新冠病毒防疫专利信息数据简介

2019新型冠状病毒(2019-nCoV),因2019年武汉病毒性肺炎病例而被发现,2020年1月12日被世界卫生组织命名。冠状病毒是一个大型病毒家族,已知可引起感冒以及中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。

2020年1月21日,国家卫健委发布1号公告,将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的预防、控制措施。当下,我们正处于抗疫的攻坚期,全国各地乃至国际上多个国家和组织,正为抗击疫情而奋斗着。病毒被发现之初,中国迅速分离出新型冠状病毒并完成了全病毒基因组的核酸测序、研制出新型冠状病毒核酸检测试剂盒,测序速度受到世卫组织肯定。虽然目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法,但许多症状是可以处理的,因此需根据患者临床情况进行治疗,相关疫苗及治疗药物研制也正紧张进行着。

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按申请日

  • 中国防疫专利信息表:1992.07-2019.12
  • 世界防疫专利信息表:1912.04-2019.08

按公告日

  • 中国防疫专利信息表:1993.04-2020.01
  • 世界防疫专利信息表:1913.06-2019.10

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新冠病毒防疫专利数据结构


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中国防疫专利信息表

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治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉里德科学公司C07D309/10;C07H19/00刘晓东US(美国)提供了用于通过施用式(I)的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法:其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。201107222013041720151125中国国际贸易促进委员会专利商标事务所CN101611046A,2009.12.23,全文.;WO2008141079A1,2008.11.20,全文.;WO2009132135A1,2009.10.29,权利要求18.;WO2010002877A2,2010.01.07,全文.C07D309/101.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物 用于治疗副黏病毒科病毒感染,其中所述化合物由式II表示: 其中: R1是H; R2是ORa; R3是H或ORa; R5是H; R6是CN、(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基; 每个Ra是H; R7是H或 每个Y或Y1独立地是O; W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR或-SC(=Y1)R; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基; R8是NR11R12; R9是H;并且 每个R11或R12独立地是H; 其中R6中的每个(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基独立地任选地被一 个或多个卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所 述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S- 或-NRa-代替。 2.根据权利要求1所述用途,其中R3是ORa。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途,其中R6是CN、甲基 或乙炔基。 4.根据权利要求1-2中任一项所述的用途,其中R7是H。 5.根据权利要求1所述的用途,其中所述式II的化合物选自由 以下组成的组: 6.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中,所述药物 还包括药学上可接受的载体或赋形剂。 7.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,所述药物还包括 选自由以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物:皮质类固醇、 抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱 能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它 药物;或其混合物。 8.根据权利要求7所述的用途,其中所述至少一种其它治疗剂是 利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、 MDT-637或BMS-433771或其混合物。 9.根据权利要求7所述的用途,其中所述至少一种其它治疗剂是 10.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中至少一种 治疗剂或其混合物通过吸入来施用。 11.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中至少一种 治疗剂或其混合物通过喷雾来施用。 12.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由副黏病毒亚科病毒引起。 13.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由呼吸道病毒属病毒引起。 14.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由1型或3型人副流感病毒引起。 15.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由肺病毒亚科病毒引起。 16.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由人呼吸道合胞病毒引起。 17.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中副黏病毒 科聚合酶被抑制。 18.化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物为: 19.权利要求18的化合物,所述化合物为: 或其药学上可接受的盐。 20.权利要求18的化合物,所述化合物为: 21.权利要求18的化合物,所述化合物为: 或其药学上可接受的盐。 22.权利要求18的化合物,所述化合物为: 23.药物组合物,包含治疗有效量的权利要求18-22中任一项所 述的化合物和药学上可接受的载体。 24.根据权利要求23所述的组合物,还包括治疗有效量的选自由 以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物:皮质类固醇、抗炎 信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、 黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物; 或其混合物。 25.根据权利要求24所述的组合物,其中所述至少一种其它治疗 剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、 A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。 26.根据权利要求24所述的组合物,其中所述至少一种其它治疗 剂是用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 发明领域 本发明通常涉及用于治疗副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染 的方法和化合物,特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感 病毒感染的方法和核苷。 发明背景 副黏病毒科家族的副黏病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的 阴性、单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科,即副黏病 毒亚科和肺病毒亚科。亚科副黏病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、 麻疹病毒和腮腺炎病毒。虽然,疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染, 但在2001年这些感染造成745,00人死亡,所以对于易感人群,将期 望另外的治疗。HPIV是较年轻的孩子中的下呼吸道感染的第二最普 遍的原因且总共造成约75%的义膜性喉炎(Croup)病例(http: //www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可 以在整个生命中造成重复感染,包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼 吸道疾病(例如,肺炎、支气管炎和细支气管炎),后者在老年人中和 在免疫系统受损的患者中是尤其值得关注的(Sable,Infect.Dis.Clin. NorthAm.1995,9,987-1003)。目前,不能得到防止HPIV感染的疫苗。 因此,对抗副黏病毒亚科疗法存在需求。 亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的孩子 在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼 吸道感染的主要原因,且被感染的那些人中的0.5%至2%需要住院治 疗。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人 还具有发展严重的HRSV疾病的高风险(http: //www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。 单克隆抗体帕利珠单抗可用于处于高风险的婴儿,例如,早产儿或患 有心脏病或肺病的那些,但一般使用的成本常常令人不敢问津。利巴 韦林还已经用于治疗HRSV感染但具有有限的效力。因此,通常对抗 肺病毒亚科疗法和抗副黏病毒科疗法存在需求。 核碱吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并 1,2-f三嗪和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的核苷已经被公开 在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82;Nucleosides& Nucleotides(1996),15(1-3),793-807;TetrahedronLetters(1994),35(30), 5339-42;Heterocycles(1992),34(3),569-74;J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11985,3,621-30;J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38;WO 2000056734;OrganicLetters(2001),3(6),839-842;J.Chem.Soc. PerkinTrans.11999,20,2929-2936;和J.Med.Chem.1986,29(11), 2231-5中。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并1,2-f 三嗪核碱的核苷已经被Babu(WO2008/089105和WO2008/141079)和 Francom(WO2010/002877)公开。 Butler等人WO2009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性 的包含吡咯并1,2-f三嗪核碱的1’取代的核苷和前药。然而,没 有公开使用这些化合物治疗副黏病毒科感染的方法。 发明概述 提供了用于治疗由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。 提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物中的副黏病毒科感染的方 法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物: 式I 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R2、R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、 S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔 基; 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、 (C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1 和W2各自独立地是式Ia的基团: 式Ia 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、 NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、 -CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(= O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa代替-;且 其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷 基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。 在另一个实施方案中,该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯的外消旋物、对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定 形形式、水合物或溶剂化物。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒亚科感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的肺病毒 亚科感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的呼吸道 合胞病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的药物组合物, 该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的药物组合物, 该药物组合物包含与至少一种另外的治疗剂组合的有效量的式I化合 物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的组合药物药 剂,该组合药物药剂包含: a)第一药物组合物,其包含式I的化合物;或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯;和 b)第二药物组合物,其包含对抗传染性的副黏病毒科病毒有活性 的至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中,本申请提供了一种抑制副黏病毒科RNA 依赖性RNA聚合酶的方法,该方法包括使被副黏病毒科病毒感染的 细胞与有效量的式I的化合物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/ 或酯接触。 在另一个实施方案中,提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物和/或酯治疗由副黏病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在另一个方面,本发明还提供本文公开的可用于制备本发明的式 I化合物的方法和新颖中间体。 在其它方面,提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化、表征 和测试本发明的化合物的新颖方法。 示例性实施方案的详细描述 现在将详细参考本发明的某些实施方案,其实例在伴随的描述、 结构和式中阐明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明,但应 理解,它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反,本发明意图覆 盖可以被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。 在另一个实施方案中,提供了一种治疗有需要的哺乳动物中的副 黏病毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯,式I的化合物由式II表示: 式II 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R2是ORa或卤素; 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基; 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 式Ia 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、 -CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)N R11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在通过施用式II的化合物治疗副黏病毒科感染的方法的一个实施 方案中,式II的R1是H。在该实施方案的另一个方面,式II的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案 的另一个方面,式II的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施 方案的另一个方面,式II的R6是CN。在该实施方案的另一个方面, 式II的R6是甲基。在该实施方案的另一个方面,式II的R5是H。在 该实施方案的另一个方面,式II的R2是ORa。在该实施方案的另一 个方面,式II的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式II的R2是F。在该实施方案的另一个方面,式II的R3是ORa。在该实施方 案的另一个方面,式II的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面,式II的R3是OH。在该实施方案的另一 个方面,式II的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式II 的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式II的R8是OR11。在 该实施方案的另一个方面,式II的R8是OH。在该实施方案的另一个 方面,式II的R9是H。在该实施方案的另一个方面,式II的R9是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式II的R9是NH2。在该实施 方案的另一个方面,式II的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式II的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式II的R7是 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中,副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒(Paramyxovirina virus)引起。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚 科病毒是呼吸道病毒属病毒(Respirovirusvirus)。在该实施方案的另 一个方面,副黏病毒亚科病毒是1型或3型副流感病毒。 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中,副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒(Pneumovirinaevirus) 引起。在该实施方案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病 毒。在该实施方案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病 毒。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药 学上可接受的盐或酯,式I的化合物由式III表示: 式III 其中: 每个R2是ORa或F; 每个R3是ORa; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 式Ia 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11;且 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、 N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子 中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的一个 实施方案中,式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取 代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN。 在该实施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。在该实施方案的另 一个方面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面,式III 的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是F。在该实 施方案的另一个方面,式III的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH。在该实施方案的另 一个方面,式III的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式 III的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III的R8是OR11。 在该实施方案的另一个方面,式III的R8是OH。在该实施方案的另 一个方面,式III的R9是H。在该实施方案的另一个方面,式III的 R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式III的R9是NH2。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基,且R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III的 R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,式 III的R6是CN。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。 在该实施方案的另一个方面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另 一个方面,式III的R2是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实 施方案的另一个方面,式III的R2是OH。在该实施方案的另一个方 面,式III的R2是F。在该实施方案的另一个方面,式III的R3是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式 III的R3是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R9是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R9是NR11R12。在该实施方案的 另一个方面,式III的R9是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III 的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,式III的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基,R8是NH2, 且R9是H。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN。在该实 施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。在该实施方案的另一个方 面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式 III的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是F。在 该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒引起。在该实施 方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是副流感病毒、麻疹或腮腺炎 病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是呼吸道病毒 属病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是1型或3 型副流感病毒。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒引起。在该实施方 案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病毒。在该实施方案 的另一个方面,肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病毒。 在一个实施方案中,提供了式IV的化合物: 式IV 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 式Ia 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在式IV的化合物的一个实施方案中,R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面,R6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,R6是CN。在 该实施方案的另一个方面,R6是甲基。在该实施方案的另一个方面, R1是H。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。在该实施方 案的另一个方面,R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R8是 NH2。在该实施方案的另一个方面,R8是OR11。在该实施方案的另一 个方面,R8是OH。在该实施方案的另一个方面,R9是H。在该实施 方案的另一个方面,R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R9是NH2。在该实施方案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中,R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基,且R8是NH2。在该实施方案的另一个方 面,R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面, R6是CN。在该实施方案的另一个方面,R6是甲基。在该实施方案的 另一个方面,R1是H。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。 在该实施方案的另一个方面,R9是H。在该实施方案的另一个方面, R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R9是NH2。在该实施方 案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中,R6是CN、甲基、乙烯基 或乙炔基,R8是NH2,且R9是H。在该实施方案的另一个方面,R1是H。在该实施方案的另一个方面,R6是CN。在该实施方案的另一 个方面,R6是甲基。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。 在该实施方案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个 实施方案中,R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环, 其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 因此,作为实例且不作为限制,-NR11R12部分可以由以下杂环表示: 以及类 似物。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中每个R3、R4、R5、R6、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基,其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此,作为实例且不作为 限制,R3、R4、R5、R6、R11或R12应表示部分例如-CH(NH2)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、 -(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2以及类似部分。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中R3、R4、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷基,其中每个所述(C1-C8) 烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。因此,作为实例且不作为限制,R3、R4、R5、R6、R11或R12应表 示部分例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、 -(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2以及类似部分。 在另一个实施方案中,提供了治疗样品中的副黏病毒科感染的方 法,该方法包括施用有效量的选自由以下组成的组的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯: 在另一个实施方案中,提供了式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或酯,该式IV的化合物为 在另一个实施方案中,提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐或酯,该式I的化合物为 定义 除非另外说明,否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下 含义: 当在本文使用商品名称时,申请人意图独立地包括商品名称产品 以及商品名称产品的活性药物成分。 如本文使用的,“本发明的化合物”或“式I的化合物”意指式I的 化合物或其药学上可接受的盐。同样地,涉及可分离的中间体时,短 语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐。 “烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。 例如,烷基可以具有1至20个碳原子(即,C1-C20烷基)、1至8个碳 原子(即,C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即,C1-C6烷基)。合适的烷基 的实例包括但不限于,甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙 基丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基丁 基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2- 甲基-2-丙基丁基、-C(CH3)3)、1-戊基戊基、 -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团,其中如上所定义的烷基经由 氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子 (即,C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即,C1-C12烷氧基)或1至6个 碳原子(即,C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于,甲氧 基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基 (-O-C(CH3)3或-OtBu)以及类似物。 “卤代烷基”是其中如上所定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素 原子代替的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即, C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即,C1-C12卤代烷基)或1至6个 碳原子(即,C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限 于,-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3以及类似物。 “烯基”是包含具有至少一个不饱和部位,即,碳-碳sp2双键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如,烯基可以具有 2至20个碳原子(即,C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即,C2-C8烯基) 或2至6个碳原子(即,C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于, 乙烯或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7) 和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。 “炔基”是包含具有至少一个不饱和部位,即,碳-碳sp三键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如,炔基可以具有 2至20个碳原子(即,C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即,C2-C8炔烃) 或2至6个碳原子(即,C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于, 乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)以及类似物。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和的、支链的或直链的 或环状的烃基。例如,亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个 碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于,亚甲基 (-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基 (-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似物。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如,亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于,1,2-乙烯 基(-CH=CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如,亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于,亚乙炔基 (-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指可以被认为是氨的衍生物,具有式-N(X)2的氮基 团,其中每个“X”独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或 未被取代的碳环基、取代的或未被取代的杂环基等。氮的杂化是近似 sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环 基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳 基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳 基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷 基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、 -N(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指其中至少一个如本文所定义的 取代烷基连接至氨基氮原子的如上所定义的烷基氨基。取代的烷基氨 基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O- 烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。 “芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍 生的芳族烃基。例如,芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳 原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于,从苯(例如,苯 基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。 “芳基烷基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子) 的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不 限于,苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、 2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子, 例如,烷基部分是1至6个碳原子,且芳基部分是6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子, 还有sp2碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烯基。芳基烯 基的芳基部分可以包括,例如本文公开的芳基中的任一个,且芳基烯 基的烯基部分可以包括,例如本文公开的烯基中的任一个。芳基烯基 可以包括8至20个碳原子,例如,烯基部分是2至6个碳原子,且芳 基部分是6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子, 还有sp碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环炔基。芳基炔基 的芳基部分可以包括,例如本文公开的芳基中的任一个,且芳基炔基 的炔基部分可以包括,例如本文公开的炔基中的任一个。芳基炔基可 以包括8至20个碳原子,例如,炔基部分是2至6个碳原子,且芳基 部分是6至14个碳原子。 涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、 碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代 的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别 意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚 烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限 于,-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 =NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、 =N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、- S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-O P(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(OR b)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S) ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2, 其中每个X独立地是卤素:F、Cl、Br或I;且每个Rb独立地是H、 烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基 和亚炔基还可以被类似地取代。除非另外表明,否则当术语“取代的” 与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用 时,取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。 如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化 学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物,即, 活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类 似物或潜在形式。 本领域技术人员将认识到,式I-IV的化合物的取代基和其它部分 应被选择为提供这样的化合物,其足够稳定以提供可以被配制成可接 受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的 式I-IV的化合物预期落在本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子例如O、N或 S代替的烷基。例如,如果连接至母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例 如,O、N或S)代替,则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如,-OCH3等)、胺(例如,-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如,-SCH3)。如 果没有连接至母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如,O、N 或S)代替,则所得到的杂烷基分别是烷基醚(例如,-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如,-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如,O、N或 S)代替,则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如,-CH2CH2-OH)、氨 基烷基(例如,-CH2NH2)或烷基巯基基团(例如,-CH2CH2-SH)。杂烷 基可以具有,例如,1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳 原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。 如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中 描述的那些杂环:Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin,NewYork,1968),特别是第1、3、4、6、 7和9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至现在),特别是第 13、14、16、19和28卷;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在 本发明的一个具体的实施方案中,“杂环”包括如本文所定义的“碳环”, 其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、 N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳 族环(即,杂芳族环)。取代的杂环基包括,例如,被本文公开的包括 羰基的任何取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是: 杂环的实例包括作为实例且不作为限制,吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并 呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、 喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基(azocinyl)、三 嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、 吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、 2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲 哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、 β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、 呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑 烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、 吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁 唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基: 作为实例且不作为限制,碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5 或6位,哒嗪的3、4、5或6位,嘧啶的2、4、5或6位,吡嗪的2、 3、5或6位,呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的 2、3、4或5位,噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位,异噁唑、吡唑或 异噻唑的3、4或5位,氮丙啶的2或3位,氮杂环丁烷的2、3或4 位,喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7 或8位。更典型地,碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5- 吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为实例且不作为限制,氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁 烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、 3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、 二氢吲哚、1H-吲唑的1位,异吲哚或异二氢吲哚的2位,吗啉的4 位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地,氮键合的杂环包括1-氮丙啶基 (1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烷基(即,杂环基-亚烷基-部 分)。典型的杂环基烷基包括但不限于,杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1- 基以及类似物,其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述 在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技 术人员还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烷基的烷基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包 含3-20个碳原子,例如,芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子,且杂环 基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括,作为实例且不作为 限制,5-元含硫、氧和/或氮的杂环,诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1- 基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或 氮的杂环,诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,还 有sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烯基(即, 杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意 杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中 的那些;杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技 术人员还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烯基的烯基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包 含4-20个碳原子,例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子,且杂 环基部分为2-14个碳原子。 “杂环基炔基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,还 有sp碳原子)键合的氢原子中的一个被代替的无环炔基(即,杂环基- 亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、 包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些, 且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员 还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的 炔基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20 个碳原子,例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子,且杂环基部 分为2-14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在 芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基 环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环,包 括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁 唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基等。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环 烯基,环烷二烯基等)或芳族环,其中具有3-7个碳原子的作为单环, 具有7-12个碳原子的作为双环,和具有高达约20个碳原子的作为多 环。单环碳环具有3-7个环原子,更典型的是5或6个环原子。双环 碳环具有7-12个环原子,例如排列为双环4,55,55,66,6系 统;或9或10个环原子,排列为双环5,66,6系统或螺-稠合环。 单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯 基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己 -2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、 四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所 述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实 例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基 甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基,其中氢原子(其可以与碳 原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基 的碳原子或杂烷基的杂原子键合,条件是所得芳基杂烷基提供化学上 稳定的部分。例如,芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷 基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、- 亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外,上述通式中的任意 亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基,其中氢原子已经被如本 文所定义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶 基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌 呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻 吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑 基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉 基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶 基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚 基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃 基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩 基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑 基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑 基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选 地取代的芳基)是指这样的部分,其中所有取代基是氢,或其中该部分 的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代 替。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地被代替的”(例如, 所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替)意指 (C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2个或更多个指定 的基团(例如,-O-、-S-或-NRa-)代替。 涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非 末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子,其插入所述部分的第一个 碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此,作为实例且不作为 限制,在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或亚烷基部分 -CH2(C)H2(C)H2CH2-中,C*原子将被视为非末端碳原子。 某些Y和Y1供选方案是氮氧化物,例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。 这些氮氧化物,如这里所示的,连接碳原子,还可以分别由电荷分离 基团例如或表示,且就描述本发明目的而言,意在 与前述表示等效。 “连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化 学部分。连接物包括烷氧基(例如,聚亚乙基氧基,PEG,聚亚甲基氧 基)和烷氨基(例如,聚亚乙基氨基,JeffamineTM)的重复单位;和二酸 酯和酰胺(包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的” 或“磷-连接的”是指,如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以 形成2个部分之间的键,则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。 例如,氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合,而不是通过氨基酸 的氧或碳原子。 在式I-IV化合物的一些实施方案中,W1或W2中的一个或多个独 立地是氮-连接的天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的 实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸,精氨 酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所 描述的那些中的任一种,特别地是其中R是任选地取代的(C1-C8)烷基 的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于,腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、 N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、 N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰 基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、 N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、 5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-巯基嘧啶和/或 4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、 C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5- 碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝 基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞 嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嘧 啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于,鸟嘌呤、腺嘌呤、次 黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通过 碱基的氮原子连接至核糖或其类似物。碱基上的官能氧和氮基团可以 根据需要或期望而被保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的, 且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙 酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明,否则式I-IV化合物的碳原子意在具有化合价4。 在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成化合价4的化学 结构表示中,提供化合价4所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例 如,具有与 相同的意思。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化 合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是,用 作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是 本领域熟知的。参见:“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”, TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons、Inc.,NewYork,1991。保 护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性,辅助希望的化学反应的功效, 例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能 团的反应性以外,化合物官能团的保护会改变其它物理性质,例如极 性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学 上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。 受保护的化合物也可以表现出改变的,且在有些情况下优化的体 外和体内性质,例如穿过细胞膜,和对酶降解或扣留的抗性。在该作 用中,具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一 个功能是,将母体药物转化成前药,由此前药在体内转化后释放出母 体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收,前药可 以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下) 或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体,在去保护 后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要,尽管通常更 希望产物是药理学上无害的。 “前药部分”是指,在代谢过程中,全身地,在细胞内,通过水解、 酶切割,或通过一些其它过程,从有活性的抑制性化合物分离出的不 稳定的官能团(Bundgaard,Hans,TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”, P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademic Publishers,113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活 机制的酶包括,但不限于,酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱 酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲 脂性,以优化药物递送、生物利用度和功效。 前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯 -CH2OC(=O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(=O)OR30,其中R30是 C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰 氧基烷基酯用作羧酸的前药策略,然后应用于磷酸酯和膦酸酯,参见 Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72:324;和美国专利No.4816570、 4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中,前药部分 是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜, 和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基 氧基烷基酯(碳酸酯),它也可以作为本发明组合的化合物中的前药部 分增强口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧基 甲氧基(POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3。一种示例性的碳酸酰氧基甲酯前 药部分是碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感, 例如,但不限于,包含碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)或POM基团的那些。 或者,前药部分可以对酶促可能切割敏感,例如乳酸酯或膦酰胺酯 (phosphonamidate)-酯基团。 据报道,含磷基团的芳基酯,尤其是苯基酯会增强口服生物利用 度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37:498)。也已经描述了含有在 磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence, (1996)J.Med.Chem.39:4109-4115)。据报道,苄基酯会产生母体膦酸。 在有些情况下,在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、 氧化酶等酶的作用,具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可 以产生酚类化合物,其又经历在苄基的C-O键处的切割,产生磷酸和 醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在:Mitchell等人(1992)J. Chem.Soc.PerkinTrans.I2345;Brook等人WO91/19721。已经描述 了其它苄基前药,其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团 (Glazier等人WO91/19721)。据报道,含硫的前药可以用于膦酸酯药 物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基,其中巯基要么被酰 基酯化,要么与另一个巯基组合,形成二硫键。去酯化或二硫键的还 原,产生游离的含巯中间体,其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等 人(1993)AntiviralRes.,22:155-174;Benzaria等人(1996)J.Med.Chem. 39:4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人, 美国专利No.6312662)。 应当指出,本发明包括,在式I-IV范围内的化合物和其药学上可 接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异 构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所 有混合物都在本发明的范围内。 式I-IV化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型 物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以 不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差 异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或 溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于 晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异 构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III 化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 式I-IV化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存 在。本文使用的无定形固体是这样的固体,其中所述固体中的原子的 位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时,该定义也适用。 可以使用包括溶剂在内的添加剂,建立本发明的无定形形式。本发明 包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。 包含选择的取代基的式I-IV化合物具有递归度。在该上下文中, “递归取代基”是指,取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取 代基的递归性质,理论上,在任何指定的实施方案中可存在大量化合 物。例如,Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以 是W4,且W4可以是R或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普 通技术人员懂得,这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合 理限制。这些性质包括,作为实例且不作为限制,物理性质例如分子 量、溶解度或logP,应用性质例如针对预期目标的活性,和实践性质 例如易于合成。 作为实例且不作为限制,W3和Ry在某些实施方案中是递归取代 基。典型地,每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出现20、 19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1或0次。更典型地,在给定的实施方案中,每个递归取代基可以 独立地出现12或更少次。甚至更典型地,在给定的实施方案中,每个 递归取代基可以独立地出现3或更少次。例如,在给定的实施方案中, W3将出现0-8次,Ry将出现0-6次。甚至更典型地,在给定的实施方 案中,W3将出现0-6次,且Ry将出现0-4次。 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员 理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中 的存在程度,如上所述确定总数。 与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值,且具有上下文指示 的含义(例如,包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 如本文使用的术语“治疗(treating)”,除非另外表明,否则意指逆 转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多 个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述 病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗 行为,如“治疗”在上文刚定义的。 如本文使用的术语“治疗有效量”是在本文描述的组合物中存在 的、当这样的组合物通过所选择的施用途径被施用时在气道和肺的分 泌物和组织中或可选择地在待治疗的受试者的血流中提供所需的药物 水平以产生预期的生理响应或所需的生物效用所需要的式I-IV化合 物的量。精确量将取决于许多因素,例如特定的式I-IV化合物、组合 物的具体活性、采用的递送装置、组合物的物理特征、其预期用途以 及患者因素例如疾病状态的严重性、患者合作等,且可以容易地由本 领域技术人员基于本文提供的信息来确定。 术语“生理盐水”意指包含0.9%(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”意指包含大于0.9%(w/v)NaCl的水溶液。例如, 3%高渗盐水将包含3%(w/v)NaCl。 式I-IV的化合物可以包括作为R7的磷酸酯基团,其可以是前药 部分其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、 N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3- -;或W1或W2中的一个与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中 的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是下式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR或 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3; 或当合在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个Rx独立地是Ry、保护基或下式: 其中: M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳基 烷基、取代的芳基烷基或保护基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代。 W5碳环和W5杂环可以独立地被0至3个Ry基团取代。W5可以 是包括单环或双环的碳环或杂环的饱和环、不饱和环或芳环。W5可以 具有3至10个环原子,例如3至7个环原子。W5环当包含3个环原 子时是饱和的,当包含4个环原子时是饱和的或单不饱和的,当包含 5个环原子时是饱和的或单不饱和或双不饱和的,且当包含6个环原 子时是饱和的、单不饱和或双不饱和的或芳族的。 W5杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自N、O、 P和S的1至3个杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳 原子和选自N、O、P和S的1至3个杂原子)的双环。W5杂环单环可 以具有3至6个环原子(2至5个碳原子和选自N、O和S的1至2个 杂18D;美国加利福尼亚CN201180035776.1R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·A·西奥多1.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗副黏病毒科病毒感染,其中所述化合物由式II表示:其中:R1是H;R2是ORa;R3是H或ORa;R5是H;R6是CN、(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基;每个Ra是H;R7是H或每个Y或Y1独立地是O;W1和W2各自独立地是式Ia的基团:其中:每个Y2独立地是键、O或NR;M2是0、1或2;每个Rx独立地是Ry或下式:其中:每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1;M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR或-SC(=Y1)R;每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基;R8是NR11R12;R9是H;并且每个R11或R12独立地是H;其中R6中的每个(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。有效CN103052631ACN103052631B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61K31/53;A61K31/675;A61P31/14;A61P31/16;C07D487/04;C07F9/6561陈文平US(美国)提供了用于通过施用式(I)的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法:其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。201107222016022420180713北京市金杜律师事务所WO2009132135A1,2009.11.29,说明书第20页,第21页第26-27行,第33-35页,.;WO2010002877A2,2010.01.07,全文.;WO2008141079A1,2008.11.20,全文.A61K31/531.化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备药物中的用途,所述 药物用于治疗副黏病毒科感染,其中所述化合物由式II表示: 其中: R1是H或卤素; R2是卤素; R3是H或ORa; R5是H; R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基; 每个Ra是H; R7是H或 每个Y或Y1是O; W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR或-SC(=Y1)R; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基; R8是NR11R12; R9是H;并且 每个R11或R12是H。 2.根据权利要求1所述用途,其中所述化合物由式III或其药学 上可接受的盐或酯表示: 式III 其中: R2是F;并且 R3是ORa。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途,其中R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。 4.根据权利要求1所述的用途,其中R3是OH。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途,其中R7是H。 6.根据权利要求1-2所述的用途,其中所述化合物选自由以下组 成的组: 或前述化合物的药学上可接受的盐或酯。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途,其中,所述药物还包 括药学上可接受的载体或赋形剂。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途,其中,所述药物还包 括选自由以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物:皮质类固 醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗 胆碱能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的 其它药物;或其混合物。 9.根据权利要求8所述的用途,其中所述至少一种其它治疗剂是 利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。 10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途,其中至少一种治疗 剂或其混合物通过吸入来施用。 11.根据权利要求10所述的用途,其中至少一种治疗剂或其混合 物通过喷雾来施用。 12.根据权利要求1-11中任一项所述的用途,其中所述副黏病毒 科感染由副黏病毒亚科病毒引起。 13.根据权利要求1-11中任一项所述的用途,其中所述副黏病毒 科感染由呼吸道病毒属病毒引起。 14.根据权利要求1-11中任一项所述的用途,其中所述副黏病毒 科感染由1型或3型人副流感病毒引起。 15.根据权利要求1-11中任一项所述的用途,其中所述副黏病毒 科感染由肺病毒亚科病毒引起。 16.根据权利要求1-11或15中任一项所述的用途,其中所述副 黏病毒科感染由人呼吸道合胞病毒引起。 17.根据权利要求1-16中任一项所述的用途,其中副黏病毒科聚 合酶被抑制。 18.化合物或其药学上可接受的盐或酯,所述化合物由式IV表示: 其中: R1是H; R3是H或ORa; R5是H; R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基; Ra是H; R7是H、或 每个Y或Y1是O; W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR、或-SC(=Y1)R; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基; R8是NR11R12; R9是H;和 每个R11或R12是H。 19.根据权利要求18所述的化合物,其中R7是H,且R3是ORa。 20.根据权利要求18或19所述的化合物,其中R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。 21.根据权利要求18所述的化合物,所述化合物为: 或其药学上可接受的盐或酯。 22.药物组合物,包含治疗有效量的权利要求18-21中任一项所 述的化合物和药学上可接受的载体。 23.根据权利要求22所述的组合物,还包括选自由以下组成的组 的至少一种其它治疗剂或其组合物:皮质类固醇、抗炎信号转导调节 剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、黏液溶解药、 高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物;或其混合物。 24.根据权利要求23所述的组合物,其中所述至少一种其它治疗 剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 本申请是申请日为2011年7月2日、申请号为201180035776.1、 发明名称为“用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”的发明 专利申请的分案申请。 发明领域 本发明通常涉及用于治疗副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染 的方法和化合物,特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感 病毒感染的方法和核苷。 发明背景 副黏病毒科家族的副黏病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的 阴性、单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科,即副黏病 毒亚科和肺病毒亚科。亚科副黏病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、 麻疹病毒和腮腺炎病毒。虽然,疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染, 但在2001年这些感染造成745,00人死亡,所以对于易感人群,将期 望另外的治疗。HPIV是较年轻的孩子中的下呼吸道感染的第二最普 遍的原因且总共造成约75%的义膜性喉炎(Croup)病例(http: //www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可 以在整个生命中造成重复感染,包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼 吸道疾病(例如,肺炎、支气管炎和细支气管炎),后者在老年人中和 在免疫系统受损的患者中是尤其值得关注的(Sable,Infect.Dis.Clin. NorthAm.1995,9,987-1003)。目前,不能得到防止HPIV感染的疫苗。 因此,对抗副黏病毒亚科疗法存在需求。 亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的孩子 在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼 吸道感染的主要原因,且被感染的那些人中的0.5%至2%需要住院治 疗。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人 还具有发展严重的HRSV疾病的高风险(http: //www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。 单克隆抗体帕利珠单抗可用于处于高风险的婴儿,例如,早产儿或患 有心脏病或肺病的那些,但一般使用的成本常常令人不敢问津。利巴 韦林还已经用于治疗HRSV感染但具有有限的效力。因此,通常对抗 肺病毒亚科疗法和抗副黏病毒科疗法存在需求。 核碱吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并 1,2-f三嗪和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的核苷已经被公开 在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82;Nucleosides& Nucleotides(1996),15(1-3),793-807;TetrahedronLetters(1994),35(30), 5339-42;Heterocycles(1992),34(3),569-74;J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11985,3,621-30;J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38;WO 2000056734;OrganicLetters(2001),3(6),839-842;J.Chem.Soc. PerkinTrans.11999,20,2929-2936;和J.Med.Chem.1986,29(11), 2231-5中。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并1,2-f 三嗪核碱的核苷已经被Babu(WO2008/089105和WO2008/141079)和 Francom(WO2010/002877)公开。 Butler等人WO2009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性 的包含吡咯并1,2-f三嗪核碱的1’取代的核苷和前药。然而,没 有公开使用这些化合物治疗副黏病毒科感染的方法。 发明概述 提供了用于治疗由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。 提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物中的副黏病毒科感染的方 法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R2、R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、 S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔 基; 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、 (C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、 NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、 -CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(= O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa代替-;且 其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷 基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。 在另一个实施方案中,该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯的外消旋物、对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定 形形式、水合物或溶剂化物。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒亚科感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的肺病毒 亚科感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的呼吸道 合胞病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的药物组合物, 该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的药物组合物, 该药物组合物包含与至少一种另外的治疗剂组合的有效量的式I化合 物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的组合药物药 剂,该组合药物药剂包含: a)第一药物组合物,其包含式I的化合物;或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯;和 b)第二药物组合物,其包含对抗传染性的副黏病毒科病毒有活性 的至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中,本申请提供了一种抑制副黏病毒科RNA 依赖性RNA聚合酶的方法,该方法包括使被副黏病毒科病毒感染的 细胞与有效量的式I的化合物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/ 或酯接触。 在另一个实施方案中,提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物和/或酯治疗由副黏病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在另一个方面,本发明还提供本文公开的可用于制备本发明的式 I化合物的方法和新颖中间体。 在其它方面,提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化、表征 和测试本发明的化合物的新颖方法。 示例性实施方案的详细描述 现在将详细参考本发明的某些实施方案,其实例在伴随的描述、 结构和式中阐明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明,但应 理解,它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反,本发明意图覆 盖可以被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。 在另一个实施方案中,提供了一种治疗有需要的哺乳动物中的副 黏病毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯,式I的化合物由式II表示: 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R2是ORa或卤素; 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基; 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、 -CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)N R11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在通过施用式II的化合物治疗副黏病毒科感染的方法的一个实施 方案中,式II的R1是H。在该实施方案的另一个方面,式II的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案 的另一个方面,式II的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施 方案的另一个方面,式II的R6是CN。在该实施方案的另一个方面, 式II的R6是甲基。在该实施方案的另一个方面,式II的R5是H。在 该实施方案的另一个方面,式II的R2是ORa。在该实施方案的另一 个方面,式II的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式II的R2是F。在该实施方案的另一个方面,式II的R3是ORa。在该实施方 案的另一个方面,式II的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面,式II的R3是OH。在该实施方案的另一 个方面,式II的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式II 的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式II的R8是OR11。在 该实施方案的另一个方面,式II的R8是OH。在该实施方案的另一个 方面,式II的R9是H。在该实施方案的另一个方面,式II的R9是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式II的R9是NH2。在该实施 方案的另一个方面,式II的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式II的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式II的R7是 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中,副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒(Paramyxovirina virus)引起。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚 科病毒是呼吸道病毒属病毒(Respirovirusvirus)。在该实施方案的另 一个方面,副黏病毒亚科病毒是1型或3型副流感病毒。 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中,副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒(Pneumovirinaevirus) 引起。在该实施方案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病 毒。在该实施方案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病 毒。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药 学上可接受的盐或酯,式I的化合物由式III表示: 其中: 每个R2是ORa或F; 每个R3是ORa; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11;且 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、 N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子 中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的一个 实施方案中,式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取 代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN。 在该实施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。在该实施方案的另 一个方面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面,式III 的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是F。在该实 施方案的另一个方面,式III的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH。在该实施方案的另 一个方面,式III的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式 III的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III的R8是OR11。 在该实施方案的另一个方面,式III的R8是OH。在该实施方案的另 一个方面,式III的R9是H。在该实施方案的另一个方面,式III的 R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式III的R9是NH2。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基,且R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III的 R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,式 III的R6是CN。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。 在该实施方案的另一个方面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另 一个方面,式III的R2是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实 施方案的另一个方面,式III的R2是OH。在该实施方案的另一个方 面,式III的R2是F。在该实施方案的另一个方面,式III的R3是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式 III的R3是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R9是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R9是NR11R12。在该实施方案的 另一个方面,式III的R9是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III 的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,式III的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基,R8是NH2, 且R9是H。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN。在该实 施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。在该实施方案的另一个方 面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式 III的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是F。在 该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒引起。在该实施 方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是副流感病毒、麻疹或腮腺炎 病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是呼吸道病毒 属病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是1型或3 型副流感病毒。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒引起。在该实施方 案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病毒。在该实施方案 的另一个方面,肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病毒。 在一个实施方案中,提供了式IV的化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在式IV的化合物的一个实施方案中,R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面,R6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,R6是CN。在 该实施方案的另一个方面,R6是甲基。在该实施方案的另一个方面, R1是H。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。在该实施方 案的另一个方面,R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R8是 NH2。在该实施方案的另一个方面,R8是OR11。在该实施方案的另一 个方面,R8是OH。在该实施方案的另一个方面,R9是H。在该实施 方案的另一个方面,R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R9是NH2。在该实施方案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中,R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基,且R8是NH2。在该实施方案的另一个方 面,R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面, R6是CN。在该实施方案的另一个方面,R6是甲基。在该实施方案的 另一个方面,R1是H。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。 在该实施方案的另一个方面,R9是H。在该实施方案的另一个方面, R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R9是NH2。在该实施方 案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中,R6是CN、甲基、乙烯基 或乙炔基,R8是NH2,且R9是H。在该实施方案的另一个方面,R1是H。在该实施方案的另一个方面,R6是CN。在该实施方案的另一 个方面,R6是甲基。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。 在该实施方案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个 实施方案中,R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环, 其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 因此,作为实例且不作为限制,-NR11R12部分可以由以下杂环表示: 以及类 似物。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中每个R3、R4、R5、R6、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基,其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此,作为实例且不作为 限制,R3、R4、R5、R6、R11或R12应表示部分例如-CH(NH2)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、 -(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2以及类似部分。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中R3、R4、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷基,其中每个所述(C1-C8) 烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。因此,作为实例且不作为限制,R3、R4、R5、R6、R11或R12应表 示部分例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、 -(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2以及类似部分。 在另一个实施方案中,提供了治疗样品中的副黏病毒科感染的方 法,该方法包括施用有效量的选自由以下组成的组的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯: 在另一个实施方案中,提供了式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或酯,该式IV的化合物为 在另一个实施方案中,提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐或酯,该式I的化合物为 定义 除非另外说明,否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下 含义: 当在本文使用商品名称时,申请人意图独立地包括商品名称产品 以及商品名称产品的活性药物成分。 如本文使用的,“本发明的化合物”或“式I的化合物”意指式I的 化合物或其药学上可接受的盐。同样地,涉及可分离的中间体时,短 语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐。 “烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。 例如,烷基可以具有1至20个碳原子(即,C1-C20烷基)、1至8个碳 原子(即,C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即,C1-C6烷基)。合适的烷基 的实例包括但不限于,甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙 基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁 基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2- 甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、 -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团,其中如上所定义的烷基经由 氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子 (即,C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即,C1-C12烷氧基)或1至6个 碳原子(即,C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于,甲氧 基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基 (-O-C(CH3)3或-OtBu)以及类似物。 “卤代烷基”是其中如上所定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素 原子代替的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即, C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即,C1-C12卤代烷基)或1至6个 碳原子(即,C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限 于,-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3以及类似物。 “烯基”是包含具有至少一个不饱和部位,即,碳-碳sp2双键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如,烯基可以具有 2至20个碳原子(即,C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即,C2-C8烯基) 或2至6个碳原子(即,C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于, 乙烯或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7) 和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。 “炔基”是包含具有至少一个不饱和部位,即,碳-碳sp三键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如,炔基可以具有 2至20个碳原子(即,C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即,C2-C8炔烃) 或2至6个碳原子(即,C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于, 乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)以及类似物。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和的、支链的或直链的 或环状的烃基。例如,亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个 碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于,亚甲基 (-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基 (-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似物。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如,亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于,1,2-乙烯 基(-CH=CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如,亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于,亚乙炔基 (-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指可以被认为是氨的衍生物,具有式-N(X)2的氮基 团,其中每个“X”独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或 未被取代的碳环基、取代的或未被取代的杂环基等。氮的杂化是近似 sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环 基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳 基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳 基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷 基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、 -N(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指其中至少一个如本文所定义的 取代烷基连接至氨基氮原子的如上所定义的烷基氨基。取代的烷基氨 基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O- 烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。 “芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍 生的芳族烃基。例如,芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳 原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于,从苯(例如,苯 基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。 “芳基烷基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子) 的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不 限于,苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、 2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子, 例如,烷基部分是1至6个碳原子,且芳基部分是6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子, 还有sp2碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烯基。芳基烯 基的芳基部分可以包括,例如本文公开的芳基中的任一个,且芳基烯 基的烯基部分可以包括,例如本文公开的烯基中的任一个。芳基烯基 可以包括8至20个碳原子,例如,烯基部分是2至6个碳原子,且芳 基部分是6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子, 还有sp碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环炔基。芳基炔基 的芳基部分可以包括,例如本文公开的芳基中的任一个,且芳基炔基 的炔基部分可以包括,例如本文公开的炔基中的任一个。芳基炔基可 以包括8至20个碳原子,例如,炔基部分是2至6个碳原子,且芳基 部分是6至14个碳原子。 涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、 碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代 的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别 意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚 烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限 于,-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 =NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、 =N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、- S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-O P(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(OR b)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S) ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2, 其中每个X独立地是卤素:F、Cl、Br或I;且每个Rb独立地是H、 烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基 和亚炔基还可以被类似地取代。除非另外表明,否则当术语“取代的” 与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用 时,取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。 如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化 学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物,即, 活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类 似物或潜在形式。 本领域技术人员将认识到,式I-IV的化合物的取代基和其它部分 应被选择为提供这样的化合物,其足够稳定以提供可以被配制成可接 受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的 式I-IV的化合物预期落在本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子例如O、N或 S代替的烷基。例如,如果连接至母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例 如,O、N或S)代替,则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如,-OCH3等)、胺(例如,-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如,-SCH3)。如 果没有连接至母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如,O、N 或S)代替,则所得到的杂烷基分别是烷基醚(例如,-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如,-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如,O、N或 S)代替,则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如,-CH2CH2-OH)、氨 基烷基(例如,-CH2NH2)或烷基巯基基团(例如,-CH2CH2-SH)。杂烷 基可以具有,例如,1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳 原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。 如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中 描述的那些杂环:Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin,NewYork,1968),特别是第1、3、4、6、 7和9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至现在),特别是第 13、14、16、19和28卷;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在 本发明的一个具体的实施方案中,“杂环”包括如本文所定义的“碳环”, 其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、 N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳 族环(即,杂芳族环)。取代的杂环基包括,例如,被本文公开的包括 羰基的任何取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是: 杂环的实例包括作为实例且不作为限制,吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并 呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、 喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基(azocinyl)、三 嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、 吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、 2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲 哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、 β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、 呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑 烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、 吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁 唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基: 作为实例且不作为限制,碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5 或6位,哒嗪的3、4、5或6位,嘧啶的2、4、5或6位,吡嗪的2、 3、5或6位,呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的 2、3、4或5位,噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位,异噁唑、吡唑或 异噻唑的3、4或5位,氮丙啶的2或3位,氮杂环丁烷的2、3或4 位,喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7 或8位。更典型地,碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5- 吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为实例且不作为限制,氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁 烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、 3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、 二氢吲哚、1H-吲唑的1位,异吲哚或异二氢吲哚的2位,吗啉的4 位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地,氮键合的杂环包括1-氮丙啶基 (1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烷基(即,杂环基-亚烷基-部 分)。典型的杂环基烷基包括但不限于,杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1- 基以及类似物,其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述 在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技 术人员还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烷基的烷基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包 含3-20个碳原子,例如,芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子,且杂环 基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括,作为实例且不作为 限制,5-元含硫、氧和/或氮的杂环,诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1- 基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或 氮的杂环,诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,还 有sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烯基(即, 杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意 杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中 的那些;杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技 术人员还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烯基的烯基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包 含4-20个碳原子,例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子,且杂 环基部分为2-14个碳原子。 “杂环基炔基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,还 有sp碳原子)键合的氢原子中的一个被代替的无环炔基(即,杂环基- 亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、 包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些, 且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员 还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的 炔基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20 个碳原子,例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子,且杂环基部 分为2-14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在 芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基 环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环,包 括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁 唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基等。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环 烯基,环烷二烯基等)或芳族环,其中具有3-7个碳原子的作为单环, 具有7-12个碳原子的作为双环,和具有高达约20个碳原子的作为多 环。单环碳环具有3-7个环原子,更典型的是5或6个环原子。双环 碳环具有7-12个环原子,例如排列为双环4,55,55,66,6系 统;或9或10个环原子,排列为双环5,66,6系统或螺-稠合环。 单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯 基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己 -2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、 四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所 述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实 例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基 甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基,其中氢原子(其可以与碳 原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基 的碳原子或杂烷基的杂原子键合,条件是所得芳基杂烷基提供化学上 稳定的部分。例如,芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷 基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、- 亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外,上述通式中的任意 亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基,其中氢原子已经被如本 文所定义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶 基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌 呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻 吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑 基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉 基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶 基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚 基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃 基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩 基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑 基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑 基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选 地取代的芳基)是指这样的部分,其中所有取代基是氢,或其中该部分 的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代 替。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地被代替的”(例如, 所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替)意指 (C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2个或更多个指定 的基团(例如,-O-、-S-或-NRa-)代替。 涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非 末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子,其插入所述部分的第一个 碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此,作为实例且不作为 限制,在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或亚烷基部分 -CH2(C)H2(C)H2CH2-中,C*原子将被视为非末端碳原子。 某些Y和Y1供选方案是氮氧化物,例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。 这些氮氧化物,如这里所示的,连接碳原子,还可以分别由电荷分离 基团例如或表示,且就描述本发明目的而言,意在 与前述表示等效。 “连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化 学部分。连接物包括烷氧基(例如,聚亚乙基氧基,PEG,聚亚甲基氧 基)和烷氨基(例如,聚亚乙基氨基,JeffamineTM)的重复单位;和二酸 酯和酰胺(包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的” 或“磷-连接的”是指,如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以 形成2个部分之间的键,则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。 例如,氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合,而不是通过氨基酸 的氧或碳原子。 在式I-IV化合物的一些实施方案中,W1或W2中的一个或多个独 立地是氮-连接的天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的 实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸,精氨 酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所 描述的那些中的任一种,特别地是其中R是任选地取代的(C1-C8)烷基 的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于,腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、 N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、 N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰 基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、 N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、 5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-巯基嘧啶和/或 4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、 C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5- 碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝 基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞 嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嘧 啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于,鸟嘌呤、腺嘌呤、次 黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通过 碱基的氮原子连接至核糖或其类似物。碱基上的官能氧和氮基团可以 根据需要或期望而被保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的, 且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙 酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明,否则式I-IV化合物的碳原子意在具有化合价4。 在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成化合价4的化学 结构表示中,提供化合价4所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例 如,具有与 相同的意思。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化 合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是,用 作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是 本领域熟知的。参见:“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”, TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons、Inc.,NewYork,1991。保 护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性,辅助希望的化学反应的功效, 例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能 团的反应性以外,化合物官能团的保护会改变其它物理性质,例如极 性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学 上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。 受保护的化合物也可以表现出改变的,且在有些情况下优化的体 外和体内性质,例如穿过细胞膜,和对酶降解或扣留的抗性。在该作 用中,具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一 个功能是,将母体药物转化成前药,由此前药在体内转化后释放出母 体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收,前药可 以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下) 或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体,在去保护 后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要,尽管通常更 希望产物是药理学上无害的。 “前药部分”是指,在代谢过程中,全身地,在细胞内,通过水解、 酶切割,或通过一些其它过程,从有活性的抑制性化合物分离出的不 稳定的官能团(Bundgaard,Hans,TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”, P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademic Publishers,113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活 机制的酶包括,但不限于,酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱 酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲 脂性,以优化药物递送、生物利用度和功效。 前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯 -CH2OC(=O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(=O)OR30,其中R30是 C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰 氧基烷基酯用作羧酸的前药策略,然后应用于磷酸酯和膦酸酯,参见 Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72:324;和美国专利No.4816570、 4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中,前药部分 是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜, 和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基 氧基烷基酯(碳酸酯),它也可以作为本发明组合的化合物中的前药部 分增强口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧基 甲氧基(POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3。一种示例性的碳酸酰氧基甲酯前 药部分是碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感, 例如,但不限于,包含碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)或POM基团的那些。 或者,前药部分可以对酶促可能切割敏感,例如乳酸酯或膦酰胺酯 (phosphonamidate)-酯基团。 据报道,含磷基团的芳基酯,尤其是苯基酯会增强口服生物利用 度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37:498)。也已经描述了含有在 磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence, (1996)J.Med.Chem.39:4109-4115)。据报道,苄基酯会产生母体膦酸。 在有些情况下,在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、 氧化酶等酶的作用,具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可 以产生酚类化合物,其又经历在苄基的C-O键处的切割,产生磷酸和 醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在:Mitchell等人(1992)J. Chem.Soc.PerkinTrans.I2345;Brook等人WO91/19721。已经描述 了其它苄基前药,其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团 (Glazier等人WO91/19721)。据报道,含硫的前药可以用于膦酸酯药 物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基,其中巯基要么被酰 基酯化,要么与另一个巯基组合,形成二硫键。去酯化或二硫键的还 原,产生游离的含巯中间体,其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等 人(1993)AntiviralRes.,22:155-174;Benzaria等人(1996)J.Med.Chem. 39:4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人, 美国专利No.6312662)。 应当指出,本发明包括,在式I-IV范围内的化合物和其药学上可 接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异 构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所 有混合物都在本发明的范围内。 式I-IV化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型 物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以 不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差 异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或 溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于 晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异 构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III 化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 式I-IV化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存 在。本文使用的无定形固体是这样的固体,其中所述固体中的原子的 位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时,该定义也适用。 可以使用包括溶剂在内的添加剂,建立本发明的无定形形式。本发明 包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。 包含选择的取代基的式I-IV化合物具有递归度。在该上下文中, “递归取代基”是指,取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取 代基的递归性质,理论上,在任何指定的实施方案中可存在大量化合 物。例如,Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以 是W4,且W4可以是R或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普 通技术人员懂得,这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合 理限制。这些性质包括,作为实例且不作为限制,物理性质例如分子 量、溶解度或logP,应用性质例如针对预期目标的活性,和实践性质 例如易于合成。 作为实例且不作为限制,W3和Ry在某些实施方案中是递归取代 基。典型地,每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出现20、 19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1或0次。更典型地,在给定的实施方案中,每个递归取代基可以 独立地出现12或更少次。甚至更典型地,在给定的实施方案中,每个 递归取代基可以独立地出现3或更少次。例如,在给定的实施方案中, W3将出现0-8次,Ry将出现0-6次。甚至更典型地,在给定的实施方 案中,W3将出现0-6次,且Ry将出现0-4次。 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员 理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中 的存在程度,如上所述确定总数。 与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值,且具有上下文指示 的含义(例如,包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 如本文使用的术语“治疗(treating)”,除非另外表明,否则意指逆 转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多 个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述 病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗 行为,如“治疗”在上文刚定义的。 如本文使用的术语“治疗有效量”是在本文描述的组合物中存在 的、当这样的组合物通过所选择的施用途径被施用时在气道和肺的分 泌物和组织中或可选择地在待治疗的受试者的血流中提供所需的药物 水平以产生预期的生理响应或所需的生物效用所需要的式I-IV化合 物的量。精确量将取决于许多因素,例如特定的式I-IV化合物、组合 物的具体活性、采用的递送装置、组合物的物理特征、其预期用途以 及患者因素例如疾病状态的严重性、患者合作等,且可以容易地由本 领域技术人员基于本文提供的信息来确定。 术语“生理盐水”意指包含0.9%(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”意指包含大于0.9%(w/v)NaCl的水溶液。例如, 3%高渗盐水将包含3%(w/v)NaCl。 式I-IV的化合物可以包括作为R7的磷酸酯基团,其可以是前药 部分其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、 N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3- -;或W1或W2中的一个与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中 的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是下式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR或 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3; 或当合在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个Rx独立地是Ry、保护基或下式: 其中: M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳基 烷基、取代的芳基烷基或保护基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代。 W5碳环和W5杂环可以独立地被0至3个Ry基团取代。W5可以 是包括单环或双环的碳环或杂环的饱和环、不饱和环或芳环。W5可以 具有3至10个环原子,例如3至7个环原子。W5环当包含3个环原 子时是饱和的,当包含4个环原子时是饱和的或单不饱和的,当包含 5个环原子时是饱和的或单不饱和或双不饱和的,且当包含6个环原 子时是饱和的、单不饱和或双不饱和的或芳族的。 W5杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自N、O、 P美国加利福尼亚CN201510615482.6R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·A·西奥多1.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗副黏病毒科病毒感染,其中所述化合物由式II表示:其中:R1是H;R2是卤素;R3是H或ORa;R5是H;R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基;每个Ra是H;R7是H或每个Y或Y1是O;W1和W2各自独立地是式Ia的基团:其中:每个Y2独立地是键、O或NR;M2是0、1或2;每个Rx独立地是Ry或下式:其中:每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1;M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR或-SC(=Y1)R;每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基;R8是NR11R12;R9是H;并且每个R11或R12是H。有效CN105343098ACN105343098B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61K31/53;A61K31/664;A61K31/683;A61K31/675;A61K31/685;A61P31/12陈文平;侯宝光US(美国)提供了通过施用式I的核苷及其前药来治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法,其中核苷糖的1'位被取代。所提供的化合物、组合物和方法对于治疗拉沙病毒和胡宁病毒感染特别有用。2016091620180731北京市金杜律师事务所A61K31/531.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括施用治疗有效量的式I的化 合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R 1是H或卤素; 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基; 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳 原子一起形成双键; R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基 独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每个所述(C 1-C 8)烷 基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基; R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基; R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2-(C 3- C 6)环烷基和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 1)R、-OC(=Q 2)OR、-OC(=Q 2)(N (R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q 2)OR、-N (R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代; R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(=NR 11)、-CH= NNHR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11; 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(= NR 11)、-CH=NHNR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O) OR 11、R 11、OR 11或SR 11; 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 (C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基;或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂 环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) (OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2;其中, 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; 每个n独立地为0、1或2;和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20) 芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每 个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替。 2.根据权利要求1所述的方法,其中所述化合物是式IV的化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1- C 8)烷基;或者,R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环,其中所述杂环的任何一个碳 原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、芳基(C 1-C 8)烷基、(C 4-C 8)碳 环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S (O) 2(OR)或-SO 2NR 2; 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基; 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基独立地 任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一 个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基; R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基; R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 2)R、-OC(=Q 2)OR、-OC(=Q 2)(N (R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q 2)R、-N(R)C(=Q 2)OR、-N (R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代。 3.根据权利要求1的方法,其中R 7为H。 4.根据权利要求1所述的方法,其中R 7选自由以下的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H或C 1-C 6烷基; R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基; R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3;和 n'选自1、2、3和4。 5.根据权利要求1所述的方法,其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 6.根据权利要求1、3或4中任一项所述的方法,其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 7.根据权利要求1所述的方法,其中R 7是 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。 8.根据权利要求7所述的方法,其中每个Q 3b是O并且每个R x独立地为: 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 9.根据权利要求1或4-7中任一项所述的方法,其中R 7是 10.根据权利要求1、4或6中任一项所述的方法,其中R 7为 11.根据权利要求1或4中任一项所述的方法,其中R 7是 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 12.根据权利要求11所述的方法,其中R f为C 1-C 8烷基。 13.根据权利要求1或4中任一项所述的方法,其中R 7是 其中, R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基;和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3。 14.根据权利要求1、4或13中任一项所述的方法,其中R 7是 其中, R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 15.根据权利要求14所述的方法,其中R f是C 1-C 8烷基。 16.根据权利要求14所述的方法,其中R f是C 1-C 6烷基。 17.权利要求1、4或13的方法,其中R 7是: 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 18.根据权利要求17所述的方法,其中R g是C 1-C 8烷基。 19.根据权利要求18所述的方法,其中R g是C 1-C 6烷基。 20.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法,其中R 7选自下组: 21.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法,其中R 7为 22.根据权利要求1所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 23.根据权利要求1所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 24.根据权利要求1所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 25.根据权利要求24所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其进一步包含药学上可接受的载体或赋 形剂。 27.根据权利要求1-25中任一项的方法,其进一步包括施用治疗有效量的至少一种其 他治疗剂或其组合物,所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、 β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗 沙粒病毒科病毒感染的药物;或它们的混合物。 28.根据权利要求27所述的方法,其中所述至少一种其他治疗剂是利巴韦林、利福拉韦 (也称为T-705或阿维甘)、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、ST-193和它们 的混合物。 29.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中所述沙粒病毒科感染由沙粒病毒科 病毒引起。 30.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中所述沙粒病毒科感染由拉沙病毒引 起。 31.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中所述沙粒病毒科感染由胡宁病毒引 起。 32.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中所述沙粒病毒科感染由选自Josiah、 NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 33.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中沙粒病毒科聚合酶被抑制。 34.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,其用于治 疗人类中的沙粒病毒科病毒感染。 35.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,其用于治 疗人类中的拉沙病毒感染。 36.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗 人类沙粒病毒科病毒感染的药物中的用途。 37.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗 人类拉沙病毒感染的药物中的用途。 38.一种试剂盒,其包含一个或多个单个剂量单位的选自权利要求1-25中描述的化合 物,或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、水合物、溶剂合物、立体异构体的混合物或其 互变异构体,以及它们用于治疗人类沙粒病毒科病毒感染的说明书。 39.用于治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法,其包括施用治疗有效量的式I的化 合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R 1是H或卤素; 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基; 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳 原子一起形成双键; R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基 独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a;并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的 一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基; R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基; R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2-(C 3- C 6)环烷基和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 1)R、-OC(=Q 2)OR、-OC(=Q 2)(N (R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q 2)R、-N(R)C(=Q 2)OR、-N (R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代; R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(=NR 11)、-CH= NNHR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11; 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(= NR 11)、-CH=NHNR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O) OR 11、R 11、OR 11或SR 11; 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 (C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基;或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂 环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) (OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2;其中, 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; 每个n独立地为0、1或2;和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20) 芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每 个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替。 40.根据权利要求39所述的方法,其中所述化合物是式IV的化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1- C 8)烷基;或者,R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环,其中所述杂环的任何一个碳 原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、芳基(C 1-C 8)烷基、(C 4-C 8)碳 环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S (O) 2(OR)或-SO 2NR 2; 其中每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20取代的芳基、C 2-C 20杂环基、C 2-C 20取 代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基; 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基独立地 任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一 个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基; R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基; R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 2)R、-OC(=Q 2)OR、-OC(=Q 2)(N (R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q 2)R、-N(R)C(=Q 2)OR、-N (R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代。 41.根据权利要求39所述的方法,其中R 7是H。 42.根据权利要求39所述的方法,其中R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H或C 1-C 6烷基; R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基; R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3;和 n'选自1、2、3和4。 43.根据权利要求39所述的方法,其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 44.根据权利要求39、41或42中任一项所述的方法,其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 45.根据权利要求39所述的方法,其中R 7是 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。 46.根据权利要求45所述的方法,其中每个Q 3b是O并且每个R x独立地为: 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 47.根据权利要求39或42-45中任一项所述的方法,其中R 7是 48.根据权利要求39、42或44中任一项所述的方法,其中R 7为 49.根据权利要求39或42中任一项所述的方法,其中R 7是 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 50.根据权利要求49所述的方法,其中R f为C 1-C 8烷基。 51.根据权利要求39或42中任一项所述的方法,其中R 7是 其中, R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基;和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3。 52.根据权利要求39、42或51中任一项所述的方法,其中R 7是 其中, R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 53.根据权利要求52所述的方法,其中R f是C 1-C 8烷基。 54.根据权利要求52所述的方法,其中R f是C 1-C 6烷基。 55.权利要求39、42或51的方法,其中R 7是: 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 56.根据权利要求55所述的方法,其中R g是C 1-C 8烷基。 57.根据权利要求39、42、44、48或51中任一项所述的方法,其中R 7选自下组: 58.根据权利要求39、42、44、48或51中任一项所述的方法,其中R 7是 59.根据权利要求39所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 60.根据权利要求39所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 61.根据权利要求39所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 62.根据权利要求61所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 63.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其进一步包含药学上可接受的载体或赋 形剂。 64.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的至少一 种其他治疗剂或其组合物,所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调 节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于 治疗冠状病毒科病毒感染的药物;或它们的混合物。 65.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中所述冠状病毒科感染由冠状病毒科 病毒引起。 66.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中所述冠状病毒科感染由选自SARS、 MERS、229E、NL63、OC43和HKU1的冠状病毒科病毒引起。 67.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中所述冠状病毒科感染由SARS病毒引 起。 68.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中所述冠状病毒科感染由MERS病毒引 起。 69.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中冠状病毒科聚合酶被抑制。 70.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,用于治疗 人类冠状病毒科病毒感染。 71.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,用于治疗 人类SARS病毒感染。 72.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,用于治疗 人类MERS病毒感染。 73.权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治 疗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的用途。 74.一种试剂盒,其包含一个或多个单个剂量单位的选自权利要求39-62中描述的化合 物,或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、水合物、溶剂合物、立体异构体的混合物或其 互变异构体,以及它们用于治疗人类冠状病毒科病毒感染的说明书。治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法 相关申请的交叉引用 本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年9月16日提交的美国临时申请第62/ 219,302号和2015年10月9日提交的美国临时申请第62/239,696号的权益。上述申请通过引 用整体并入本文。 技术领域 本发明总的涉及用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法和化合物,尤其是用于治疗 拉沙病毒和胡宁病毒的方法和核苷及其前药。本发明总的涉及用于治疗冠状病毒科病毒感 染的方法和化合物,特别是用于治疗SARS病毒和MERS病毒的方法和核苷及其前药。 背景技术 拉沙病毒是属于沙粒病毒科家族的分段负义RNA病毒。根据血清学交叉反应性、系 统发育关系和地理分布,沙粒病毒进一步细分为旧世界和新世界病毒复合体(Wulff,1978; Bowen,1997)。新世界沙粒病毒复合体包含在北美(即白水阿罗约(WWAV)、Tamiami(TAMV)和 贝尔峡谷(BCNV)病毒)和南美(即Tacaribe(TACV)、胡宁(JUNV)、Machupo(MACV)、Guanarito (GTOV)和Sabia(SABV)病毒)传播的病毒。旧世界复合体包括在非洲、欧洲和亚洲传播的沙 粒病毒(即淋巴细胞性神经节细胞性脑膜炎(LCMV)和拉沙(LASV)病毒)。由于LCMV与全球迁 移的Mus domesticus和小家鼠(M.musculus)有关(Salazar-Bravo,2002),LCMV分布于世界 各地,除此之外,水库啮齿动物物种的范围限制了沙粒病毒的地理分布。LASV的水库寄主是 Mastomys属的啮齿类动物,它们在撒哈拉以南非洲地区流行(Salazar-Bravo,2002)。据了 解,至少有七种沙粒病毒会引起人类严重的出血热,其中包括分别在西非、阿根廷、玻利维 亚、委内瑞拉和巴西流行的LASV、JUNV、MACV、GTOV和SABV,最近又发现了起源于赞比亚和玻 利维亚的Lujo(LUJV)和Chapare(CHAPV)病毒(Breise,2009;Delgado,2008)。 拉沙病毒(LASV)是西非特有的,估计每年有300,000-500,000人感染(McCormick, 1987)。传播是通过接触感染的啮齿动物(Mastomys natalensis)或病毒污染的啮齿类动物 排泄物发生的,并且人与人之间的传播,特别是在医院环境中已经有记录(McCormick, 1987)。由LASV引起的疾病范围从亚临床感染到与多器官衰竭相关的轻度至重度出血热。与 LASV感染相关的死亡率是变化的,范围为住院病例的从大约2%到15%,在某些暴发情况下 可能超过50%(McCormick,1987;Fisher-Hoch,1995)。尽管发病率高并且相关的发病率和 死亡率高,但没有批准的治疗方法来治疗人类LASV感染。维持疗法和利巴韦林的早期施用 是当前的护理标准。 LASV最初感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞并全身传播产生导致内部器官感 染的原发性病毒血症。病毒复制导致炎性细胞因子水平升高和凝血病发展,导致血管渗漏、 低血容量性休克和多器官衰竭(Hensley,2011)。 沙粒病毒的复制由L聚合酶蛋白催化,该L聚合酶蛋白利用由病毒核衣壳蛋白NP包 裹的基因组RNA组成的病毒RNA模板,并包含病毒核糖核蛋白(RNP)(Buchmeier,2007)。在病 毒进入宿主细胞时开始复制,其中与病毒RNP相关的L聚合酶从位于每个基因组RNA区段L和 S的3'端的基因组启动子开始转录。原发转录事件导致从S和L区段合成在反基因组方向上 编码的NP和L聚合酶mRNA。转录终止于基因间区域(IGR)内的茎环(SL)结构的远侧。沙粒病 毒利用戴帽策略获得细胞mRNA的帽结构以促进翻译。戴帽由L聚合酶的核酸内切酶活性介 导,该L聚合酶通过NP的帽结合活性共产生以产生封端的非聚腺苷酸化mRNA。随后,L聚合酶 采用复制酶模式并移动穿过IGR以产生全长互补反基因组RNA(agRNA)。这种agRNA分别作为 从S和L区段合成在基因组方向编码的GPC和ZmRNA,以及合成全长基因组RNA(gRNA)的模板 (Buchmeier,2007;Franze-Fernandez,1987;Meyer,1993;Qi,2010;Lelke,2010;Morin, 2010)。 人类冠状病毒最早是在20世纪60年代中期发现的,它们是在他们生活中的某个时 间感染大多数人的普通病毒,通常会导致轻度到中度的上呼吸道和胃肠道疾病。这种称为 “中东呼吸综合症冠状病毒”(MERS-CoV或MERS