新冠病毒防疫专利信息数据简介

2019新型冠状病毒(2019-nCoV),因2019年武汉病毒性肺炎病例而被发现,2020年1月12日被世界卫生组织命名。冠状病毒是一个大型病毒家族,已知可引起感冒以及中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。

2020年1月21日,国家卫健委发布1号公告,将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的预防、控制措施。如今距离病毒首次大规模爆发已有一年半之久,经过长达一年半时间的努力,中国政府已经在防疫方面积累了丰富的经验,但疫情未歇,全国各地乃至国际上多个国家仍在为抗击疫情而奋斗着。病毒被发现之初,中国迅速分离出新型冠状病毒并完成了全病毒基因组的核酸测序、研制出新型冠状病毒核酸检测试剂盒,测序速度受到世卫组织肯定。虽然目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法,但许多症状是可以处理的,因此需根据患者临床情况进行治疗,相关疫苗及治疗药物研制也正紧张进行着。

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按申请日

  • 中国防疫专利信息表:1992.07-2019.12
  • 世界防疫专利信息表:1912.04-2019.08

按公告日

  • 中国防疫专利信息表:1993.04-2020.01
  • 世界防疫专利信息表:1913.06-2019.10

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治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉里德科学公司C07D309/10;C07H19/00刘晓东US(美国)提供了用于通过施用式(I)的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法:其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。201107222013041720151125中国国际贸易促进委员会专利商标事务所CN101611046A,2009.12.23,全文.;WO2008141079A1,2008.11.20,全文.;WO2009132135A1,2009.10.29,权利要求18.;WO2010002877A2,2010.01.07,全文.C07D309/101.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物 用于治疗副黏病毒科病毒感染,其中所述化合物由式II表示: 其中: R1是H; R2是ORa; R3是H或ORa; R5是H; R6是CN、(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基; 每个Ra是H; R7是H或 每个Y或Y1独立地是O; W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR或-SC(=Y1)R; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基; R8是NR11R12; R9是H;并且 每个R11或R12独立地是H; 其中R6中的每个(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基独立地任选地被一 个或多个卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所 述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S- 或-NRa-代替。 2.根据权利要求1所述用途,其中R3是ORa。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途,其中R6是CN、甲基 或乙炔基。 4.根据权利要求1-2中任一项所述的用途,其中R7是H。 5.根据权利要求1所述的用途,其中所述式II的化合物选自由 以下组成的组: 6.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中,所述药物 还包括药学上可接受的载体或赋形剂。 7.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,所述药物还包括 选自由以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物:皮质类固醇、 抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱 能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它 药物;或其混合物。 8.根据权利要求7所述的用途,其中所述至少一种其它治疗剂是 利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、 MDT-637或BMS-433771或其混合物。 9.根据权利要求7所述的用途,其中所述至少一种其它治疗剂是 10.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中至少一种 治疗剂或其混合物通过吸入来施用。 11.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中至少一种 治疗剂或其混合物通过喷雾来施用。 12.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由副黏病毒亚科病毒引起。 13.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由呼吸道病毒属病毒引起。 14.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由1型或3型人副流感病毒引起。 15.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由肺病毒亚科病毒引起。 16.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中所述副黏 病毒科病毒感染由人呼吸道合胞病毒引起。 17.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途,其中副黏病毒 科聚合酶被抑制。 18.化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物为: 19.权利要求18的化合物,所述化合物为: 或其药学上可接受的盐。 20.权利要求18的化合物,所述化合物为: 21.权利要求18的化合物,所述化合物为: 或其药学上可接受的盐。 22.权利要求18的化合物,所述化合物为: 23.药物组合物,包含治疗有效量的权利要求18-22中任一项所 述的化合物和药学上可接受的载体。 24.根据权利要求23所述的组合物,还包括治疗有效量的选自由 以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物:皮质类固醇、抗炎 信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、 黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物; 或其混合物。 25.根据权利要求24所述的组合物,其中所述至少一种其它治疗 剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、 A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。 26.根据权利要求24所述的组合物,其中所述至少一种其它治疗 剂是用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 发明领域 本发明通常涉及用于治疗副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染 的方法和化合物,特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感 病毒感染的方法和核苷。 发明背景 副黏病毒科家族的副黏病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的 阴性、单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科,即副黏病 毒亚科和肺病毒亚科。亚科副黏病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、 麻疹病毒和腮腺炎病毒。虽然,疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染, 但在2001年这些感染造成745,00人死亡,所以对于易感人群,将期 望另外的治疗。HPIV是较年轻的孩子中的下呼吸道感染的第二最普 遍的原因且总共造成约75%的义膜性喉炎(Croup)病例(http: //www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可 以在整个生命中造成重复感染,包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼 吸道疾病(例如,肺炎、支气管炎和细支气管炎),后者在老年人中和 在免疫系统受损的患者中是尤其值得关注的(Sable,Infect.Dis.Clin. NorthAm.1995,9,987-1003)。目前,不能得到防止HPIV感染的疫苗。 因此,对抗副黏病毒亚科疗法存在需求。 亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的孩子 在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼 吸道感染的主要原因,且被感染的那些人中的0.5%至2%需要住院治 疗。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人 还具有发展严重的HRSV疾病的高风险(http: //www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。 单克隆抗体帕利珠单抗可用于处于高风险的婴儿,例如,早产儿或患 有心脏病或肺病的那些,但一般使用的成本常常令人不敢问津。利巴 韦林还已经用于治疗HRSV感染但具有有限的效力。因此,通常对抗 肺病毒亚科疗法和抗副黏病毒科疗法存在需求。 核碱吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并 1,2-f三嗪和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的核苷已经被公开 在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82;Nucleosides& Nucleotides(1996),15(1-3),793-807;TetrahedronLetters(1994),35(30), 5339-42;Heterocycles(1992),34(3),569-74;J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11985,3,621-30;J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38;WO 2000056734;OrganicLetters(2001),3(6),839-842;J.Chem.Soc. PerkinTrans.11999,20,2929-2936;和J.Med.Chem.1986,29(11), 2231-5中。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并1,2-f 三嗪核碱的核苷已经被Babu(WO2008/089105和WO2008/141079)和 Francom(WO2010/002877)公开。 Butler等人WO2009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性 的包含吡咯并1,2-f三嗪核碱的1’取代的核苷和前药。然而,没 有公开使用这些化合物治疗副黏病毒科感染的方法。 发明概述 提供了用于治疗由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。 提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物中的副黏病毒科感染的方 法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物: 式I 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R2、R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、 S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔 基; 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、 (C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1 和W2各自独立地是式Ia的基团: 式Ia 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、 NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、 -CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(= O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa代替-;且 其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷 基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。 在另一个实施方案中,该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯的外消旋物、对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定 形形式、水合物或溶剂化物。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒亚科感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的肺病毒 亚科感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的呼吸道 合胞病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的药物组合物, 该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的药物组合物, 该药物组合物包含与至少一种另外的治疗剂组合的有效量的式I化合 物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的组合药物药 剂,该组合药物药剂包含: a)第一药物组合物,其包含式I的化合物;或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯;和 b)第二药物组合物,其包含对抗传染性的副黏病毒科病毒有活性 的至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中,本申请提供了一种抑制副黏病毒科RNA 依赖性RNA聚合酶的方法,该方法包括使被副黏病毒科病毒感染的 细胞与有效量的式I的化合物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/ 或酯接触。 在另一个实施方案中,提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物和/或酯治疗由副黏病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在另一个方面,本发明还提供本文公开的可用于制备本发明的式 I化合物的方法和新颖中间体。 在其它方面,提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化、表征 和测试本发明的化合物的新颖方法。 示例性实施方案的详细描述 现在将详细参考本发明的某些实施方案,其实例在伴随的描述、 结构和式中阐明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明,但应 理解,它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反,本发明意图覆 盖可以被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。 在另一个实施方案中,提供了一种治疗有需要的哺乳动物中的副 黏病毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯,式I的化合物由式II表示: 式II 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R2是ORa或卤素; 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基; 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 式Ia 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、 -CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)N R11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在通过施用式II的化合物治疗副黏病毒科感染的方法的一个实施 方案中,式II的R1是H。在该实施方案的另一个方面,式II的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案 的另一个方面,式II的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施 方案的另一个方面,式II的R6是CN。在该实施方案的另一个方面, 式II的R6是甲基。在该实施方案的另一个方面,式II的R5是H。在 该实施方案的另一个方面,式II的R2是ORa。在该实施方案的另一 个方面,式II的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式II的R2是F。在该实施方案的另一个方面,式II的R3是ORa。在该实施方 案的另一个方面,式II的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面,式II的R3是OH。在该实施方案的另一 个方面,式II的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式II 的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式II的R8是OR11。在 该实施方案的另一个方面,式II的R8是OH。在该实施方案的另一个 方面,式II的R9是H。在该实施方案的另一个方面,式II的R9是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式II的R9是NH2。在该实施 方案的另一个方面,式II的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式II的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式II的R7是 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中,副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒(Paramyxovirina virus)引起。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚 科病毒是呼吸道病毒属病毒(Respirovirusvirus)。在该实施方案的另 一个方面,副黏病毒亚科病毒是1型或3型副流感病毒。 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中,副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒(Pneumovirinaevirus) 引起。在该实施方案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病 毒。在该实施方案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病 毒。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药 学上可接受的盐或酯,式I的化合物由式III表示: 式III 其中: 每个R2是ORa或F; 每个R3是ORa; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 式Ia 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11;且 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、 N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子 中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的一个 实施方案中,式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取 代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN。 在该实施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。在该实施方案的另 一个方面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面,式III 的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是F。在该实 施方案的另一个方面,式III的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH。在该实施方案的另 一个方面,式III的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式 III的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III的R8是OR11。 在该实施方案的另一个方面,式III的R8是OH。在该实施方案的另 一个方面,式III的R9是H。在该实施方案的另一个方面,式III的 R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式III的R9是NH2。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基,且R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III的 R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,式 III的R6是CN。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。 在该实施方案的另一个方面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另 一个方面,式III的R2是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实 施方案的另一个方面,式III的R2是OH。在该实施方案的另一个方 面,式III的R2是F。在该实施方案的另一个方面,式III的R3是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式 III的R3是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R9是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R9是NR11R12。在该实施方案的 另一个方面,式III的R9是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III 的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,式III的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基,R8是NH2, 且R9是H。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN。在该实 施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。在该实施方案的另一个方 面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式 III的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是F。在 该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒引起。在该实施 方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是副流感病毒、麻疹或腮腺炎 病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是呼吸道病毒 属病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是1型或3 型副流感病毒。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒引起。在该实施方 案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病毒。在该实施方案 的另一个方面,肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病毒。 在一个实施方案中,提供了式IV的化合物: 式IV 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 式Ia 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在式IV的化合物的一个实施方案中,R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面,R6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,R6是CN。在 该实施方案的另一个方面,R6是甲基。在该实施方案的另一个方面, R1是H。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。在该实施方 案的另一个方面,R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R8是 NH2。在该实施方案的另一个方面,R8是OR11。在该实施方案的另一 个方面,R8是OH。在该实施方案的另一个方面,R9是H。在该实施 方案的另一个方面,R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R9是NH2。在该实施方案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中,R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基,且R8是NH2。在该实施方案的另一个方 面,R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面, R6是CN。在该实施方案的另一个方面,R6是甲基。在该实施方案的 另一个方面,R1是H。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。 在该实施方案的另一个方面,R9是H。在该实施方案的另一个方面, R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R9是NH2。在该实施方 案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中,R6是CN、甲基、乙烯基 或乙炔基,R8是NH2,且R9是H。在该实施方案的另一个方面,R1是H。在该实施方案的另一个方面,R6是CN。在该实施方案的另一 个方面,R6是甲基。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。 在该实施方案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个 实施方案中,R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环, 其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 因此,作为实例且不作为限制,-NR11R12部分可以由以下杂环表示: 以及类 似物。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中每个R3、R4、R5、R6、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基,其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此,作为实例且不作为 限制,R3、R4、R5、R6、R11或R12应表示部分例如-CH(NH2)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、 -(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2以及类似部分。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中R3、R4、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷基,其中每个所述(C1-C8) 烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。因此,作为实例且不作为限制,R3、R4、R5、R6、R11或R12应表 示部分例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、 -(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2以及类似部分。 在另一个实施方案中,提供了治疗样品中的副黏病毒科感染的方 法,该方法包括施用有效量的选自由以下组成的组的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯: 在另一个实施方案中,提供了式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或酯,该式IV的化合物为 在另一个实施方案中,提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐或酯,该式I的化合物为 定义 除非另外说明,否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下 含义: 当在本文使用商品名称时,申请人意图独立地包括商品名称产品 以及商品名称产品的活性药物成分。 如本文使用的,“本发明的化合物”或“式I的化合物”意指式I的 化合物或其药学上可接受的盐。同样地,涉及可分离的中间体时,短 语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐。 “烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。 例如,烷基可以具有1至20个碳原子(即,C1-C20烷基)、1至8个碳 原子(即,C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即,C1-C6烷基)。合适的烷基 的实例包括但不限于,甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙 基丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基丁 基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2- 甲基-2-丙基丁基、-C(CH3)3)、1-戊基戊基、 -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团,其中如上所定义的烷基经由 氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子 (即,C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即,C1-C12烷氧基)或1至6个 碳原子(即,C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于,甲氧 基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基 (-O-C(CH3)3或-OtBu)以及类似物。 “卤代烷基”是其中如上所定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素 原子代替的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即, C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即,C1-C12卤代烷基)或1至6个 碳原子(即,C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限 于,-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3以及类似物。 “烯基”是包含具有至少一个不饱和部位,即,碳-碳sp2双键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如,烯基可以具有 2至20个碳原子(即,C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即,C2-C8烯基) 或2至6个碳原子(即,C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于, 乙烯或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7) 和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。 “炔基”是包含具有至少一个不饱和部位,即,碳-碳sp三键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如,炔基可以具有 2至20个碳原子(即,C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即,C2-C8炔烃) 或2至6个碳原子(即,C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于, 乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)以及类似物。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和的、支链的或直链的 或环状的烃基。例如,亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个 碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于,亚甲基 (-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基 (-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似物。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如,亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于,1,2-乙烯 基(-CH=CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如,亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于,亚乙炔基 (-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指可以被认为是氨的衍生物,具有式-N(X)2的氮基 团,其中每个“X”独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或 未被取代的碳环基、取代的或未被取代的杂环基等。氮的杂化是近似 sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环 基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳 基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳 基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷 基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、 -N(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指其中至少一个如本文所定义的 取代烷基连接至氨基氮原子的如上所定义的烷基氨基。取代的烷基氨 基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O- 烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。 “芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍 生的芳族烃基。例如,芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳 原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于,从苯(例如,苯 基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。 “芳基烷基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子) 的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不 限于,苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、 2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子, 例如,烷基部分是1至6个碳原子,且芳基部分是6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子, 还有sp2碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烯基。芳基烯 基的芳基部分可以包括,例如本文公开的芳基中的任一个,且芳基烯 基的烯基部分可以包括,例如本文公开的烯基中的任一个。芳基烯基 可以包括8至20个碳原子,例如,烯基部分是2至6个碳原子,且芳 基部分是6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子, 还有sp碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环炔基。芳基炔基 的芳基部分可以包括,例如本文公开的芳基中的任一个,且芳基炔基 的炔基部分可以包括,例如本文公开的炔基中的任一个。芳基炔基可 以包括8至20个碳原子,例如,炔基部分是2至6个碳原子,且芳基 部分是6至14个碳原子。 涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、 碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代 的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别 意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚 烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限 于,-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 =NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、 =N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、- S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-O P(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(OR b)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S) ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2, 其中每个X独立地是卤素:F、Cl、Br或I;且每个Rb独立地是H、 烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基 和亚炔基还可以被类似地取代。除非另外表明,否则当术语“取代的” 与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用 时,取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。 如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化 学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物,即, 活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类 似物或潜在形式。 本领域技术人员将认识到,式I-IV的化合物的取代基和其它部分 应被选择为提供这样的化合物,其足够稳定以提供可以被配制成可接 受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的 式I-IV的化合物预期落在本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子例如O、N或 S代替的烷基。例如,如果连接至母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例 如,O、N或S)代替,则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如,-OCH3等)、胺(例如,-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如,-SCH3)。如 果没有连接至母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如,O、N 或S)代替,则所得到的杂烷基分别是烷基醚(例如,-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如,-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如,O、N或 S)代替,则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如,-CH2CH2-OH)、氨 基烷基(例如,-CH2NH2)或烷基巯基基团(例如,-CH2CH2-SH)。杂烷 基可以具有,例如,1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳 原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。 如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中 描述的那些杂环:Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin,NewYork,1968),特别是第1、3、4、6、 7和9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至现在),特别是第 13、14、16、19和28卷;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在 本发明的一个具体的实施方案中,“杂环”包括如本文所定义的“碳环”, 其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、 N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳 族环(即,杂芳族环)。取代的杂环基包括,例如,被本文公开的包括 羰基的任何取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是: 杂环的实例包括作为实例且不作为限制,吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并 呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、 喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基(azocinyl)、三 嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、 吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、 2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲 哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、 β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、 呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑 烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、 吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁 唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基: 作为实例且不作为限制,碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5 或6位,哒嗪的3、4、5或6位,嘧啶的2、4、5或6位,吡嗪的2、 3、5或6位,呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的 2、3、4或5位,噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位,异噁唑、吡唑或 异噻唑的3、4或5位,氮丙啶的2或3位,氮杂环丁烷的2、3或4 位,喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7 或8位。更典型地,碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5- 吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为实例且不作为限制,氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁 烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、 3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、 二氢吲哚、1H-吲唑的1位,异吲哚或异二氢吲哚的2位,吗啉的4 位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地,氮键合的杂环包括1-氮丙啶基 (1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烷基(即,杂环基-亚烷基-部 分)。典型的杂环基烷基包括但不限于,杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1- 基以及类似物,其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述 在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技 术人员还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烷基的烷基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包 含3-20个碳原子,例如,芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子,且杂环 基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括,作为实例且不作为 限制,5-元含硫、氧和/或氮的杂环,诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1- 基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或 氮的杂环,诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,还 有sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烯基(即, 杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意 杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中 的那些;杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技 术人员还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烯基的烯基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包 含4-20个碳原子,例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子,且杂 环基部分为2-14个碳原子。 “杂环基炔基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,还 有sp碳原子)键合的氢原子中的一个被代替的无环炔基(即,杂环基- 亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、 包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些, 且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员 还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的 炔基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20 个碳原子,例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子,且杂环基部 分为2-14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在 芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基 环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环,包 括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁 唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基等。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环 烯基,环烷二烯基等)或芳族环,其中具有3-7个碳原子的作为单环, 具有7-12个碳原子的作为双环,和具有高达约20个碳原子的作为多 环。单环碳环具有3-7个环原子,更典型的是5或6个环原子。双环 碳环具有7-12个环原子,例如排列为双环4,55,55,66,6系 统;或9或10个环原子,排列为双环5,66,6系统或螺-稠合环。 单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯 基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己 -2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、 四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所 述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实 例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基 甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基,其中氢原子(其可以与碳 原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基 的碳原子或杂烷基的杂原子键合,条件是所得芳基杂烷基提供化学上 稳定的部分。例如,芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷 基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、- 亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外,上述通式中的任意 亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基,其中氢原子已经被如本 文所定义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶 基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌 呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻 吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑 基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉 基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶 基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚 基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃 基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩 基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑 基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑 基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选 地取代的芳基)是指这样的部分,其中所有取代基是氢,或其中该部分 的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代 替。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地被代替的”(例如, 所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替)意指 (C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2个或更多个指定 的基团(例如,-O-、-S-或-NRa-)代替。 涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非 末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子,其插入所述部分的第一个 碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此,作为实例且不作为 限制,在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或亚烷基部分 -CH2(C)H2(C)H2CH2-中,C*原子将被视为非末端碳原子。 某些Y和Y1供选方案是氮氧化物,例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。 这些氮氧化物,如这里所示的,连接碳原子,还可以分别由电荷分离 基团例如或表示,且就描述本发明目的而言,意在 与前述表示等效。 “连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化 学部分。连接物包括烷氧基(例如,聚亚乙基氧基,PEG,聚亚甲基氧 基)和烷氨基(例如,聚亚乙基氨基,JeffamineTM)的重复单位;和二酸 酯和酰胺(包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的” 或“磷-连接的”是指,如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以 形成2个部分之间的键,则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。 例如,氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合,而不是通过氨基酸 的氧或碳原子。 在式I-IV化合物的一些实施方案中,W1或W2中的一个或多个独 立地是氮-连接的天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的 实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸,精氨 酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所 描述的那些中的任一种,特别地是其中R是任选地取代的(C1-C8)烷基 的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于,腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、 N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、 N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰 基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、 N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、 5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-巯基嘧啶和/或 4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、 C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5- 碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝 基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞 嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嘧 啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于,鸟嘌呤、腺嘌呤、次 黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通过 碱基的氮原子连接至核糖或其类似物。碱基上的官能氧和氮基团可以 根据需要或期望而被保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的, 且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙 酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明,否则式I-IV化合物的碳原子意在具有化合价4。 在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成化合价4的化学 结构表示中,提供化合价4所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例 如,具有与 相同的意思。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化 合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是,用 作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是 本领域熟知的。参见:“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”, TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons、Inc.,NewYork,1991。保 护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性,辅助希望的化学反应的功效, 例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能 团的反应性以外,化合物官能团的保护会改变其它物理性质,例如极 性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学 上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。 受保护的化合物也可以表现出改变的,且在有些情况下优化的体 外和体内性质,例如穿过细胞膜,和对酶降解或扣留的抗性。在该作 用中,具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一 个功能是,将母体药物转化成前药,由此前药在体内转化后释放出母 体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收,前药可 以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下) 或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体,在去保护 后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要,尽管通常更 希望产物是药理学上无害的。 “前药部分”是指,在代谢过程中,全身地,在细胞内,通过水解、 酶切割,或通过一些其它过程,从有活性的抑制性化合物分离出的不 稳定的官能团(Bundgaard,Hans,TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”, P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademic Publishers,113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活 机制的酶包括,但不限于,酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱 酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲 脂性,以优化药物递送、生物利用度和功效。 前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯 -CH2OC(=O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(=O)OR30,其中R30是 C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰 氧基烷基酯用作羧酸的前药策略,然后应用于磷酸酯和膦酸酯,参见 Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72:324;和美国专利No.4816570、 4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中,前药部分 是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜, 和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基 氧基烷基酯(碳酸酯),它也可以作为本发明组合的化合物中的前药部 分增强口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧基 甲氧基(POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3。一种示例性的碳酸酰氧基甲酯前 药部分是碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感, 例如,但不限于,包含碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)或POM基团的那些。 或者,前药部分可以对酶促可能切割敏感,例如乳酸酯或膦酰胺酯 (phosphonamidate)-酯基团。 据报道,含磷基团的芳基酯,尤其是苯基酯会增强口服生物利用 度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37:498)。也已经描述了含有在 磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence, (1996)J.Med.Chem.39:4109-4115)。据报道,苄基酯会产生母体膦酸。 在有些情况下,在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、 氧化酶等酶的作用,具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可 以产生酚类化合物,其又经历在苄基的C-O键处的切割,产生磷酸和 醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在:Mitchell等人(1992)J. Chem.Soc.PerkinTrans.I2345;Brook等人WO91/19721。已经描述 了其它苄基前药,其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团 (Glazier等人WO91/19721)。据报道,含硫的前药可以用于膦酸酯药 物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基,其中巯基要么被酰 基酯化,要么与另一个巯基组合,形成二硫键。去酯化或二硫键的还 原,产生游离的含巯中间体,其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等 人(1993)AntiviralRes.,22:155-174;Benzaria等人(1996)J.Med.Chem. 39:4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人, 美国专利No.6312662)。 应当指出,本发明包括,在式I-IV范围内的化合物和其药学上可 接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异 构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所 有混合物都在本发明的范围内。 式I-IV化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型 物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以 不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差 异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或 溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于 晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异 构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III 化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 式I-IV化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存 在。本文使用的无定形固体是这样的固体,其中所述固体中的原子的 位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时,该定义也适用。 可以使用包括溶剂在内的添加剂,建立本发明的无定形形式。本发明 包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。 包含选择的取代基的式I-IV化合物具有递归度。在该上下文中, “递归取代基”是指,取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取 代基的递归性质,理论上,在任何指定的实施方案中可存在大量化合 物。例如,Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以 是W4,且W4可以是R或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普 通技术人员懂得,这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合 理限制。这些性质包括,作为实例且不作为限制,物理性质例如分子 量、溶解度或logP,应用性质例如针对预期目标的活性,和实践性质 例如易于合成。 作为实例且不作为限制,W3和Ry在某些实施方案中是递归取代 基。典型地,每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出现20、 19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1或0次。更典型地,在给定的实施方案中,每个递归取代基可以 独立地出现12或更少次。甚至更典型地,在给定的实施方案中,每个 递归取代基可以独立地出现3或更少次。例如,在给定的实施方案中, W3将出现0-8次,Ry将出现0-6次。甚至更典型地,在给定的实施方 案中,W3将出现0-6次,且Ry将出现0-4次。 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员 理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中 的存在程度,如上所述确定总数。 与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值,且具有上下文指示 的含义(例如,包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 如本文使用的术语“治疗(treating)”,除非另外表明,否则意指逆 转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多 个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述 病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗 行为,如“治疗”在上文刚定义的。 如本文使用的术语“治疗有效量”是在本文描述的组合物中存在 的、当这样的组合物通过所选择的施用途径被施用时在气道和肺的分 泌物和组织中或可选择地在待治疗的受试者的血流中提供所需的药物 水平以产生预期的生理响应或所需的生物效用所需要的式I-IV化合 物的量。精确量将取决于许多因素,例如特定的式I-IV化合物、组合 物的具体活性、采用的递送装置、组合物的物理特征、其预期用途以 及患者因素例如疾病状态的严重性、患者合作等,且可以容易地由本 领域技术人员基于本文提供的信息来确定。 术语“生理盐水”意指包含0.9%(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”意指包含大于0.9%(w/v)NaCl的水溶液。例如, 3%高渗盐水将包含3%(w/v)NaCl。 式I-IV的化合物可以包括作为R7的磷酸酯基团,其可以是前药 部分其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、 N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3- -;或W1或W2中的一个与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中 的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是下式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR或 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3; 或当合在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个Rx独立地是Ry、保护基或下式: 其中: M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳基 烷基、取代的芳基烷基或保护基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代。 W5碳环和W5杂环可以独立地被0至3个Ry基团取代。W5可以 是包括单环或双环的碳环或杂环的饱和环、不饱和环或芳环。W5可以 具有3至10个环原子,例如3至7个环原子。W5环当包含3个环原 子时是饱和的,当包含4个环原子时是饱和的或单不饱和的,当包含 5个环原子时是饱和的或单不饱和或双不饱和的,且当包含6个环原 子时是饱和的、单不饱和或双不饱和的或芳族的。 W5杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自N、O、 P和S的1至3个杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳 原子和选自N、O、P和S的1至3个杂原子)的双环。W5杂环单环可 以具有3至6个环原子(2至5个碳原子和选自N、O和S的1至2个 杂18D;美国加利福尼亚CN201180035776.1R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·A·西奥多1.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗副黏病毒科病毒感染,其中所述化合物由式II表示:其中:R1是H;R2是ORa;R3是H或ORa;R5是H;R6是CN、(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基;每个Ra是H;R7是H或每个Y或Y1独立地是O;W1和W2各自独立地是式Ia的基团:其中:每个Y2独立地是键、O或NR;M2是0、1或2;每个Rx独立地是Ry或下式:其中:每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1;M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR或-SC(=Y1)R;每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基;R8是NR11R12;R9是H;并且每个R11或R12独立地是H;其中R6中的每个(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。有效CN103052631ACN103052631B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61K31/53;A61K31/675;A61P31/14;A61P31/16;C07D487/04;C07F9/6561陈文平US(美国)提供了用于通过施用式(I)的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法:其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。201107222016022420180713北京市金杜律师事务所WO2009132135A1,2009.11.29,说明书第20页,第21页第26-27行,第33-35页,.;WO2010002877A2,2010.01.07,全文.;WO2008141079A1,2008.11.20,全文.A61K31/531.化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备药物中的用途,所述 药物用于治疗副黏病毒科感染,其中所述化合物由式II表示: 其中: R1是H或卤素; R2是卤素; R3是H或ORa; R5是H; R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基; 每个Ra是H; R7是H或 每个Y或Y1是O; W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR或-SC(=Y1)R; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基; R8是NR11R12; R9是H;并且 每个R11或R12是H。 2.根据权利要求1所述用途,其中所述化合物由式III或其药学 上可接受的盐或酯表示: 式III 其中: R2是F;并且 R3是ORa。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途,其中R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。 4.根据权利要求1所述的用途,其中R3是OH。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途,其中R7是H。 6.根据权利要求1-2所述的用途,其中所述化合物选自由以下组 成的组: 或前述化合物的药学上可接受的盐或酯。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途,其中,所述药物还包 括药学上可接受的载体或赋形剂。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途,其中,所述药物还包 括选自由以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物:皮质类固 醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗 胆碱能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的 其它药物;或其混合物。 9.根据权利要求8所述的用途,其中所述至少一种其它治疗剂是 利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。 10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途,其中至少一种治疗 剂或其混合物通过吸入来施用。 11.根据权利要求10所述的用途,其中至少一种治疗剂或其混合 物通过喷雾来施用。 12.根据权利要求1-11中任一项所述的用途,其中所述副黏病毒 科感染由副黏病毒亚科病毒引起。 13.根据权利要求1-11中任一项所述的用途,其中所述副黏病毒 科感染由呼吸道病毒属病毒引起。 14.根据权利要求1-11中任一项所述的用途,其中所述副黏病毒 科感染由1型或3型人副流感病毒引起。 15.根据权利要求1-11中任一项所述的用途,其中所述副黏病毒 科感染由肺病毒亚科病毒引起。 16.根据权利要求1-11或15中任一项所述的用途,其中所述副 黏病毒科感染由人呼吸道合胞病毒引起。 17.根据权利要求1-16中任一项所述的用途,其中副黏病毒科聚 合酶被抑制。 18.化合物或其药学上可接受的盐或酯,所述化合物由式IV表示: 其中: R1是H; R3是H或ORa; R5是H; R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基; Ra是H; R7是H、或 每个Y或Y1是O; W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR、或-SC(=Y1)R; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基; R8是NR11R12; R9是H;和 每个R11或R12是H。 19.根据权利要求18所述的化合物,其中R7是H,且R3是ORa。 20.根据权利要求18或19所述的化合物,其中R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。 21.根据权利要求18所述的化合物,所述化合物为: 或其药学上可接受的盐或酯。 22.药物组合物,包含治疗有效量的权利要求18-21中任一项所 述的化合物和药学上可接受的载体。 23.根据权利要求22所述的组合物,还包括选自由以下组成的组 的至少一种其它治疗剂或其组合物:皮质类固醇、抗炎信号转导调节 剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、黏液溶解药、 高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物;或其混合物。 24.根据权利要求23所述的组合物,其中所述至少一种其它治疗 剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 本申请是申请日为2011年7月2日、申请号为201180035776.1、 发明名称为“用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”的发明 专利申请的分案申请。 发明领域 本发明通常涉及用于治疗副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染 的方法和化合物,特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感 病毒感染的方法和核苷。 发明背景 副黏病毒科家族的副黏病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的 阴性、单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科,即副黏病 毒亚科和肺病毒亚科。亚科副黏病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、 麻疹病毒和腮腺炎病毒。虽然,疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染, 但在2001年这些感染造成745,00人死亡,所以对于易感人群,将期 望另外的治疗。HPIV是较年轻的孩子中的下呼吸道感染的第二最普 遍的原因且总共造成约75%的义膜性喉炎(Croup)病例(http: //www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可 以在整个生命中造成重复感染,包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼 吸道疾病(例如,肺炎、支气管炎和细支气管炎),后者在老年人中和 在免疫系统受损的患者中是尤其值得关注的(Sable,Infect.Dis.Clin. NorthAm.1995,9,987-1003)。目前,不能得到防止HPIV感染的疫苗。 因此,对抗副黏病毒亚科疗法存在需求。 亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的孩子 在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼 吸道感染的主要原因,且被感染的那些人中的0.5%至2%需要住院治 疗。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人 还具有发展严重的HRSV疾病的高风险(http: //www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。 单克隆抗体帕利珠单抗可用于处于高风险的婴儿,例如,早产儿或患 有心脏病或肺病的那些,但一般使用的成本常常令人不敢问津。利巴 韦林还已经用于治疗HRSV感染但具有有限的效力。因此,通常对抗 肺病毒亚科疗法和抗副黏病毒科疗法存在需求。 核碱吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并 1,2-f三嗪和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的核苷已经被公开 在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82;Nucleosides& Nucleotides(1996),15(1-3),793-807;TetrahedronLetters(1994),35(30), 5339-42;Heterocycles(1992),34(3),569-74;J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11985,3,621-30;J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38;WO 2000056734;OrganicLetters(2001),3(6),839-842;J.Chem.Soc. PerkinTrans.11999,20,2929-2936;和J.Med.Chem.1986,29(11), 2231-5中。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并1,2-f 三嗪核碱的核苷已经被Babu(WO2008/089105和WO2008/141079)和 Francom(WO2010/002877)公开。 Butler等人WO2009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性 的包含吡咯并1,2-f三嗪核碱的1’取代的核苷和前药。然而,没 有公开使用这些化合物治疗副黏病毒科感染的方法。 发明概述 提供了用于治疗由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。 提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物中的副黏病毒科感染的方 法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R2、R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、 S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔 基; 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、 (C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、 NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、 -CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(= O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa代替-;且 其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷 基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。 在另一个实施方案中,该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯的外消旋物、对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定 形形式、水合物或溶剂化物。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒亚科感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的肺病毒 亚科感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的呼吸道 合胞病毒感染。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的药物组合物, 该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的药物组合物, 该药物组合物包含与至少一种另外的治疗剂组合的有效量的式I化合 物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的组合药物药 剂,该组合药物药剂包含: a)第一药物组合物,其包含式I的化合物;或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯;和 b)第二药物组合物,其包含对抗传染性的副黏病毒科病毒有活性 的至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中,本申请提供了一种抑制副黏病毒科RNA 依赖性RNA聚合酶的方法,该方法包括使被副黏病毒科病毒感染的 细胞与有效量的式I的化合物;或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/ 或酯接触。 在另一个实施方案中,提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物和/或酯治疗由副黏病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在另一个方面,本发明还提供本文公开的可用于制备本发明的式 I化合物的方法和新颖中间体。 在其它方面,提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化、表征 和测试本发明的化合物的新颖方法。 示例性实施方案的详细描述 现在将详细参考本发明的某些实施方案,其实例在伴随的描述、 结构和式中阐明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明,但应 理解,它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反,本发明意图覆 盖可以被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。 在另一个实施方案中,提供了一种治疗有需要的哺乳动物中的副 黏病毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯,式I的化合物由式II表示: 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R2是ORa或卤素; 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基; 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、 -CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)N R11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在通过施用式II的化合物治疗副黏病毒科感染的方法的一个实施 方案中,式II的R1是H。在该实施方案的另一个方面,式II的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案 的另一个方面,式II的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施 方案的另一个方面,式II的R6是CN。在该实施方案的另一个方面, 式II的R6是甲基。在该实施方案的另一个方面,式II的R5是H。在 该实施方案的另一个方面,式II的R2是ORa。在该实施方案的另一 个方面,式II的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式II的R2是F。在该实施方案的另一个方面,式II的R3是ORa。在该实施方 案的另一个方面,式II的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面,式II的R3是OH。在该实施方案的另一 个方面,式II的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式II 的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式II的R8是OR11。在 该实施方案的另一个方面,式II的R8是OH。在该实施方案的另一个 方面,式II的R9是H。在该实施方案的另一个方面,式II的R9是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式II的R9是NH2。在该实施 方案的另一个方面,式II的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式II的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式II的R7是 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中,副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒(Paramyxovirina virus)引起。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚 科病毒是呼吸道病毒属病毒(Respirovirusvirus)。在该实施方案的另 一个方面,副黏病毒亚科病毒是1型或3型副流感病毒。 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中,副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒(Pneumovirinaevirus) 引起。在该实施方案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病 毒。在该实施方案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病 毒。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药 学上可接受的盐或酯,式I的化合物由式III表示: 其中: 每个R2是ORa或F; 每个R3是ORa; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11;且 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、 N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子 中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的一个 实施方案中,式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取 代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN。 在该实施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。在该实施方案的另 一个方面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面,式III 的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是F。在该实 施方案的另一个方面,式III的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH。在该实施方案的另 一个方面,式III的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式 III的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III的R8是OR11。 在该实施方案的另一个方面,式III的R8是OH。在该实施方案的另 一个方面,式III的R9是H。在该实施方案的另一个方面,式III的 R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,式III的R9是NH2。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基,且R8是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III的 R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,式 III的R6是CN。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。 在该实施方案的另一个方面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另 一个方面,式III的R2是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实 施方案的另一个方面,式III的R2是OH。在该实施方案的另一个方 面,式III的R2是F。在该实施方案的另一个方面,式III的R3是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式 III的R3是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R9是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R9是NR11R12。在该实施方案的 另一个方面,式III的R9是NH2。在该实施方案的另一个方面,式III 的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,式III的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基,R8是NH2, 且R9是H。在该实施方案的另一个方面,式III的R6是CN。在该实 施方案的另一个方面,式III的R6是甲基。在该实施方案的另一个方 面,式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式 III的R2是OH。在该实施方案的另一个方面,式III的R2是F。在 该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,式III的R3是OH。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面,式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒引起。在该实施 方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是副流感病毒、麻疹或腮腺炎 病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是呼吸道病毒 属病毒。在该实施方案的另一个方面,副黏病毒亚科病毒是1型或3 型副流感病毒。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中,副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒引起。在该实施方 案的另一个方面,肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病毒。在该实施方案 的另一个方面,肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病毒。 在一个实施方案中,提供了式IV的化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R1是H或卤素; 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基; R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基; 每个n独立地是0、1或2; 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2; W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Rx独立地是Ry或下式: 其中: 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3;或当合 在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代; 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11; 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基;或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在式IV的化合物的一个实施方案中,R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面,R6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面,R6是CN。在 该实施方案的另一个方面,R6是甲基。在该实施方案的另一个方面, R1是H。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。在该实施方 案的另一个方面,R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R8是 NH2。在该实施方案的另一个方面,R8是OR11。在该实施方案的另一 个方面,R8是OH。在该实施方案的另一个方面,R9是H。在该实施 方案的另一个方面,R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R9是NH2。在该实施方案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中,R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基,且R8是NH2。在该实施方案的另一个方 面,R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面, R6是CN。在该实施方案的另一个方面,R6是甲基。在该实施方案的 另一个方面,R1是H。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。 在该实施方案的另一个方面,R9是H。在该实施方案的另一个方面, R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面,R9是NH2。在该实施方 案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中,R6是CN、甲基、乙烯基 或乙炔基,R8是NH2,且R9是H。在该实施方案的另一个方面,R1是H。在该实施方案的另一个方面,R6是CN。在该实施方案的另一 个方面,R6是甲基。在该实施方案的另一个方面,R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面,R3是OH。 在该实施方案的另一个方面,R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面,R7是H。在该实施方 案的另一个方面,R7是 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个 实施方案中,R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环, 其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 因此,作为实例且不作为限制,-NR11R12部分可以由以下杂环表示: 以及类 似物。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中每个R3、R4、R5、R6、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基,其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此,作为实例且不作为 限制,R3、R4、R5、R6、R11或R12应表示部分例如-CH(NH2)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、 -(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2以及类似部分。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法,该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其 中R3、R4、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷基,其中每个所述(C1-C8) 烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。因此,作为实例且不作为限制,R3、R4、R5、R6、R11或R12应表 示部分例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、 -(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2以及类似部分。 在另一个实施方案中,提供了治疗样品中的副黏病毒科感染的方 法,该方法包括施用有效量的选自由以下组成的组的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯: 在另一个实施方案中,提供了式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或酯,该式IV的化合物为 在另一个实施方案中,提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐或酯,该式I的化合物为 定义 除非另外说明,否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下 含义: 当在本文使用商品名称时,申请人意图独立地包括商品名称产品 以及商品名称产品的活性药物成分。 如本文使用的,“本发明的化合物”或“式I的化合物”意指式I的 化合物或其药学上可接受的盐。同样地,涉及可分离的中间体时,短 语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐。 “烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。 例如,烷基可以具有1至20个碳原子(即,C1-C20烷基)、1至8个碳 原子(即,C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即,C1-C6烷基)。合适的烷基 的实例包括但不限于,甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙 基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁 基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2- 甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、 -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团,其中如上所定义的烷基经由 氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子 (即,C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即,C1-C12烷氧基)或1至6个 碳原子(即,C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于,甲氧 基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基 (-O-C(CH3)3或-OtBu)以及类似物。 “卤代烷基”是其中如上所定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素 原子代替的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即, C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即,C1-C12卤代烷基)或1至6个 碳原子(即,C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限 于,-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3以及类似物。 “烯基”是包含具有至少一个不饱和部位,即,碳-碳sp2双键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如,烯基可以具有 2至20个碳原子(即,C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即,C2-C8烯基) 或2至6个碳原子(即,C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于, 乙烯或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7) 和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。 “炔基”是包含具有至少一个不饱和部位,即,碳-碳sp三键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如,炔基可以具有 2至20个碳原子(即,C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即,C2-C8炔烃) 或2至6个碳原子(即,C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于, 乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)以及类似物。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和的、支链的或直链的 或环状的烃基。例如,亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个 碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于,亚甲基 (-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基 (-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似物。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如,亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于,1,2-乙烯 基(-CH=CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如,亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于,亚乙炔基 (-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指可以被认为是氨的衍生物,具有式-N(X)2的氮基 团,其中每个“X”独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或 未被取代的碳环基、取代的或未被取代的杂环基等。氮的杂化是近似 sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环 基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳 基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳 基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷 基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、 -N(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指其中至少一个如本文所定义的 取代烷基连接至氨基氮原子的如上所定义的烷基氨基。取代的烷基氨 基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O- 烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。 “芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍 生的芳族烃基。例如,芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳 原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于,从苯(例如,苯 基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。 “芳基烷基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子) 的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不 限于,苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、 2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子, 例如,烷基部分是1至6个碳原子,且芳基部分是6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子, 还有sp2碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烯基。芳基烯 基的芳基部分可以包括,例如本文公开的芳基中的任一个,且芳基烯 基的烯基部分可以包括,例如本文公开的烯基中的任一个。芳基烯基 可以包括8至20个碳原子,例如,烯基部分是2至6个碳原子,且芳 基部分是6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子, 还有sp碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环炔基。芳基炔基 的芳基部分可以包括,例如本文公开的芳基中的任一个,且芳基炔基 的炔基部分可以包括,例如本文公开的炔基中的任一个。芳基炔基可 以包括8至20个碳原子,例如,炔基部分是2至6个碳原子,且芳基 部分是6至14个碳原子。 涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、 碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代 的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别 意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚 烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限 于,-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 =NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、 =N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、- S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-O P(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(OR b)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S) ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2, 其中每个X独立地是卤素:F、Cl、Br或I;且每个Rb独立地是H、 烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基 和亚炔基还可以被类似地取代。除非另外表明,否则当术语“取代的” 与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用 时,取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。 如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化 学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物,即, 活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类 似物或潜在形式。 本领域技术人员将认识到,式I-IV的化合物的取代基和其它部分 应被选择为提供这样的化合物,其足够稳定以提供可以被配制成可接 受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的 式I-IV的化合物预期落在本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子例如O、N或 S代替的烷基。例如,如果连接至母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例 如,O、N或S)代替,则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如,-OCH3等)、胺(例如,-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如,-SCH3)。如 果没有连接至母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如,O、N 或S)代替,则所得到的杂烷基分别是烷基醚(例如,-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如,-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如,O、N或 S)代替,则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如,-CH2CH2-OH)、氨 基烷基(例如,-CH2NH2)或烷基巯基基团(例如,-CH2CH2-SH)。杂烷 基可以具有,例如,1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳 原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。 如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中 描述的那些杂环:Paquette,LeoA.;PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin,NewYork,1968),特别是第1、3、4、6、 7和9章;TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至现在),特别是第 13、14、16、19和28卷;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在 本发明的一个具体的实施方案中,“杂环”包括如本文所定义的“碳环”, 其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、 N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳 族环(即,杂芳族环)。取代的杂环基包括,例如,被本文公开的包括 羰基的任何取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是: 杂环的实例包括作为实例且不作为限制,吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并 呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、 喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基(azocinyl)、三 嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、 吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、 2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲 哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、 β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、 呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑 烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、 吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁 唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基: 作为实例且不作为限制,碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5 或6位,哒嗪的3、4、5或6位,嘧啶的2、4、5或6位,吡嗪的2、 3、5或6位,呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的 2、3、4或5位,噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位,异噁唑、吡唑或 异噻唑的3、4或5位,氮丙啶的2或3位,氮杂环丁烷的2、3或4 位,喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7 或8位。更典型地,碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5- 吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为实例且不作为限制,氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁 烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、 3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、 二氢吲哚、1H-吲唑的1位,异吲哚或异二氢吲哚的2位,吗啉的4 位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地,氮键合的杂环包括1-氮丙啶基 (1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烷基(即,杂环基-亚烷基-部 分)。典型的杂环基烷基包括但不限于,杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1- 基以及类似物,其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述 在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技 术人员还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烷基的烷基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包 含3-20个碳原子,例如,芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子,且杂环 基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括,作为实例且不作为 限制,5-元含硫、氧和/或氮的杂环,诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1- 基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或 氮的杂环,诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,还 有sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烯基(即, 杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意 杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中 的那些;杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技 术人员还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烯基的烯基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包 含4-20个碳原子,例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子,且杂 环基部分为2-14个碳原子。 “杂环基炔基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,还 有sp碳原子)键合的氢原子中的一个被代替的无环炔基(即,杂环基- 亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、 包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些, 且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员 还可以理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的 炔基部分连接,条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20 个碳原子,例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子,且杂环基部 分为2-14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在 芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基 环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环,包 括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁 唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基等。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环 烯基,环烷二烯基等)或芳族环,其中具有3-7个碳原子的作为单环, 具有7-12个碳原子的作为双环,和具有高达约20个碳原子的作为多 环。单环碳环具有3-7个环原子,更典型的是5或6个环原子。双环 碳环具有7-12个环原子,例如排列为双环4,55,55,66,6系 统;或9或10个环原子,排列为双环5,66,6系统或螺-稠合环。 单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯 基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己 -2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、 四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所 述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实 例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基 甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基,其中氢原子(其可以与碳 原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基 的碳原子或杂烷基的杂原子键合,条件是所得芳基杂烷基提供化学上 稳定的部分。例如,芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷 基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、- 亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外,上述通式中的任意 亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基,其中氢原子已经被如本 文所定义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶 基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌 呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻 吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑 基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉 基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶 基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚 基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃 基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩 基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑 基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑 基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选 地取代的芳基)是指这样的部分,其中所有取代基是氢,或其中该部分 的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代 替。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地被代替的”(例如, 所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替)意指 (C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2个或更多个指定 的基团(例如,-O-、-S-或-NRa-)代替。 涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非 末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子,其插入所述部分的第一个 碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此,作为实例且不作为 限制,在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或亚烷基部分 -CH2(C)H2(C)H2CH2-中,C*原子将被视为非末端碳原子。 某些Y和Y1供选方案是氮氧化物,例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。 这些氮氧化物,如这里所示的,连接碳原子,还可以分别由电荷分离 基团例如或表示,且就描述本发明目的而言,意在 与前述表示等效。 “连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化 学部分。连接物包括烷氧基(例如,聚亚乙基氧基,PEG,聚亚甲基氧 基)和烷氨基(例如,聚亚乙基氨基,JeffamineTM)的重复单位;和二酸 酯和酰胺(包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的” 或“磷-连接的”是指,如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以 形成2个部分之间的键,则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。 例如,氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合,而不是通过氨基酸 的氧或碳原子。 在式I-IV化合物的一些实施方案中,W1或W2中的一个或多个独 立地是氮-连接的天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的 实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸,精氨 酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所 描述的那些中的任一种,特别地是其中R是任选地取代的(C1-C8)烷基 的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于,腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、 N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、 N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰 基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、 N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、 5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-巯基嘧啶和/或 4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、 C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5- 碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝 基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞 嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嘧 啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于,鸟嘌呤、腺嘌呤、次 黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通过 碱基的氮原子连接至核糖或其类似物。碱基上的官能氧和氮基团可以 根据需要或期望而被保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的, 且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙 酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明,否则式I-IV化合物的碳原子意在具有化合价4。 在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成化合价4的化学 结构表示中,提供化合价4所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例 如,具有与 相同的意思。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化 合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是,用 作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是 本领域熟知的。参见:“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”, TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons、Inc.,NewYork,1991。保 护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性,辅助希望的化学反应的功效, 例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能 团的反应性以外,化合物官能团的保护会改变其它物理性质,例如极 性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学 上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。 受保护的化合物也可以表现出改变的,且在有些情况下优化的体 外和体内性质,例如穿过细胞膜,和对酶降解或扣留的抗性。在该作 用中,具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一 个功能是,将母体药物转化成前药,由此前药在体内转化后释放出母 体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收,前药可 以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下) 或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体,在去保护 后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要,尽管通常更 希望产物是药理学上无害的。 “前药部分”是指,在代谢过程中,全身地,在细胞内,通过水解、 酶切割,或通过一些其它过程,从有活性的抑制性化合物分离出的不 稳定的官能团(Bundgaard,Hans,TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”, P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademic Publishers,113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活 机制的酶包括,但不限于,酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱 酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲 脂性,以优化药物递送、生物利用度和功效。 前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯 -CH2OC(=O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(=O)OR30,其中R30是 C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰 氧基烷基酯用作羧酸的前药策略,然后应用于磷酸酯和膦酸酯,参见 Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72:324;和美国专利No.4816570、 4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中,前药部分 是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜, 和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基 氧基烷基酯(碳酸酯),它也可以作为本发明组合的化合物中的前药部 分增强口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧基 甲氧基(POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3。一种示例性的碳酸酰氧基甲酯前 药部分是碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感, 例如,但不限于,包含碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)或POM基团的那些。 或者,前药部分可以对酶促可能切割敏感,例如乳酸酯或膦酰胺酯 (phosphonamidate)-酯基团。 据报道,含磷基团的芳基酯,尤其是苯基酯会增强口服生物利用 度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37:498)。也已经描述了含有在 磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence, (1996)J.Med.Chem.39:4109-4115)。据报道,苄基酯会产生母体膦酸。 在有些情况下,在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、 氧化酶等酶的作用,具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可 以产生酚类化合物,其又经历在苄基的C-O键处的切割,产生磷酸和 醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在:Mitchell等人(1992)J. Chem.Soc.PerkinTrans.I2345;Brook等人WO91/19721。已经描述 了其它苄基前药,其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团 (Glazier等人WO91/19721)。据报道,含硫的前药可以用于膦酸酯药 物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基,其中巯基要么被酰 基酯化,要么与另一个巯基组合,形成二硫键。去酯化或二硫键的还 原,产生游离的含巯中间体,其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等 人(1993)AntiviralRes.,22:155-174;Benzaria等人(1996)J.Med.Chem. 39:4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人, 美国专利No.6312662)。 应当指出,本发明包括,在式I-IV范围内的化合物和其药学上可 接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异 构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所 有混合物都在本发明的范围内。 式I-IV化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型 物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以 不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差 异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或 溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于 晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异 构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III 化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 式I-IV化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存 在。本文使用的无定形固体是这样的固体,其中所述固体中的原子的 位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时,该定义也适用。 可以使用包括溶剂在内的添加剂,建立本发明的无定形形式。本发明 包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。 包含选择的取代基的式I-IV化合物具有递归度。在该上下文中, “递归取代基”是指,取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取 代基的递归性质,理论上,在任何指定的实施方案中可存在大量化合 物。例如,Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以 是W4,且W4可以是R或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普 通技术人员懂得,这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合 理限制。这些性质包括,作为实例且不作为限制,物理性质例如分子 量、溶解度或logP,应用性质例如针对预期目标的活性,和实践性质 例如易于合成。 作为实例且不作为限制,W3和Ry在某些实施方案中是递归取代 基。典型地,每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出现20、 19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1或0次。更典型地,在给定的实施方案中,每个递归取代基可以 独立地出现12或更少次。甚至更典型地,在给定的实施方案中,每个 递归取代基可以独立地出现3或更少次。例如,在给定的实施方案中, W3将出现0-8次,Ry将出现0-6次。甚至更典型地,在给定的实施方 案中,W3将出现0-6次,且Ry将出现0-4次。 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员 理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中 的存在程度,如上所述确定总数。 与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值,且具有上下文指示 的含义(例如,包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 如本文使用的术语“治疗(treating)”,除非另外表明,否则意指逆 转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多 个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述 病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗 行为,如“治疗”在上文刚定义的。 如本文使用的术语“治疗有效量”是在本文描述的组合物中存在 的、当这样的组合物通过所选择的施用途径被施用时在气道和肺的分 泌物和组织中或可选择地在待治疗的受试者的血流中提供所需的药物 水平以产生预期的生理响应或所需的生物效用所需要的式I-IV化合 物的量。精确量将取决于许多因素,例如特定的式I-IV化合物、组合 物的具体活性、采用的递送装置、组合物的物理特征、其预期用途以 及患者因素例如疾病状态的严重性、患者合作等,且可以容易地由本 领域技术人员基于本文提供的信息来确定。 术语“生理盐水”意指包含0.9%(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”意指包含大于0.9%(w/v)NaCl的水溶液。例如, 3%高渗盐水将包含3%(w/v)NaCl。 式I-IV的化合物可以包括作为R7的磷酸酯基团,其可以是前药 部分其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、 N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3- -;或W1或W2中的一个与R3或R4合在一起是-Y3-,且W1或W2中 的另一个是式Ia;或W1和W2各自独立地是下式Ia的基团: 其中: 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; 每个Y3独立地是O、S或NR; M2是0、1或2; 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR或 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3; 或当合在一起时,相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环; 每个Rx独立地是Ry、保护基或下式: 其中: M1a、M1c和M1d独立地是0或1; M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; 每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳基 烷基、取代的芳基烷基或保护基; W3是W4或W5;W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5; 且W5是碳环或杂环,其中W5独立地被0至3个Ry基团取代。 W5碳环和W5杂环可以独立地被0至3个Ry基团取代。W5可以 是包括单环或双环的碳环或杂环的饱和环、不饱和环或芳环。W5可以 具有3至10个环原子,例如3至7个环原子。W5环当包含3个环原 子时是饱和的,当包含4个环原子时是饱和的或单不饱和的,当包含 5个环原子时是饱和的或单不饱和或双不饱和的,且当包含6个环原 子时是饱和的、单不饱和或双不饱和的或芳族的。 W5杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自N、O、 P美国加利福尼亚CN201510615482.6R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·A·西奥多1.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途,所述药物用于治疗副黏病毒科病毒感染,其中所述化合物由式II表示:其中:R1是H;R2是卤素;R3是H或ORa;R5是H;R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基;每个Ra是H;R7是H或每个Y或Y1是O;W1和W2各自独立地是式Ia的基团:其中:每个Y2独立地是键、O或NR;M2是0、1或2;每个Rx独立地是Ry或下式:其中:每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1;M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;每个Ry独立地是H、R、-C(=Y1)OR或-SC(=Y1)R;每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基;R8是NR11R12;R9是H;并且每个R11或R12是H。有效CN105343098ACN105343098B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61K31/53;A61K31/664;A61K31/683;A61K31/675;A61K31/685;A61P31/12陈文平;侯宝光US(美国)提供了通过施用式I的核苷及其前药来治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法,其中核苷糖的1'位被取代。所提供的化合物、组合物和方法对于治疗拉沙病毒和胡宁病毒感染特别有用。2016091620180731北京市金杜律师事务所A61K31/531.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括施用治疗有效量的式I的化 合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R 1是H或卤素; 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基; 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳 原子一起形成双键; R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基 独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每个所述(C 1-C 8)烷 基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基; R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基; R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2-(C 3- C 6)环烷基和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 1)R、-OC(=Q 2)OR、-OC(=Q 2)(N (R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q 2)OR、-N (R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代; R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(=NR 11)、-CH= NNHR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11; 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(= NR 11)、-CH=NHNR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O) OR 11、R 11、OR 11或SR 11; 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 (C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基;或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂 环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) (OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2;其中, 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; 每个n独立地为0、1或2;和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20) 芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每 个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替。 2.根据权利要求1所述的方法,其中所述化合物是式IV的化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1- C 8)烷基;或者,R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环,其中所述杂环的任何一个碳 原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、芳基(C 1-C 8)烷基、(C 4-C 8)碳 环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S (O) 2(OR)或-SO 2NR 2; 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基; 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基独立地 任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一 个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基; R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基; R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 2)R、-OC(=Q 2)OR、-OC(=Q 2)(N (R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q 2)R、-N(R)C(=Q 2)OR、-N (R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代。 3.根据权利要求1的方法,其中R 7为H。 4.根据权利要求1所述的方法,其中R 7选自由以下的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H或C 1-C 6烷基; R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基; R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3;和 n'选自1、2、3和4。 5.根据权利要求1所述的方法,其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 6.根据权利要求1、3或4中任一项所述的方法,其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 7.根据权利要求1所述的方法,其中R 7是 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。 8.根据权利要求7所述的方法,其中每个Q 3b是O并且每个R x独立地为: 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 9.根据权利要求1或4-7中任一项所述的方法,其中R 7是 10.根据权利要求1、4或6中任一项所述的方法,其中R 7为 11.根据权利要求1或4中任一项所述的方法,其中R 7是 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 12.根据权利要求11所述的方法,其中R f为C 1-C 8烷基。 13.根据权利要求1或4中任一项所述的方法,其中R 7是 其中, R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基;和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3。 14.根据权利要求1、4或13中任一项所述的方法,其中R 7是 其中, R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 15.根据权利要求14所述的方法,其中R f是C 1-C 8烷基。 16.根据权利要求14所述的方法,其中R f是C 1-C 6烷基。 17.权利要求1、4或13的方法,其中R 7是: 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 18.根据权利要求17所述的方法,其中R g是C 1-C 8烷基。 19.根据权利要求18所述的方法,其中R g是C 1-C 6烷基。 20.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法,其中R 7选自下组: 21.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法,其中R 7为 22.根据权利要求1所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 23.根据权利要求1所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 24.根据权利要求1所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 25.根据权利要求24所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其进一步包含药学上可接受的载体或赋 形剂。 27.根据权利要求1-25中任一项的方法,其进一步包括施用治疗有效量的至少一种其 他治疗剂或其组合物,所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、 β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗 沙粒病毒科病毒感染的药物;或它们的混合物。 28.根据权利要求27所述的方法,其中所述至少一种其他治疗剂是利巴韦林、利福拉韦 (也称为T-705或阿维甘)、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、ST-193和它们 的混合物。 29.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中所述沙粒病毒科感染由沙粒病毒科 病毒引起。 30.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中所述沙粒病毒科感染由拉沙病毒引 起。 31.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中所述沙粒病毒科感染由胡宁病毒引 起。 32.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中所述沙粒病毒科感染由选自Josiah、 NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 33.根据权利要求1-25中任一项所述的方法,其中沙粒病毒科聚合酶被抑制。 34.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,其用于治 疗人类中的沙粒病毒科病毒感染。 35.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,其用于治 疗人类中的拉沙病毒感染。 36.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗 人类沙粒病毒科病毒感染的药物中的用途。 37.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗 人类拉沙病毒感染的药物中的用途。 38.一种试剂盒,其包含一个或多个单个剂量单位的选自权利要求1-25中描述的化合 物,或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、水合物、溶剂合物、立体异构体的混合物或其 互变异构体,以及它们用于治疗人类沙粒病毒科病毒感染的说明书。 39.用于治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法,其包括施用治疗有效量的式I的化 合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R 1是H或卤素; 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基; 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳 原子一起形成双键; R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基 独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a;并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的 一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基; R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基; R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2-(C 3- C 6)环烷基和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 1)R、-OC(=Q 2)OR、-OC(=Q 2)(N (R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q 2)R、-N(R)C(=Q 2)OR、-N (R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代; R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(=NR 11)、-CH= NNHR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11; 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(= NR 11)、-CH=NHNR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O) OR 11、R 11、OR 11或SR 11; 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 (C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基;或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂 环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) (OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2;其中, 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; 每个n独立地为0、1或2;和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20) 芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每 个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替。 40.根据权利要求39所述的方法,其中所述化合物是式IV的化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1- C 8)烷基;或者,R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环,其中所述杂环的任何一个碳 原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、芳基(C 1-C 8)烷基、(C 4-C 8)碳 环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S (O) 2(OR)或-SO 2NR 2; 其中每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20取代的芳基、C 2-C 20杂环基、C 2-C 20取 代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基; 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基独立地 任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一 个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基; R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基; R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 2)R、-OC(=Q 2)OR、-OC(=Q 2)(N (R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q 2)R、-N(R)C(=Q 2)OR、-N (R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代。 41.根据权利要求39所述的方法,其中R 7是H。 42.根据权利要求39所述的方法,其中R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H或C 1-C 6烷基; R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基; R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3;和 n'选自1、2、3和4。 43.根据权利要求39所述的方法,其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 44.根据权利要求39、41或42中任一项所述的方法,其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 45.根据权利要求39所述的方法,其中R 7是 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。 46.根据权利要求45所述的方法,其中每个Q 3b是O并且每个R x独立地为: 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 47.根据权利要求39或42-45中任一项所述的方法,其中R 7是 48.根据权利要求39、42或44中任一项所述的方法,其中R 7为 49.根据权利要求39或42中任一项所述的方法,其中R 7是 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 50.根据权利要求49所述的方法,其中R f为C 1-C 8烷基。 51.根据权利要求39或42中任一项所述的方法,其中R 7是 其中, R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基;和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3。 52.根据权利要求39、42或51中任一项所述的方法,其中R 7是 其中, R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 53.根据权利要求52所述的方法,其中R f是C 1-C 8烷基。 54.根据权利要求52所述的方法,其中R f是C 1-C 6烷基。 55.权利要求39、42或51的方法,其中R 7是: 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 56.根据权利要求55所述的方法,其中R g是C 1-C 8烷基。 57.根据权利要求39、42、44、48或51中任一项所述的方法,其中R 7选自下组: 58.根据权利要求39、42、44、48或51中任一项所述的方法,其中R 7是 59.根据权利要求39所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 60.根据权利要求39所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 61.根据权利要求39所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 62.根据权利要求61所述的方法,其中所述式IV的化合物是: 或其药学上可接受的盐或酯。 63.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其进一步包含药学上可接受的载体或赋 形剂。 64.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其进一步包括施用治疗有效量的至少一 种其他治疗剂或其组合物,所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调 节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于 治疗冠状病毒科病毒感染的药物;或它们的混合物。 65.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中所述冠状病毒科感染由冠状病毒科 病毒引起。 66.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中所述冠状病毒科感染由选自SARS、 MERS、229E、NL63、OC43和HKU1的冠状病毒科病毒引起。 67.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中所述冠状病毒科感染由SARS病毒引 起。 68.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中所述冠状病毒科感染由MERS病毒引 起。 69.根据权利要求39-62中任一项所述的方法,其中冠状病毒科聚合酶被抑制。 70.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,用于治疗 人类冠状病毒科病毒感染。 71.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,用于治疗 人类SARS病毒感染。 72.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯,用于治疗 人类MERS病毒感染。 73.权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治 疗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的用途。 74.一种试剂盒,其包含一个或多个单个剂量单位的选自权利要求39-62中描述的化合 物,或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、水合物、溶剂合物、立体异构体的混合物或其 互变异构体,以及它们用于治疗人类冠状病毒科病毒感染的说明书。治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法 相关申请的交叉引用 本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年9月16日提交的美国临时申请第62/ 219,302号和2015年10月9日提交的美国临时申请第62/239,696号的权益。上述申请通过引 用整体并入本文。 技术领域 本发明总的涉及用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法和化合物,尤其是用于治疗 拉沙病毒和胡宁病毒的方法和核苷及其前药。本发明总的涉及用于治疗冠状病毒科病毒感 染的方法和化合物,特别是用于治疗SARS病毒和MERS病毒的方法和核苷及其前药。 背景技术 拉沙病毒是属于沙粒病毒科家族的分段负义RNA病毒。根据血清学交叉反应性、系 统发育关系和地理分布,沙粒病毒进一步细分为旧世界和新世界病毒复合体(Wulff,1978; Bowen,1997)。新世界沙粒病毒复合体包含在北美(即白水阿罗约(WWAV)、Tamiami(TAMV)和 贝尔峡谷(BCNV)病毒)和南美(即Tacaribe(TACV)、胡宁(JUNV)、Machupo(MACV)、Guanarito (GTOV)和Sabia(SABV)病毒)传播的病毒。旧世界复合体包括在非洲、欧洲和亚洲传播的沙 粒病毒(即淋巴细胞性神经节细胞性脑膜炎(LCMV)和拉沙(LASV)病毒)。由于LCMV与全球迁 移的Mus domesticus和小家鼠(M.musculus)有关(Salazar-Bravo,2002),LCMV分布于世界 各地,除此之外,水库啮齿动物物种的范围限制了沙粒病毒的地理分布。LASV的水库寄主是 Mastomys属的啮齿类动物,它们在撒哈拉以南非洲地区流行(Salazar-Bravo,2002)。据了 解,至少有七种沙粒病毒会引起人类严重的出血热,其中包括分别在西非、阿根廷、玻利维 亚、委内瑞拉和巴西流行的LASV、JUNV、MACV、GTOV和SABV,最近又发现了起源于赞比亚和玻 利维亚的Lujo(LUJV)和Chapare(CHAPV)病毒(Breise,2009;Delgado,2008)。 拉沙病毒(LASV)是西非特有的,估计每年有300,000-500,000人感染(McCormick, 1987)。传播是通过接触感染的啮齿动物(Mastomys natalensis)或病毒污染的啮齿类动物 排泄物发生的,并且人与人之间的传播,特别是在医院环境中已经有记录(McCormick, 1987)。由LASV引起的疾病范围从亚临床感染到与多器官衰竭相关的轻度至重度出血热。与 LASV感染相关的死亡率是变化的,范围为住院病例的从大约2%到15%,在某些暴发情况下 可能超过50%(McCormick,1987;Fisher-Hoch,1995)。尽管发病率高并且相关的发病率和 死亡率高,但没有批准的治疗方法来治疗人类LASV感染。维持疗法和利巴韦林的早期施用 是当前的护理标准。 LASV最初感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞并全身传播产生导致内部器官感 染的原发性病毒血症。病毒复制导致炎性细胞因子水平升高和凝血病发展,导致血管渗漏、 低血容量性休克和多器官衰竭(Hensley,2011)。 沙粒病毒的复制由L聚合酶蛋白催化,该L聚合酶蛋白利用由病毒核衣壳蛋白NP包 裹的基因组RNA组成的病毒RNA模板,并包含病毒核糖核蛋白(RNP)(Buchmeier,2007)。在病 毒进入宿主细胞时开始复制,其中与病毒RNP相关的L聚合酶从位于每个基因组RNA区段L和 S的3'端的基因组启动子开始转录。原发转录事件导致从S和L区段合成在反基因组方向上 编码的NP和L聚合酶mRNA。转录终止于基因间区域(IGR)内的茎环(SL)结构的远侧。沙粒病 毒利用戴帽策略获得细胞mRNA的帽结构以促进翻译。戴帽由L聚合酶的核酸内切酶活性介 导,该L聚合酶通过NP的帽结合活性共产生以产生封端的非聚腺苷酸化mRNA。随后,L聚合酶 采用复制酶模式并移动穿过IGR以产生全长互补反基因组RNA(agRNA)。这种agRNA分别作为 从S和L区段合成在基因组方向编码的GPC和ZmRNA,以及合成全长基因组RNA(gRNA)的模板 (Buchmeier,2007;Franze-Fernandez,1987;Meyer,1993;Qi,2010;Lelke,2010;Morin, 2010)。 人类冠状病毒最早是在20世纪60年代中期发现的,它们是在他们生活中的某个时 间感染大多数人的普通病毒,通常会导致轻度到中度的上呼吸道和胃肠道疾病。这种称为 “中东呼吸综合症冠状病毒”(MERS-CoV或MERS)的新型冠状病毒于2012年在沙特阿拉伯首 次报道,并已蔓延至其他几个国家。负责严重急性呼吸系统综合症(SARS)的冠状病毒SARS- Cov于2002年首次在中国得到确认,并导致2002年和2003年全球爆发。 发明内容 提供了用于治疗由沙粒病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合物。 提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括施用治疗有效量的 式I的化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R 1是H或卤素; 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O)nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基; 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的 环碳原子一起形成双键; R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C (=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、- S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8) 烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每个所述(C 1- C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, b) c) 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基; R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基; R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2- (C 3-C 6)环烷基和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N (R) 2、- +N(R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 1)R、-OC(=Q 2)OR、-OC (=Q 2)(N(R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q 2)R、-N(R)C(=Q 2) OR、-N(R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者,在相同碳原子上的两个R y一 起形成具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S (O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代; R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(=NR 11)、-CH= NNHR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11; 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、- CH(=NR 11)、-CH=NHNR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(= O)OR 11、R 11、OR 11或SR 11; 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷 基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基 或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基;或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述 杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷 基、(C 4-C 8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S (O)(OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2;其中, 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、 (C 2-C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; 每个n独立地为0、1或2;和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并 且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代 替。 在另一个实施方案中,所述方法包括施用治疗有效量的式I化合物的外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂 合物或其药学上可接受的盐或酯给需要其的哺乳动物。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐或酯来治疗有需要的人的沙粒病毒科感染。 在另一个实施方案中,该方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐或酯来治疗有需要的人的拉沙病毒感染。 在另一个实施方案中,所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的胡宁病毒感染。 在另一个实施方案中,治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法包括施用治疗有 效量的药物组合物,所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯 与药学上可接受的稀释剂或载体。 在另一个实施方案中,治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法包括施用治疗有 效量的药物组合物,所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯 与至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的组合药剂,其包含:a)第一药 物组合物,其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯;和b)第二药物组合物, 其包含至少一种对传染性沙粒病毒科病毒具有活性的另外的治疗剂。 在另一个实施方案中,本申请提供了抑制沙粒病毒科RNA依赖性RNA聚合酶的方 法,包括使感染了沙粒病毒科病毒的细胞与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶 剂合物和/或酯接触。 在另一个实施方案中,提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或 酯用于治疗由沙粒病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 提供了一种治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法,包括施用治疗有效量的式 I化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: 每个R 1是H或卤素; 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O)nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基; 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的 环碳原子一起形成双键; R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C (=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、- S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8) 烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每个所述(C 1- C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, b) c) 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基; R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基; R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2- (C 3-C 6)环烷基和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N (R) 2、- +N(R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 1)R、-OC(=Q 2)OR、-OC (=Q 2)(N(R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q 2)R、-N(R)C(=Q 2) OR、-N(R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者,在相同碳原子上的两个R y一 起形成具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S (O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代; R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(=NR 11)、-CH= NNHR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11; 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、- CH(=NR 11)、-CH=NHNR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(= O)OR 11、R 11、OR 11或SR 11; 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷 基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基 或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基;或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述 杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷 基、(C 4-C 8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S (O)(OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2;其中, 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、 (C 2-C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; 每个n独立地为0、1或2;和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并 且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代 替。 在另一个实施方案中,所述方法包括施用治疗有效量的式I化合物的外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂 合物或其药学上可接受的盐或酯给需要其的哺乳动物。 在另一个实施方案中,所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的冠状病毒科感染。 在另一个实施方案中,所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的MERS病毒感染。 在另一个实施方案中,所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的SARS病毒感染。 在另一个实施方案中,治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法包括施用治疗有 效量的药物组合物,所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯 与药学上可接受的稀释剂或载体。 在另一个实施方案中,在有需要的人中治疗冠状病毒科感染的方法包括施用治疗 有效量的药物组合物,所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或 酯与至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中,该方法包括施用治疗有效量的组合药剂,其包含:a)第一药 物组合物,其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯;和b)第二药物组合物, 其包含至少一种对传染性冠状病毒科病毒具有活性的另外的治疗剂。 在另一个实施方案中,本申请提供了抑制冠状病毒科RNA依赖性RNA聚合酶的方 法,包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂 合物和/或酯接触。 在另一个实施方案中,提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或 酯用于治疗由冠状病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 附图说明 图1:载体和化合物32处理的小鼠感染后体重的变化; 图2A和2B:载体和化合物32处理的小鼠感染后第2天和第5天肺组织中的病毒载 量; 图3A-F:感染SARS-CoV的小鼠全身体积描记图; 图4A:载体和化合物32处理的猴感染后体重的变化; 图4B:载体和化合物32处理的猴感染后体温的变化; 图4C:载体和化合物32处理的猴感染后呼吸频率的变化; 图5:处理组的组织病毒RNA浓度。通过qRT-PCR测量病毒载量。 发明详述 I.定义 除非另有说明,否则本文使用的以下术语和短语意欲具有以下含义: 当本文使用商品名称时,申请人意图独立地包括商品名称产品和该商品名称产品 的活性药物成分。 如本文所用,“本发明的化合物”或“式I的化合物”是指式I的化合物或其药学上可 接受的盐。类似地,关于可分离的中间体,短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物及其 药学上可接受的盐。 “烷基”是含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如,烷基可具有 1-20个碳原子(即C 1-C 20烷基)、1-8个碳原子(即C 1-C 8烷基)或1-6个碳原子(即C 1-C 6烷基)。 合适的烷基的实例包括但不限于甲基(Me,-CH 3)、乙基(Et,-CH 2CH 3)、1-丙基(n-Pr,正丙 基,-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基(i-Pr,异丙基,-CH(CH 3) 2)、1-丁基(n-Bu,正丁基,-CH 2CH 2CH 2CH 3)、 2-甲基-1-丙基(i-Bu,异丁基,-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基(s-Bu,仲丁基,-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲 基-2-丙基(t-Bu,叔丁基,-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基,-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3) CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH (CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1- 己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3) CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2- 丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3和辛基(-(CH 2) 7CH 3)。 “烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团,其中如上定义的烷基通过氧原子与母体分 子连接。烷氧基的烷基部分可具有1-20个碳原子(即C 1-C 20烷氧基)、1-12个碳原子(即C 1-C 12 烷氧基)或1-6个碳原子(即C 1-C 6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基(-O- CH 3或-OMe)、乙氧基(-OCH 2CH 3或-OEt)、叔丁氧基(-OC(CH 3) 3或-OtBu)等。 “卤代烷基”是如上定义的烷基,其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子代替。 卤代烷基的烷基部分可具有1-20个碳原子(即C 1-C 20卤代烷基)、1-12个碳原子(即C 1-C 12卤 代烷基)或1-6个碳原子(即C 1-C 6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限于-CF 3、-CHF 2、- CFH 2、-CH 2CF 3等。 “烯基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp 2双键)的正、仲、叔或环碳原 子的烃。例如,烯基可具有2至20个碳原子(即C 2-C 20烯基)、2至8个碳原子(即C 2-C 8烯基)或2 至6个碳原子(即C 2-C 6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH=CH 2)、烯 丙基(-CH 2CH=CH 2)、环戊烯基(-C 5H 7)和5-己烯基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH=CH 2)。 “炔基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的正、仲、叔或环碳原子 的烃。例如,炔基可具有2至20个碳原子(即C 2-C 20炔基)、2至8个碳原子(即C 2-C 8炔烃)或2至6 个碳原子(即C 2-C 6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH 2C ≡CH)等。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子 而衍生的两个一价基团中心的饱和的支链或直链或环状烃基。例如,亚烷基可具有1至20个 碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1- 乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-乙基(-CH 2CH 2-)、1,1-丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-丙基(-CH 2CH (CH 3)-)、1,3-丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子 而衍生的两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基。例如,亚烯基可以具有1至 20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1,2-亚乙基(-CH =CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子 得到的两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基。例如,亚炔基可以具有1至20 个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔(-C≡C-)、 亚丙炔基(-CH 2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH 2CH 2CH 2C≡C-)。 “氨基”通常指氮基,其可被认为是氨的衍生物,具有式-N(X) 2,其中每个“X”独立 地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基等。氮的杂交 近似为sp 3。氨基的非限制类型包括-NH 2、-N(烷基) 2,-NH(烷基),-N(碳环基) 2,-NH(碳环 基),-N(杂环基) 2,-NH(杂环基),-N(芳基) 2,-NH(芳基),-N(烷基)(芳基),-N(烷基)(杂环 基),-N(碳环基)(杂环基),-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指 被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NH (CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3) 2、-NH(苯基)、-N(苯基) 2、-NH(苄基)、-N(苄基) 2等。取代的烷基氨基通 常指如上所定义的烷基氨基,其中如本文所定义的至少一个取代的烷基连接至氨基氮原 子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷 基)、-N(亚烷基-C(O)-OH) 2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基) 2等。 “芳基”是指通过从母体芳族环体系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的芳 族烃基团。例如,芳基可具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-10个碳原子。典型的芳基包 括但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。 “芳基烷基”是指无环烷基,其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子)键合的氢原 子之一被芳基取代。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、 2-萘基乙烷-1-基、萘基苄基、2-萘基乙烷-1-基等。芳基烷基基团可以包含7至20个碳原子, 例如,烷基部分为1至6个碳原子且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指无环链烯基,其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子,但也是sp 2 碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基烯基的芳基部分可以包括例如本文公开的任 何芳基,并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的任何烯基。芳基烯基基团可以 包含8至20个碳原子、烯基部分为2至6个碳原子且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指无环炔基,其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子,但也是sp碳 原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括例如本文公开的任何 芳基,并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的任何炔基。芳基炔基可以包含8至 20个碳原子,例如,炔基部分为2至6个碳原子且芳基部分为6至14个碳原子。 关于烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取 代的”,例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂 环基”和“取代的碳环基”分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代的 烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于-X、-R b、-O -、= O、-OR b、-SR b、-S-、-NR b 2、-N +R b 3、=NR b、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO 2、= N 2、-N 3、-NHC(=O)R b、-OC(=O)R b、-NHC(=O)NR b 2、-S(=O) 2-、-S=O) 2OH、-S(=O) 2R b、-OS (=O) 2OR b、-S(=O) 2NR b 2、-S(=O)R b、-OP(=)(OR b) 2、-P(=O)(OR b) 2、-P(=O)(O -) 2、-P(=O) (OH) 2、-P(O)(OR b)(O -)、-C(=O)R b、-C(=O)X、-C(S)R b、-C(O)OR b、-C(O)O -、-C(S)OR b、-C(O) SR b、-C(S)SR b、-C(O)NR b 2、-C(S)NR b 2、-C(=NR b)NR b 2,其中每个X独立地为卤素:F、Cl、Br或I; 并且每个R b独立地为H,烷基,芳基,芳基烷基,杂环或保护基团或前药部分。亚烷基,亚烯基 和亚炔基也可以被类似地取代。除非另外指明,否则当术语“取代的”与具有两个或更多个 能够取代的部分的基团例如芳基烷基一起使用时,取代基可以连接到芳基部分、烷基部分 或两者。 “前药”在药物领域中定义为药物的生物无活性衍生物,其在施用于人体后根据某 些化学或酶途径被转化为生物活性母体药物。 本领域技术人员将认识到,应当选择式I-IV化合物的取代基和其他部分以提供足 够稳定以提供可以配制成可接受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物的化合物。具 有这种稳定性的式I-IV化合物被认为落入本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子如O、N或S代替的烷基。例如,如果 与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如,O、N或S)代替,所得到的杂烷基分别为烷 氧基(例如-OCH 3等)、胺(例如-NHCH 3,-N(CH 3) 2等)或硫代烷基(例如-SCH 3)。如果未与母体分 子连接的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)代替,则所得的杂烷基分别为烷基醚 (例如,-CH 2CH 2-O-CH 3等),烷基胺(例如,-CH 2NHCH 3,-CH 2N(CH 3) 2等)或硫代烷基醚(例如- CH 2-S-CH 3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)代替,则所得到的杂烷基分别为 羟烷基(例如,-CH 2CH 2-OH)、氨基烷基(例如,-CH 2NH 2)或烷基巯基(例如-CH 2CH 2-SH)。杂烷基 可以具有例如1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C 1-C 6杂烷基是指具有1至6 个碳原子的杂烷基。 如本文所用的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于在Paquette,Leo A.; Principles ofModern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)中,特别 是第1、3、4、6、7和9章; The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950to present),特别是第13、14、16、19和28 卷;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566描述的那些杂环。在本发明的一个具体实施方案中, “杂环”包括如本文所定义的“碳环”,其中一个或多(例如1、2、3或4)个碳原子已被杂原子 (例如,O、N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即杂芳 环)。取代的杂环基包括例如用本文公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的 杂环基的非限制性实例是: 杂环的实例包括例如并不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑 基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四 唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌 啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢 喹啉基、八氢异喹啉基、azocinyl、三嗪基、6H-1,5,2-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻 吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、吨基、吩噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁 唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚啉基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞 嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶 基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪 唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉 基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、isatinoyl和双-四氢 呋喃基: 作为举例但非限制,碳键合的杂环在以下位置键合:吡啶的2、3、4、5或6位、哒嗪的 3、4、5或6位、嘧啶的2、4、5或6位、吡嗪的2、3、5或6位、呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯 或四氢吡咯的2、3、4或5位、噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位、异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5 位、氮丙啶的2或3位、吖丁啶的2、3或4位、喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、 7或8位。更典型地,碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、 3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡 嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为举例但非限制,氮键合的杂环在以下位置键合:氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡 咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3- 吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位、异吲哚或异二氢吲哚的2位、吗啉的4位 和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地、氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、 1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指非环烷基,其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子)键合的氢 原子之一被杂环基替代(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不限于杂环 基-CH 2-、2-(杂环基)乙烷-1-基等,其中“杂环基”部分包括上述任何杂环基基团,包括在 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些。本领域技术人员还将理 解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基烷基的烷基部分上,条件是所得 基团是化学稳定的。杂环基烷基包含3至20个碳原子,例如,芳基烷基的烷基部分为为1至6 个碳原子且杂环基部分为2至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括例如但不限于5-元含硫、 氧和/或氮杂环,如噻唑基甲基、2-噻唑基乙烷-1-基、咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基 甲基等,6-元含硫、氧和/或氮杂环,如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 pyridizyl甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指非环烯基,其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子,但也是sp 2 碳原子)键合的氢原子之一被杂环基替换(即杂环基-亚烯基-部分)。杂环基链烯基的杂环 基部分包括本文所述的任何杂环基,包括在 Principles ofModern Heterocyclic Chemistry中描述的那些,并且杂环基链烯基的链烯基部分包括本文公开的任何链烯基。本 领域技术人员还将理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基链烯基的链 烯基部分上,条件是所得的基团是化学稳定的。杂环基烯基包含4至20个碳原子,例如,杂环 基链烯基的链烯基部分为2至6个碳原子且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂环基炔基”是指非环炔基,其中键合到碳原子(通常为末端或sp 3碳原子,但也 是sp碳原子)的一个氢原子被杂环基(即,杂环基-亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分 包括本文所述的任何杂环基,包括在 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中 描述的那些,并且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任何炔基。本领域技术人员还将 理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基炔基的炔基部分上,条件是所 得基团是化学稳定的。杂环基炔基包含4至20个碳原子,例如,杂环基炔基的炔基部分为2至 6个碳原子且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂芳基”是指环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可包含在芳环中的合适杂 原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”的定义中 列出的所有那些芳环,包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻 吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉 基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。 “碳环”或“碳环基”是指作为单环具有3至7个碳原子、作为双环具有7至12个碳原 子以及作为多环具有多达约20个碳原子的饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基、 环二烯基等)或芳族的环。单环碳环具有3至7个环原子,更通常为5或6个环原子。双环碳环 具有7至12个环原子,例如排列为双环4,55,55,66,6体系,或9或10个环原子 排列为双环5,66,6体系,或螺稠环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、 环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己- 2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、四氢化萘和十氢化萘。 “碳环基烷基”是指非环烷基,其中与碳原子键合的氢原子之一被如本文所述的碳 环基所代替。碳环基烷基的典型的但非限制性的例子包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基 甲基、环戊基甲基和环己基甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文所定义的杂烷基,其中氢原子(其可连接至碳原子或杂 原子)已被本文所定义的芳基代替。芳基可以键合到杂烷基的碳原子上,或键合到杂烷基的 杂原子上,条件是所得到的芳基杂烷基提供化学稳定的部分。例如,芳基杂烷基可具有通 式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳 基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。另外,上述通式中的任何亚烷基部分可以 进一步被本文中定义的或例举的任何取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基,其中氢原子已被本文所定义的杂芳基代 替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH 2-吡啶基、-CH 2-吡咯基、-CH 2-噁唑基、-CH 2-吲哚 基、-CH 2-异吲哚基、-CH 2-嘌呤基、-CH 2-呋喃基、-CH 2-噻吩基、-CH 2-苯并呋喃基、-CH 2-苯并 噻吩基、-CH 2-咔唑基、-CH 2-咪唑基、-CH 2-噻唑基、-CH 2-异噁唑基、-CH 2-吡唑基、-CH 2-异噻 唑基、-CH 2-喹啉基、-CH 2-异喹啉基、-CH 2-哒嗪基、-CH 2-嘧啶基、-CH 2-吡嗪基、-CH(CH 3)-吡 啶基、-CH(CH 3)-吡咯基、-CH(CH 3)-噁唑基、-CH(CH 3)-吲哚基、-CH(CH 3)-异吲哚基、-CH (CH 3)-嘌呤基、-CH(CH 3)-呋喃基、-CH(CH 3)-噻吩基、-CH(CH 3)-苯并呋喃基、-CH(CH 3)-苯并 噻吩基、-CH(CH 3)-咔唑基、-CH(CH 3)-咪唑基、-CH(CH 3)-噻唑基、-CH(CH 3)-异噁唑基、-CH (CH 3)-吡唑基、-CH(CH 3)-异噻唑基、-CH(CH 3)-喹啉基、-CH(CH 3)-异喹啉基、-CH(CH 3)-哒嗪 基、-CH(CH 3)-嘧啶基、-CH(CH 3)-吡嗪基等。 关于式I-IV化合物的特定部分(例如,任选取代的芳基)的术语“任选取代的”是指 其中所有取代基为氢或其中该部分的一个或多个氢可以为被诸如“取代的”定义下列出的 取代基代替。 关于式I-IV化合物的特定部分(例如,所述(C 1-C 8)烷基的碳原子可以任选被-O-、- S-或-NR a-代替)的术语“任选代替的”表示(C 1-C 8)烷基的一个或多个亚甲基可以被0、1、2或 更多个指定的基团(例如-O-、-S-或-NR a-)代替。 关于烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子”是指 介于该部分的第一个碳原子与该部分的最后一个碳原子之间的碳原子。因此,作为实例而 非限制,在烷基部分-CH 2(C)H 2(C)H 2CH 3或亚烷基部分-CH 2(C)H 2(C)H 2CH 2-中的C*原子将 被认为是非末端碳原子。 某些Q和Q1替代物是氮氧化物例如 +N(O)(R)或 +N(O)(OR)。这些氮氧化物,如此处所 示与碳原子相连,也可以用电荷分离的基团表示,例如 并且旨在与用于描述本发明的目的的上述代表等同。 “接头”或“连接”是指包含共价键或原子链的化学部分。接头包括烷氧基的重复单 元(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基的重复单元(例如聚乙烯氨基, Jeffamine TM);和二酸酯和酰胺,包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 诸如“氧连接的”、“氮连接的”、“碳连接的”、“硫连接的”或“磷连接的”的术语是指 如果两个部分之间的键可以通过使用该部分中的多于一个原子类型形成,则部分之间形成 的键是通过指定的原子。例如,氮连接的氨基酸将通过氨基酸的氮原子连接,而不是通过氨 基酸的氧或碳原子连接。 在式I-IV化合物的一些实施方案中,Z 1或Z 2中的一个或多个独立地为氮连接的天 然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的例子包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲 硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨 酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和牛 磺酸。这些氨基酸的酯包含针对取代基R描述的那些中的任一种,特别是其中R为任选取代 的(C 1-C 8)烷基的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于腺嘌呤、N 6-烷基嘌呤、N 6-酰嘌呤(其中酰基 是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N 6-苄基嘌呤、N 6-卤嘌呤、N 6-乙烯基嘌呤、N 6-乙 炔嘌呤、N 6-酰嘌呤、N 6-羟烷基嘌呤、N 6-烯丙基氨基嘌呤、N 6-硫代烯丙基嘌呤、N 2-烷基嘌呤、 N 2-烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶包括6-氮杂 胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶包括5-氟代尿嘧啶、C 5-烷基嘧啶、C 5-苄 基嘧啶、C 5-卤代嘧啶、C 5-乙烯基嘧啶、C 5-乙炔基嘧啶、C 5-酰基嘧啶、C 5-羟烷基嘌呤、C 5-酰 氨基嘧啶、C 5-氰基嘧啶、C 5-5-碘代嘧啶、C 6-碘代-嘧啶、C 5-Br-乙烯基嘧啶、C 6-Br-乙炔基嘧 啶、C 5-硝基嘧啶、C 5-氨基-嘧啶、N 2-烷基嘌呤、N 2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂 尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不 限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通 过碱基的氮原子与核糖或其类似物连接。必要或期望时可以保护碱基上的功能性氧和氮基 团。合适的保护基对本领域技术人员来说是公知的,包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅 烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基如乙酰基和 丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明,式I-IV化合物的碳原子旨在具有四价。在一些化学结构表示中,其 中碳原子没有足够数量的变量连接以产生四价,需要提供四价的剩余碳取代基应认为是 氢。例如, 有相同的含义。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或整个化合物的性质的化合物的部分。保 护基的化学亚结构差别很大。保护基的一个功能是作为合成母体药物的中间体。化学保护 基团和保护/去保护策略在本领域中是公知的。参见"Protective Groups in Organic Chemistry",Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。经常使用保护 基团来掩盖某些官能团的反应性,以帮助所需化学反应的效率,例如,以有序的和计划的方 式制造和打破化学键。除了受保护的官能团的反应性之外,化合物的官能团的保护会改变 其他物理性质,例如极性、亲脂性(疏水性)以及可以通过常用分析工具测量的其他性质。化 学保护的中间体本身可能具有生物活性或无活性。“羟基保护基”是指用于保护羟基(-OH) 的那些保护基。 受保护的化合物也可能表现出改变的,在一些情况下,优化的体外和体内性质,例 如通过细胞膜和对酶降解或螯合的抗性。在此期间,具有预期治疗效果的被保护化合物可 被称为前药。保护基团的另一功能是将母体药物转化为前药,由此在体内转化前药时释放 母体药物。由于活性前药可能比母体药物更有效地被吸收,所以前药可能比母体药物在体 内具有更大的效力。在体外,在化学中间体的情况下,或在体内,在前药的情况下,除去保护 基团。对于化学中间体,脱保护后得到的产物例如醇是生理上可接受的不是特别重要,尽管 通常如果产物在药理学上无害,则更为理想。 术语“手性”是指具有镜像伴侣的不可重叠性质的分子,而术语“非手性”是指可以 在其镜像伴侣上重叠的分子。 术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间的的排列方面不 同的化合物。 “非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体 异构体。非对映异构体具有不同的物理性质,例如熔点,沸点,光谱性质,反应性和生物学性 质。例如,当R 7是 且Z 1和Z 2不同时,式I-IV的化合物可具有手性磷原子。当Z 1 或Z 2中的至少一个也具有手性中心时,例如Z 1或Z 2是氮连接的手性、天然存在的α-氨基酸酯 时,则式I-IV的化合物将以非对映异构体形式存在,因为分子中存在两个手性中心。本文所 述的所有此类非对映异构体及其用途都包括在本发明中。非对映异构体的混合物可以在高 分辨率分析程序如电泳、结晶和/或色谱下分离。非对映异构体可以具有不同的物理属性, 例如但不限于溶解度、化学稳定性和结晶度,并且还可以具有不同的生物学性质,例如但不 限于酶稳定性、吸收和代谢稳定性。 “对映体”是指化合物的两个立体异构体,其为彼此不可重叠的镜像。 与量结合使用的修饰词“约”包括所述值并且具有由上下文所指示的含义(例如, 包括与特定量的测量相关联的误差程度)。 除非另有说明,否则本文使用的术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语所适用的 紊乱或病症或者此类病症或病症的一种或多种症状的进展或预防该术语所适用的紊乱或 病症或者此类病症或病症的一种或多种症状。如本文所用,术语“治疗”是指治疗的行为,因 为“治疗”在上面刚刚定义。 如本文所用,术语“治疗有效量”是存在于本文所述的组合物中需要在气道和肺的 分泌物和组织中提供期望水平的药物,或者,当通过所选择的施用途径施用这种组合物时, 在待治疗个体的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应的式I-IV化合物的量。确切 的量将取决于许多因素,例如式I-IV的具体化合物、组合物的比活性、使用的递送装置、组 合物的物理特性、其预期用途以及患者考虑因素,例如疾病状态的严重程度、患者协作等, 并且可以基于本文提供的信息由本领域技术人员容易地确定。 术语“生理盐水”是指含有0.9%(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”是指含有大于0.9%(w/v)NaCl的水溶液。例如,3%高渗盐水将含 有3%(w/v)NaCl。 “形成反应混合物”是指使至少两种不同物质接触使得它们混合在一起并可以反 应的过程。然而,应该理解,所得到的反应产物可以直接由加入的试剂之间的反应或者由可 以在反应混合物中产生的来自一种或多种加入的试剂的中间体产生。 “偶联剂”是指能够偶联两种不同化合物的试剂。偶联剂可以是催化的或化学计量 的。例如,偶联剂可以是基于锂的偶联剂或基于镁的偶联剂如格氏试剂。示例性偶联剂包括 但不限于n-BuLi、MgCl 2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 “硅烷”是指具有式SiR 4的含硅基团,其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯 基或其他含硅基团。当硅烷与另一种化合物连接时,硅烷被称为“甲硅烷基”并具有式- SiR 3。 “卤代硅烷”是指具有至少一个与硅原子连接的卤素基团的硅烷。代表性的卤代硅 烷具有式卤素-SiR 3,其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯基或其他含硅基团。特定 的卤代硅烷包括Cl-Si(CH 3) 3和Cl-Si(CH 3) 2CH 2CH 2Si(CH 3) 2-Cl。 “非亲核碱”是指电子供体,路易斯碱,例如氮碱,包括三乙胺、二异丙基乙胺、N,N- 二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。 “离去基团”是指在异裂键裂解过程中保持键合电子对的基团。例如,离去基团在 亲核置换反应期间容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯离子、溴离子、甲磺酸根、 甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、4-硝基苯磺酸根、4-氯苯磺酸根、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基 等。本领域技术人员将认识到可用于本发明的其他离去基团。 “脱保护剂”是指能够除去保护基的任何试剂。脱保护剂将取决于所使用的保护基 团的类型。代表性的脱保护剂是本领域已知的并且可以在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,第4版,2006中找到。 II.本发明的化合物 现在将详细参考本发明的某些实施方案,其实例在所附说明书\结构和式中说明。 虽然本发明将结合所列举的实施方案进行描述,但是应该理解,它们并不意图将本发明限 制于那些实施方案。相反,本发明旨在涵盖可以包括在本发明的范围内的所有替代、修改和 等同物。 提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括施用治疗有效量的 式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯: 其中: 每个R 1是H或卤素; 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 2-C 8)取代的炔基; 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的 环碳原子一起形成双键; R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C (=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; R 7选自由以下组成的组: a)H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、- S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12, 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8) 烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并且其中每个所述(C 1- C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替, b) c) 其中: R c选自苯基、1-萘基、2-萘基, R d是H或CH 3; R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基; R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基; R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2- (C 3-C 6)环烷基和CF 3;和 n'选自1、2、3和4;和 d)下式的基团: 其中: Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2; Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-; 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR;并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q 2)R、-C(=Q 2)OR、-C(=Q 2)N(R) 2、-N (R) 2、- +N(R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(=Q 1)R、-OC(=Q 2)OR、-OC (=Q 2)(N(R) 2)、-SC(=Q 2)R、-SC(=Q 2)OR、-SC(=Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(=Q 2)R、-N(R)C(=Q 2) OR、-N(R)C(=Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3;或者在相同碳原子上的两个R y一起 形成具有3至7个碳原子的碳环; 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2;或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S (O) 2; M2是0、1或2; 每个R x独立地为R y或下式: 其中: 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z 3是Z 4或Z 5; Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5;和 Z 5是碳环或杂环,其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代; R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(=NR 11)、-CH= NNHR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(=O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11; 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、- CH(=NR 11)、-CH=NHNR 11、-CH=N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(=O)NR 11R 12、-C(=S)NR 11R 12、-C(= O)OR 11、R 11、OR 11或SR 11; 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷 基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基 或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基;或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述 杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替; 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷 基、(C 4-C 8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR 2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S (O)(OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2;其中, 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、 (C 2-C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基; 每个n独立地为0、1或2;和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代;并 且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代 替。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括 施用治疗有效量的由式II表示的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯: 其中, R 1、R 3、R 5、R 7、R 8和R 9如上对式I所定义: 每个R 2是OR a或卤素;和 R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、S(O) nR a、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11、-C(=O)NR 11R 12、-C(=O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2- C 8)取代的炔基。 在通过施用式II化合物治疗沙粒病毒科感染的方法的一个实施方案中,式II的R 1 为H。在该实施方案的另一方面,式II的R 6为N 3、CN、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、 (C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基。在该实施方案的另一 方面,式II的R 6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面,式II的R 6是CN。在该 实施方案的另一方面,式II的R 6是甲基。在该实施方案的另一方面,式II的R 5为H。在该实施 方案的另一方面,式II的R 2为OR a。在该实施方案的另一方面,式II的R 2是OH。在该实施方案 的另一方面,式II的R 2是F。在该实施方案的另一方面,式II的R 3是OR a。在该实施方案的另一 方面,式II的R 3是OH、-OC(=O)R 11或-OC(=O)OR 11。在该实施方案的另一方面,式II的R 3是 OH。在该实施方案的另一方面,式II的R 8是NR 11R 12。在该实施方案的另一方面,式II的R 8是 NH 2。在该实施方案的另一方面,式II的R 8是OR 11。在该实施方案的另一方面,式II的R 8是OH。 在该实施方案的另一方面,式II的R 9为H。在该实施方案的另一方面,式II的R 9为NR 11R 12。在 该实施方案的另一方面,式II的R 9是NH 2。在该实施方案的另一方面,式II的R 7为H、-C(=O) R 11、-C(=O)OR 11或 在该实施方案的另一方面,式II的R 7为H。在该实施方案的另一方面,式II的R 7为 在包括施用式II的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,沙 粒病毒科感染由沙粒病毒科病毒引起。在该实施方案的另一方面,沙粒病毒科病毒是拉沙 病毒或胡宁病毒。在该实施方案的另一方面,沙粒病毒科病毒是拉沙病毒。在该实施方案的 另一方面,沙粒病毒科病毒是胡宁病毒。在该实施方案的另一方面,沙粒病毒科病毒由选自 Josiah、NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 在该实施方案的另一个方面,沙粒病毒科感染由Allpahuayo病毒(ALLV)、Amapari 病毒(AMAV)、熊峡谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、Chapare病毒、Cupiqui病毒(CPXV)、丹顿农 病毒、Flexal病毒(FLEV)、瓜氨酸病毒(GTOV)、Ippy病毒(IPPYV)、胡宁病毒(JUNV)、Kodoko 病毒、拉沙病毒(LASV)、拉丁病毒(LATV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Lujo病毒、 Machupo病毒(MACV)、Mobala病毒(MOBV)、Morogoro病毒、Mopeia病毒(MOPV)、Oliveros病毒 (OLVV)、Parana病毒(PARV)、皮钦德病毒(PICV)、Pinhal病毒、Pirital病毒(PIRV)、Sabia病 毒(SABV)、斯金纳箱病毒、Tacaribe病毒(TCRV)、Tamiami病毒(TAMV)或白水阿罗约病毒 (WWAV)引起。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括 施用治疗有效量的由式III表示的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯: 其中, R 6、R 7、R 8和R 9如上对式II所定义; 每个R 2是OR a或F;并且 每个R 3是OR a。 在包括施用式III的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的一个实施方案中,式 III的R 6为N 3、CN、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基。在该实施方案的另一方面,式III的R 6是CN,甲基,乙烯基 或乙炔基。在该实施方案的另一方面,式III的R 6是CN。在该实施方案的另一方面,式III的R 6 是甲基。在该实施方案的另一方面,式III的R 2是OR a。在该实施方案的另一方面,式III的R 2 是OH。在该实施方案的另一方面,式III的R 2为F。在该实施方案的另一方面,式III的R 3为 OH、-OC(=O)R 11或-OC(=O)OR 11。在该实施方案的另一方面,式III的R 3是OH。在该实施方案 的另一方面,式III的R 8为NR 11R 12。在该实施方案的另一方面,式III的R 8是NH 2。在该实施方 案的另一方面,式III的R 8是OR 11。在该实施方案的另一方面,式III的R 8是OH。在该实施方案 的另一方面,式III的R 9为H。在该实施方案的另一方面,式III的R 9为NR 11R 12。在该实施方案 的另一方面,式III的R 9是NH 2。在该实施方案的另一方面,式III的R 7为H、-C(=O)R 11、-C(= O)OR 11或 在该实施方案的另一方面,式III的R 7为H。在该实施方案的另一方面,式III的R 7为 在包括施用式III化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,,式 III的R 6为N 3、CN、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基,且R 8为NH 2。在该实施方案的另一方面,式III的R 6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面,式III的R 6是CN。在该实施方案的另一方 面,式III的R 6是甲基。在该实施方案的另一方面,式III的R 2是OR a。在该实施方案的另一方 面,式III的R 2为OH、-OC(=O)R 11或-OC(=O)OR 11。在该实施方案的另一方面,式III的R 2是 OH。在该实施方案的另一方面,式III的R 2为F。在该实施方案的另一方面,式III的R 3为OH、- OC(=O)R 11或-OC(=O)OR 11。在该实施方案的另一方面,式III的R 3是OH。在该实施方案的另 一方面,式III的R 9为H。在该实施方案的另一方面,式III的R 9为NR 11R 12。在该实施方案的另 一方面,式III的R 9是NH 2。在该实施方案的另一方面,式III的R 7为H、-C(=O)R 11、-C(=O) OR 11或 在该实施方案的另一方面,式III的R 7为H。在该实施方案的另一方面,式III的R 7为 在包括施用式III的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中, 式III的R 6为CN、甲基、乙烯基或乙炔基,R 8为NH 2,并且R 9是H。在该实施方案的另一方面,式 III的R 6是CN。在该实施方案的另一方面,式III的R 6是甲基。在该实施方案的另一方面,式 III的R 2是OR a。在该实施方案的另一方面,式III的R 2为OH、-OC(=O)R 11或-OC(=O)OR 11。在 该实施方案的另一方面,式III的R 2是OH。在该实施方案的另一方面,式III的R 2为F。在该实 施方案的另一方面,式III的R 3为OH、-OC(=O)R 11或-OC(=O)OR 11。在该实施方案的另一方 面,式III的R 3是OH。在该实施方案的另一方面,式III的R 7为H、-C(=O)R 11、-C(=O)OR 11或 在该实施方案的另一个方面中,式III的R 7为H。在该实施方案的另一方面,式III 的R 7为 在包括施用式III的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中, 沙粒病毒科感染由沙粒病毒科病毒引起。在该实施方案的另一方面,沙粒病毒科病毒是拉 沙病毒或胡宁病毒。在该实施方案的另一方面,沙粒病毒科病毒是拉沙病毒。在该实施方案 的另一方面,沙粒病毒科病毒是胡宁病毒。在该实施方案的另一方面,沙粒病毒科病毒由选 自Josiah、NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 在该实施方案的另一个方面,沙粒病毒科感染由Allpahuayo病毒(ALLV)、Amapari 病毒(AMAV)、熊峡谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、Chapare病毒、Cupiqui病毒(CPXV)、丹顿农 病毒、Flexal病毒FLEV)、瓜氨酸病毒(GTOV)、Ippy病毒(IPPYV)、胡宁病毒(JUNV)、Kodoko病 毒、拉沙病毒(LASV)、拉丁病毒(LATV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Lujo病毒、 Machupo病毒(MACV)、Mobala病毒(MOBV)、Morogoro病毒、Mopeia病毒(MOPV)、Oliveros病毒 (OLVV)、Parana病毒(PARV)、皮钦德病毒(PICV)、Pinhal病毒、Pirital病毒(PIRV)、Sabia病 毒(SABV)、斯金纳箱病毒、Tacaribe病毒(TCRV)、Tamiami病毒(TAMV)或白水阿罗约病毒 (WWAV)引起 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括 施用治疗有效量的由式IV表示的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯: 其中R 7如上对式I所定义。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 可以是H。在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 选自如对式I所定义的a)、b)或c)的组。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 为 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 为 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团: 并且Z 3是Z 5。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 为 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。在另一个实施方案中,每个Q 3b是O并且每个R x独立 地为: 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 在一些实施方案中,R e1和R e2可各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基。在一些实施方案 中,R e1可以是H、C 1-C 6烷基或苄基,并且R e2可以是H或C 1-C 6烷基。在一些实施方案中,R e1和R e2 可各自独立地为H或C 1-C 6烷基。在一些实施方案中,R e1和R e2可各自独立地为H或苄基。在一 些实施方案中,R e1可以是H、甲基或苄基,并且R e2可以是H或甲基。在一些实施方案中,R e1可 以是H或甲基,并且R e2可以是H或甲基。在一些实施方案中,R e1可以是甲基,并且R e2可以是H 或甲基。在一些实施方案中,R e1可以是H或苄基,并且R e2可以是H或甲基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 是 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 为 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 为 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。在式IV化合物的 另一个实施方案中,R f是C 1-C 8烷基。在式IV化合物的另一个实施方案中,R f是2-乙基丁基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 是 其中, R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基;和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV化合物,R 7为 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。在式IV化合物的 另一个实施方案中,R f是C 1-C 8烷基。在式IV化合物的另一个实施方案中,R f是C 1-C 6烷基。在 式IV化合物的另一个实施方案中,R f是2-乙基丁基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV化合物,R 7为: 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2- C 3-C 6环烷基和CF3。在式IV化合物的另一个实施方案中,Rf是C 1-C 8烷基。在式IV化合物的另 一个实施方案中,R f是C 1-C 6烷基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,R 7 选自以下基团: 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV化合物,R 7为 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中,包括施用式IV的化合物,Z 1 和Z 2各自可以是: 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括 施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其中R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C 1-C 8)烷 基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1-C 8)烷基。在另一个实施方案中,R 11和R 12与它们都连接的 氮一起形成3-7元杂环,其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替。 因此,作为实例而非限制,-NR 11R 12基团可以由以下杂环表示: 等。 在另一个实施方案中,提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括 施用治疗有效量的式I-IV的化合物,其中每个R 3、R 4、R 5、R 6、R 11或R 12独立地为(C 1-C 8)烷基、 (C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基,其中所述(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8) 炔美国加利福尼亚州CN201680066796.8M·O·H·克拉克;J·Y·丰;R·乔丹;R·L·马克曼;A·S·雷;D·西格尔1.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法,其包括施用治疗有效量的式I的化合物:或其药学上可接受的盐或酯;其中:每个R1是H或卤素;每个R2、R3、R4或R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基;或者在相邻碳原子上的任何两个R2、R3、R4或R5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳原子一起形成双键;R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基;R7选自由以下组成的组:a)H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12,其中每个R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替,其中:Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基,Rd是H或CH3;Re1和Re2各自独立地为H、(C1-C6)烷基或苄基;Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基;Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和CF3;和n'选自1、2、3和4;和d)下式的基团:其中:Q是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;Z1和Z2一起为-Q1(C(Ry)2)3Q1-;其中每个Q1独立地为O、S或NR;并且每个Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(=Q2)R、-C(=Q2)OR、-C(=Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Q1)R、-OC(=Q2)OR、-OC(=Q2)(N(R)2)、-SC(=Q2)R、-SC(=Q2)OR、-SC(=Q2)(N(R)2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q2)OR、-N(R)C(=Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3;或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3至7个碳原子的碳环;每个Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;或者Z1和Z2各自独立地为式Ia的基团:其中:每个Q3独立地为键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2;M2是0、1或2;每个Rx独立地为Ry或下式:其中:每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1;M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12;Z3是Z4或Z5;Z4是R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5;和Z5是碳环或杂环,其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代;R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11;每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11;每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基;或者R11和R12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)或-SO2NR2;其中,每个R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、(C6-C20)芳基、(C6-C20)取代的芳基、(C2-C20)杂环基、(C2-C20)取代的杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基;每个n独立地为0、1或2;和其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。审中CN108348526A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61K31/53;A61K31/675;A61K31/685;C07F9/6561;C07D487/04;A61P31/14陈文平;马慧US(美国)提供了用于治疗丝状病毒科病毒感染的化合物、方法和药物组合物,通过给予式IV的核苷、核苷磷酸酯及其前药来进行。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒和奇瓦病毒感染。2015102920170818北京市金杜律师事务所A61K31/531.一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法,包括给予治疗有效量的式IV化合 物: 或其药学上可接受的盐、水合物或酯; 其中, R7选自 a)H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; b) c)选自以下的基团: 其中: Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基, Rd选自H或CH3; Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基; Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基; Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3;并且 n'为选自1、2、3和4的整数;和 d)具有下式的基团: 其中: Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2; Z1和Z2当一起时为-Q1(C(Ry)2)3Q1-; 其中 各Q1独立地选自O、S或NR;并且 各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2)R、-C(=Q2)OR、-C(=Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Q1)R、-OC(=Q2)OR、-OC(=Q2)(N (R)2)、-SC(=Q2)R、-SC(=Q2)OR、-SC(=Q2)(N(R)2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q2)OR、-N (R)C(=Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3;或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成3 至7个碳原子的碳环; 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2; Z1和Z2各自独立地为式Ia基团: 其中: 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; M2为选自0、1或2的整数; 各Rx独立地为Ry或下式: 其中: M1a、M1c和M1d各自独立地为选自0或1的整数; M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数; Z3为Z4或Z5; Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5;并且 Z5为碳环或杂环,其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代; 各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任 选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6- C20)芳基(C1-C8)烷基;或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环,其中所述杂环上 的任一碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替; 各Ra独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、 (C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O) (OR)、-S(O)2(OR)、或-SO2NR2;其中 各R独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、取代 的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基; 各n为独立地选自0、1或2的整数;以及 其中R11或R12的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独 立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代;并且其中各个所 述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 2.权利要求1的方法,其中R7为H。 3.权利要求1的方法,其中R7为: 其中 Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和–CH2-C3-C6环烷基,并且 Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基 和CF3。 4.权利要求1或3中任一项的方法,其中R7为 5.权利要求1的方法,其中式IV化合物选自: 或其药学上可接受的盐或酯。 6.权利要求1的方法,其中式IV的化合物为: 或其药学上可接受的盐或酯。 7.权利要求1的方法,其中式IV的化合物为: 或其药学上可接受的盐或酯。 8.权利要求1-7中任一项所述的方法,还包括药学可接受的载体或赋形剂。 9.权利要求1-7中任一项所述的方法,包括施用治疗有效量的至少一种其它治疗剂或 其组合物,其选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体或激动剂或支气管 扩张剂、抗胆碱能药、粘液分解剂、高渗盐水,和其他用于治疗丝状病毒科病毒感染的药物; 或其混合物。 10.权利要求9的方法,其中所述至少一种其他治疗剂为利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠 单抗、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达 隆、维拉帕米、埃博拉康复血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基- 5H-吡咯并3,2-d嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称作T-705或 Avigan)、T-705单磷酸酯、T-705二磷酸酯、T-705三磷酸酸酯、FGI-106(1-N,7-N-双3-(二 甲基氨基)丙基-3,9-二甲基喹啉并8,7-h喹啉酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-Ebola、ZMapp、 rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、布林西多福韦(brincidofovir)、 Vaxart腺病毒质粒5-基埃博拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、埃 博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)和rVSV-EBOV,以及其混合物。 11.权利要求1-7中任一项的方法,其中所述丝状病毒科感染由丝状病毒科病毒引起。 12.权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述丝状病毒科感染由埃博拉病毒引起。 13.权利要求1-7中任一项所述的方法,其中所述丝状病毒科感染由邦地布优埃博拉病 毒、雷斯顿埃博拉病毒、苏丹埃博拉病毒、塔伊森林埃博拉病毒或扎伊尔埃博拉病毒引起。 14.权利要求1-7中任一项的方法,其中所述丝状病毒科感染由马尔堡病毒引起。 15.权利要求1-7中任一项所述的方法,其中丝状病毒科聚合酶被抑制。 16.选自如下的化合物: 或其药学上可接受的盐或水合物。 17.权利要求16的化合物,具有如下结构: 或其药学上可接受的盐或水合物。 18.药物组合物,包含治疗有效量的下式化合物: 或其药学上可接受的盐或水合物。 19.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于治疗 人的丝状病毒科病毒感染。 20.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其用于治疗 人的埃博拉病毒感染。 21.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或酯,其用于 治疗人的马尔堡病毒感染。 22.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或酯,在制备 用于治疗人的丝状病毒科病毒感染的药剂中的用途。 23.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物或 酯,在制备用于治疗人的埃博拉病毒感染的药剂中的用途。 24.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物或 酯,在制备用于治疗人的马尔堡病毒感染的药剂中的用途。治疗丝状病毒科病毒感染的方法 技术领域 本发明总体上涉及用于治疗丝状病毒科(Filoviridae)病毒感染的方法和化合 物,特别是用于治疗埃博拉病毒、马尔堡病毒和奇瓦病毒的方法和核苷。 背景技术 丝状病毒(例如埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV))是最致命和最具破坏性 的病毒之一。它们在人类和非人灵长类动物(例如猴、大猩猩和黑猩猩)中引起严重的、通常 是致命的病毒性出血热。由于可以作为气溶胶传播和武器化,因此丝状病毒作为可能的生 化武器而受到特别的关注。 丝状病毒感染的潜伏期为2至21天。疾病的开始是突发的,其特征在于高烧、头痛、 关节和肌肉酸痛、喉咙痛、疲劳、腹泻、呕吐和胃痛。一些患者可能会看到皮疹、红眼、打嗝和 内外出血。在感染病毒的一周内,大多数患者经历胸痛和多器官衰竭,进入休克并死亡。有 些患者在死亡前也会出现盲症和大量出血。 丝状病毒科是一种RNA病毒家族。已鉴定了两个丝状病毒科家族成员:EBOV和 MARV。已鉴定两个关键的致病型丝状病毒家族:埃博拉病毒和MARV。存在一个确定的MARV变 种和五个已鉴定的埃博拉病毒的种:扎伊尔(即埃博拉病毒,EBOV)、苏丹、塔伊森林、邦地布 优和雷斯顿。丝状病毒科的确切来源,位置和自然栖息地是未知的。然而,根据现有的证据 和类似病毒的性质,推测丝状病毒科是人畜共患(即动物传播)的,通常保持在非洲大陆本 土的动物宿主中。 30多年来,埃博拉病毒与在中非洲地区出现的定期爆发的导致感染患者严重疾病 的出血热关联起来。爆发时的死亡率从埃博拉病毒苏丹种(SEBOV)的50%至高达埃博拉病 毒扎伊尔种(EBOV,ZEBOV)的90%不等(Sanchez et al.,Filoviridae:Marburg and Ebola Viruses,in Fields Virology(eds.Knipe,D.M.&Howley,P.M.)1409-1448(Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia))。2007年晚些时候由明显新的埃博拉病毒物种在乌干 达引起的疫情导致约25%的死亡率(Towner et al.,PLoS Pathog.,4:e1000212(2008))。 ZEBOV也在非洲同一地区成批杀死了野生大猩猩(Walsh et al.,Nature,422:611-614 (2003))。 丝状病毒、包括埃博拉病毒(即EBOV)感染的预防和治疗遇到了许多挑战。事实上, 目前还没有用于预防或控制EBOV感染的疫苗或暴露后治疗形式。患者转而接受支持性疗 法,即电解质和液体平衡,氧气、血压维持和对任何二次感染的治疗。 因此,需要用于治疗EBOV感染的组合物和方法。本发明解决了这些以及其他的需 要。 发明内容 本文提供了一种在有需要的人中治疗人丝状病毒科感染的方法,其包括给予治疗 有效量的式IV化合物: 或其药学上可接受的盐、水合物或酯; 其中, R7选自: a)H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; b) c)选自以下的基团: 其中: Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基, Rd选自H或CH3; Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基; Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基; Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3;并且 n'为选自1、2、3和4的整数;和 d)具有下式的基团: 其中: Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2; Z1和Z2当一起时为-Q1(C(Ry)2)3Q1-; 其中 各Q1独立地选自O、S或NR;并且 各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2)R、-C(=Q2)OR、-C(=Q2)N(R)2、-N(R)2、-+ N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Q1)R、-OC(=Q2)OR、-OC(=Q2) (N(R)2)、-SC(=Q2)R、-SC(=Q2)OR、-SC(=Q2)(N(R)2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q2)OR、-N (R)C(=Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3;或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成3 至7个碳原子的碳环; 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;或 Z1和Z2各自独立地为式Ia基团: 其中: 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2; M2为选自0、1或2的整数; 各Rx独立地为Ry或下式: 其中: M1a、M1c和M1d各自独立地为选自0或1的整数; M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数; Z3为Z4或Z5; Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5;并且 Z5为碳环或杂环,其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代; 各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任 选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6- C20)芳基(C1-C8)烷基;或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环,其中所述杂环上 的任一碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替; 各Ra独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、 (C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R,-C(=O)OR,-C(=O)NR2,-C(=O)SR,-S(O)R,-S(O)2R,-S(O) (OR),-S(O)2(OR),或-SO2NR2;其中 各R独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、取代 的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基; 各n为独立地选自0、1或2的整数;以及 其中R11或R12中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基 独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代;并且其中各个 所述(C1-C8)烷基 的非末端碳原子中的一个或多个可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在另一个实施方案中,本发明提供了如下化合物: 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。 发明详述 I.定义 除非另有说明,用于本文中的以下术语和短语具有如下含义: 当本文使用商品名称时,申请人希望独立地包括商品名称产品和商品名产品的活 性药物成分。 如本文所用,“本发明的化合物”或“式IV的化合物”是指式IV的化合物或其药学上 可接受的盐。类似地,对于可分离的中间体,短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物及 其药学上可接受的盐。 “烷基”是含有正、仲、叔或环碳原子的烃。例如,烷基基团可以具有1至20个碳原子 (即C1-C20烷基),1至8个碳原子(即C1-C8烷基),或者1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷 基的实例包括但不限于甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr,n-丙基,- CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr,i-丙基,-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu,n-丁基,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲 基-1-丙基(i-Bu,i-丁基,-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu,s-丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基- 2-丙基(t-Bu,t-丁基,-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3) CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH (CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1- 己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3) CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2- 丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团,其中如上定义的烷基经由氧原子与母体分 子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20烷氧基),1至12个碳原子(即 C1-C12烷氧基),或者1至6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲 氧基(-O-CH3或–OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、t-丁氧基(-O-C(CH3)3或–OtBu)等。 “卤代烷基”是如上定义的烷基,其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。 卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即C1- C12卤代烷基),或1至6个碳原子(即C1-C6卤代烷基)。合适的卤代烷基基团的实例包括但不 限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。 “烯基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双 键的烃。例如,烯基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即C2-C8烯基)或 2至6个碳原子(C2-C6烯基)。合适的烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)、烯丙 基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。 “炔基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键 的烃。例如,炔基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20炔基),2至8个碳原子(即C2-C8炔基)或2 至6个碳原子(即C2-C6炔基)。合适的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH),炔丙基 (-CH2C≡CH)等。 “亚烷基”是指具有两个单价基团中心的饱和的支链或直链或环状烃基,其通过从 母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如,亚烷基可以具有1 至20个碳原子,1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(- CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2- 亚丙基 (-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。 “亚烯基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的、支链或者直链或环状的烃基, 其通过从母体烯烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如,亚烯基 可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1, 2-亚乙烯基(-CH=CH-)。 “亚炔基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基,其通过 从母体炔的同一碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子而获得。例如,亚炔基可以具 有1至20个碳原子,1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔基 (-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指具有式-N(X)2的可以被认为是氨的衍生物的氮自由 基,其中每个“X”独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未 取代的杂环基等。氮的杂化近似sp3杂化。氨基的非限制性类型包括–NH2、-N(烷基)2、-NH(烷 基)、-N(碳环基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷 基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳 基),等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基基团取代的氨基。氨基基团的非限制性实例 包括–NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄 基)、-N(苄基)2,等等。取代的烷基氨基通常是指如上所述的烷基氨基基团,其中至少一个 本文定义的取代的烷基连接至氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷 基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷 基)2,等等。 “芳基”是指通过从母体芳族环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的芳族烃 基。例如,芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括 但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基等的基团。 “芳基烷基”是指无环的烷基基团,其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子)被芳基基团替换。通常的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基 乙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基,等等。芳基烷基基团可包含7 至20个碳原子,例如烷基部分为1至6个碳原子,并且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指无环的烯基基团,其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子,也可以是sp2碳原子)被芳基基团替换。芳基烯基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团,并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的 任何一种烯基。芳基烯基基团可以包括8至20个碳原子,例如烯基部分为2至6个碳原子,芳 基部分为6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指无环的炔基基团,其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子,也可以是sp碳原子)被芳基基团替换。芳基炔基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团,并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的 任何一种炔基。芳基炔基基团可以包括8至20个碳原子,例如炔基部分为2至6个碳原子,芳 基部分为6至14个碳原子。 在烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等中的术语“取代 的”,例如“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂环基” 和“取代的碳环基”中所提到的“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取 代基替换的烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于-X、- Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、- NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(= O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O) (O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C (S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2,,其中每个X独立地为卤 素:F、Cl、Br或I;且每个Rb独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷 基、亚烯基和亚炔基也可以相似地被取代。除非另有说明,当术语“取代的”与诸如具有两个 或多个能够取代的部分的芳基烷基结合使用时,取代基可以连接到芳基部分、烷基部分或 两者。 本文所用的术语“前药”是指当向生物机体施用时,由于自发化学反应、酶催化的 化学反应、光解作用和/或代谢化学反应生成药物物质即活性成分的任何化合物。因此,前 药是有治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。 本领域技术人员会认识到,式IV化合物的取代基和其它部分应被选择以提供足够 稳定的化合物以提供药学上可用的化合物,其可以被配制成可接受稳定的药物组合物。具 有这种稳定性的式IV化合物被认为落入本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子如O、N或S替换的烷基基团。例 如,如果连接到母体分子的烷基基团的碳原子被杂原子(例如O、N或S)替换,所得杂烷基分 别是烷氧基(例如-OCH3等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如,-SCH3)。如果烷 基的未连接到母体分子的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替换,则所得的杂烷基分别 是烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替换,则所得杂烷基分别为 羟烷基(例如-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如,-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如,-CH2CH2-SH)。杂 烷基可具有例如1至20个碳原子,1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1至 6个碳原子的杂烷基。 本文中的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于如下文献中描述的杂环: Paquette,Leo A.;Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968),特别是第1、3、4、6、7和9章;The Chemistry of Heterocyclic化合物s,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至今),特别是第13、14、16、19 和28卷;以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在本发明的一个具体实施方案中,“杂环”包 括本文中定义的“碳环”,其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如O、N或S) 代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和的环、部分不饱和的环,以及芳香环(即杂芳环)。取 代的杂环基包括例如被本文公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基 的非限制性实例是: 杂环的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四 氢苯硫基、硫氧化四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯 并呋喃基、硫茚基(thianaphthalenyl)、吲哚基,indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四 氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪 基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、 phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基(indolizinyl)、 异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉 基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩 嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑 啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并 异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、异鸟酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基: 作为示例而非限制,碳键合的杂环连接在吡啶的2、3、4、5或6位;哒嗪的3、4、5或6 位;嘧啶的2、4、5或6位;吡嗪的2、3、5或6位;呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran,thiophene)、 吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位;噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位;异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4 或5位,吖啶的2或3位;氮杂环丁烷的2、3或4位;喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、 4、5、6、7或8位。更通常地,碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6- 吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶 基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为示例而非限制,氮键合的杂环在吖啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、 3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌 嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位;异吲哚或异二氢吲哚的2位;吗啉的4位;咔唑或β-咔啉 的9位。更通常地,氮键合的杂环包括1-吖啶基、1-氮杂环丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指非环状烷基基团,其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不 限于杂环基-CH2-,2-(杂环基)乙-1-基等,其中“杂环基”部分包括上文所述的任何杂环基, 包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些。本领域技术人员 会理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部分上,前提是 所得的基团是化学稳定的。杂环基烷基包括3至20个碳原子,例如芳烷基的烷基部分为1-6 个碳原子,杂环基部分为2至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括但不限于含硫、氧和/或氮 的5-元杂环,例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基 等;含硫、氧和/或氮的6元杂环如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶 基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等等。 “杂环基烯基”是指非环状烯基基团,其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,也 可以是sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-烯基-部分)。典型的杂 环基烯基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基,包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些,并且杂环基烯基的烯基部分包括本文所公开的任 意烯基。本领域技术人员会理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烯 基的烯基部分,前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基烯基基团包括4至20个碳原子, 例如,杂环基烯基的烯基部分为2至6个碳原子,并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂环基炔基”是指非环状炔基基团,其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,也 可以是sp碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-炔基-部分)。杂环基炔 基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基,包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些,并且杂环基炔基的炔基部分包括本文所公开的任 意炔基。本领域技术人员会理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基炔 基的炔基部分,前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基炔基基团包括4至20个碳原子, 例如杂环基炔基的炔基部分为2至6个碳原子,并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以包括在芳环中的合 适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括所有在“杂环基” 的定义中列出的芳香环,包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹 啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。 “碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子作为单环,7至12个碳原子作为双环,和 至多约20个碳原子作为多环的饱和、部分不饱和或芳香的环。单环碳环具有3至7个环原子, 还更通常为5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子,例如排列为双环4,55,55, 66,6系统,或具有9或10个环原子,排列为双环5,66,6系统,或者稠合螺环。单 环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环 戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非 限制性实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指非环状烷基基团,其中与碳原子键合的氢原子中的一个被如上 定义的碳环基团替换。典型但非限制性的碳环基烷基包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基 甲基、环戊基甲基和环己基甲基。 “芳基杂烷基”是指本文所定义的杂烷基,其中氢原子(其可连接于碳原子或杂原 子上)已经被本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基的碳原子键合,或者与杂烷基的杂原 子键合,条件是所得芳基杂烷基提供了化学上稳定的基团部分。例如,芳基杂烷基可以具有 通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳 基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基芳基等。此外,上述通式中的任何亚烷基部分可以 进一步用本文定义或例举的任何取代基取代。 “杂芳基烷基”是指本文所定义的烷基,其中氢原子已经被本文定义的杂芳基替 换。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚 基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并 噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻 唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡 啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH (CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并 噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH (CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。 在指代式IV化合物的特定部分(例如,任选取代的芳基)时,术语“任选取代”是指 其中所有取代基为氢或其中基团部分的一个或多个氢可以被诸如在“取代的”的定义下列 出的取代基取代。 在提及本发明式IV的化合物的特定部分时的术语“任选替换的”(例如所述(C1-C8) 烷基的碳原子可以任选地被–O-、-S-、或–NRa-替换)是指(C1-C8)烷基的一个或多个亚甲基 基团被0、1、2或更多个所确定的取代基(例如–O-、-S-、或–NRa-)替换。 在提及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时的术语“非末端碳原子” 是指在基团部分的第一个碳原子和最后一个碳原子之间插入的部分中的碳原子。因此,作 为示例而非限制,在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或烯基部分-CH2(C)H2(C)H2CH2-中,C*原 子可以被认为是非末端碳原子。 一些Q和Q1替换物是氮氧化物,例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。这些附着在碳原子上的 氮氧化物也可以由电荷分离的基团表示,分别例如: 并且想要是与前述用于描述本发明的目的的代表物是等同的。 “接头”或“连接”是指包含共价键或原子链的化学部分。接头包括烷氧基重复单元 (例如聚乙烯氧基,PEG,聚亚甲基氧基)和烷基氨基(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)重复单 元;以及二酸酯和酰胺,包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 诸如“氧连接的”、“氮连接的”、“碳连接的”、“硫连接的”或“磷连接的”的术语意指 在两个部分之间的键可以通过使用基团部分中多于一个的原子类型形成时,则部分之间经 由所指定的原子形成键。例如,氮连接的氨基酸将通过氨基酸的氮原子而不是通过氨基酸 的氧或碳原子键合。 在式IV的化合物的一些实施方案中,Z1或Z2中的一个或多个独立地是氮连接的天 然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的实例包括异亮氨酸,亮氨酸,赖氨酸,甲 硫氨酸,苯丙氨酸,苏氨酸,色氨酸,缬氨酸,丙氨酸,天冬酰胺,天冬氨酸,半胱氨酸,谷氨 酸,谷氨酰胺,甘氨酸,脯氨酸,硒代半胱氨酸,丝氨酸,酪氨酸,精氨酸,组氨酸,鸟氨酸和牛 磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所述的那些,特别是其中R是任选取代的(C1-C8)烷 基的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰 基是C(O)烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基),N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、 N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、N2-烷 基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶,包 括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟烷基嘌呤、 C5-氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧 啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂 尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不 限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。嘌呤和嘧啶碱基通过碱的氮 原子与核糖或其类似物连接。碱上的官能氧和氮基团可以根据需要或期望进行保护。合适 的保护基是本领域技术人员熟知的,包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、和酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺 酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明,式IV化合物的碳原子为四价。在其中碳原子没有足够数量的连接 以产生四价的变量的一些化学结构表示中,提供四价化合物所需的剩余碳取代基应认为是 氢。例如, 具有与 相同的含义。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物的基团部 分。保护基的化学亚结构变化很大。保护基团的一个功能是用作合成亲本药物的中间体。化 学保护基团和保护/去保护的策略是本领域公知的。参见“Protective Groups in Organic Chemistry”,Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991)。另参见 Protective Groups in Organic Chemistry,Peter GM Wuts and Theodora W.Greene,第 4版,2006。保护基通常被用于掩盖某些官能团的反应性,以帮助所需化学反应的效率,例如 以有序和计划的方式制备和破坏化学键。除反应性以外,化合物官能团的保护还改变了受 保护的官能团的其他物理性质,如极性,亲脂性(疏水性)以及其他可通过常用分析工具测 定的性质,化学保护的中间体本身可能是生物活性的或无活性的。“羟基保护基”是指可用 于保护羟基(-OH)的保护基。 受保护的化合物还可以表现出改变的、并且在一些情况下优化的体外和体内性 质,例如穿过细胞膜和对酶降解或螯合具有抗性。在这个作用中,具有预期治疗作用的受保 护化合物可以被称为前药。保护基团的另一个作用是将母体药物转化为前药,由此前药在 体内转化以释放母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地吸收,所以前药在体内 可能比母体药物具有更大的效力。对于化学中间体,保护基团在体外除去,而对于前药,保 护基团在体内除去。对于化学中间体,脱保护后得到的产物,例如醇是生理上可接受的这一 点不是特别重要,但总地来说希望产品在药理学上是无害的。 术语“手性”是指具有与其镜像配偶体不重叠的性质的分子,而术语“非手性”是指 与其镜像配偶体重叠的分子。 术语“立体异构体”是指具有相同化学构成但空间原子或基团的排列不同的化合 物。 “非对映体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体,其分子不是彼此的镜 像。非对映异构体具有不同的物理性质,例如熔点、沸点、光谱性质、反应性和生物学特性。 例如,当R7是如下基团时,式IV的化合物可具有手性磷原子: 其中Z1和Z2不同。当Z1或Z2中的至少一个也具有手性中心时,例如Z1或Z2是氮键连接的 手性天然存在的α-氨基酸酯,则式IV化合物将以非对映异构体存在,因为分子中有两个手 性中心。本文描述的所有这些非对映异构体及其用途都包括在本发明中。非对映异构体的 混合物可以在高分辨率分析程序如电泳、结晶和/或色谱法下分离。非对映异构体可以具有 不同的物理属性,例如但不限于溶解度、化学稳定性和结晶度,并且还可以具有不同的生物 学特性,例如但不限于酶稳定性,吸收和代谢稳定性。 “对映异构体”是指化合物的两种立体异构体,它们是彼此不重叠的镜像。 结合数量使用的修饰语“约”包括所述值,并具有上下文规定的含义(例如,包括与 特定数量的测量相关联的误差程度)。 除非另有说明,本文所用的动词术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语适用的病 症或病症,或该症状或病症的一种或多种症状。本文所用的名词术语“治疗”是指如在上面 定义的动词“治疗”所描述的治疗的行为。 本文所用的术语“治疗有效量”是在气道和肺的分泌物和组织中提供所需水平的 药物所需要的本文所述组合物中存在的式IV化合物的量,或者,当通过所选择的施用途径 施用这样的组合物时,待处理对象的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应。精确 的量将取决于许多因素,例如具体的式IV化合物、组合物的比活性、所用的递送装置、组合 物的物理特性、其预期用途以及患者考虑如疾病状态的严重性,患者协作等,并且可以由本 领域技术人员基于本文提供的信息容易地确定。 术语“生理盐水”是指含有0.9%(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”是指含有大于0.9%(w/v)NaCl的水溶液。例如,3%高渗盐水含有 3%(w/v)NaCl。 “形成反应混合物”是指使至少两种不同物质接触的过程,以使得它们混合在一起 并且可以反应。然而,应当理解,所得到的反应产物可以直接从添加的试剂之间的反应或从 可由一种或多种添加的试剂的在反应混合物中产生的中间体而产生。 “偶联剂”是指能够偶联两种不同化合物的试剂。偶联剂可以是催化的或化学计量 的。例如,偶联剂可以是锂基偶联剂或镁基偶联剂如格氏试剂。示例性偶联剂包括但不限于 n-BuLi、MgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 “硅烷”是指具有式SiR4的含硅基团,其中每个R基团可以是烷基、烯基、各自独立 地选自、苯基或其它含硅基团。当硅烷与另一种化合物连接时,硅烷被称为“甲硅烷基”,并 具有式-SiR3。 “卤代硅烷”是指具有与硅原子连接的至少一个卤素基团的硅烷。代表性的卤代硅 烷具有式卤素-SiR3,其中每个R基团可以是烷基、烯基、各自独立地选自、苯基或其它含硅 基团。具体的卤代硅烷包括Cl-Si(CH3)3和Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。 “非亲核碱”是指电子供体,路易斯碱,例如氮碱,包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N, N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。 “离去基团”是指在杂原子键断裂期间保持键合电子对的基团。例如,离去基团在 亲核置换反应期间容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯化物、溴化物、甲磺酸盐、 甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、4-硝基苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基 等。本领域技术人员将认识到其它在本发明中有用的离去基团。 “脱保护剂”是指能够除去保护基的任何试剂。脱保护剂将取决于所使用的保护基 团的类型。代表性的脱保护剂是本领域已知的,可以在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中找到。 II.本发明的化合物 现在将详细描述本发明的一些实施方案,其实例在所附描述,结构和分子式中示 出。虽然本发明将结合所列举的实施例描述,但是应当理解,它们并不旨在将本发明限于那 些实施例。相反,本发明旨在涵盖可以包括在本发明的范围内的所有替换,修改和等同物。 提供了一种用于治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法,包括给予治疗有效量 的式I化合物: 或其药学上可接受的盐、水合物或酯; 其中: 各R1为H或卤素; 各R2、R3、R4或R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8) 碳环基烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或取代的 (C2-C8)炔基; 其中 各Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳 环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S (O)2(OR)、或-SO2NR2; 各R独立地为H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C2-C20杂环基、取代的C2- C20杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基; 或相邻碳原子上的R2、R3、R4或R5中的任意二者一起为-O(CO)O-或与它们所连接的环上 的碳原子一起形成双键; R6为ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O) SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4- C8)碳环基烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、取代的 (C2-C8)炔基、或芳基(C1-C8)烷基; 其中 R11或R12各自独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1- C8)烷基;或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任意一个碳原 子可任选被-O-、-S-或-NRa-替换; n各自独立地为0、1、或2; R7选自 a)H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12, 其中R11或R12中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地 任选被一或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;并且其中各所述(C1-C8)烷基中的非末 端碳原子可任选被-O-、-S-或–NRa-替换,并且 b) c)选自如下的基团: 其中: Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基, Rd为H或CH3; Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基; Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基; Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3;并且 n’选自1、2、3和4;以及 d)下式的基团: 其中 Q为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2; Z1和Z2一起为–Q1(C(Ry)2)3Q1-; 其中 各Q1独立地为O、S或NR;和 各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2)R、-C(=Q2)OR、-C(=Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Q1)R、-OC(=Q2)OR、-OC(=Q2)(N (R)2)、-SC(=Q2)R、-SC(=Q2)OR、-SC(=Q2)(N(R)2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q2)OR、-N (R)C(=Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3;或在相同碳原子上的两个Ry一起形成3至 7个碳原子的碳环; 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2;或者 Z1和Z2各自独立地为式Ia基团: 其中: 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S (O)2; M2为0、1或2; 各Rx独立地为Ry或下式: 其中: M1a、M1c和M1d各自独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z3为Z4或Z5; Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5;并且 Z5为碳环或杂环,其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代; 各R8为卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH= NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C (=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11; 各R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(= NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O) OR11、R11、OR11或SR11;并且 其中R2、R3、R5或R6中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独 立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;并且其中各所述(C1-C8)烷基的 一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NRa-替换。 在另一个实施方案中,提供了式IV的化合物: 或其药学上可接受的盐、水合物或酯; 其中R7如上针对式I所定义。 提供了一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法,包括给予治疗有效量的式 IV化合物: 或其药学上可接受的盐或酯; 其中: R7选自 a)H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12, 其中 各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8) 烷基;或R11和R12与它们连接的氮一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任一碳原子可任选 被-O-、-S-或–NRa-替换; 各Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳 环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S (O)2(OR)、或-SO2NR2; 其中各R独立地为H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C2-C20杂环基、取代的 C2-C20杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基;和 其中各R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自独立 地任选被一种或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代;并且其中各所述(C1-C8)烷基中的 一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NRa-替换,以及 b) c)选自如下的基团: 其中: Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基, Rd为H或CH3; Re为H或C1-C6烷基; Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基; Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷 基和CF3;并且 n’选自1、2、3和4;以及 d)下式的基团: 其中 Q为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2; Z1和Z2一起为–Q1(C(Ry)2)3Q1-; 其中 各Q1独立地为O、S或NR;以及 各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2)R、-C(=Q2)OR、-C(=Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Q1)R、-OC(=Q2)OR、-OC(=Q2)(N (R)2)、-SC(=Q2)R、-SC(=Q2)OR、-SC(=Q2)(N(R)2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q2)OR、-N (R)C(=Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3;或者相同碳原子上的两个Ry形成3至7个 碳原子的碳环; 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;或 Z1和Z2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 各Q3独立地为键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2; M2为0、1或2; 各Rx独立地为Ry或下式: 其中: M1a、M1c和M1d各自独立地为0或1; M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12; Z3为Z4或Z5; Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5;并且 Z5为碳环或杂环,其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代。 提供了一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法,包括给予治疗有效量的式 IV化合物: 或其药学上可接受的盐、水合物或酯; 其中, R7选自 a)H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12; b) c)选自以下的基团: 其中: Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基, Rd选自H或CH3; Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基; Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基; Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3;以及 n'为选自1、2、3和4的整数;以及 d)下式的基团: 其中: Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2; Z1和Z2一起为-Q1(C(Ry)2)3Q1-; 其中 各Q1独立地选自O、S、或NR;并且 各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2)R、-C(=Q2)OR、-C(=Q2)N(R)2、-N(R)2、-+ N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Q1)R、-OC(=Q2)OR、-OC(=Q2) (N(R)2)、-SC(=Q2)R、-SC(=Q2)OR、-SC(=Q2)(N(R)2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q2)OR、-N (R)C(=Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、或Z3;或相同碳上的两个Ry一起形成3至7个碳 原子的碳环; 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2;或 Z1和Z2各自独立地为式Ia基团: 其中: 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S (O)2; M2为选自0、1或2的整数; 各Rx独立地为Ry或下式: 其中: M1a、M1c和M1d各自为选自0或1的整数; M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数; Z3为Z4或Z5; Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry、或-SO2Z5;并且 Z5为碳环或杂环,其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代; R11或R12各自独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、 任选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或 (C6-C20)芳基(C1-C8)烷基;或R11和R12与它们连接的氮一起形成3至7元杂环,其中所述杂环 的任一个碳原子可以任选被-O-、-S-或-NRa-替换; Ra各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷 基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S (O)(OR)、-S(O)2(OR)、或-SO2NR2;其中 R各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、 取代的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基; 各n为独立地选自0、1或2的整数;并且 其中各R11或R12中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷 基独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代;并且其中各 所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NRa-替换。 在式IV化合物的另一个实施方式中,R7可为H。在式IV化合物的另一个实施方案 中,R7选自如式IV中所定义的基团a)、b)、或c)。 在一些实施方案中,Re1和Re2可各自独立地选自H、C1-C6烷基或苄基。在一些实施方 案中,Re1可为H、C1-C6烷基或苄基,并且Re2可为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中,Re1和Re2可 各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中,Re1和Re2可各自独立地为H或苄基。在一些 实施方案中,Re1可为H、甲基或苄基,并且Re2可为H或甲基。在一些实施方案中,Re1可为H或甲 基,并且Re2可为H或甲基。在一些实施方案中,Re1可为甲基,并且Re2可为H或甲基。在一些实 施方案中,Re1可为H或苄基,并且Re2可为H或甲基。 在另一个式IV化合物的实施方案中,R7为 其中Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。在另一个式IV化合物 的实施方案中,Rf为C1-C8烷基。 在式IV化合物的另一个实施方案中,R7为 其中 Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基,并且 Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷 基和CF3。 在式IV化合物的另一个实施方案中,R7为 其中Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。在式IV化合物的另一 个实施方案中,Rf为C1-C8烷基。在式IV化合物的另一个实施方案中,Rf为C1-C6烷基。 在式IV化合物的另一个实施方案中,R7为 其中Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6 环烷基和CF3。在式IV化合物的另一个实施方案中,Rf为C1-C8烷基。在式IV化合物的另一个 实施方案中,Rf为C1-C6烷基。 在式IV化合物的另一个实施方案中,R7选自: 在式IV化合物的另一个实施方案中,R7为 在另一个实施方案中,提供了式IV化合物,其为: 或药学可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,提供了式IV的化合物,其为: 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,提供了式IV的化合物,其为: 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。 在另一个实施方案中,提供了式IV的化合物,其为: 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,本发明提供了如下化合物: 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,本发明提供了如下化合物: 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。 在另一个实施方案中,本发明提供了如下化合物: 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,本发明提供了如下化合物: 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中,本发明提供了如下化合物: 或其药学上可接受的盐或酯。 本公开的化合物的名称使用用来命名化学化合物的ACD/Name软件(Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto,Canada)提供。其他化合物或基团可以用常用名称 或系统或非系统名称命名。本公开化合物的命名和编号用式IV的代表性化合物说明: 其命名为(2S)-2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并1,2-f三嗪-7-基)- 5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸2-乙基丁基酯。本 发明的其他化合物包括: 其命名为(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基 酯,以及 其命名为(S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基 酯。 (S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基酯也可如 下示出: 对本文所述本发明化合物的任何描述还包括对其生理上可接受的盐的描述。本发 明化合物的生理上可接受的盐的实例包括衍生自适当的碱如碱金属或碱土金属的盐(例如 Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2),铵和NR4+(其中R在本文中定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的 盐包括(a)与无机酸形成的酸加成盐,无机酸例如盐酸,氢溴酸,硫酸,氨基磺酸,磷酸,硝酸 等;(b)与有机酸形成的盐,有机酸例如乙酸,草酸,酒石酸,琥珀酸,马来酸,富马酸,葡萄糖 酸,柠檬酸,苹果酸,抗坏血酸,苯甲酸,羟乙磺酸,乳糖酸,单宁酸,棕榈酸,藻酸,聚谷氨酸, 萘磺酸,甲磺酸,对甲苯磺酸,苯磺酸,萘二磺酸,聚半乳糖醛酸,丙二酸,磺基水杨酸,乙醇 酸,2-羟基-3-萘甲酸盐,双羟萘酸盐,水杨酸,硬脂酸,邻苯二甲酸,扁桃酸,乳酸,乙磺酸, 赖氨酸,精氨酸,谷氨酸,甘氨酸,丝氨酸,苏氨酸,丙氨酸,异亮氨酸,亮氨酸等;和(c)由元 素阴离子例如氯,溴和碘形成的盐。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴 离子与合适的阳离子如Na+和NR4+的组合。 式IV的化合物及其药学上可接受的盐可以以不同的多晶型或假多晶型形式存在。 如本文中所使用的,结晶的多晶型是指晶体化合物能够以不同的晶体结构存在。晶体的多 晶现象可以由晶体堆积差异(堆积多晶)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶)引起。如本文所用,结晶假多晶现象意指化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结 构存在的能力。本发明的假多晶型可以由于晶体堆积的差异(堆积假多晶)或由于相同分子 的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶)而存在。本发明包括式IV化合物及其药学 上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 本文中的式IV化合物及其药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。如本文 所用,无定形固体是其中固体中原子的位置没有长程有序性的固体。当晶体尺寸为2纳米或 更小时,该定义也适用。添加剂包括溶剂可用于产生本发明的无定形形式。本发明包括本文 所述式IV化合物的所有无定形形式及其药学上可接受的盐的用途。 对于治疗用途,本发明化合物的活性成分的盐是生理学可接受的,即它们是衍生 自生理学可接受的酸或碱的盐。然而,生理学不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或 纯化生理学可接受的化合物。所有盐,无论是否衍生自生理学可接受的酸或碱,都在本发明 的范围内。 最后,应当理解,本文的组合物包含其未离子化以及两性离子形式的本发明化合 物,以及与水合物中化学计量的水的组合。 应当注意,本发明包括式IV的范围内的化合物的所有对映异构体,非对映体和外 消旋混合物,互变异构体,多晶型物,假多晶型物及其药学上可接受的盐。这些对映异构体 和非对映异构体的所有混合物都在本发明的范围内。 由式IV示例说明的本发明化合物可具有手性中心,例如,手性碳或磷原子。因此, 本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物,包括对映体、非对映异构体和阻转 异构体。此外,本发明的化合物包括在任何或全部不对称的手性原子上的富集或拆分的光 学异构体。换句话说,从描述中可以看出手性中心是手性异构体或外消旋混合物。外消旋和 非对映体混合物以及基本上不含其对映体或非对映体配偶体的分离或合成的各个光学异 构体都在本发明的范围内。通过熟知的技术将外消旋混合物分离成它们各自的基本光学纯 的异构体,例如用光学活性助剂例如酸或碱分离形成的非对映异构体盐,然后转化回光学 活性物质。在大多数情况下,所需的旋光异构体是从所需原料的合适的立体异构体开始通 过立体特异性反应合成的。 本文所用的立体化学定义和惯例总体上遵循S.P.Parker编写的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book公司,纽约;和Eliel,E.和 Wilen,S.的Stereochemistry of Organic化合物(1994)John Wiley&Sons,Inc.,纽约。许 多有机化合物以光学活性形式存在,即,它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光 学活性化合物中,前缀D和L或者R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。前缀d 和l、D和L,或(+)和(-)被用于表示平面偏振光被化合物旋转,其中S、(-)或l表示化合物是 左旋的,而前缀为R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构来说,除了它们是互为 镜像之外,这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体,并且这 类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋 混合物或外消旋物,其可能当化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时出现。术 语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物,缺乏旋光性。 在一些情况下,本发明的化合物也可以作为互变异构体存在。尽管仅可以描绘一 个离域共振结构,但是所有这些形式都在本发明的范围内。例如,嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和 四唑体系中可存在烯-胺互变异构体,并且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范 围内。 本文给出的任何式或结构,包括式IV的化合物也旨在表示该化合物或其盐的未标 记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物或其盐具有本文给出的式描述的结构, 不同仅在于一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替换。可引入本发明化 合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如但不限于2H(氘,D)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的多种同位素标记的化合物或其 盐,例如掺入放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这种同位素标记的化合物或其盐可用于代 谢研究,反应动力学研究,检测或成像技术,例如正电子发射断层摄影(PET)或单光子发射 计算机断层摄影(SPECT),包括药物或底物组织分布测定,或对患者的放射性治疗。 本公开还包括式IV的化合物,其中连接至碳原子的1至n个氢被氘代替,其中n是分 子中氢的数目。这样的化合物可以表现出增加的对代谢的抗性,因此可用于增加式IV化合 物在给予哺乳动物时的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化 合物通过本领域熟知的方法合成,例如通过使用其中一个或多个氢已经被氘代替的原料。 本公开的氘标记的或取代的治疗化合物可具有与分布、代谢和排泄(ADME)相关的 改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用更重的同位素(例如氘)取代可以提供一些由 更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期,降低的剂量需求和/或治疗指数的改善)带来 的治疗优势。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其 前药通常可以通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行下述方 案或实施例和制备中公开的方法来制备。应当理解,在本文中,氘被认为是式IV化合物中的 取代基。 这种较重同位素,特别是氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合 物中,未具体指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有 说明,当位置特别指定为“H”或“氢”时,该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。 因此,在本公开的化合物或其盐中,特别指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。 只要是本文公开的化合物被一个以上相同指代的基团,例如"R"或"R1"取代时,则 应理解,所述基团可以相同或不同,也即,各基团是独立选择的。波浪线,表示与相邻 的亚结构、基团、部分或原子共价键连接的位点。 形成式IV化合物的选定取代基以递归的方式存在。在这种情况下,“递归取代基” 是指取代基可以引述本身的另一个实例。由于这些取代基的递归性质,理论上,在任何给定 的实施方案中可能存在大量的化合物。例如,Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是Z3。Z3可以 是Z4,Z4可以是R或包括含有Ry的取代基。或者,Z3可以是Z5,其可以包含含有Ry的取代基。药 物化学领域的普通技术人员理解,这样的取代基的总数合理地受所希望的化合物的期望性 质的限制。这些性质包括例如但不限于物理性质如分子量,溶解度或log P,对预期目标的 活性等应用性能,以及合成方便性等实用性能。 作为实例而非限制,在一些实施方案中,Z3和Ry是递归取代基。通常,每个递归取代 基可以独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12,11、10、9、6、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典 型地,在给定的实施方案中,每个递归取代基可独立地出现12次或更少次。甚至更典型地, 在给定的实施方案中,每个递归取代基可以独立地出现3次或更少次。例如,Z3出现0至8次, 在一个给定的实施方案中,Ry出现0至6次。甚至更典型地,在给定的实施例中,Z3出现0至6 次,并且Ry出现0至4次。 递归取代基是本发明的方面。药物化学领域的普通技术人员了解这些取代基的多 样性。在本发明的一个实施方案中如果存在递归取代基,其总数则如上所述确定。 本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。例如,本发明的化合 物可以根据美国专利US8,008,264和美国申请US 2012/0027752中所述的方法制备。 A.本发明化合物的代谢物 本文所述化合物的体内代谢产物也在本发明范围内,只要这样的产物相比于现有 技术是新的和非显而易见的。这样的产物可以例如由所给予化合物的氧化、还原、水解、酰 胺化、酯化等引起,主要是由于酶促过程。因此,本发明包括通过包括使本发明的化合物与 哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法产生的新和和非显而易见的化合物。通常 这些产物如下鉴定:通过制备本发明的放射性标记的(例如C14或H3)化合物,以可检测的剂 量(例如,大于约0.5mg/kg)肠胃外给予动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人,允许足够的时间 进行代谢(通常约30秒至30小时),并从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产 物容易分离,因为它们被标记(其它的通过使用能够结合代谢物中保留的表位的抗体来分 离)。以常规方式测定代谢物结构,例如通过MS或NMR分析。通常,代谢物的分析以与本领域 技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物,只要它们不在体内另外发 现,即使其本身没有抗丝状病毒活性,也可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。 确定替代胃肠道分泌物中化合物稳定性的配方和方法是已知的。本文定义的化合 物在胃肠道中是稳定的,其中在37℃孵育1小时后,少于约50摩尔%的受保护基团在替代肠 或胃液中脱保护。仅仅是由于化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不能在体内水解。本发 明的前药通常在消化系统中是稳定的,但在消化腔、肝脏或其他代谢器官中,或者总体上在 细胞内可以基本上水解为母体药物。 III.药物制剂 本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制,它们将按照常规实践进行选择。片剂 将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备,并且当预期以口服 给药以外形式递送时,通常将是等渗的。所有制剂任选含有赋形剂,如药物赋形剂手册 (Handbook of Pharmaceutical Excipients)(1986)中列举的那些,其整体以引用的方式 并入本文。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)、碳水化合物(如糊精、羟 基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素)、硬脂酸等。制剂的pH值范围从约3到约11,但通常是 约7到10。在一些实施方案中,制剂的pH范围为约2至约5,但通常为约3至约4.在一些实施方 案中,制剂的pH范围为约2至约10,但通常为约3.5至约8.5。 虽然可以将活性成分单独给药,但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂,无 论是用于兽类还是人类应用,均包含至少一种如上定义的活性成分与一种或多种可接受的 载体,且任选包含其它治疗成分,特别是如本文中所述的其他治疗成分。载体必须是“可接 受的”,其含义是与制剂中的其它成分相容,并且对其接受者而言是生理上无害的。 制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型,并且可 以通过制药领域的已知的任一方法制成制剂。技术和制剂一般可参见雷明顿药物科学 (Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Co.,Easton,PA.),其整体 以引用的方式并入本文。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合 的步骤。通常,如下制备制剂:通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或细分散固体载体 或两者,且然后如果必要,使产物成形。 可以将适合于口服给药的本发明的制剂制成分散单位,如各自包含预定量活性成 分的胶囊、扁囊剂或片剂;作为粉末或颗粒;作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂; 或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为大丸剂、药糖剂或 糊剂给药。 片剂通过压缩或模制制成,任选地具有一种或多种辅助成分。可以通过在合适的 机器中将自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分,任选地与粘合剂,润滑剂,惰性稀释剂, 防腐剂,表面活性剂或分散剂混合来压制压片。模制片剂可以通过在合适的机器中用惰性 液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物模制来制备。可以任选地将片剂包衣或刻痕, 并任选地配制,从而提供活性成分的缓慢或控制释放。 对于眼睛或其他外部组织,例如口部和皮肤的感染,制剂优选作为局部软膏或霜 剂使用,其含有例如0.075至20%(重量/重量)的活性成分(活性成分在0.1%和20%范围 内,增量为0.1%w/w,例如0.6%w/w,0.7%w/w等),优选0.2至15%w/w,最优选0.5至10%w/ w。当配制在软膏中时,活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者,活性成分 可以用水包油乳膏基质配制成霜剂。 如果需要,乳膏基质的水相可以包括例如至少30%w/w的多元醇,即具有两个或多 个羟基的醇,例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400) 及其混合物。局部制剂可期望地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗 透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。 本发明的乳液的油相可以以已知的成分以已知的方式构成。尽管相可仅包含乳化 剂(也称为致乳剂),但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合 物。优选地,亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包括在内。还优选包括油和 脂肪。整体上,具有或不具有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡,并且蜡与述油和脂肪组成 所谓的乳化软膏基质,其形成乳状制剂的油分散相配方。 适合用于本发明制剂的致乳剂和乳液稳定剂包括60、80、鲸蜡硬 脂醇、苄基醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适用于本发明制剂的其它致乳 液和乳液稳定剂包括80。 对配方中合适的油或脂肪的选择是基于实现所需的化妆品性质。乳剂应优选为非 油腻、无污染且可洗的产品,具有合适的稠度,以避免从管或其他容器中泄漏。直链或支链 的单或二元烷基酯,如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻 酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或者支链酯的混合物, 称作Crodamol CAP,最后三种是优选的酯。它们可以单独使用或组合使用,取决于所需的性 质。或者,使用高熔点脂如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。 根据本发明的药物制剂包含根据本发明的组合以及一种或多种药学上可接受的 载体或赋形剂,以及任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合预期给药方 法的任何形式。当例如口服使用时,可以制备片剂、锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水或油 悬浮液,可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组 合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备,并且这种组合物可含有一 种或多种试剂,包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂,以提供适口的制备产物。含有活性成 分与适用于制造片剂的无毒药用赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰 性稀释剂,例如钙或碳酸钠,乳糖,磷酸钙或磷酸钠;造粒和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸;粘 合剂,如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包 衣的,或者可以通过已知的技术,包括微囊化进行包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸附,从而 在更长的时间内提供持续的作用。例如,可以只采用延迟材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬 脂酸甘油酯,或与蜡一起使用。 用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供,其中活性成分与惰性固体稀释 剂(例如磷酸钙或高岭土)混合,或作为软明胶胶囊。其中活性成分与水或油介质如花生油、 液体石蜡或橄榄油混合。 本发明的水性悬浮液含有活性物质以及混合的适用于制备水悬浮液的赋形剂。这 样的赋形剂包括悬浮剂,例如羧甲基纤维素钠,甲基纤维素,羟丙基甲基纤维素,海藻酸钠, 聚乙烯吡咯烷酮,黄蓍胶和阿拉伯树胶,以及分散或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷 脂),具有环氧烷和脂肪酸的缩合产物(例如,聚氧乙烯硬脂酸酯),环氧乙烷与长链脂肪醇 (例如,十七烷基乙氧基鲸蜡醇)的缩合产物,环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐 的缩合产物(例如,聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。悬浮剂的其它非限制性实例包括(磺丁基醚β-环糊精,SBE-β-CD)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂,例 如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味 剂,例如蔗糖或糖精。 油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油 中,或在矿物油如液体石蜡中来配制。口服悬浮液可以含有增稠剂,例如蜂蜡,硬石蜡或鲸 蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过 加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。 适用于通过加入水制备水性悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供与分散剂 或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂,以及悬浮 剂的例子是上面公开的那些。还可以存在另外的赋形剂,例如甜味剂,调味剂和着色剂。 本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油,例如橄榄 油或花生油;矿物油,例如液体石蜡;或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶, 例如阿拉伯树胶和黄蓍胶,天然存在的磷脂,例如大豆卵磷脂,衍生自脂肪酸和己糖醇酐的 酯或偏酯,例如脱水山梨糖醇单油酸酯,以及这些偏酯与环氧乙烷的酯,如聚氧乙烯脱水山 梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可用甜味剂如甘油、山梨糖 醇或蔗糖配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。 本发明的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式,例如无菌可注射的水性或油 质悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上述已知的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂进 行配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无毒的可注 射溶液或悬浮液,例如在1,3-丁烷二醇溶液中,或作为冻干粉末制备。无菌可注射制剂也可 以是肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载 体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌固定油可以常规地用作溶剂或悬 浮介质。为此,可以使用任何温和的固定油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸 如油酸也可以用于制备可注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液等渗 氯化钠溶液,高渗氯化钠溶液和低渗氯化钠溶液。 可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特 定给药方式而变化。例如,用于口服给予人的随时间释放制剂可以含有约1至1000mg活性物 质,其与合适和方便量的载体材料混合,其可以在总组合物的约5至约95%之间变化(重量: 重量)。可以制备药物组合物以提供容易测量的给药量。例如,用于静脉内输注的水溶液可 以每毫升溶液含有约3至500μg的活性成分,以便可以以约30毫升/小时的速度以合适体积 输注。 适合于局部施用于眼睛的制剂还包括眼药水。其中活性成分溶解或悬浮在合适的 载体中,特别是用于活性成分的水性溶剂。活性成分优选以0.5至20%,有利地0.5至10%, 特别是约1.5%w/w的浓度存在于该制剂中。 适用于口腔局部给药的制剂包括锭剂(其包含活性成分位于调味基质中,通常为 蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶);糖锭包含活性成分于惰性基质如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯 胶中;以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。 用于直肠给药的制剂可以以含有例如可可脂或水杨酸盐的合适碱的栓剂形式提16D;美国加利福尼亚州CN201580059611.6千炳权;M·O·H·克拉克;E·多伊尔弗勒;许汉中;R·乔丹;R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·西格尔1.一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法,包括给予治疗有效量的式IV化合物:或其药学上可接受的盐、水合物或酯;其中,R7选自a)H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12;b)c)选自以下的基团:其中:Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基,Rd选自H或CH3;Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基;Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基;Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和CF3;并且n'为选自1、2、3和4的整数;和d)具有下式的基团:其中:Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;Z1和Z2当一起时为-Q1(C(Ry)2)3Q1-;其中各Q1独立地选自O、S或NR;并且各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Q2)R、-C(=Q2)OR、-C(=Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Q1)R、-OC(=Q2)OR、-OC(=Q2)(N(R)2)、-SC(=Q2)R、-SC(=Q2)OR、-SC(=Q2)(N(R)2)、-N(R)C(=Q2)R、-N(R)C(=Q2)OR、-N(R)C(=Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3;或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成3至7个碳原子的碳环;各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2;Z1和Z2各自独立地为式Ia基团:其中:各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2;M2为选自0、1或2的整数;各Rx独立地为Ry或下式:其中:M1a、M1c和M1d各自独立地为选自0或1的整数;M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数;Z3为Z4或Z5;Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5;并且Z5为碳环或杂环,其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代;各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基;或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环,其中所述杂环上的任一碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替;各Ra独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、或-SO2NR2;其中各R独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、取代的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基;各n为独立地选自0、1或2的整数;以及其中R11或R12的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代;并且其中各个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。审中CN107073005A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司C07H19/073;C07H19/06;C07H19/10;A61K31/7072;A61P31/12;A61K31/7068;A61P31/14邹宗亮 金明钟US(美国)本文提供了用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染的制剂、方法和式(I)的取代的2’?氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮化合物,所述肺炎病毒亚科病毒感染包括呼吸道合胞病毒感染,还提供了用于合成取代的2’?氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮化合物的方法和中间体。2015081920170419北京市柳沈律师事务所C07H19/0731.式(I)化合物或其药学上可接受的盐: 其中: R1选自NH和N; 虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键; R2选自氧代基团或者NH2,条件是,当R2为氧代基团时,R1为NH并且所述由虚线(----)和 与其平行的实线共同表示的键为单键;以及条件是,当R2为NH2时,R1为N和所述由虚线 (----)和与其平行的实线共同表示的键为双键; R3选自H、F、CH2F、CHF2和CF3; R5选自CN、未取代的C1-C4烷基、取代有1或2或3个卤素的C1-C4烷基、取代有1个选自-S- CH3和-O-CH3的取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未取代的C3-C6环烷基、被1或2或3 个选自F和CH3的取代基取代的C3-C6环烷基; R4’选自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6和-C(=O)NR6R7; R4选自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6和-C(=O)NR6R7; 或者 c)R4为具有下式的基团: 其中: 每一Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2;和 W1和W2当结合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-; 或者,W1或W2中的一个与R4’一起为-Y3-以及W1或W2中的另一个为式Ia; 或者,W1和W2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每一Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2; 每一Y2独立地为化学键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、 S(O)或者S(O)2; 每一Y3为单键; M1为0、1、2或者3; 每一Rx独立地为Ry或者下式: 其中: 每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1; M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12; 每一Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N (R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N (R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或者W3; 或者当结合在一起时,在相同碳原子上的两个Ry形成具有3、4、5、6,或者7个碳环原子的 碳环; 或者当结合在一起时,在相同碳原子上的两个Ry连同所述碳原子一起形成具有3、4、5、 6,或者7个环原子的杂环,其中一个环原子选自O或者N,所有其它环原子为碳; 每一R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、 (C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元的杂环、取代的 3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基 烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基;和 W3为W4或者W5; W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或者-SO2W5; W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或者3-至10-元的杂环,其中W5独立地取代有0、1、2、3、4、5 或者6个Ry基团; 每一R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、C6- C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(=O)(C1- C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或者芳基(C1-C8)烷基; 或者R6和R7与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环,其中所述杂环的 任何一个环碳原子可任选被-O-、-S-或者-NRa-替代; 以及其中每一R6或者R7的每一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或者芳基(C1-C8) 烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或者ORa的取代 基;以及其中每一所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被-O-、-S- 或者-NRa-替代;或者 b)R4为选自以下的基团: 其中: R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3; R10选自H或者C1-C6烷基; R10’选自H或者C1-C6烷基; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所述螺 环的所有环原子为碳; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所述螺 环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N,以及所述螺环的所有其它环原子为碳; R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6烷基, R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3;或者 e)R4和R4’组合起来形成选自以下的结构: 2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述式(I)为式(II): 其中R3、R4、R4’和R5如权利要求1中所限定。 3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,所述式(I)为式(III): 其中R3、R4、R4’和R5如权利要求1中所限定。 4.根据权利要求1、2和3中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3、R4和R5如 权利要求1中所限定,R4’为氢。 5.根据权利要求1、2、3和4中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5选自CN、 未取代的C1-C3烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C1-C3烷基、取代有1个选自-S-CH3 和-O-CH3的取代基的C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、未取代的C3-C5环烷基、被1或2或3个 选自F和CH3的取代基取代的C3-C5环烷基。 6.根据权利要求1、2、3、4和5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为氢。 7.根据权利要求1、2、3、4和5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为F。 8.根据权利要求1、2、3、4、5和6中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3和 R4各自为氢。 9.根据权利要求1、2、3、4、5、6和8中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3、 R4和R4’各自为氢。 10.根据权利要求1、2、3、4、5和7中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3为 F,R4为氢。 11.根据权利要求1、2、3、4、5、7和10中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中 R3为F,R4和R4’各自为氢。 12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐,其中R3选自H和F;和R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、 CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe和环丙基。 13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐,其中R3选自H和F;R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、 CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe和环丙基;R4’为氢。 14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中的任一项的化合物或其药学上 可接受的盐,其中R3选自H和F;R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、 CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe和环丙基;R4为H;R4’为氢。 15.根据权利要求1、2、3、4、5、6和7中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4 选自: 其中: n’选自1、2、3和4; R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基 和CF3; R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3; R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3; R10选自H或者C1-C6烷基; R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7和15中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其 中R4选自: 其中: R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基; R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3; R10选自H或者C1-C6烷基; R10’选自H或者C1-C6烷基; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所述螺 环的所有环原子为碳; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所述螺 环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N,以及所述螺环的所有其它环原子为碳;和 R11选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15和16中的任一项的化合物或其药学上可接受的 盐,其中: R3选自H和F; R4’为氢; R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe 和环丙基;和 R4选自: 其中: R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基;和 R11选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐,其中R4选自: 19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18和19中的任一项的化合物或其药学上 可接受的盐,其中R4为: 20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18和19中的任一项的化合物或其药学上 可接受的盐,其中R4为: 21.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18和19中的任一项的化合物或其药学上 可接受的盐,其中R4为: 22.根据权利要求1、2、3、5、6、7和12中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中 R4和R4’组合起来形成以下的结构: R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、 23.根据权利要求1、2、3、5、6、7和12中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,其中 R4和R4’组合起来形成以下的结构: 其中R9选自H和CH3;R10选自H或者C1-C6烷基;R10’选自H或者C1-C6烷基;R11选自H、C1-C8烷 基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 24.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、12、15和16中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐,其中R4为: R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3。 25.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐,其中R7’为异丙基。 26.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐,其中R4为: R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基 和CF3。 27.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐,其中R7为叔丁基。 28.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14中的任一项的化合物,其选自: 或其药学上可接受的盐。 29.权利要求1、2、3、4、5、6、7、12、13、15、16、17、18和21中的任一项的化合物,其选自 或其药学上可接受的盐。 30.权利要求1、2、4、5、6、8、9、12、13和14中的任一项的化合物,其具有下式: 或其药学上可接受的盐。 31.权利要求1、2、4、5、6、7、12、13、15、16、17、18、19和29中的任一项的化合物,其具有 下式: 或其药学上可接受的盐。 32.一种治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染的方法,所述方法包括向所述人类给药 治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。 33.一种治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法,所述方法包括向所述人类给药 治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。 34.一种药物组合物,其包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接 受的盐,以及药学上可接受的载体或者赋形剂。 35.一种制造意图用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染 的药物的方法,其特征在于使用权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐。 36.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗人类中 的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染。 37.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的 用途,所述药物用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染。 38.说明书中所述的化合物。 39.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一 项的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,以及至少一种另外的活性治疗剂。 40.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一 项的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,其中所述方法包括向所述人类给 药式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,以及至少一种另外的活性治疗 剂。 41.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(II)化合物、式(III)化合 物或者本申请的实施例的一种具体化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,以 及至少一种另外的活性治疗剂。 42.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(II)化合物、式(III)化合 物或者本申请的实施例的一种具体化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,其 中所述方法包括向所述人类给药式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一 种具体化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,以及至少一种另外的活性治疗 剂。 43.用于治疗有需要的人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(I)化合物、式 (II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物,或其药学上可接受的 盐、溶剂合物和/或酯,其中所述人类还患有细支气管炎。 44.用于治疗有需要的人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(I)化合物、式 (II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物,或其药学上可接受的 盐、溶剂合物和/或酯,其中所述人类还患有肺炎。 45.用于改善患有人呼吸道合胞病毒感染的人类中的呼吸症状的方法中的式(I)化合 物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物,或其药学上可 接受的盐、溶剂合物和/或酯。 46.式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合 物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,其在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染 或者人类中的肺炎病毒亚科病毒感染中作为组合制剂同时、分开或者顺序地使用。2’-氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮核苷 技术领域 本申请提供了用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染的取代的2’-氯氨基嘧啶酮和嘧啶 二酮化合物、方法和药物制剂,所述肺炎病毒亚科病毒感染具体包括呼吸道合胞病毒感染, 还提供了用于制备所述化合物的方法和中间体。 背景技术 肺炎病毒亚科病毒为反义(negative-sense)、单链RNA病毒,其是造成许多流行的 人类和动物疾病的原因。病毒的肺炎病毒亚科亚家族是副粘液病毒科家族的一部分并包括 人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的儿童到其两岁前都会遭受HRSV感染。HRSV是婴儿和 儿童下呼吸道感染的主要原因,其中0.5%-2%的被感染者需要住院。患有慢性心脏病、肺 病的老年人和成人或者经免疫抑制的那些人也具有发展成严重HRSV疾病的高风险 (http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有可用的预防HRSV感染的疫苗。单克隆抗 体帕利珠单抗可用于免疫预防,但其使用限于高危婴儿,例如,早产儿或患有先天性心脏病 或肺病的婴儿,并且对于一般使用而言,成本常常过高。此外,核苷类似物利巴韦林已被批 准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂但疗效有限。因此,需要抗肺炎病毒亚科疗法。 用于治疗病毒感染的吡咯并2,3-d嘧啶化合物的实例描述于U.S.2012/0009147 A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921 A1(Cho等人)、WO 2008/089105 A2(Babu等人)、WO 2008/ 141079 A1(Babu等人)、WO 2009/132135 A1(Butler等人)、WO 2010/002877 A2(Francom)、 WO 2011/035231 A1(Cho等人)、WO 2011/035250 A1(Butler等人)、WO 2011/150288 A1 (Cho等人)、WO 2012/012465(Cho等人)、WO 2012/012776 A1(Mackman等人)、WO 2012/ 037038(Clarke等人)、WO 2012/087596 A1(Delaney等人)和WO 2012/142075 A1 (Girijavallabhan等人)。 仍需要可用于治疗副粘液病毒科病毒感染(包括肺炎病毒亚科病毒感染,例如 HRSV感染)的新的抗病毒剂,其是有效的且具有可接受的毒性特征。 发明内容 本申请提供了用于治疗由肺炎病毒亚科病毒家族引起的感染(包括治疗由人呼吸 道合胞病毒引起的感染)的化合物、方法和药物制剂。 提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐: 其中: R1选自NH和N; 虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键; R2选自氧代基团或者NH2,条件是,当R2为氧代基团时,R1为NH并且所述由虚线 (----)和与其平行的实线共同表示的键为单键;以及条件是,当R2为NH2时,R1为N并且所述 由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为双键; R3选自H、F、CH2F、CHF2和CF3; R5选自CN、未取代的C1-C4烷基、取代有1或2或3个卤素的C1-C4烷基、取代有1个选 自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未取代的C3-C6环烷基、被1 或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C6环烷基; R4’选自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6和-C(=O)NR6R7; R4选自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6和-C(=O)NR6R7; 或者 a)R4为具有下式的基团: 其中: 每一Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2;和 W1和W2当结合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-; 或者,W1或W2中的一个与R4’一起为-Y3-,W1或W2中的另一个为式Ia; 或者,W1和W2各自独立地为式Ia的基团: 式Ia 其中: 每一Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2; 每一Y2独立地为化学键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、 S-S、S(O)或者S(O)2; 每一Y3为单键; M1为0、1、2或者3; 每一Rx独立地为Ry或者下式: 其中: 每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1; M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12; 每一Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N (R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC (=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1) OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或者W3; 或者当结合在一起时,在相同碳原子上的两个Ry形成具有3、4、5、6或者7个碳环原 子的碳环; 或者当结合在一起时,在相同碳原子上的两个Ry连同所述碳原子一起形成具有3、 4、5、6或者7个环原子的杂环,其中一个环原子选自O或者N,所有其它环原子为碳; 每一R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯 基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元的杂环、取 代的3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的 芳基烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基;和 W3为W4或者W5; W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或者-SO2W5; W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或者3-至10-元的杂环,其中W5独立地取代有0、1、2、 3、4、5或者6个Ry基团; 每一R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷 基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(= O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或者芳基(C1-C8)烷基; 或者,R6和R7与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环,其中所述杂 环的任何一个环碳原子可任选被-O-、-S-或者-NRa-替代; 以及其中每一R6或者R7的每一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或者芳基 (C1-C8)烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或者ORa 的取代基;和其中每一所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被- O-、-S-或者-NRa-替代;或者 b)R4为选自以下的基团: 其中: R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3; R10选自H或者C1-C6烷基; R10’选自H或者C1-C6烷基; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所 述螺环的所有环原子为碳; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所 述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N,并且所述螺环的所有其它环原子为碳; R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6 烷基, R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3;或者 d)R4和R4’组合起来形成选自以下的结构: 以及Ra在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基,在基团-N(Ra)2中的两个相邻Ra可 一起形成4-、5-或者6-元的杂环,所述杂环含有0或者1个选自O或者N的另外的环杂原子。 详细描述 提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐: 其中: R1选自NH和N; 虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键; R2选自氧代基团或者NH2,条件是,当R2为氧代基团时,R1为NH并且所述由虚线 (----)和与其平行的实线共同表示的键为单键;以及条件是,当R2为NH2时,R1为N并且所述 由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为双键; R3选自H、F、CH2F、CHF2和CF3; R5选自CN、未取代的C1-C4烷基、取代有1或2或3个卤素的C1-C4烷基、取代有1个选 自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未取代的C3-C6环烷基、被1 或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C6环烷基; R4’选自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6和-C(=O)NR6R7; R4选自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6和-C(=O)NR6R7; 或者 b)R4为具有下式的基团: 其中: 每一Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2;和 W1和W2当结合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-; 或者,W1或者W2中的一个与R4’一起为-Y3-,W1或者W2中的另一个为式Ia; 或者,W1和W2各自独立地为式Ia的基团: 其中: 每一Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2; 每一Y2独立地为化学键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、 S-S、S(O)或者S(O)2; 每一Y3为单键; M1为0、1、2或者3; 每一Rx独立地为Ry或者下式: 其中: 每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1; M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12; 每一Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N (R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC (=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1) OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或者W3; 或者当结合在一起时,在相同碳原子上的两个Ry形成具有3、4、5、6或者7个碳环原 子的碳环; 或者当结合在一起时,在相同碳原子上的两个Ry连同所述碳原子一起形成具有3、 4、5、6或者7个环原子的杂环,其中一个环原子选自O或者N,所有其它环原子为碳; 每一R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯 基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元的杂环、取 代的3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的 芳基烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基;和 W3为W4或者W5; W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或者-SO2W5; W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或者3-至10-元的杂环,其中W5独立地取代有0、1、2、 3、4、5或者6个Ry基团; 每一R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷 基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(= O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或者芳基(C1-C8)烷基; 或者,R6和R7与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环,其中所述杂 环的任何一个环碳原子可任选被-O-或者-S-替代; 以及其中每一R6或者R7的每一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或者芳基 (C1-C8)烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN或者N3的取代基;和 其中每一所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被-O-或者-S-替代; 或者 b)R4为选自以下的基团: 其中: R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3; R10选自H或者C1-C6烷基; R10’选自H或者C1-C6烷基; 或者,R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所 述螺环的所有环原子为碳; 或者,R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所 述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N,并且所述螺环的所有其它环原子为碳; R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6 烷基, R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3;或者 e)R4和R4’组合起来形成选自以下的结构: 还提供了两个单独实施方案,其包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐,和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐: 其中,在每一实施方案中,R3、R4、R4’和R5如上面对于式(I)所限定。还提供了两个单 独实施方案,其包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐,或者式(III)化合物或其药学上 可接受的盐,其中,在每一实施方案中,R3、R4和R5如上面对于式(I)所限定,R4’为氢。 还提供了单独实施方案,其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、式II化合物 或其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,其中在每一实施方案中 R5选自CN、未取代的C1-C3烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C1-C3烷基、取代有1个 选自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、未取代的C3-C5环烷基、被 1或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C5环烷基;和当存在时,Ra、R1、R2、R3、R4、R4’、R6、R7、 R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式 (I)所限定。在这些实施方案中的每一个中,存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定, R3为氢,Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、 M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中,存在进一步的实 施方案,其中R5如刚刚所限定,R3为F,Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、 W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。对于式II化合物或 其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的每一 个中,还存在进一步的实施方案,其中R4’和R5如刚刚所限定,R3和R4各自为氢。对于式II化合 物或其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的 每一个中,还存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3、R4和R4’各自为氢。对于式II 化合物或其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案 中的每一个中,还存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3为F,R4为氢。对于式II化 合物或其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中 的每一个中,还存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3为F,R4为氢,R4’为氢。 还提供了单独实施方案,其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐,式II化合物 或其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,其中在每一实施方案中 R5选自CN、未取代的C1-C3烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C1-C3烷基、取代有1个 选自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、未取代的C3-C4环烷基、被 1或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C4环烷基;和当存在时,Ra、R1、R2、R3、R4、R4’、R6、R7、 R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式 (I)所限定。在这些实施方案中的每一个中,存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定, R3为氢,Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、 M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中,存在进一步的实 施方案,其中R5如刚刚所限定,R3为F,Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、 W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。对于式II化合物或 其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的每一 个中,还存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3和R4各自为氢。对于式II化合物或 其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的每一 个中,还存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3、R4和R4’各自为氢。对于式II化合 物或其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的 每一个中,还存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3为F,R4为氢。对于式II化合物 或其药学上可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的每 一个中,还存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3为F,R4为氢,R4’为氢。 还提供了单独实施方案,其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、式II化合物 或其药学上可接受的盐,和式III化合物或其药学上可接受的盐,其中在每一实施方案中R5 选自CN、未取代的C1-C3烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C1-C3烷基、取代有1个选 自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C3烷基、乙烯基、乙炔基、未取代的环丙基、被1或者2个选 自F和CH3的取代基取代的环丙基;和当存在时,Ra、R1、R2、R3、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、 R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。在这 些实施方案中的每一个中,存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3为氢,Ra、R1、R2、 R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如 上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中,存在进一步的实施方案,其中R5如 刚刚所限定,R3为F,Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、 M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。对于式II化合物或其药学上可接受 的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的每一个中,还存在进 一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3和R4各自为氢。对于式II化合物或其药学上可接 受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的每一个中,还存在 进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3、R4和R4’各自为氢。对于式II化合物或其药学上 可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的每一个中,还 存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3为F,R4为氢。对于式II化合物或其药学上 可接受的盐,或者式III化合物或其药学上可接受的盐,在这些实施方案中的每一个中,还 存在进一步的实施方案,其中R5如刚刚所限定,R3为F,R4为氢,R4’为氢。 还提供了两个实施方案,其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐,和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐,其中在每一单独实施方案中: R3选自H和F; R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、- CH2OMe和环丙基;和 R4和R4’如上面对于式(I)所限定。 还提供了两个实施方案,其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐,和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐,其中在每一单独实施方案中: R3选自H和F; R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、- CH2OMe和环丙基; R4如上面对于式(I)所限定;和 R4’为氢。 还提供了两个实施方案,其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐,和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐,其中在每一单独实施方案中: R3选自H和F; R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、- CH2OMe和环丙基; R4为H;和 R4’为氢。 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中,存在进一步的实施方案,其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定,R4选自: 其中: n’选自1、2、3和4; R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环 烷基和CF3; R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3; R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3; R10选自H或者C1-C6烷基; R10’选自H或者C1-C6烷基; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所 述螺环的所有环原子为碳; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所 述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N,并且所述螺环的所有其它环原子为碳;和 R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中,存在进一步的实施方案,其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定,R4选自: 其中: R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基; R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3; R10选自H或者C1-C6烷基; R10’选自H或者C1-C6烷基; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所 述螺环的所有环原子为碳; 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所 述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N,并且所述螺环的所有其它环原子为碳;和 R11选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 还提供了两个实施方案,其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐,和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐,其中在每一单独实施方案中: R3选自H和F; R4’为氢; R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、- CH2OMe和环丙基;和 R4选自: 其中: R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基;和 R11选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中,存在进一步的实施方案,其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定,R4选自: 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中,存在进一步的实施方案,其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定,R4为具有下式的基团: 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中,存在进一步的实施方案,其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定,R4为具有下式的基团: 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中,存在进一步的实施方案,其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定,R4为具有下式的基团: 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中,存在进一步的实施方案,其中R1、R2、R3和R5如对于单个基团 或者实施方案所限定,R4和R4’组合起来形成以下的结构: 以及R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中,存在进一步的实施方案,其中R1、R2、R3和R5如对于单个基团 或者实施方案所限定,R4和R4’组合起来形成以下的结构: 其中R9选自H和CH3;R10选自H或者C1-C6烷基;R10’选自H或者C1-C6烷基;R11选自H、C1- C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 具体实施方式 术语卤和卤代是指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。 “叠氮基”是指叠氮基团,即基团-N3。本申请所用术语“n”是指选自2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数。 本申请所用术语“卤代烷基”是指如本申请所定义的烷基,其中一个或多个氢原子 各自被卤素取代基替代。例如,(C1-C6)卤代烷基是(C1-C6)烷基,其中一个或多个氢原子已 被卤素取代基替代。这样的范围包括烷基基团上的一个卤素取代基到烷基基团的完全卤 化。 本申请所用术语“(C1-n)卤代烷基”,其中n为整数,单独或与另一基团组合,旨在表 示具有1个至如上定义的n个碳原子的烷基基团,其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基 替代。其中n为2的(C1-n)卤代烷基的实例包括,但不限于,氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲 基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。这种基团也可基于 相关的卤素被描述为“(C1-n)氯烷基”、“(C1-n)溴烷基”或“(C1-n)氟烷基”。 本申请所用术语“(C1-n)烷基”,其中n为整数,单独或与另一基团组合,旨在表示含 有1-n个碳原子的非环状的直链或支链烷基。“(C1-8)烷基”包括,但不限于,甲基、乙基、丙基 (即正丙基)、丁基(即正丁基)、1-甲基乙基(即异丙基)、1-甲基丙基(即仲丁基)、2-甲基丙 基(即异丁基)、1,1-二甲基乙基(即叔丁基)、戊基、己基、庚基和辛基。缩写Me表示甲基基 团;Et表示乙基基团,Pr表示丙基基团,iPr表示1-甲基乙基基团,Bu表示丁基基团,tBu表示 1,1-二甲基乙基基团。 术语“烷基”是指含有伯、仲或叔原子的烃。例如,烷基可具有1-20个碳原子(即, (C1-C20)烷基)、1-10个碳原子(即,(C1-C10)烷基)、1-8个碳原子(即,(C1-C8)烷基)或1-6个碳 原子(即,(C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括,但不限于,甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,- CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n- Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲 丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、- CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C (CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲 基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲 基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊 基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C (CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”还指具 有通过从母体烷烃的同一或两个不同碳原子移除两个氢原子所得到的两个一价原子团中 心的支链或直链饱和烃基团。例如,烷基基团可具有1-10个碳原子(即,(C1-C10)烷基)或1-6 个碳原子(即,(C1-C6)烷基)或1-3个碳原子(即,(C1-C3)烷基)。典型的烷基包括,但不限于, 亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1, 2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。 “烯基”为包含伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的 直链或支链烃。例如,烯基基团可具有2-20个碳原子(即,C2-C20烯基)、2-8个碳原子(即,C2- C8烯基)或2-6个碳原子(即,C2-C6烯基)。合适的烯基基团的实例包括,但不限于,乙烯或乙 烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH= CH2)。 本申请所用术语“(C2-n)烯基”,其中n为整数,单独或与另一基团组合,旨在表示含 有两个至n个碳原子的不饱和的非环状直链或直链基团,其中至少两个碳原子通过双键彼 此键合。这种基团的实例包括,但不限于,乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另 外提及,术语“(C2-n)烯基”应理解为涵盖可能的单独的立体异构体(包括但不限于(E)和(Z) 异构体)及其混合物。当(C2-n)烯基基团被取代时,应理解,除非另外提及,否则在原本携带 氢原子的其任意碳原子上的取代,使得所述取代将得到化学稳定的化合物,如本领域技术 人员认识到的那些。 “炔基”为含有伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp叁键)的 直链或支链烃。例如,炔基可具有2-20个碳原子(即,C2-C20炔基)、2-8个碳原子(即,C2-C8炔 基)或2-6个碳原子(即,C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括,但不限于,乙炔基(-C≡CH)、丙 炔基(-CH2C≡CH)等。 本申请所用术语“(C2-n)炔基”,其中n为整数,单独地或与另一基团组合,旨在表示 含有两个至n个碳原子的不饱和的非环状直链或支链基团,其中至少两个碳原子通过叁键 彼此键合。其中n为4的该基团的实例包括,但不限于,乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔 基。当(C2-n)炔基基团被取代时,应理解,除非另外指出,否则是在原本携带氢原子的其任意 碳原子上的取代,使得所述取代将得到化学稳定的化合物,如本领域技术人员认识到的那 些。 本申请所用术语“芳基”是指单个芳环或者双环或多环,例如,芳基可具有6至20个 碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基或具有约9-14个原子的邻位稠合 双环或多环基团,其中至少一个环为芳香的(例如与一个或多个芳基或碳环稠合的芳基)。 这种双环或多环可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团在该双环或多环的任意 碳环部分上取代。应理解,如上所定义的双环或多环的连接点可以在该环的任意位置,包括 该环的芳基或碳环部分。典型的芳基包括,但不限于,苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、 蒽基等。 在“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”基团上的取代基包括选自以下的 取代基:卤素(F、Cl、Br和I)、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、-O-C1-C6烷 基和CF3。在一种实施方案中,对于1至6个碳原子或者1至8个碳原子的“取代的烷基”和对于 2至6个碳原子或者2至8个碳原子的“取代的烯基”和“取代的炔基”,各自可被0、1、2、3或者4 个独立地选自以下的取代基取代:F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、 NO2、CN、-O-C1-C6烷基和CF3。在另一实施方案中,对于1至3个碳原子或者1至4个碳原子的 “取代的烷基”和对于2至3个碳原子或者2至4个碳原子的“取代的烯基”和“取代的炔基”,各 自可被0、1或2或3个独立地选自以下的取代基取代:F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、 N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、-O-C1-C6烷基和CF3。 “芳基”包括具有6-10个碳原子的芳香烃单环或双环(包括苯环和萘环)。取代的芳 基包括具有6-10个碳原子的芳香烃单环或双环,包括苯环和萘环(包括1-萘基、2-萘基环), 以及含有6个碳原子的碳环芳香单环基团,其可进一步稠合至第二个5-或6-元碳环基团,所 述第二个5-或6-元碳环基团可以是芳香的、饱和的或不饱和的,包括茚满基、茚基、四氢萘 基和二氢萘基环,其中每个芳环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OH、- CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 “芳基烷基”是指如本申请所定义的烷基,其中一个与碳原子键合的氢原子被本申 请所述的芳基基团替代(即,芳基-烷基-部分)。所述“芳基烷基”的烷基通常为1-6个碳原子 (即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括,但不限于,苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘 基甲基、2-萘基乙-1-基等。 本申请所用术语“芳基-(C1-n)烷基-”,其中n为整数,单独或与另一基团组合,旨在 表示如上所定义的具有1-n个的碳原子的烷基,其本身被如上所定义的芳基取代。芳基- (C1-n)烷基-的实例包括,但不限于,苯基甲基(即苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙 基。当芳基-(C1-n)烷基-被取代时,应理解,除非另外具体提及,否则取代基可连接至其芳基 或烷基部分或两者,使得所述取代将得到化学稳定的化合物,如本领域技术人员所认识到 的。 本申请所用“芳基烷基”是指式-(CH2)q-Y的部分,其中q是在每种情况下独立地选 自以下的整数:1、2、3、4、5或6,并且“Y”为苯环或萘环,各自被0、1、2或3个独立地选自以下 的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基和-CF3。 术语“杂环”和“杂环的”是同义的且除非另外提及,否则是指具有3、4、5、6、7、8、9 或10个环原子(其中1、2、3或4个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子且所有剩余的环原子 为C)的单环的和稠合双环的、饱和或部分不饱和环。在一种实施方案中,所述杂环基团具有 5、6、9或10个环原子,其中1、2或3个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子。在其中所述杂环 基团包含2个或更多个杂原子(N、O和S)的所有的实施方案中,所述杂原子可能是相同或不 同的。在其中式(I)化合物包含2个或更多个杂环基团的所有实施方案中,所述杂环基团可 以是相同或不同的。杂环基团的实例包括但不限于氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁 烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢 噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、 吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吗啉基、 二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、 吲哚基、异吲哚基、羟吲哚基(oxindolyl)、二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯 并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯 并噻唑基、苯并三唑基、苯并吡喃基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢 异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶 基、硫萘基(thianaphthalenyl)等。杂环基团可通过任意可用的环碳或环杂原子(例如N)结 合。各“杂环基团”或“杂环”可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OH、- CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 术语环烷基是指环状脂族基团。本申请中的环烷基可用它们环上的碳原子数表 示,例如“C3-C4环烷基”是指具有3或4个碳环原子的环烷基环,或者“C3-C6环烷基”表示具有 3、4、5或6个碳环原子的环烷基环,即环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。 术语“碳环”或“碳环基”是指具有3-8个碳原子作为单环或多环环系统的饱和(即, 环烷基)或部分不饱和(例如,环烯基、环二烯基等)环。在一种实施方案中,所述碳环是包含 3-6个环碳的单环(即(C3-C6)碳环)。碳环包括多环碳环,其具有7-12个碳原子作为双环和多 达约20个碳原子作为多环,前提是多环碳环的最大的单环为7个碳原子。术语“螺双环碳环” 是指碳环双环系统,其中所述双环系统的环连接至单碳原子(例如螺戊烷、螺4,5癸烷、螺 4.5癸烷等)。术语“稠合双环碳环”是指碳环双环系统,其中所述双环系统的环连接至两 个相邻的碳原子,例如双环4,55,55,66,6系统或9或10个环原子排成双环5, 66,6系统(例如十氢萘、去甲桧烷(norsabinane)、降蒈烷(norcarane))。术语“桥连- 二环碳环”是指碳环双环系统,其中所述双环系统的环连接至两个不相邻的碳(例如降冰片 烷、双环2.2.2辛烷等)。所述“碳环”或“碳环基”任选被一个或多个(例如1、2或3个)氧代 基团取代。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊- 2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己-1, 3-二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环辛基和环辛烯基环。 各碳环基可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、- NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 本申请所用术语“杂芳基”是指单个芳环或多个稠环。该术语包括在环上有约1-6 个碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个芳环。该硫和氮原子也可以以氧化形式 存在,只要该环是芳香的。该环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还可 包括多稠环系统(例如包含2或3个环的环系统),其中如上所定义的杂芳基可与一个或多个 杂芳基(例如萘啶基)、碳环(例如5,6,7,8-四氢喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以形成多 稠环。这种多稠环任选在该稠环的碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取 代。应当理解,如上文所定义的杂芳基多稠环的连接点可在该环的任意位置,包括该环的杂 芳基、芳基或碳环部分。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒 嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉 基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉 基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基(thianaphthenyl)。 各杂芳基可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、-OH、-CN、-NO2、- NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 “杂芳基烷基”是指如本申请所定义的烷基,其中一个与碳原子键合的氢原子被本 申请所述的杂芳基替代(即,杂芳基-烷基-部分)。“杂芳基烷基”的烷基通常为1-6个碳原子 (即杂芳基(C1-C6)烷基)。杂芳基烷基包括,但不限于杂芳基-CH2-、杂芳基-CH(CH3)-、杂芳 基-CH2CH2-、2-(杂芳基)乙-1-基等,其中所述“杂芳基”部分包括任意上述的杂芳基。本领域 技术人员还将理解,所述杂芳基可通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至所述杂芳基烷基的烷 基部分,前提是所得基团是化学稳定的。杂芳基烷基的实例包括例如但不限于5-元含硫、氧 和/或氮的杂芳基,例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基 甲基等,6-元含硫、氧和/或氮的杂芳基,例如吡啶基甲基、哒嗪基(pyridizyl)甲基、嘧啶基 甲基、吡嗪基甲基等。 各杂芳基烷基的杂芳环可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、- OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 药物制剂 本申请还提供了药物制剂,其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了单独的药物制剂,各 自包含药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的具体化合物,或它们 药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。 将本申请化合物与常规载体和赋形剂一起配制,所述载体和赋形剂将根据普通实 践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式进行制 备,并且当打算通过非口服给药递送时,其通常是等渗的。所有的制剂将任选地含有赋形 剂,例如在"Handbook of Pharmaceutical Excipients"(1986)中所述的那些。赋形剂包括 抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)、碳水化合物(例如葡聚糖)、羟基烷基纤维 素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。所述制剂的pH范围是约3至约11,但通常为约7至10。 尽管活性成分可以单独给药,但可优选将其作为药物制剂提供。兽医用和人用的 制剂包含上文定义的至少一种活性成分以及一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗 成分,特别是本申请所讨论的那些额外的治疗成分。所述载体必须是“可接受的”,意思是与 制剂的其他成分相容并对其接受者而言是生理学上无害的。 所述制剂包括适用于前述给药途径的那些。所述制剂可方便地以单位剂型存在并 且可通过药学领域熟知的任意方法进行制备。技术和制剂通常可见于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。该方法包括将所述活性成 分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常,所述制剂通过将所述活性成分与 液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密的结合,然后如果需要的话使该成品成型来 制备。 适于口服给药的制剂可作为离散单位存在,例如胶囊、扁胶囊或片剂,其各自含有 预定量的活性成分;作为粉末或颗粒;作为在水性或非水液体中的溶液或混悬液;或作为水 包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可作为丸药、药糖剂或糊剂给药。 通过压缩或模制制备片剂,任选地与一种或多种辅助成分一起。压缩片剂可通过 将在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒),任选地与粘合剂、润 滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合进行制备。模制片剂可以通过在合适 的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。所述片剂任选地 被包衣或刻痕,并且任选地被配制以便提供活性成分的缓慢或控制释放。 对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的感染,所述制剂优选作为局部软膏 或乳膏施用,其含有一定量的活性成分,例如,0.075-20%w/w(包括范围在0.1%至20%,增 量为0.1%w/w的活性成分,例如0.6%w/w、0.7%w/w等),优选0.2-15%w/w且最优选0.5- 10%w/w。当活性成分被配制成软膏时,则所述活性成分可采用石蜡或水混溶性软膏基质。 或者,所述活性成分可用水包油乳膏基质配制成乳膏。 如果需要,所述乳膏基质的水相可包括,例如,至少30%w/w的多元醇,即具有两个 或多个羟基的醇,例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。所述局部制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的 吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。 乳剂的油相可由已知的成分以已知的方式构成。虽然所述相可仅包含乳化剂(或 称为利泄剂(emulgent)),但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的 混合物。优选地,亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选 地包含油和脂肪。含有或不含稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡并且蜡与油和脂肪一 起构成所谓的乳化软膏基质,其形成乳膏制剂的油性分散相。 适用于制剂的利泄剂和乳化稳定剂包括60、80、十六醇十八醇混 合物、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。 用于制剂的合适的油和脂肪的选择是基于实现期望的化妆用性质。所述乳膏应优 选为具有合适稠度的非油性、非染色和可洗涤的产品以避免从管或其他容器中泄漏。可使 用直链或支链、一元或二元烷基酯,例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙 二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或已 知为Crodamol CAP的支链酯的混合物,最后三个是优选的酯。这些可根据所需性质单独或 组合使用。或者,使用高熔点脂质,例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。 本申请药物制剂包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他 治疗剂一起的组合。含有所述活性成分的药物制剂可以是适于预期给药方法的任意形式。 当用于口服使用时,可制备例如,片剂、含片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗 粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可根据本领域已知的 制备药物组合物的任意方法进行制备且该组合物可含有一种或多种试剂,包括增甜剂、调 味剂、着色剂和防腐剂,以便提供适口的制剂。含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的 活性成分的片剂是可以接受的,所述赋形剂适于制备片剂。这些赋形剂可以是,例如,惰性 稀释剂,例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;粒化剂和崩解剂,例如玉米淀粉或海 藻酸;粘合剂,例如淀粉、明胶或阿拉伯胶;润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以 是未包衣的或可通过已知的技术(包括微囊化)进行包衣,以延迟在胃肠道中的崩解和吸 附,从而提供更长时间的持续作用。例如,可使用延时材料,例如单独或与蜡一起的单硬脂 酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊,其中所述活性成分与惰性固体稀释剂(例 如磷酸钙或高岭土)混合,或可以是软明胶胶囊,其中所述活性成分与水或油介质(例如花 生油、液体石蜡或橄榄油)混合。 水性混悬液含有与适于制备水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂包 括悬乳剂,例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷 酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶以及分散剂或润湿剂,例如天然存在的磷脂(例如,卵磷脂)、氧化 烯与脂肪酸的缩合产物(例如,聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物 (例如,十七碳乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂 肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如,聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述水性混悬 液还可含有一种或多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多 种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂,例如蔗糖或糖精。 油混悬剂可通过混悬活性成分于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油) 中或于矿物油(例如液体石蜡)中来配制。口服混悬剂可含增稠剂,例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡 醇。可加入增甜剂(例如上述那些)和调味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加 入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。 适于通过加水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬 乳剂和一种或多种防腐剂的混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬乳剂以上面公开的 那些为例。也可存在其他的赋形剂,例如增甜剂、调味剂和着色剂。 药物组合物也可呈水包油乳液的形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)、 矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(例如阿拉伯 树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯 (例如失水山梨醇单油酸酯)和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇 单油酸酯)。乳剂也可含有增甜剂和调味剂。糖浆和酏剂可用增甜剂例如甘油、山梨醇或蔗 糖配制。这种制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂或着色剂。 药物组合物可呈无菌可注射制剂或静脉制剂如无菌可注射水性或油质混悬剂的 形式。此混悬剂可根据已知的技术使用上面已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂 配制。无菌可注射制剂或静脉制剂也可为在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无 菌可注射溶液或混悬液,例如在1,3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉末。可采用的可接受 载剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,通常可采用无菌固定油作为溶剂或 悬浮介质。就此目的而言,可采用任何温和的固定油,包括合成的甘油单酯或甘油二脂。此 外,在注射剂的制备中通常可使用脂肪酸,例如油酸。 可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量随所治疗的主体和特定的给 药模式而不同。例如,用于口服给药至人类的缓释制剂可含大约1-1000mg的与适宜且方便 量的载体材料调配的活性物质,其中所述载体材料可为总组合物的约5至约95%(重量:重 量)。所述药物组合物可配制为提供易于测量的量以便给药。例如,旨在静脉输注的水性溶 液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液,以便可发生以约30mL/hr的速率的合适体积的 输注。 适合局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂,其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体 中,尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以0.5至20%,有利地0.5至10%和特 别是约1.5%w/w的浓度存在于这样的制剂中。 适合局部施用于口中的制剂包括在调味基料通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中 包含活性成分的锭剂;在惰性基料如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软 锭剂;和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。 用于直肠给药的制剂可提供为栓剂,其具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基 料。 适合肺内或经鼻给药的制剂具有例如在0.1至500微米范围内,例如0.5、1、30、35 等的颗粒尺寸,其通过经鼻道快速吸入或通过经口吸入给药以到达肺泡囊。合适的制剂包 括活性成分的水性或油性溶液。适合气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备并可与 其他治疗剂,如下所述此前用于治疗或预防肺炎病毒亚科感染的化合物一起递送。 另一实施方案提供了适于治疗肺炎病毒亚科感染和潜在伴有细支气管炎的新型、 有效、安全、无刺激且生理上相容的可吸入组合物,其包含式I-III化合物,或其药学上可接 受的盐。优选的药学上可接受的盐为无机酸盐,包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐,因 为它们可能引起较少的肺刺激。优选地,可吸入制剂在包含颗粒的气雾剂中递送至支气管 内空间,所述颗粒具有约1至约5μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。优选地,式I-III化 合物配制为使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)以气雾剂递送。 喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声波、加压、振动多孔板或等效喷雾器, 包括采用自适应气雾剂递送技术(Denyer,J.Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010,23 Supp 1,S1-S10)的那些喷雾器。喷射喷雾器采用空气压力来将液体溶 液破碎成气雾剂小滴。超声波喷雾器通过压电晶体工作,其将液体剪切成小的气雾剂小滴。 加压喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔隙以生成气雾剂小滴。振动多孔板设备利用快速 振动来将液体流剪切成适宜的小滴尺寸。 在优选实施方案中,用于雾化的制剂使用能够将式I-III化合物的制剂雾化成所 需MMAD的颗粒的喷雾器,以将包含MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒的气雾剂递送至支 气管内空间。为了最佳的治疗有效性和为了避免上呼吸道和全身性副作用,大多数气雾化 颗粒应不具有大于约5μm的MMAD。如果气雾剂含有大量MMAD大于5μm的颗粒,那么所述颗粒 将沉积在上气道中而减少递送到下呼吸道中炎症和支气管收缩部位的药物的量。如果气雾 剂的MMAD小于约1μm,则该颗粒具有保持悬浮于吸入的空气中并随后在呼气过程中呼出的 趋势。 当根据本申请的方法配制和递送时,用于雾化的气雾剂制剂将向肺炎病毒亚科感 染部位递送足以治疗该肺炎病毒亚科感染的治疗有效剂量的式I-III化合物。施用的药物 的量必须被调整以反映治疗有效剂量的式I-III化合物的递送效率。在优选实施方案中,水 性气雾剂制剂与雾化、喷射、加压、振动多孔板或超声喷雾器(取决于喷雾器)的组合允许约 至少20至约90%,通常约70%给药剂量的式I-III化合物递送至气道中。在优选实施方案 中,至少约30至约50%的活性化合物被递送。更优选地,约70至约90%的活性化合物被递 送。 在另一实施方案中,式I-III化合物或其药学上可接受的盐以干燥的可吸入粉末 递送。所述化合物使用干粉或定量吸入器以干粉制剂支气管内给药,以有效递送化合物的 细颗粒至支气管内空间。对于通过DPI的递送,通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液 中沉淀将式I-III化合物加工成MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒。能够产生MMAD介于 约1μm至约5μm之间颗粒尺寸的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置和操作是本领域熟知 的。在一种实施方案中,在加工成所需尺寸的颗粒之前,将赋形剂加至所述式I-III化合物 中。在另一实施方案中,赋形剂与所需尺寸的颗粒共混以帮助药物颗粒的分散,例如通过使 用乳糖作为赋形剂。 颗粒尺寸测定使用本领域熟知的设备进行。例如,多级Anderson级联冲击器或其 他合适的方法,例如美国药典第601章内作为定量和干粉吸入器内的气雾剂的表征设备明 确提到的那些。 在另一优选实施方案中,式I-III化合物使用装置(例如干粉吸入器或其他干粉分 散装置)以干粉递送。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括US5,458,135;US5,740,794; US5775320;US5,785,049;US3,906,950;US4,013,075;US4,069,819;US4,995,385;US5, 522,385;US4,668,218;US4,667,668;US4,805,811和US5,388,572中公开的那些。干粉吸入 器有两种主要设计。一种设计为计量装置,其中药物的贮存器置于装置内且病人将一剂量 的药物加到吸入室中。第二种设计为工厂内计量的装置,其中每一个个体剂量已被制造在 单独的容器中。两个系统均取决于药物配制成MMAD为1μm至约5μm的小颗粒且通常涉及与较 大赋形剂颗粒(例如但不限于乳糖)的共同配制。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量 或通过打破工厂定量)并且患者的吸气流将加速粉末从装置出来并进入口腔中。粉末路径 的非层流特性使得赋形剂-药物团聚体分解,且大赋形剂颗粒的块使得它们作用于咽喉后 部,而较小的药物颗粒深深地沉积在肺中。在优选的实施方案中,式I-III化合物或其药学 上可接受的盐使用如本申请所述任一类型的干粉吸入器以干粉递送,其中所述干粉(不包 括任何赋形剂)的MMAD主要在1μm至约5μm的范围内。 在另一实施方案中,式I-III化合物使用定量吸入器以干粉递送。定量吸入器和装 置的非限制性实例包括US5,261,538;US5,544,647;US5,622,163;US4,955,371;US3,565, 070;US3,361306和US6,116,234中公开的那些。在优选实施方案中,式I-III化合物或其药 学上可接受的盐使用定量吸入器以干粉递送,其中所述干粉(不包括任何赋形剂)的MMAD主 要在约1-5μm的范围内。 适于阴道给药的制剂可以阴道环、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提 供,其除了所述活性成分外还含有如本领域已知适宜的载体。 适于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液,其可含有抗氧化剂、缓 冲液、抑菌剂和使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质;以及水性和非水无菌混悬液,其 可包含悬乳剂和增稠剂。 制剂以单位剂量或多剂量容器提供,例如密封安瓿和小瓶,并且可贮存在冷冻干 燥(冻干)条件下,仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体(例如水)以便注射。临时注射溶 液和混悬液根据先前描述的无菌粉末、颗粒和片剂的种类进行制备。优选的单位剂量制剂 为含有如上所述日剂量或单位日亚剂量或其适宜分数的活性成分的那些。 应理解,除了上文特别提及的成分外,制剂可包含本领域中关于所考虑的制剂类 型的其他常规试剂,例如适于口服给药的那些可含调味剂。 还提供了兽药组合物,其包含至少一种如上所定义的活性成分以及其兽药载体。 兽药载体为用于施用所述组合物的目的的材料并可为固体、液体或气体材料,其 原本是惰性的或兽医领域中可接受的并与所述活性成分相容。这些兽药组合物可经口、胃 肠外或通过任意其他所需的途径进行给药。 本申请化合物用于提供控释药物制剂,其含有一种或多种所述化合物作为活性成 分(“控释制剂”),其中控制和调节所述活性成分的释放以允许较低的用药频率或改善给定 活性成分的药代动力学或毒性特性。 活性成分的有效剂量至少取决于治疗的病症的性质、毒性、化合物是预防性地使 用(较低剂量)还是用以对抗活动性病毒感染、递送方法和药物制剂,并将由临床医生使用 常规剂量递增研究来确定。其可预计为约0.0001至约100mg/kg体重/天;通常约0.01至约 10mg/kg体重/天;更通常,约0.01至约5mg/kg体重/天;最通常,约0.05至约0.5mg/kg体重/ 天。例如,体重大约70kg的成年人的日候选剂量将在1mg至1000mg的范围内,优选5mg和 500mg之间,且可呈单剂量或多剂量的形式。 给药途径 一种或多种所述化合物(本申请称为活性成分)通过对待治疗的病症适宜的任何 途径进行给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包 括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应理解,优选的途径可随例如接受者的病症 而异。本申请化合物的优点在于其是口服生物可利用的且可口服给药。 组合疗法 组合物也可与其他活性成分组合使用。对于肺炎病毒亚科病毒感染的治疗,优选 地,所述其他活性治疗剂对肺炎病毒亚科病毒感染,特别是呼吸道合胞病毒感染有活性。这 些其他活性治疗剂的非限制性实例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444(也称为RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX- 0171及其混合物。 许多肺炎病毒亚科病毒的感染为呼吸道感染。因此,用于治疗呼吸道症状和感染 后遗症的其他活性治疗剂可与式I-III化合物组合使用。所述其他治疗剂优选口服给药或 通过直接吸入给药。例如,与式I-III化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其他优选的 其他治疗剂包括,但不限于,支气管扩张剂和皮质类固醇。 糖皮质激素,最初作为哮喘治疗在1950年引入(Carryer,Journal of Allergy, 21,282-287,1950),其仍然是这种疾病最有效且持续有效的疗法,但它们的作用机制尚未 完全理解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1Pt)1-13,1985)。不幸的是,口服糖皮质 激素疗法伴有严重的不良副作用,例如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、白内 障形成加速、骨矿物质流失和心理影响,所有这些都限制其作为长期治疗剂的使用 (Goodman和Gilman,第10版,2001)。全身性副作用的一个解决方案是直接向炎症部位递送 类固醇药物。已开发吸入用皮质类固醇(ICS)来缓解口服类固醇的严重副作用。可与式I- III化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、 醋酸氟米龙、氯替泼诺、氯替泼诺碳酸乙酯、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、 曲安奈德、倍他米松、倍氯米松二丙酸酯、甲泼松龙、氟新诺龙(fluocinolone)、氟新奈德 (fluocinolone acetonide)、氟尼缩松、氟可丁-21-丁基化物、氟米松、氟米松新戊酸酯、布 地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德;或其药学上可接受的盐。 通过抗炎级联机制起作用的其他抗炎剂也可用作与式I-III化合物组合来治疗病 毒性呼吸道感染的其他治疗剂。施用“抗炎信号转导调控剂”(在本申请中称为AISTM),如磷 酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性抑制剂)、转录因子抑制剂(例如,通过 IKK抑制阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如,阻断P38MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是切断炎症的 逻辑方法,因为这些小分子靶向有限数量的共同细胞内通路:对抗炎治疗干预为关键点的 那些信号转导通路(参见P.J.Barnes,2006的综述)。这些非限制性的其他治疗剂包括:5- (2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶 抑制剂ARRY-797);3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺 (PDE-4抑制剂罗氟司特);4-2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基-吡啶(PDE- 4抑制剂CDP-840);N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-(甲基磺酰基)氨基-1- 二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast);N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-1-(4-氟苄 基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281);8-甲氧基-2-三氟 甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591);4-5- (4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基-吡啶(P38抑制剂SB-203850);4- 4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基-丁-3-炔-1-醇(P38抑制 剂RWJ-67657);4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙 酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药,PDE-4抑制剂);(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗 啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基-胺(吉非替尼,EGFR抑制剂);和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-N-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基-苯甲酰胺(伊马替尼,EGFR抑制 剂)。 包含吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂(例如福莫特罗、沙丁胺醇或沙 美特罗)与式I-III化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组 合。 吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂(例如福莫特罗或沙美特罗)与ICS 的组合也用于治疗支气管收缩和炎症二者(分别用和)。包含这些 ICS和β2-肾上腺素受体激动剂的组合以及式I-III化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病 毒感染的合适但非限制性的组合。 对于肺支气管收缩的治疗或预防,抗胆碱能剂具有潜在的用途并,因此,用作与式 I-III化合物组合来治疗病毒性呼吸道感染的其他治疗剂。这些抗胆碱能剂包括,但不限 于,毒蕈碱性受体(特别是M3亚型)的拮抗剂,其已在人COPD中的胆碱能紧张度的控制中显 示出治疗效果(Witek,1999);1-{4-羟基-1-3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基-吡咯烷-2- 羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺;3-3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)- 2-苯基-丙酰基氧基-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子-双环3.2.1辛烷(异丙托铵-N,N-甘 氨酸二乙酯);1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基酯(索 利那辛);2-羟基甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基酯(瑞伐 托酯);2-{1-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺 (达非那新);4-环己亚胺-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(布卓,Buzepide);7-3-(2-二乙基氨 基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰基氧基-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环 3.3.1.02,4壬烷(氧托溴胺-N,N-甘氨酸二乙酯);7-2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2- 二-噻吩-2-基-乙酰氧基-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环3.3.1.02,4壬烷(噻托 溴铵-N,N-甘氨酸二乙酯);二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基- 苯基酯(托特罗定-N,N-甘氨酸二甲酯);3-4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基- 1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓;1-1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基-4,4- 双-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮;1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基)-1- 苯基-丙-2-炔-1-醇;3-2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基-1- (3-苯氧基-丙基)-1-氮阳离子-双环2.2.2辛烷(阿地溴铵(Aclidinium)-N,N-甘氨酸二 乙酯);或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌 啶-4-基酯。 式I-III化合物也可与溶粘蛋白剂组合来治疗呼吸道感染的感染和症状二者。溶 粘蛋白剂的非限制性的实例是氨溴索。类似地,所述式I-III化合物可与化痰剂组合来治疗 呼吸道感染的感染和症状二者。化痰剂的非限制性的实例是愈创甘油醚。 雾化的高渗盐水用于改善患有肺病患者的小气道的即时和长期清除(Kuzik, J.Pediatrics 2007,266)。式I-III化合物也可与雾化高渗盐水组合,特别是当肺炎病毒亚 科病毒感染并发细支气管炎时。式I-III化合物与高渗盐水的组合还可包含上面讨论的其 他试剂。在一种实施方案中,使用约3%雾化高渗盐水。 还可以以单一剂型将任何化合物与一种或多种额外的活性治疗剂组合来同时或 依次给药至患者。所述组合疗法可作为同时或依次方案进行给药。当依次施用时,所述组合 可以两次或更多次给药进行施用。 本申请化合物与一种或多种其他活性治疗剂的联合给药通常是指化合物与一种 或多种其他活性治疗剂的同时或依次给药,以便治疗有效量的化合物和一种或多种其他活 性治疗剂均存在于患者的身体内。 联合给药包括在给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后给药单 位剂量的本发明化合物,例如,在给药一种或多种其他活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时 内给药本发明化合物。例如,可首先给药单位剂量的化合物,然后在数秒或数分钟内给药单 位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。或者,可首先给药单位剂量的一种或多种其他治疗 剂,然后在数秒或数分钟内给药单位剂量的化合物。在一些情况下,可能需要首先给药单位 剂量的化合物,然后在数小时(例如,1-12个小时)的时间后给药单位剂量的一种或多种其 他活性治疗剂。在其他情况下,可能需要首先给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂, 然后在数小时(例如,1-12个小时)的时间后给药单位剂量的本申请化合物。 组合疗法可提供“协同作用”和“协同效应”,即当一起使用活性成分时获得的效果 大于单独使用各化合物产生的效果之和。当活性成分以如下方式施用时可获得协同效应: (1)共同配制在一种组合制剂中并且同时给药或递送;(2)通过作为单独的制剂交替或平行 递送;或(3)通过一些其他方案。当以交替疗法递送时,当所述化合物例如以单独的片剂、丸 剂或胶囊剂或通过在单独注射器中的不同注射剂来依次给药或递送时可获得协同效果。通 常,在交替疗法过程中,依次,即顺序地给药有效剂量的各活性成分,而在组合疗法中,一起 给药有效剂量的两种或更多种活性成分。协同抗病毒效应是指大于组合的单个化合物的预 期纯加和效应的抗病毒效应。 还在另一实施方案中,本申请提供了一种在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方 法,所述方法包括向人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物 和/或酯。还提供了在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的单独方法,各包括向人给药治疗有 效性药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它 们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。 在另一实施方案中,本申请提供了通过向人给药治疗有效量的式(I)化合物或其 药学上可接受的盐或酯中的一个化合物的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构 体、多晶型物、假多晶型物、非结晶形式、水合物或溶剂合物来治疗所述人的肺炎病毒亚科 感染的方法。 还提供了在有此需要的人中治疗肺炎病毒亚科感染的单独方法,各方法包括向所 述人给药治疗有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物 或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯中的一个化合物的外消旋体、对映异构体,非 对映异构体,互变异构体,多晶型物,假多晶型物,非结晶形式,水合物或溶剂合物。 还在另一实施方案中,本申请提供了一种在人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的方 法,所述方法包括向该人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物 和/或酯。 还在另一实施方案中,本申请提供了一种在人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的方 法,该方法包括向该人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物 和/或酯以及至少一种额外的活性治疗剂。 还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法,各方法包括 向所述人给药治疗有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化 合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法,各方法包括 向所述人给药治疗有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化 合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及至少一种额外的活性治疗剂。 还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法,其中所述人 还患有细支气管炎,各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或 本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法,其中所述人 还患有肺炎,各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或本申请 实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了在经受人呼吸道合胞病毒感染的人中改善呼吸道症状的单独方法,各方 法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或本申请实施例的一种具 体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 在正在经受呼吸道合胞病毒感染的人中的呼吸道症状可包括鼻塞或流鼻涕、咳 嗽、哮鸣、打喷嚏、呼吸急促或呼吸困难、呼吸暂停、细支气管炎和肺炎。 还提供了一种实施方案,其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物 和/或酯在制备在人中用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物中的 用途。 还提供了一种实施方案,其包括式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的 一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯在制备在人中用于治疗肺炎 病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。 本申请还提供了药物制剂,其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。本申请还提供了药物制剂,其 包含药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它 们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。 本申请还提供了药物制剂,其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种额外 的活性治疗剂。本申请还提供了药物制剂,其包含药学有效量的式(II)化合物、式(III)化 合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及 药学上可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种额外的活性治疗剂。 还提供了单独的实施方案,其包括式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或 本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,其用于在人 中治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。 还提供了单独的实施方案,其包括式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或 本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,其用作药 物。 还提供了单独实施方案,其包含用于制造意图用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病 毒感染或者呼吸道合胞病毒感染的药物的方法,其特征在于使用式(I)化合物、式(II)化合 物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物,或它们药学上可接受的盐、溶 剂合物和/或酯。 还提供了用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染的 式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了单独实施方案,其包含用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼 吸道合胞病毒感染的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合 物,或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了说明书中所述的化合物。还提供了说明书中所述的药物组合物。还提供 了使用说明书中所述的式(I)化合物的方法。还提供了制备说明书中所述的式(I)化合物的 方法。 在又一实施方案中,本申请提供了在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法 中使用的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,以及至少一种另外的活 性治疗剂。 在又一实施方案中,本申请提供了在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法 中使用的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,其中所述方法包括向所 述人类给药式(I)化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,以及至少一种另外的 活性治疗剂。 还提供了单独实施方案,其包含在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中 使用的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物,或它们药学 上可接受的盐、溶剂合物和/或酯,以及至少一种另外的活性治疗剂。 还提供了单独实施方案,其包含在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中 使用的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物,或它们药学 上可接18G;美国加利福尼亚州CN201580044979.5M.O.H.克拉克;R.L.马克曼;D.西格尔1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:其中:R1选自NH和N;虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键;R2选自氧代基团或者NH2,条件是,当R2为氧代基团时,R1为NH并且所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为单键;以及条件是,当R2为NH2时,R1为N和所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为双键;R3选自H、F、CH2F、CHF2和CF3;R5选自CN、未取代的C1-C4烷基、取代有1或2或3个卤素的C1-C4烷基、取代有1个选自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未取代的C3-C6环烷基、被1或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C6环烷基;R4’选自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6和-C(=O)NR6R7;R4选自H、-C(=O)R6、-C(=O)OR6和-C(=O)NR6R7;或者c)R4为具有下式的基团:其中:每一Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2;和W1和W2当结合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-;或者,W1或W2中的一个与R4’一起为-Y3-以及W1或W2中的另一个为式Ia;或者,W1和W2各自独立地为式Ia的基团:其中:每一Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2;每一Y2独立地为化学键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或者S(O)2;每一Y3为单键;M1为0、1、2或者3;每一Rx独立地为Ry或者下式:其中:每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1;M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12;每一Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或者W3;或者当结合在一起时,在相同碳原子上的两个Ry形成具有3、4、5、6,或者7个碳环原子的碳环;或者当结合在一起时,在相同碳原子上的两个Ry连同所述碳原子一起形成具有3、4、5、6,或者7个环原子的杂环,其中一个环原子选自O或者N,所有其它环原子为碳;每一R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元的杂环、取代的3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基;和W3为W4或者W5;W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或者-SO2W5;W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或者3-至10-元的杂环,其中W5独立地取代有0、1、2、3、4、5或者6个Ry基团;每一R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或者芳基(C1-C8)烷基;或者R6和R7与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环,其中所述杂环的任何一个环碳原子可任选被-O-、-S-或者-NRa-替代;以及其中每一R6或者R7的每一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或者芳基(C1-C8)烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或者ORa的取代基;以及其中每一所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被-O-、-S-或者-NRa-替代;或者b)R4为选自以下的基团:其中:R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、R9选自H和CH3;R10选自H或者C1-C6烷基;R10’选自H或者C1-C6烷基;或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所述螺环的所有环原子为碳;或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环,其中所述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N,以及所述螺环的所有其它环原子为碳;R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6烷基,R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3;或者e)R4和R4’组合起来形成选自以下的结构:审中CN106573954A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61P31/14;C07F9/6561;A61K31/53陈文平;侯宝光US(美国)本发明涉及用于治疗病毒感染的(S)‑2‑(((S)‑(((2R,3S,4R,5R)‑5‑(4‑氨基吡咯并2,1‑f三嗪‑7‑基)‑5‑氰基‑3,4‑二羟基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2‑乙基丁基酯(式I)的新型盐和结晶形式。在一些实施方式中,所述病毒感染是由选自以下的病毒引起的:沙粒病毒科,冠状病毒科,丝状病毒科,黄病毒科和副粘病毒科。2018042720191231北京市金杜律师事务所 11256A61P31/141.选自以下的化合物: (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式I; (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II; (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式III; (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV; (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物I; (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物II; (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物III;和 (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐形式I。 2.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式,其中所述结晶形式为形式I。 3.权利要求2所述的结晶形式,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约5.3°,20.6°和22.7°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 4.权利要求3所述的结晶形式,其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约17.1°和20.0°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 5.权利要求3至4中任一项所述的结晶形式,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图1中所示。 6.权利要求3至5中任一项所述的结晶形式,其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图2中所示。 7.权利要求3至6中任一项所述的结晶形式,其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图3中所示。 8.权利要求3至7中任一项所述的结晶形式,其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图4中所示。 9.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式,其中所述结晶形式为形式II。 10.权利要求9所述的结晶形式,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.3°,16.9°和16.2°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 11.权利要求10所述的结晶形式,其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约13.8°和12.7°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 12.权利要求10所述的结晶形式,其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.5°,10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 13.权利要求10所述的结晶形式,其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.3°,16.9°,16.2°,13.8°,12.7°,22.5°,10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 14.权利要求9所述的结晶形式,其特征在于如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β=100.105(7)°;和γ=90°。 15.权利要求9所述的结晶形式,其特征在于138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰。 16.权利要求9所述的结晶形式,其特征在于以下一项或多项: 在约22.3°,16.9°,16.2°,13.8°,12.7°,22.5°,10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱; 138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰;以及 如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β=100.105(7)°;和γ=90°。 17.权利要求10至16中任一项所述的结晶形式,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图5中所示。 18.权利要求10至14中任一项所述的结晶形式,其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图6中所示。 19.权利要求10至18中任一项所述的结晶形式,其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图7中所示。 20.权利要求10至19中任一项所述的结晶形式,其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图8中所示。 21.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式,其中所述结晶形式为形式III。 22.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式,其中所述结晶形式为形式IV。 23.权利要求22所述的结晶形式,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.6°,19.9°和14.1°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 24.权利要求23所述的结晶形式,其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约17.4°,7.9°和12.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 25.权利要求23至24中任一项所述的结晶形式,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图10中所示。 26.权利要求23至25中任一项所述的结晶形式,其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图11中所示。 27.权利要求23至26中任一项所述的结晶形式,其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图12中所示。 28.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物,其中所述形式的混合物是混合物I。 29.权利要求28所述的结晶形式的混合物,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约15.9°,22.6°和14.1°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 30.权利要求29所述的结晶形式的混合物,其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约12.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 31.权利要求29至30中任一项所述的结晶形式的混合物,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图13中所示。 32.权利要求29至31中任一项所述的结晶形式的混合物,其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图14中所示。 33.权利要求29至32中任一项所述的结晶形式,其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图15中所示。 34.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式,其中所述形式的混合物为混合物II。 35.权利要求34所述的结晶形式的混合物,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约16.1°,22.4°和12.7°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 36.权利要求35所述的结晶形式的混合物,其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约13.9°,24.2°和17.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 37.权利要求35至36中任一项所述的结晶形式的混合物,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图16中所示。 38.权利要求35至37中任一项所述的结晶形式的混合物,其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图17中所示。 39.权利要求35至38中任一项所述的结晶形式的混合物,其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图18中所示。 40.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式,其中所述形式的混合物为混合物III。 41.权利要求40所述的结晶形式的混合物,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约16.7°,12.6°和17.2°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 42.权利要求41所述的结晶形式的混合物,其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约19.6°和14.1°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 43.权利要求41至42中任一项所述的结晶形式的混合物,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图19中所示。 44.权利要求41至43中任一项所述的结晶形式的混合物,其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图20中所示。 45.权利要求41至44中任一项所述的结晶形式的混合物,其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图21中所示。 46.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐的结晶形式,其中所述结晶形式为形式I。 47.权利要求46所述的结晶形式,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约16.3°,4.6°和9.0°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 48.权利要求47所述的结晶形式,其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱约6.2°和7.3°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 49.权利要求47至48中任一项所述的结晶形式,其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图22中所示。 50.权利要求47至49中任一项所述的结晶形式,其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图23中所示。 51.权利要求47至50中任一项所述的结晶形式,其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图24中所示。 52.权利要求47至51中任一项所述的结晶形式,其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图25中所示。 53.一种药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1至52中任一项所述的形式以及药物上可接受的赋形剂。 54.权利要求53所述的药物组合物,其还包含1至3种另外的治疗剂。 55.权利要求54所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对选自以下的病毒有效:沙粒病毒科,冠状病毒科,丝状病毒科,黄病毒科和副粘病毒科。 56.权利要求55所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对选自以下的病毒有效:沙粒病毒科,冠状病毒科,丝状病毒科,黄病毒科和副粘病毒科。 57.权利要求56所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对拉沙病毒有效。 58.权利要求56所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对胡宁病毒有效。 59.权利要求56所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对MERS病毒有效。 60.权利要求56所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对SARS病毒有效。 61.权利要求56所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对埃博拉病毒有效。 62.权利要求56所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对马尔堡病毒有效。 63.权利要求56所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对寨卡病毒有效。 64.权利要求56所述的药物组合物,其中所述另外的治疗剂各自针对呼吸道合胞病毒有效。 65.权利要求53至64中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物为单位剂量形式。 66.权利要求65所述的药物组合物,其中所述单位剂量形式为溶液。 67.通过将治疗有效量的权利要求1至52中任一项的形式与药学上可接受的赋形剂组合而制备的药物组合物。 68.权利要求1至52中任一项的形式用于治疗病毒的用途,所述病毒选自沙粒病毒科,冠状病毒科,丝状病毒科,黄病毒科和副粘病毒科。 69.一种用于治疗人中病毒感染的方法,所述方法包括向有此需要的人施用治疗有效量的权利要求1至52中任一项的形式。 70.权利要求69所述的用于治疗人中病毒感染的方法,其中所述病毒感染是由选自以下的病毒引起的:沙粒病毒科,冠状病毒科,丝状病毒科,黄病毒科和副粘病毒科。 71.权利要求1至52中任一项的形式用于治疗由病毒引起的感染的方法中的用途,所述病毒选自:沙粒病毒科,冠状病毒科,丝状病毒科,黄病毒科和副粘病毒科。 72.一种制备权利要求9至20中任一项的(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯(式I)的结晶形式II的方法,其包括 在适于制备结晶形式II的条件下,将权利要求1至45中任一项的式I与包含异丙醇和水的溶剂混合物接触,其中式I保持基本上不溶于所述溶剂混合物中。 73.权利要求72所述的方法,其中所述式I为结晶式I。 74.权利要求72所述的方法,其中式I包含形式II和形式IV。 75.权利要求72所述的方法,其中形式II的制备基本上不含形式IV。 76.权利要求72所述的方法,其中所述溶剂混合物包含比率为至少1:1(V/V)的异丙醇和水,其中所述水的存在体积不少于异丙醇的体积。 77.权利要求72所述的方法,其中所述溶剂混合物包含比率为约2:3至约1:2(V/V)的异丙醇和水。 78.权利要求72至77中任一项所述的方法,其中所述溶剂混合物包含比率为约3:5(V/V)的异丙醇和水。 79.权利要求72至78中任一项所述的方法,其中所述接触步骤在约30℃至约60℃的温度下进行。 80.权利要求72至79中任一项所述的方法,其中所述接触步骤在约50℃的温度下进行。 81.权利要求72所述的方法,其中式I包含形式II和形式IV,其中所述溶剂混合物包含比率为约3:5(V/V)的异丙醇和水,且温度约为50℃,并且其中式I保持基本上不溶于所述溶剂混合物中,由此制备基本上不含结晶形式IV的结晶形式II。 82.一种组合物,其包含纯度至少为99.1%的式I化合物: 83.权利要求82所述的组合物,其中所述组合物包含少于0.05%(w/w)的杂质A:(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式 相关申请的交叉引用 本申请要求于2017年5月1日提交的美国临时申请号62/492,364 的优先权,出于所有目的而将其全部内容并入本文。 技术领域 本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的新结晶形式,其药物制剂以及其在治疗病毒感染中的治疗用途。 发明背景 由于缺乏用于预防或控制某些沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科和副粘病毒科感染的疫苗或暴露后治疗方式,这些病毒的预防和治疗方法存在挑战。在某些情况下,患者仅会接受支持性和资源密集性治疗,例如电解质和液体平衡、氧气、血压维持或继发感染的治疗。因此,需要具有广泛抗病毒活性的抗病毒治疗。 化合物(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪 -7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基) 丙酸-2-乙基丁基酯,在本文中称为化合物1或式I,已知其表现出针对沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科和副粘病毒科病毒的抗病毒特性,如Warren,T.等,Nature(2016)531:381-385中所述,以及针对黄病毒科病毒的抗病毒活性,如于2016年4月20日提交的共同待决美国临时专利申请号62/325,419中所述。 (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸 -2-乙基丁基酯或((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪 -7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯,(式I),具有以下结构: 期望具有适合于治疗用途和制造过程的化合物的物理上稳定的形式。 发明简述 在一些实施方式中,本发明涉及式I的新形式。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式I(式I形式I)。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II(式I形式II)。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式III(式I形式III)。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV(式I形式IV)。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯结晶形式的混合物(式I混合物)。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II和 (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV的混合物(式I形式II和式I形式IV的混合物)。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物(混合物I)。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物(混合物II)。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物(混合物III)。 在一些实施方式中,本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐形式I(式I马来酸盐形式I)。 在一些实施方式中,本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗沙粒病毒科,冠状病毒科,丝状病毒科,黄病毒科或副粘病毒科病毒感染的方法。 附图简述 图1:式I形式I的XRPD图谱。 图2:式I形式I的DSC。 图3:式I形式I的TGA。 图4:式I形式I的DVS。 图5:式I形式II的XRPD图谱。 图6:式I形式II的DSC。 图7:式I形式II的TGA。 图8:式I形式II的DVS。 图9:式I形式III的经计算XRPD图谱。 图10:式I形式IV的XRPD图谱。 图11:式I形式IV的DSC。 图12:式I形式IV的TGA。 图13:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物I)的 XRPD图谱。 图14:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物I)的 DSC。 图15:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物I)的 TGA。 图16:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物II)的 XRPD图谱。 图17:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物II)的 DSC。 图18:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物II)的 TGA。 图19:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物III)的 XRPD图谱。 图20:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物III)的 DSC。 图21:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物III)的 TGA。 图22:式I马来酸盐形式I的XRPD图谱。 图23:式I马来酸盐形式I的DSC。 图24:式I马来酸盐形式I的TGA。 图25:式I马来酸盐形式I的DVS。 图26:式I形式IV的XRPD图谱。 图27:式I形式II的固态NMR。 图28:式I形式II和形式IV的混合物(顶部)、混合物III(中部) 和混合物I(底部)的固态NMR。 图29:混合物III(顶部)、式I形式II和形式IV的混合物(中部) 和混合物II(底部)的固态NMR。 发明详述 I.一般性描述 在以下描述中,阐述了某些具体细节以便提供对本发明各种实施方式的透彻理解。然而,本领域技术人员将理解,可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的,并且无意将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本公开使用的标题仅是为了方便而提供的,不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。 II.定义 除非上下文另有要求,否则在整个说明书和权利要求书中,词语“包括(comprise)”及其变体,例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应以开放的、包含性的含义来解释,即“包括但不仅限于”。 整个本说明书中对“一个实施方式”或“一实施方式”的引用意味着结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此,贯穿本说明书在各个地方出现的短语“在一个实施方式中”或“在一实施方式中”不一定都指的是同一实施方式。此外,特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方式中以任何适当的方式组合。 在整个说明书中提及“式I化合物”的实施方式包括本文公开的式和/ 或化合物的晶体、盐、共晶和溶剂化物形式。因此,出现的短语“式I 化合物”包括结晶形式I-IV及其结晶形式的衍生物,混合物I-III以及式 I马来酸盐形式I。 本文公开的发明还意图包括通过用具有不同原子质量或质量数的原子取代一个或多个原子而进行同位素标记的式I的所有药学上可接受的化合物。可以并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素,分别例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I和 125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助确定或测量化合物的有效性,例如,通过表征作用位点或作用方式,或对药理学上重要的作用位点的结合亲和力。某些同位素标记的式I化合物,例如并入放射性同位素的那些,可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到它们易于并入以及现成的检测手段,放射性同位素氚(即 3H)以及碳-14(即 14C)特别适用于此目的。 用较重的同位素如氘(即 2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性所导致的某些治疗优势。例如,体内半衰期可能增加或剂量要求可能降低。因此,在一些情况下,较重的同位素可能是优选的。 用正电子发射同位素(例如 11C、 18F、 15O和 13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式I化合物的制备通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文所述的实施例中所述的那些类似的方法,使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记试剂。 “稳定的化合物”和“稳定的结构”意在是指化合物足够稳固以经受从反应混合物中分离至有用纯度,并配制成有效的治疗剂。 “任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生,并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如,“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或不被取代,并且该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基二者。 “药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂,其已被美国食品和药物管理局批准为可接受用于人或家畜。 “药物组合物”是指本发明化合物以及本领域通常接受的用于递送生物活性化合物至哺乳动物(例如人类)的媒介物的制剂。此种媒介物包括为此的所有药学上可接受的赋形剂。 “有效量”或“治疗有效量”是指根据本发明的化合物的量,其当施用至有此需要的患者时,足以实现对于化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量将根据诸如以下的因素而变化:化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物排泄速率、治疗持续时间、所治疗的疾病状态或病症的类型及其严重程度、与本发明化合物组合或一致使用的药物、以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。本领域普通技术人员可以根据他们自身的知识、现有技术以及本公开而常规地确定此种治疗有效量。 除非另有说明,否则如本文所用的术语“治疗(treating)”是指逆转、减轻、抑制其进展、或预防此术语所适用的障碍或病症,或此种障碍或病症的一种或多种症状。如本文所用的术语“治疗(treatment)”是指治疗的行为,因为“治疗”如上当即所述。在某些实施方式中,术语“治疗”旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除沙粒病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中,如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除冠状病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中,如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除丝状病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中,如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除黄病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中,如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除副粘病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中,如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用治疗有效量根据本发明的化合物或组合物以维持患者中减少的病毒载量。 “预防”(prevention或preventing)是指导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。术语“预防”还包括在个体暴露于病毒前施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物(例如,暴露前预防)以预防出现疾病的症状和/或预防病毒在血液中达到可检测的水平。 术语“受试者”或“患者”是指已经为或将要为治疗、观察或实验对象的动物,例如哺乳动物(包括人)。本文描述的方法可用于人类治疗和/ 或兽医应用。在一些实施方式中,受试者是哺乳动物(或患者)。在一些实施方式中,受试者(或患者)是人、家畜(例如狗和猫)、农场动物(例如,牛、马、绵羊、山羊和猪)和/或实验室动物(例如,小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗和猴)。在一些实施方式中,受试者(或患者)是人。“有此需要的人(或患者)”是指可能患有或怀疑患有将受益于某些治疗的疾病或病症的人;例如,根据本申请用本文公开的化合物治疗。 如本文所用的术语“抗病毒剂”旨在意指有效抑制病毒在人类中的形成和/或复制的试剂(化合物或生物制剂),包括但不限于干扰在人类中形成和/或复制病毒所必需的宿主或病毒机制的试剂。 如本文所用的术语“沙粒病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除沙粒病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。 如本文所用的术语“冠状病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除冠状病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。 如本文所用的术语“丝状病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除丝状病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。 如本文所用的术语“黄病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除黄病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内) 的试剂。 如本文所用的术语“副粘病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除副粘病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。 “互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。 本文对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方式。例如,提及“约X”的描述包括“X”的描述。此外,单数形式“一”和“该”包括复数指代,除非上下文另有明确规定。因此,例如,提及“该化合物”包括多种此类化合物,并且提及“该测定”包括提及一种或多种测定以及本领域技术人员已知的其等同物。 “药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适用于兽医或人类药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂量形式和其他物质。 “单位剂量形式”是适合作为受试者(例如,人类受试者和其他哺乳动物)的单位剂量的物理上离散的单位,每个单位含有预定量的经计算以产生所需的治疗效果的活性物质,连同合适的药用赋形剂。 当提及例如XRPD图谱、DSC热谱图、DVS图或TGA图时,术语“基本上如...中所示”包括不一定与本文描述的那些相同,但当由本领域普通技术人员考虑时,落入实验误差或偏差的限度内的图谱、热谱图或图。理解混合物I-III具有不同比例的式I形式II与式I形式IV(式I 形式II:式I形式IV)。因此,本领域普通技术人员将理解,可能存在具有基本上如本文提供的XRPD图谱、DSC热谱图或TGA图中所示的数据的式I形式II和式I形式IV的其它混合物,其中“基本上如... 中所示”是指式I形式II和式I形式IV混合物的纯度差异。 在一些实施方式中,就化合物的特定结晶形式而言,术语“基本上纯的”或“基本上不含”是指包含该结晶形式的组合物含有少于99%,少于95%,少于90%,少于85%,少于80%,少于75%,少于70%,少于65%,少于60%,少于55%,少于50%,少于40%,少于30%,少于20%,少于15%,少于10%,少于5%,或少于1%重量的其他物质,包括其他结晶形式和/或杂质。在一些实施方式中,“基本上纯的”或“基本上不含”是指不含其他物质(包括其他结晶形式和/或杂质)的物质。例如,杂质可包括副产物或来自化学反应的剩余试剂、污染物、降解产物、其他结晶形式、水和溶剂。 III.结晶形式 A.式I 期望开发式I的结晶形式,其可用于合成式I化合物。式I的结晶形式可以是合成式I的中间体。结晶形式在某些条件下可具有可适用于医学或药学用途的性质,诸如生物利用度、稳定性、纯度和/或可制造性。 式I的结晶形式,包括基本上纯的形式和基本上纯的形式的混合物,可提供生物利用度和稳定性的优点,适合用作药物组合物中的活性成分。药物物质或活性成分的晶体结构的变化可能影响药物产品或活性成分的溶出速率(其可能影响生物利用度等)、可制造性(例如,易于处理,始终如一地制备已知强度剂量的能力)和稳定性(例如,热稳定性、保质期等)。此类变化可能影响不同剂量或递送形式(例如溶液或固体口服剂型,包括片剂和胶囊)的药物组合物的制备或配制。与诸如非结晶或无定形形式的其他形式相比,结晶形式可提供所需或适当的吸湿性、粒径控制、溶解速率、溶解度、纯度、物理和化学稳定性、可制造性、产率和/或过程控制。因此,式I的结晶形式可提供诸如以下的优点:改善活性剂的制造工艺或者化合物或活性成分的药物产品形式的稳定性或可储存性,和/或作为活性剂具有合适的生物利用度和/或稳定性。 已经发现某些溶剂和/或方法的使用产生本文所述的式I的不同结晶形式,其可表现出上述一种或多种有利特征。以下详细描述制备本文所述结晶形式的方法以及这些结晶形式的表征。 以上提供的化合物名称是根据IUPAC规则或使用ChemBioDraw Ultra命名的,并且本领域技术人员应理解,可以使用其他公认的命名系统和符号来命名或标识化合物结构。举例而言,可以用通用名称、系统或非系统名称命名或标识化合物。化学领域中普遍认可的命名系统和符号包括但不限于化学文摘服务(CAS)以及国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)。因此,以上提供的化合物结构也可以根据IUPAC命名或标识为(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯,根据ChemBioDrawUltra命名或标识为 ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯,以及命名或标识为CAS登记号1809249-37-3。 在特定实施方式中,公开了式I的结晶形式。 式I形式I 在一些实施方式中,提供了式I的结晶形式I(结晶式I形式I),其中该结晶结构显示出基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。结晶式I形式I可显示出基本上如图2中所示的差示扫描量热(DSC) 热谱图。结晶式I形式I可显示出基本上如图3中所示的热重量分析 (TGA)图。结晶式I形式I可显示出基本上如图4中所示的动态气相吸附(DVS)图。 在结晶式I形式I的一些实施方式中,适用以下(a)-(d)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项或全部:(a)结晶式I形式I具有基本上如图1中所示的XRPD图谱;(b)结晶式I形式I具有基本上如图2中所示的DSC热谱图;(c)结晶式I形式I具有基本上如图3中所示的TGA图;(d)结晶式I形式I具有基本上如图4中所示的DVS图。 在一些实施方式中,结晶式I形式I具有以下特性: (a)基本上如图1中所示的XRPD图谱; (b)基本上如图2中所示的DSC热谱图; (c)基本上如图3中所示的TGA图;和 (d)基本上如图4中所示的DVS图。 在一些实施方式中,结晶式I形式I具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱,如基本上如图1中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含5.3°,20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I 形式I具有包含5.3°,20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.1°和20.0°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含5.3°,20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)以及17.1°和20.0°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含5.3°,20.6°和22.7°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)以及17.1°和20.0°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的 XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含5.3°,20.6°, 22.7°,17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含选自5.3°,20.6°,22.7°,17.1°和 20.0°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含5.3°,20.6°,22.7°, 17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.6°,16.3°和13.7°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含5.3°,20.6°,22.7°,17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)以及17.6°,16.3°和13.7°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD 图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含5.3°,20.6°,22.7°, 17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.6°,16.3°和13.7°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含5.3°,20.6°,22.7°,17.1°,20.0°,17.6°,16.3°和13.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式I具有包含选自5.3°,20.6°,22.7°,17.1°,20.0°,17.6°,16.3°和 13.7°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 式I形式II 在一些实施方式中,提供了式I的结晶形式II(结晶式I形式II),其中该结晶结构显示出基本上如图5中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。结晶式I形式II可显示出基本上如图6中所示的差示扫描量热 (DSC)热谱图。结晶式I形式II可显示出基本上如图7中所示的热重量分析(TGA)图。结晶式I形式II可显示出基本上如图8中所示的动态气相吸附(DVS)图。 结晶式I形式II可具有如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β=100.105(7)°;和γ=90°。 在结晶式I形式II的一些实施方式中,适用以下(a)-(e)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、至少五项或全部:(a)结晶式I形式II具有如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β= 100.105(7)°;和γ=90°;(b)结晶式I形式II具有基本上如图5中所示的XRPD图谱;(c)结晶式I形式II具有基本上如图6中所示的DSC 热谱图;(d)结晶式I形式II具有基本上如图7中所示的TGA图;(e)结晶式I形式II具有基本上如图8中所示的DVS图。在结晶式I形式II 的一些实施方式中,适用以下(a)-(f)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、至少五项或全部:(a)结晶式I形式II具有如通过结晶 X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β=100.105(7)°;和γ=90 °;(b)结晶式I形式II具有基本上如图5中所示的XRPD图谱;(c)结晶式I形式II具有基本上如图6中所示的DSC热谱图;(d)结晶式I形式II具有基本上如图7中所示的TGA图;(e)结晶式I形式II具有基本上如图8中所示的DVS图;(f)结晶式I形式II具有基本上如图27中所示的固态NMR。 在一些实施方式中,结晶式I形式II具有以下特性: (a)如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β=100.105(7)°;和γ=90°; (b)基本上如图5中所示的XRPD图谱; (c)基本上如图6中所示的DSC热谱图; (d)基本上如图7中所示的TGA图;和 (e)基本上如图8中所示的DVS图。 在一些实施方式中,结晶式I形式II具有以下特性: (a)如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β=100.105(7)°;和γ=90°; (b)基本上如图5中所示的XRPD图谱; (c)基本上如图6中所示的DSC热谱图; (d)基本上如图7中所示的TGA图; (e)基本上如图8中所示的DVS图;和 (f)基本上如图27中所示的固态NMR。 在一些实施方式中,结晶式I形式II具有以下特性: 在约22.3°,16.9°,16.2°,13.8°,12.7°,22.5°,10.6°和14.5°2-θ± 0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱; 138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰;和 如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β=100.105 (7)°;和γ=90°。 在一些实施方式中,结晶式I形式II具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱,如基本上如图5中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中,结晶式I形式II具有包含22.3°,16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I 形式II具有包含22.3°,16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°和12.7°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式II具有包含22.3°,16.9°和16.2°处的°2θ-反射 (+/-0.2°2θ)以及13.8°和12.7°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式II具有包含22.3°,16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°和12.7°处的两个°2θ-反射(+/-0.2° 2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式II具有包含22.3°, 16.9°,16.2°,13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式II具有包含选自22.3°,16.9°,16.2°, 13.8°和12.7°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 在一些实施方式中,结晶式I形式II具有还包含22.5°,10.6°和14.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I 形式II具有包含22.3°,16.9°,16.2°,13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2° 2θ)以及22.5°,10.6°和14.5°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的 XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式II具有包含22.3°,16.9°, 16.2°,13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及22.5°,10.6°和14.5°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式II具有包含22.3°,16.9°,16.2°,13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)以及22.5°,10.6°和14.5°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD 图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式II具有包含22.3°,16.9°,16.2°, 13.8°,12.7°,22.5°,10.6°和14.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式II具有包含选自22.3°,16.9°, 16.2°,13.8°,12.7°,22.5°,10.6°和14.5°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。 式I形式III 在一些实施方式中,提供了式I的结晶形式III(结晶式I形式III),其中该结晶结构显示出基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱。 结晶式I形式III可具有如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞: α=90 °;β=92.500(3)°;和γ=90°。 在结晶式I形式III的一些实施方式中,适用以下(a)-(g)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、至少五项、至少六项、至少七项或全部:(a)结晶形式III具有基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱;(b)结晶式I形式III具有如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β=92.500(3)°;和γ=90°;(c)结晶式I形式III具有单斜晶系;(d)结晶式I形式III具有P 21空间群;(e)结晶式I形式III具有 的体积;(f)结晶式I形式III具有2的Z 值;和(g)结晶式I形式III具有1.348Mg/m 3的密度。 在一些实施方式中,结晶式I形式III具有以下特性: (a)基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱;和 (b)如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞: α=90°;β=92.500(3)°;和γ=90°; 在一些实施方式中,结晶式I形式III具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的经计算的粉末图谱,如基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱。 在一些实施方式中,结晶式I形式III具有包含4.1°,8.2°,17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式III具有包含选自4.1°,8.2°,17.1°和23.8°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。 在一些实施方式中,结晶式I形式III具有包含4.1°,8.2°,17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及16.9°,14.4°和25.6°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式III具有包含4.1°,8.2°,17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 以及16.9°,14.4°和25.6°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式III具有包含4.1°,8.2°,17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及16.9°,14.4°和25.6°处的两个°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式III具有包含4.1°,8.2°,17.1°,23.8°,16.9°,14.4°和25.6°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。 式I形式IV 在一些实施方式中,提供了式I的结晶形式IV(结晶式I形式IV),其中该结晶结构显示出基本上如图10中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。结晶式I形式IV可显示出基本上如图11中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。结晶式I形式IV可显示出基本上如图12中所示的热重量分析(TGA)图。 在结晶式I形式IV的一些实施方式中,适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部:(a)结晶式I形式IV具有基本上如图10中所示的XRPD图谱;(b)结晶式I形式IV具有基本上如图11中所示的DSC 热谱图;(c)结晶式I形式IV具有基本上如图12中所示的TGA图. 在一些实施方式中,结晶式I形式IV具有以下特性: (a)基本上如图10中所示的XRPD图谱; (b)基本上如图11中所示的DSC热谱图;和 (c)基本上如图12中所示的TGA图。 在一些实施方式中,结晶式I形式IV具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱,如基本上如图10中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中,结晶式I形式IV具有包含22.6°,19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I 形式IV具有包含22.6°,19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及 17.4°,8.0°和12.5°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式IV具有包含22.6°,19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°,8.0°和12.5°处的一个°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式IV具有包含 22.6°,19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°,8.0°和12.5°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式IV具有包含22.6°,19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°,8.0°和12.5°处的三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式IV具有包含22.6°,19.9°,14.1°,17.4°, 8.0°和12.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I形式IV具有包含选自22.6°,19.9°,14.1°,17.4°,8.0°和12.5°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 B.式I的形式的混合物 混合物I 在一些实施方式中,提供了式I的形式II和IV的混合物(混合物I),其中该结晶结构显示出基本上如图13中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。混合物I可显示出基本上如图14中所示的差示扫描量热(DSC) 热谱图。混合物I可显示出基本上如图15中所述的热重量分析(TGA) 图。 在混合物I的一些实施方式中,适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部:(a)混合物I具有基本上如图13中所示的XRPD图谱;(b) 混合物I具有基本上如图14中所示的DSC热谱图;(c)混合物I具有基本上如图15中所示的TGA图。 在一些实施方式中,混合物I具有以下特性: (a)基本上如图13中所示的XRPD图谱; (b)基本上如图14中所示的DSC热谱图;和 (c)基本上如图15中所示的TGA图。 在一些实施方式中,混合物I具有以最大强度显示至少两个、至少三个或至少四个°2θ-反射的XRPD图谱,如基本上如图13中所示的 XRPD图谱。 在一些实施方式中,混合物I具有包含15.9°,22.6°和14.1°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物I具有包含 15.9°,22.6°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及12.5°处的°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物I具有包含15.9°, 22.6°,14.1°和12.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物I具有包含选自15.9°,22.6°,14.1°和12.5°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 混合物II 在一些实施方式中,提供了式I的形式II和IV的混合物(混合物II),其中该结晶结构显示出基本上如图16中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。混合物II可显示出基本上如图17中所示的差示扫描量热(DSC) 热谱图。混合物II可显示出基本上如图18中所述的热重量分析(TGA) 图。 在混合物II的一些实施方式中,适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部:(a)混合物II具有基本上如图16中所示的XRPD图谱; (b)混合物II具有基本上如图17中所示的DSC热谱图;(c)混合物II 具有基本上如图18中所示的TGA图。 在一些实施方式中,混合物II具有以下特性: (a)基本上如图16中所示的XRPD图谱; (b)基本上如图17中所示的DSC热谱图;和 (c)基本上如图18中所示的TGA图。 在一些实施方式中,混合物II具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个°2θ-反射的XRPD图谱,如基本上如图16中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中,混合物II具有包含16.1°,22.4°和12.7°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物II具有包含 16.1°,22.4°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°,16.8°和8.1°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物II具有包含16.1°,22.4°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 以及24.2°,16.8°和8.1°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物II具有包含16.1°,22.4°和12.7°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°,16.8°和8.1°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物II具有包含16.1°,22.4°和 12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°,16.8°和8.1°处的三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物II具有包含16.1°,22.4°,12.7°,24.2°,16.8°和8.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD 图谱。在一些实施方式中,混合物II具有包含选自16.1°,22.4°,12.7°, 24.2°,16.8°,8.1°,13.9°,17.5°,11.1°,10.7°,14.7°和19.8°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 混合物III 在一些实施方式中,提供了式I的形式II和IV的混合物(混合物III),其中该结晶结构显示出基本上如图19中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。混合物III可显示出基本上如图20中所示的差示扫描量热(DSC) 热谱图。混合物III可显示出基本上如图21中所述的热重量分析(TGA) 图。 在混合物III的一些实施方式中,适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部:(a)混合物III具有基本上如图19中所示的XRPD图谱; (b)混合物III具有基本上如图20中所示的DSC热谱图;(c)混合物III 具有基本上如图21中所示的TGA图。 在一些实施方式中,混合物III具有以下特性: (a)基本上如图19中所示的XRPD图谱; (b)基本上如图20中所示的DSC热谱图;和 (c)基本上如图21中所示的TGA图. 在一些实施方式中,混合物III具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个或至少五个°2θ-反射的XRPD图谱,如基本上如图 19中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中,混合物III具有包含16.7°,12.6°和17.2°处的° 2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物III具有包含16.7°,12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及19.6°和14.1°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物III具有包含16.7°,12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及 19.6°和14.1°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物III具有包含16.7°,12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2° 2θ)以及19.6°和14.1°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物III具有包含16.7°,12.6°,17.2°,19.6°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,混合物 III具有包含选自16.7°,12.6°,17.2°,19.6°和14.1°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 C.式I马来酸盐形式I 在一些实施方式中,提供了结晶式I马来酸盐(结晶式I马来酸盐形式I),其中该结晶结构显示出基本上如图22中所示的X射线粉末衍射 (XRPD)图谱。结晶式I马来酸盐形式I可显示出基本上如图23中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。结晶式I马来酸盐形式I可显示出基本上如图24中所示的热重量分析(TGA)图。结晶式I马来酸盐形式I可显示出基本上如图25中所示的动态气相吸附(DVS)图。 在结晶式I马来酸盐形式I的一些实施方式中,适用以下(a)-(d)中的至少一项、至少两项、至少三项或全部:(a)结晶式I马来酸盐形式I 具有基本上如图22中所示的XRPD图谱;(b)结晶式I马来酸盐形式I 具有基本上如图23中所示的DSC热谱图;(c)结晶式I马来酸盐形式I 具有基本上如图24中所示的TGA图;和(d)结晶式I马来酸盐形式I 具有基本上如图25中所示的DVS图。 在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有以下特性: (a)基本上如图22中所示的XRPD图谱; (b)基本上如图23中所示的DSC热谱图; (c)基本上如图24中所示的TGA图;和 (d)基本上如图25中所示的DVS图。 在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD 图谱,如基本上如图22中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°,4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°,4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2° 2θ)以及6.2°和7.3°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°,4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及6.2°和7.3°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含 16.3°,4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及6.2°和7.3°处的两个°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°,4.6°,9.0°,6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含选自16.3°,4.6°,9.0°,6.2°和7.3°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的 XRPD图谱。 在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°,4.6°, 9.0°,6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.8°,15.1°和14.7°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°,4.6°,9.0°,6.2°和7.3°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)以及17.8°,15.1°和14.7°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含 16.3°,4.6°,9.0°,6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.8°,15.1°和14.7°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°,4.6°,9.0°,6.2°,7.3°, 17.8°,15.1°和14.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中,结晶式I马来酸盐形式I具有包含选自16.3°,4.6°,9.0°, 6.2°,7.3°,17.8°,15.1°和14.7°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD 图谱。 IV.药物组合物 出于施用目的,在一些实施方式中,本文所述的化合物作为原料化学品施用或配制成药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的式I化合物(包括其形式),以及药学上可接受的赋形剂。式I化合物以有效治疗感兴趣的特定疾病或病症的量存在于组合物中。式I化合物的活性可由本领域技术人员确定,例如,如本文所述。本领域技术人员可以容易地确定合适的治疗有效浓度和剂量。在一些实施方式中,式I 化合物以约5mg至约300mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中,式I化合物以约100mg至约200mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中,式I化合物以约5mg至约100mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中,式I化合物以约5mg至约20mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中,式I化合物以约130mg至约160mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中,式I化合物以约5mg,10mg,25mg,50mg,75,mg,100mg,150mg,200mg, 250mg,或约300mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中,式I化合物以约10mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中,式I化合物以约150mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中,式I化合物以约10mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中,式I化合物以约150mg的量存在于药物组合物中。 以纯净形式或在合适的药物组合物中施用本发明化合物可以通过任何可接受的用于提供类似效用的药剂的施用方式进行。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适当的药学上可接受的赋形剂组合而制备,并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂,例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气溶胶。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适当的药学上可接受的赋形剂组合而制备,并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂,例如固体分散体和固体溶液。施用此类药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、口腔、直肠、阴道和鼻内。在一些实施方式中,药物组合物经制备用于肠胃外施用。在一个具体实施方式中,药物组合物是溶液。配制本发明的药物组合物,以便在将组合物施用于患者时使其中含有的活性成分具有生物利用度。将施用于受试者或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式,其中例如片剂可以是单剂量单位,并且气溶胶形式的本发明化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备此类剂量形式的实际方法对于本领域技术人员而言是已知的或者是显而易见的;例如,参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第20版 (Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)。在任何情况下,待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物,用于根据本发明的教导治疗感兴趣的疾病或病症。 本发明的药物组合物可以通过制药领域熟知的方法制备。例如,旨在通过注射施用的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌蒸馏水混合以形成溶液来制备。或者,旨在通过注射施用的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌反渗透水混合以形成溶液来制备。可加入表面活性剂或其它增溶赋形剂以促进均相溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用以促进化合物在含水递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。 在其他实施方式中,旨在用于口服施用的固体药物组合物可以通过以下制备:将治疗有效量的本发明化合物与至少一种适当的药学上可接受的赋形剂混合以形成固体预制剂组合物,然后可以容易地将其细分为同等有效的单位剂量形式,例如片剂、丸剂和胶囊剂。因此,在一些实施方式中,提供了药物组合物,其包括治疗有效量的式I化合物以及药学上可接受的赋形剂。 本发明的化合物以治疗有效量施用,所述治疗有效量将根据多种因素而变化,包括所用特定化合物的活性;化合物的代谢稳定性和作用时长;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;施用方式和时间;排泄速率;药物组合;特定疾病或病症的严重程度;以及接受治疗的个体。在一些实施方式中,本发明的化合物可以单独施用或与其他抗病毒剂联合施用,一天一次、或一天两次、或一天三次、或一天四次,只要患者受到感染、潜伏感染或以预防感染(例如多年、多月、多周或多天)。 本发明的组合物可以包括任何合适纯度的式I化合物。例如,式I 化合物的纯度可以为至少99.0%,或至少99.1,99.2,99.3,99.4,99.5, 99.6,99.7,99.8或至少99.9%。在一些实施方式中,本发明提供了具有纯度至少为99.1%的式I化合物的组合物。在一些实施方式中,本发明提供了具有纯度至少为99.3%的式I化合物的组合物。在一些实施方式中,本发明提供了具有纯度至少为99.5%的式I化合物的组合物。在一些实施方式中,本发明提供了具有纯度至少为99.7%的式I化合物的组合物。 本发明的组合物中存在的杂质可包括未反应的原料、不希望的副产物和其他物质。代表性的杂质包括杂质A: 杂质A可以以少于约0.5%(w/w),或少于约0.45%,0.40,0.35,0.30, 0.25,0.20,0.15,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,或少于约0.01%(w/w)的量存在于本发明的组合物中。在一些实施方式中,式I化合物的组合物包括少于0.10%(w/w)的杂质A。在一些实施方式中,式I化合物的组合物包括少于0.05%(w/w)的杂质A。 在一些实施方式中,式I化合物的组合物可具有至少99.1%的纯度,其中该组合物包括少于0.10%(w/w)的杂质A。在一些实施方式中,式I 化合物的组合物可具有至少99.1%的纯度,其中该组合物包括少于 0.05%(w/w)的杂质A。在一些实施方式中,式I化合物的组合物可具有至少99.1%的纯度,其中该组合物包括少于0.04%(w/w)的杂质A。在一些实施方式中,式I化合物的组合物可具有至少99.5%的纯度,其中该组合物包括少于0.04%(w/w)的杂质A。在一些实施方式中,式I化合物的组合物可具有至少99.5%的纯度,其中该组合物包括少于0.04%(w/w) 的杂质A。 式I 还提供了包含如本文所述的式I的至少一种,至少两种,至少三种或全部结晶形式的组合物。在一个特定实施方式中,提供了包含本文所述的一种式I化合物的组合物。在一个特定实施方式中,提供了包含本文所述的两种式I的结晶化合物的组合物。在一个特定实施方式中,提供了包含本文所述的三种式I的结晶化合物的组合物。在一个特定实施方式中,提供了包含本文所述的四种式I的结晶化合物的组合物。在一个特定实施方式中,一种组合物,其包含本文所述的结晶式I形式II和式I形式IV的混合物。在其他实施方式中,本文所述的组合物可以包含基本上纯的结晶形式,或者可以基本上不含其他结晶形式和/或杂质。 在一些实施方式中,组合物包含式I的结晶形式。在一些实施方式中,提供了包含如本文所述的结晶形式的组合物,其中组合物中的式I 化合物为基本上纯的(即,基本上纯的本文所述的式I化合物)。在包含式I的结晶形式的组合物的特定实施方式中,至少约50%,至少约 60%,至少约70%,至少约80%,至少约85%,至少约90%,至少约 95%,至少约96%,至少约97%,至少约98%,或至少约99%的存在于组合物中的式I是本文公开的结晶形式之一。在一些实施方式中,组合物包括至少约50%,至少约60%,至少约70%,至少约80%,至少约 85%,至少约90%,至少约95%,至少约96%,至少约97%,至少约 98%,或至少约99%的式I的结晶形式之一。 在包含本文公开的结晶形式的组合物的其他实施方式中,少于约 50%,少于约40%,少于约30%,少于约20%,少于约10%,少于约 5%,少于约4%,少于约3%,少于约2%或少于约1%的存在于组合物中的式I是式I的其他无定形或结晶形式和/或杂质。 在包含本文公开的结晶形式的组合物的其他实施方式中,相对于存在的结晶形式的质量,杂质占总质量的少于约5%,少于约4%,少于约3%,少于约2%或少于约1%。例如,杂质可包括来自合成式I的副产物、污染物、降解产物、其他结晶形式、无定形形式、水和溶剂。在一些实施方式中,杂质包括来自合成式I的过程的副产物。在一些实施方式中,杂质包括来自合成式I的过程的污染物。在一些实施方式中,杂质包括式I的降解产物。在一些实施方式中,杂质包括式I的其他结晶形式。在一些实施方式中,杂质包括水或溶剂。在包含本文公开的结晶形式的组合物的一些实施方式中,杂质选自来自合成式I的副产物、污染物、降解产物、其他结晶形式、水、溶剂及其组合。 组合疗法 在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的沙粒病毒科病毒感染的方法,其包括向所述人组合施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的拉沙病毒感染的方法,其包括向所述人组合施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的胡宁病毒感染的方法,其包括向所述人组合施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。 在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗拉沙病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗拉沙病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗拉沙病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗胡宁病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗胡宁病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗胡宁病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有沙粒病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有拉沙病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有胡宁病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有沙粒病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有拉沙病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有胡宁病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中,本发明提供了与适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中,本发明提供了本文公开的化合物用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中,本发明提供了与适用于治疗拉沙病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗拉沙病毒感染的方法。在一些实施方式中,本发明提供了本文公开的化合物用于治疗拉沙病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗拉沙病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中,本发明提供了与适用于治疗胡宁病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗胡宁病毒感染的方法。在一些实施方式中,本发明提供了本文公开的化合物用于治疗胡宁病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗胡宁病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的冠状病毒科病毒感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的 SARS病毒感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的MERS病毒感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。 在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗SARS 病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗SARS病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗SARS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗MERS病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗MERS病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗MERS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有冠状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有SARS病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有MERS病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有冠状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有SARS病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有MERS病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中,本发明提供了与适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中,本发明提供了本文公开的化合物用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中,本发明提供了与适用于治疗 SARS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗SARS病毒感染的方法。在一些实施方式中,本发明提供了本文公开的化合物用于治疗SARS病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗SARS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中,本发明提供了与适用于治疗 MERS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗MERS病毒感染的方法。在一些实施方式中,本发明提供了本文公开的化合物,其用于治疗MERS病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗MERS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的丝状病毒科病毒感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的埃博拉病毒感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。 在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗丝状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗埃博拉病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗埃博拉病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有丝状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有埃博拉病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有丝状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有埃博拉病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中,本发明提供了与适用于治疗丝状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中,本发明提供了本文公开的化合物用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗丝状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的黄病毒科病毒感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种) 另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的寨卡病毒感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。 在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗黄病毒科病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗寨卡病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗寨卡病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有黄病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有寨卡病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有黄病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种 (例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物,其用于治疗患有寨卡病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中,本发明提供了与适用于治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中,本发明提供了本文公开的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的副粘病毒科病毒感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,提供了用于治疗人中的 RSV病毒感染的方法,其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。 在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗副粘病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中,本发明提供了用于治疗RSV 感染的方法,其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗RSV感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有副粘病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有RSV感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有副粘病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法,其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有RSV 感染的人中的感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种) 另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中,本发明提供了与适用于治疗副粘病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中,本发明提供了本文公开的化合物用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法,其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗副粘病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 治疗有效量的如本文公开的式I化合物可与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂以该式I化合物的任何剂量量(例如,5mg至300mg 化合物)组合。 在一些实施方式中,提供了包含与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物,以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。 在一些实施方式中,提供了包含与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物的组合药剂。 在一些实施方式中,提供了包含与治疗有效量的一种或多种(例如,一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物的试剂盒。 在一些实施方式中,用于与本文公开的化合物组合的所述另外的治疗剂针对病毒感染有效。 在一些实施方式中,用于与本文公开的化合物组合的所述另外的治疗剂针对沙粒病毒科病毒感染(特别是拉沙病毒和胡宁病毒感染)有效。 在一些实施方式中,将治疗有效量的式I化合物配制成溶液,其可任选地含有治疗有效量的一种或多种可用于治疗沙粒病毒科病毒感染的其他化合物。在一些实施方式中,该溶液可以含有另一种用于治疗沙粒病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中,与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂针对冠状病毒科病毒感染,特别是SARS病毒和MERS病毒感染具有活性。 在一些实施方式中,将治疗有效量的式I化合物配制成溶液,其可任选地含有治疗有效量的一种或多种可用于治疗冠状病毒科病毒感染的其他化合物。在一些实施方式中,该溶液可以含有另一种用于治疗冠状病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中,与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂具有针对丝状病毒科病毒感染,特别是马尔堡病毒、埃博拉病毒和/或 Cueva病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例为利巴韦林,帕利珠单抗,motavizumab,RSV-IGIV MEDI-557, A-60444,MDT-637,BMS-433771,胺碘酮,决奈达隆,维拉帕米,埃博拉恢复期血浆(ECP),TKM-100201,BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4- 氨基-5H-吡咯并3,2-d嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇),法匹拉韦(也称为T-705或Avigan),T-705单磷酸,T-705二磷酸,T-705 三磷酸,FGI-106(1-N,7-N-双3-(二甲基氨基)丙基-3,9-二甲基喹啉并 8,7-h喹诺酮-1,7-二胺),JK-05,TKM-埃博拉,ZMapp,rNAPc2, VRC-EBOADC076076-00-VP,OS-2966,MVA-BN filo,brincidofovir,基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗,Ad26-ZEBOV,FiloVax疫苗,GOVX-E301,GOVX-E302,埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂) 和rVSV-EBOV及其混合物。本发明的化合物和组合物还可以与磷酰胺吗啉代寡聚物(PMO)组合使用,后者是合成的反义寡核苷酸类似物,旨在通过与特定RNA序列形成碱基对双链体来干扰翻译过程。PMO的实例包括AVI-7287,AVI-7288,AVI-7537,AVI-7539,AVI-6002和 AVI-6003。本发明的化合物和组合物也可用于与提供给患有丝状病毒科病毒感染的患者的一般护理一起使用,其包括肠胃外液体(包括右旋糖盐水和林格氏乳酸)和营养品,抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素,例如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防,发热和止痛药,止吐药 (如甲氧氯普胺)和/或止泻药,维生素和矿物质补充剂(包括维生素K 和硫酸锌),抗炎剂(如布洛芬),止痛药和患者人群中其他常见疾病药物,例如抗疟疾药物(包括蒿甲醚和青蒿琥酯-苯芴醇联合疗法),伤寒(包括喹诺酮类抗生素如环丙沙星,大环内酯类抗生素如阿奇霉素,头孢类抗生素如头孢曲松,或氨基青霉素如氨苄西林)或志贺氏菌病。 在一些实施方式中,将治疗有效量的式I化合物配制成溶液,其可任选地含有治疗有效量的一种或多种其他可用于治疗丝状病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方式中,该溶液可以含有另一种用于治疗丝状病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中,与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂具有针对黄病毒科病毒感染,特别是寨卡病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例为阿莫地喹,氯喹,利巴韦林,干扰素α, BCX4430,NITD008和单克隆抗体。 在一些实施方式中,将治疗有效量的式I化合物配制成溶液,其可任选地含有治疗有效量的一种或多种其他可用于治疗黄病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方式中,该溶液可以含有另一种用于治疗黄病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中,与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂具有针对副粘病毒科病毒感染,特别是RSV感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例为利巴韦林,沙丁胺醇,肾上腺素和帕利珠单抗。 在一些实施方式中,将治疗有效量的式I化合物配制成溶液,其可任选地含有治疗有效量的一种或多种可用于治疗副粘病毒科病毒感染的其他化合物。在一些实施方式中,该溶液可以含有另一种用于治疗副粘病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中,当本文公开的化合物与一种或多种如上所述的另外的治疗剂组合时,组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时,组合可以分两次或更多次施用而施用。 在一些实施方式中,将治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂以单位剂量形式组合以同时施用于患者,例如作为用于口服施用的固体剂量形式。 在一些实施方式中,治疗有效量的本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物以及一种或多种另外的治疗剂,使得治疗有效量的本文公开的化合物以及一种或多种另外的治疗剂均存在于患者的身体内。 共同施用包括在施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的单位剂量之前或之后施用包含治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物的单位剂量,例如,本文公开的化合物可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。例如,在一些实施方式中,首先施用单位剂量的本文公开的化合物,然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者,在其他实施方式中,首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂,然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方式中,首先施用单位剂量的本文公开的化合物,然后在数小时时段(例如,1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方式中,首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂,然后在数小时时段(例如,1-12小时)后施用单位剂量的16D;美国加利福尼亚州CN201880028988.9K·布拉克;E·A·卡拉;L·V·休曼;N·劳森1.选自以下的化合物:(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式I;(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II;(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式III;(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV;(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物I;(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物II;(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物III;和(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐形式I。审中CN110636884A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司C07H15/18;C07H11/00;C07F9/24;C07H1/02;C07H19/14;A61K31/675;A61P31/12;A61K31/53;A61K31/706;C07D487/04;C07H7/06;A61K31/665;C07F9/6561;C07H17/02;C07D519/00;A61K31/00;A61P31/14;C07H9/02;A61K31/4375;A61K31/685;A61K31/7052;C07H1/00;C07H13/00陈文平;马慧US(美国)提供了制备用于治疗丝状病毒科(Filoviridae)病毒感染的化合物和药物组合物的方法。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒和弯曲病毒。2015102920170818北京市金杜律师事务所C07H15/181.一种制备式V化合物的方法: 该方法包括: 在适于制备式V化合物的条件下形成含有偶联剂、卤代硅烷、式VI化合物和式VII化合 物的反应混合物: 其中 各PG独立地为羟基保护基; 或者,相邻碳原子上的两个PG基团可以一起形成–C(R19)2-基团; R10为H或甲硅烷基;并且 R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 2.权利要求1的方法,其中 所述偶联剂是锂偶联剂或镁偶联剂; 所述卤代硅烷为Cl-Si(CH3)3或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl;并且所述羟基保护基为 三甲基硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基-甲氧基 (MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙基、苄基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。 3.权利要求1的方法,其中 所述偶联剂为PhMgCl和iPrMgCl; 所述卤代硅烷为TMS-Cl;并且 所述羟基保护基为苄基。 4.权利要求1的方法,用于制备式V化合物: 该方法包括: 在适于制备式V化合物的条件下形成包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、式VI化合物和式 VII化合物的反应混合物: 5.制备式V-a或式V-b化合物的方法: 该方法包括: 在适于制备式V-a或式V-b化合物的条件下,形成包含去质子化试剂、甲硅烷基化试剂、 偶联剂、添加剂、式VI-a化合物和式VII化合物的反应混合物: 其中 各Rb独立地为羟基保护基; 或者,相邻碳上的两个Rb基团可一起形成–C(R19)2-基团; R10为H或甲硅烷基;并且 R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 6.权利要求5的方法,其中所述去质子化试剂为锂偶联剂或镁偶联剂;所述甲硅烷基化 试剂为氯硅烷;所述偶联剂为镁基偶联剂;以及添加剂为LaCl3-2LiCl、YCl3、CeCl3、NdCl3或 LaCl3。 7.权利要求5的方法,其中 所述去质子化试剂为PhMgCl; 所述甲硅烷基化试剂为TMSCl; 所述偶联剂为iPrMgCl; 添加剂为LaCl3-2LiCl、YCl3、CeCl3、NdCl3或LaCl3;并且 所述羟基保护基为苄基。 8.权利要求5的制备式V-a或式V-b化合物的方法, 该方法包括: 在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成包含TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、添加 剂、式VI-a化合物,以及式VII化合物的反应混合物: 其中 添加剂为LaCl3-2LiCl、LaCl3、CeCl3、NdCl3或YCl3。 9.权利要求5的方法,用于制备式V-a化合物 该方法包括: 在适合于制备式V-a化合物的条件下形成包含TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl-LiCl、添加剂、 式VI-a化合物和式VII化合物的反应混合物: 其中 所述添加剂为LaCl3-2LiCl、LaCl3、CeCl3、NdCl3或YCl3。 10.制备式XI-a化合物的方法, 该方法包括: 在适于制备式XI-a化合物的条件下,形成包括氰化剂、路易斯酸、布朗斯台德酸、溶剂 和式V-a或式V-b化合物的反应混合物: 其中 各Rb独立地为羟基保护基; 或者,相邻碳上的两个Rb基团可以一起形成–C(R19)2-基团; R10为H或甲硅烷基;并且 R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 11.权利要求10的方法,其中 所述氰化剂为TMSCN; 所述路易斯酸为TMSOTf; 所述布朗斯台德酸为TFA; 所述溶剂为DCM;并且 所述羟基保护基为苄基。 12.权利要求10的制备式XI-a化合物的方法: 该方法包括: 在适用于制备式XI-a化合物的条件下形成包含TFA、TMSCN、TMSOTf和式V-a或式V-b化 合物的反应混合物: 13.制备式XI-a2化合物的方法, 该方法包括: 在适用于制备式XI-a2化合物的条件下形成包含氰化剂、路易斯酸、布朗斯台德酸、溶剂 和式V-a化合物的反应混合物: 其中 各Rb独立地为羟基保护基; 或者,相邻碳上的两个Rb基团可一起形成–C(R19)2-基团; R10为H或甲硅烷基;并且 R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 14.权利要求13的方法,其中 所述氰化剂为TMSCN; 所述路易斯酸为TMSOTf; 所述布朗斯台德酸为TFA; 所述溶剂为DCM;并且 所述羟基保护基为TBS。 15.权利要求13的的方法,用于制备式XI-a2化合物: 该方法包括: 在适于制备式XI-a化合物的条件下,形成包含TFA、TMSCN、TMSOTf和式V-a化合物的反 应混合物: 16.制备式XI-b化合物的方法: 该方法包括: 在适用于制备式XI-b化合物的条件下,形成包含路易斯酸、碱、溶剂、过滤剂和式XI-a 化合物的反应混合物: 17.权利要求16的方法,其中 所述路易斯酸为BCL3; 所述碱为Et3N; 所述溶剂为MeOH;以及 所述过滤剂为 18.权利要求16的制备式XI-b化合物的方法: 该方法包括: 在适用于制备式XI-b化合物的条件下,形成包含BCL3、Et2N、MeOH、和如下化合 物的反应混合物: 19.制备式XI-c化合物的方法, 该方法包括: 在适于制备式XI-b化合物的条件下,形成包含溶剂、试剂、酸和式 XI-b化合物的反应混合物: 20.权利要求19的方法,其中 所述溶剂为丙酮; 所述试剂为2,2-二甲氧基丙烷;并且 所述酸为硫酸。 21.权利要求19的制备式XI-c化合物的方法: 该方法包括: 在适用于制备式XI-c化合物的条件下,形成包含丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、硫酸和如下 化合物的反应混合物: 22.制备式VIII化合物的方法: 该方法包括: 在适用于形成式VIII化合物的条件下,形成包含偶联剂、非亲核性碱、式IX化合物和式 X化合物的反应混合物: 其中 各Ra为H或PG; 各PG基团为羟基保护基,或者两个PG基团一起形成-C(R19)2-; Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基; Rf为H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基或–CH2-C3-C6环烷基; R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基;并且 LG为离去基团。 23.权利要求22的方法,其中 各Ra为PG,其中所述两个PG基团一起形成–C(R19)2-; Rf为C1-C8烷基; R19为C1-C8烷基;并且 所述离去基团LG为4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。 24.权利要求22的方法,其中 所述偶联剂为MgCl2;并且 所述非亲核性碱为二异丙基乙基胺。 25.权利要求22的方法,其中式VIII化合物为 26.权利要求22的方法,其中式VIII化合物为: 27.权利要求22的方法,其中式VIII化合物为: 28.权利要求22的方法,其中所述方法包括:在适于形成式VIII化合物的条件下, 形成包含MgCl2、DIPEA、式IX化合物和式X化合物的反应混合物: 29.权利要求22的方法,还包括: 在适合于形成其中各Ra为H的式VIII化合物的条件下,形成包含去保护剂和其中各Ra基 团为保护基PG的式VIII化合物的第二反应混合物。 30.制备式VIII化合物的方法: 该方法包括: 在适合于制备式VIII化合物的条件下,形成包含偶联剂、非亲核性碱、式IX-a化合物和 式X化合物的反应混合物: 其中 各Ra为H或羟基保护基; 各R35独立地为H或羟基保护基,或者两个R35基团一起形成-C(R19)2-; Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基; Rf为H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基,或–CH2-C3-C6环烷基; R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基;并且 LG为离去基团。 31.权利要求30的方法,其中 各R35一起形成–C(R19)2-; Rf为C1-C8烷基; R19为C1-C8烷基;并且 离去基团LG为4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。 32.权利要求30的方法,其中 所述偶联剂为MgCl2;并且 所述非亲核性碱为二异丙基乙基胺。 33.权利要求30的方法,其中式VIII化合物为 34.权利要求30的方法,其中式VIII化合物为 35.权利要求30的方法,其中式VIII化合物为: 36.权利要求30的方法,其中式VIII化合物为: 37.权利要求30的方法,其中该方法包括: 在适于形成式VIII化合物的条件下: 形成包含MgCl2、DIPEA、式IX化合物和式X化合物的反应混合物: 38.权利要求30的方法,其中所述方法包括: 在适于形成式VIII化合物的条件下: 形成包含MgCl2、DIPEA、式IX-a2化合物和式X化合物的反应混合物: 39.权利要求30的方法,还包括: 在适合于形成其中各Ra为H的式VIII化合物的条件下,形成包含去保护剂和其中各R35 基团为羟基保护基的式VIII化合物的第二反应混合物。 40.制备式X-b化合物的方法: 该方法包括: 在适合于形成式X-b化合物的条件下,形成包含合适的溶剂、合适的碱、和式X-a化合 物,以及任选的一种或多种式X-b的晶种的反应混合物: 41.权利要求40的方法,其中 所述合适的溶剂为乙腈;并且 所述合适的碱为DBU。 42.下式的化合物: 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。制备核糖核苷的方法 技术领域 本发明总体上涉及用于治疗丝状病毒科(Filoviridae)病毒感染的方法和化合 物,特别是用于治疗埃博拉病毒、马尔堡病毒和弯曲病毒的方法和核苷。 背景技术 丝状病毒(例如埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV))是最致命和最具破坏性 的病毒之一。它们在人类和非人灵长类动物(例如猴、大猩猩和黑猩猩)中引起严重的、通常 是致命的病毒性出血热。由于可以作为气溶胶传播和武器化,因此丝状病毒作为可能的生 化武器而受到特别的关注。 丝状病毒感染的潜伏期为2至21天。疾病的开始是突发的,其特征在于高烧、头痛、 关节和肌肉酸痛、喉咙痛、疲劳、腹泻、呕吐和胃痛。一些患者可能会看到皮疹、红眼、打嗝和 内外出血。在感染病毒的一周内,大多数患者经历胸痛和多器官衰竭,进入休克并死亡。有 些患者在死亡前也会出现盲症和大量出血。 丝状病毒科是一种RNA病毒家族。已鉴定了两个丝状病毒科家族成员:EBOV和 MARV。已鉴定两个关键的致病型丝状病毒家族:埃博拉病毒和MARV。存在一个确定的MARV变 种和五个已鉴定的埃博拉病毒的种:扎伊尔(即埃博拉病毒,EBOV)、苏丹、塔伊森林、邦地布 优和雷斯顿。丝状病毒科的确切来源,位置和自然栖息地是未知的。然而,根据现有的证据 和类似病毒的性质,推测丝状病毒科是人畜共患(即动物传播)的,通常保持在非洲大陆本 土的动物宿主中。 30多年来,埃博拉病毒与在中非洲地区出现的定期爆发的导致感染患者严重疾病 的出血热关联起来。爆发时的死亡率从埃博拉病毒苏丹种(SEBOV)的50%至高达埃博拉病 毒扎伊尔种(EBOV,ZEBOV)的90%不等(Sanchez et al.,Filoviridae:Marburg and Ebola Viruses,in Fields Virology(eds.Knipe,D.M.&Howley,P.M.)1409-1448(Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia))。2007年晚些时候由明显新的埃博拉病毒物种在乌干 达引起的疫情导致约25%的死亡率(Towner et al.,PLoS Pathog.,4:e1000212(2008))。 ZEBOV也在非洲同一地区成批杀死了野生大猩猩(Walsh et al.,Nature,422:611-614 (2003))。 丝状病毒、包括埃博拉病毒(即EBOV)感染的预防和治疗遇到了许多挑战。事实上, 目前还没有用于预防或控制EBOV感染的疫苗或暴露后治疗形式。患者转而接受支持性疗 法,即电解质和液体平衡,氧气、血压维持和对任何二次感染的治疗。 考虑到治疗丝状病毒感染的新疗法的重要性,需要新的有效的制备核糖核苷、核 糖核苷的磷酸盐和前药。 发明内容 在一些实施方案中,本发明提供了一种制备式V化合物的方法: 制备式V化合物的方法包括在适于制备式V化合物的条件下形成含有偶联剂、卤代硅 烷、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物: 其中各PG独立地为羟基保护基,或者在相邻碳原子上的两个PG基团可以一起形成-C (R19)2-基团,R10为H或甲硅烷基,并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 在一些实施方案中,本发明提供了制备式V-a或式V-b化合物的方法: 制备式V-a或式V-b化合物的方法包括在适于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成 含有去质子化试剂、甲硅烷基化试剂、偶联剂、添加剂、式VI-a化合物和式VII化合物的反应 混合物: 其中各Rb独立地为羟基保护基,或者相邻碳原子上的两个Rb基团可以一起形成–C (R19)2-基团,R10为H或甲硅烷基,并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 在一些实施方案中,本发明提供了制备式XI化合物的方法: 其中Rc为H或羟基保护基,或者在相邻碳原子上的两个Rc可以一起形成-C(R19)2-基团, 并且R19为H或C1-C8烷基。 在一些实施方案中,本发明提供了制备式XI-a化合物的方法: 其中该方法包括在适合于制备式XI化合物的条件下,形成含有氰化试剂、路易斯酸、布 朗斯台德酸、溶剂和式V-a或V-b化合物的反应混合物: 其中Rb独立地为羟基保护基,或者相邻碳原子上的两个Rb基团一起形成–C(R19)2-基 团,R10为H或甲硅烷基,并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 在一些实施方案中,本发明提供了制备式XI-b化合物的方法: 其中该方法包括在适合制备式XI-b化合物的条件下形成含有路易斯酸、碱、溶剂、过滤 试剂、以及式XI-a化合物的反应混合物: 在一些实施方案中,本发明提供了制备式XI-c化合物的方法: 其中该方法包括在适于制备式XI-c化合物的条件下形成含有溶剂、反应剂和式XI-b化 合物的反应混合物: 在一些实施方案中,本发明提供了制备式VIII化合物的方法: 其中该方法包括在适于形成式VIII化合物的条件下形成含有偶联剂、非亲核性碱、式 IX化合物和式X化合物的反应混合物: 其中各Ra为H或PG,各PG基团为羟基保护基,或者两个PG基团一起形成-C(R19)2-,Re1和 Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基,Rf为H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基或–CH2-C3-C6环烷 基,R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基,以及LG为离去基团。 在一些实施方案中,本发明提供了制备式VIII化合物的方法: 其中该方法包括在适于形成式VIII化合物的条件下形成含有偶联剂、非亲核性碱、式 IX-a化合物和式X化合物的反应混合物: 其中Ra独立地为H或羟基保护基,或者相邻碳原子上的两个Ra可以一起形成-C(R19)2- 基团,R35独立地为H或羟基保护基,或者相邻碳原子上的两个R35可以一起形成-C(R19)2-基 团,R19为H或C1-C8烷基,Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基,Rf为H、C1-C8烷基、苄基、 C3-C6环烷基、或–CH2-C3-C6环烷基,R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基,并且LG为离去基 团。 在一个实施方案中,提供了一种通过对(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰 基)氨基)丙酸2-乙基丁基酯(式X-a)进行结晶诱导的动态解析以提供(式X-b)的方法: 发明详述 I.定义 除非另有说明,用于本文中的以下术语和短语具有如下含义: 当本文使用商品名称时,申请人希望独立地包括商品名称产品和商品名产品的活 性药物成分。 本文所用的“本发明化合物”或“式V化合物”是指式V化合物或其药学上可接受的 盐或共晶体。在一些实施方案中,“本发明的化合物”或“式V化合物”是指式V化合物或其药 学上可接受的盐。类似地,关于可分离的中间体,短语“式(编号)的化合物”是指该式及其药 学上可接受的盐或共晶体的化合物。在一些实施方案中,关于可分离的中间体,短语“式(编 号)的化合物”是指该式及其药学上可接受的盐的化合物。 “烷基”是含有正、仲、叔或环碳原子的烃。例如,烷基基团可以具有1至20个碳原子 (即C1-C20烷基),1至8个碳原子(即C1-C8烷基),或者1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷 基的实例包括但不限于甲基(Me,-CH3)、乙基(Et,-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr,n-丙基,- CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr,i-丙基,-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu,n-丁基,-CH2CH2CH2CH3)、2-甲 基-1-丙基(i-Bu,i-丁基,-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu,s-丁基,-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基- 2-丙基(t-Bu,t-丁基,-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基,-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3) CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH (CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1- 己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3) CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2- 丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团,其中如上定义的烷基经由氧原子与母体分 子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20烷氧基),1至12个碳原子(即 C1-C12烷氧基),或者1至6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲 氧基(-O-CH3或–OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、t-丁氧基(-O-C(CH3)3或–OtBu)等。 “卤代烷基”是如上定义的烷基,其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。 卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即C1- C12卤代烷基),或1至6个碳原子(即C1-C6卤代烷基)。合适的卤代烷基基团的实例包括但不 限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。 “烯基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双 键的烃。例如,烯基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即C2-C8烯基)或 2至6个碳原子(C2-C6烯基)。合适的烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)、烯丙 基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。 “炔基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键 的烃。例如,炔基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20炔基),2至8个碳原子(即C2-C8炔基)或2 至6个碳原子(即C2-C6炔基)。合适的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH),炔丙基 (-CH2C≡CH)等。 “亚烷基”是指具有两个单价基团中心的饱和的支链或直链或环状烃基,其通过从 母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如,亚烷基可以具有1 至20个碳原子,1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(- CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2- 亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。 “亚烯基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的支链或者直链或环状烃基,其通 过从母体烯烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如,亚烯基可以 具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1,2-亚 乙烯基(-CH=CH-)。 “亚炔基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基,其通过 从母体炔的同一碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子而获得。例如,亚炔基可以具 有1至20个碳原子,1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔基 (-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指具有式-N(X)2的可以被认为是氨的衍生物的氮自由基,其中每个 “X”独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基等。 氮的杂化近似sp3杂化。氨基的非限制性类型包括–NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环基 )2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N (烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基),等。术语 “烷基氨基”是指被至少一个烷基基团取代的氨基。氨基基团的非限制性实例包括–NH2、-NH (CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、-N(苄基)2, 等等。取代的烷基氨基通常是指如上所述的烷基氨基基团,其中至少一个本文定义的取代 的烷基连接至氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、- NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2,等等。 “芳基”是指通过从母体芳族环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的芳族烃 基。例如,芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括 但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基等的基团。其他典型的芳基团包括 但不限于苯基。 “芳基烷基”是指无环的烷基基团,其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子)被芳基基团替代。通常的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基 乙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基,等等。芳基烷基基团可包含7 至20个碳原子,例如烷基部分为1至6个碳原子,并且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指无环的烯基基团,其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子,也可以是sp2碳原子)被芳基基团替代。芳基烯基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团,并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的 任何一种烯基。芳基烯基基团可以包括8至20个碳原子,例如烯基部分为2至6个碳原子,芳 基部分为6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指无环的炔基基团,其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子,也可以是sp碳原子)被芳基基团替代。芳基炔基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团,并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的 任何一种炔基。芳基炔基基团可以包括8至20个碳原子,例如炔基部分为2至6个碳原子,芳 基部分为6至14个碳原子。 在烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等中的术语“取代 的”,例如“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂环基” 和“取代的碳环基”中所提到的“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取 代基替换的烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基。术语“取代的苯基”是指其中一个或 多个氢原子各自独立地被非氢取代基替换的苯基。典型的取代基包括但不限于-X、-Rb、-O-、 =O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、= N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS (=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(= O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C (O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2,,其中每个X独立地为卤素:F、Cl、Br 或I;且每个Rb独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和 亚炔基也可以相似地被取代。除非另有说明,当术语“取代的”与诸如具有两个或多个能够 取代的部分的芳基烷基结合使用时,取代基可以连接到芳基部分、烷基部分或两者。 本文所用的术语“前药”是指当向生物机体施用时,由于自发化学反应、酶催化的 化学反应、光解作用和/或代谢化学反应生成药物物质即活性成分的任何化合物。因此,前 药是有治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。 本领域技术人员会认识到,式I-IV化合物的取代基和其它部分应被选择以提供足 够稳定的化合物以提供药学上可用的化合物,其可以被配制成可接受稳定的药物组合物。 具有这种稳定性的式I-IV化合物被认为落入本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子如O、N或S替代的烷基基团。例 如,如果连接到母体分子的烷基基团的碳原子被杂原子(例如O、N或S)替代,所得杂烷基分 别是烷氧基(例如-OCH3等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如,-SCH3)。如果烷 基的未连接到母体分子的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替代,则所得的杂烷基分别 是烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替代,则所得杂烷基分别为 羟烷基(例如-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如,-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如,-CH2CH2-SH)。杂 烷基可具有例如1至20个碳原子,1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1至 6个碳原子的杂烷基。 本文中的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于如下文献中描述的杂环: Paquette,Leo A.;Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968),特别是第1、3、4、6、7和9章;The Chemistryof Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至今),特别是第13、14、16、19 和28卷;以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在本发明的一个具体实施方案中,“杂环”包 括本文中定义的“碳环”,其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如O、N或S) 代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和的环、部分不饱和的环,以及芳香环(即杂芳环)。取 代的杂环基包括例如被本文公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基 的非限制性实例是: 杂环的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四 氢苯硫基、硫氧化四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯 并呋喃基、硫茚基(thianaphthalenyl)、吲哚基,indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四 氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪 基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、 phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基(indolizinyl)、 异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉 基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩 嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑 啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并 异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、异鸟酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基: 作为示例而非限制,碳键合的杂环连接在吡啶的2、3、4、5或6位;哒嗪的3、4、5或6 位;嘧啶的2、4、5或6位;吡嗪的2、3、5或6位;呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran,thiophene)、 吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位;噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位;异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4 或5位,吖啶的2或3位;氮杂环丁烷的2、3或4位;喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、 4、5、6、7或8位。更通常地,碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6- 吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶 基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为示例而非限制,氮键合的杂环在吖啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、 3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌 嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位;异吲哚或异二氢吲哚的2位;吗啉的4位;咔唑或β-咔啉 的9位。更通常地,氮键合的杂环包括1-吖啶基、1-氮杂环丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指非环状烷基基团,其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不 限于杂环基-CH2-,2-(杂环基)乙-1-基等,其中“杂环基”部分包括上文所述的任何杂环基, 包括在Principles of ModernHeterocyclic Chemistry中公开的那些。本领域技术人员 会理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部分上,前提是 所得的基团是化学稳定的。杂环基烷基包括3至20个碳原子,例如芳烷基的烷基部分为1-6 个碳原子,杂环基部分为2至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括但不限于含硫、氧和/或氮 的5-元杂环,例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基 等;含硫、氧和/或氮的6元杂环如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶 基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等等。 “杂环基烯基”是指非环状烯基基团,其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,也 可以是sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-烯基-部分)。典型的杂 环基烯基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基,包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些,并且杂环基烯基的烯基部分包括本文所公开的任 意烯基。本领域技术人员会理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烯 基的烯基部分,前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基烯基基团包括4至20个碳原子, 例如,杂环基烯基的烯基部分为2至6个碳原子,并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂环基炔基”是指非环状炔基基团,其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子,也 可以是sp碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-炔基-部分)。杂环基炔 基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基,包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些,并且杂环基炔基的炔基部分包括本文所公开的任 意炔基。本领域技术人员会理解,杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基炔 基的炔基部分,前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基炔基基团包括4至20个碳原子, 例如杂环基炔基的炔基部分为2至6个碳原子,并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以包括在芳环中的合 适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括所有在“杂环基” 的定义中列出的芳香环,包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹 啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。 “碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子作为单环,7至12个碳原子作为双环,和 至多约20个碳原子作为多环的饱和、部分不饱和或芳香的环。单环碳环具有3至7个环原子, 还更通常为5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子,例如排列为双环4,55,55, 66,6系统,或具有9或10个环原子,排列为双环5,66,6系统,或者稠合螺环。单 环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环 戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非 限制性实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指非环状烷基基团,其中与碳原子键合的氢原子中的一个被如上 定义的碳环基团替代。典型但非限制性的碳环基烷基包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基 甲基、环戊基甲基和环己基甲基。 “芳基杂烷基”是指本文所定义的杂烷基,其中氢原子(其可连接于碳原子或杂原 子上)已经被本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基的碳原子键合,或者与杂烷基的杂原 子键合,条件是所得芳基杂烷基提供了化学上稳定的基团部分。例如,芳基杂烷基可以具有 通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳 基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基芳基等。此外,上述通式中的任何亚烷基部分可以 进一步用本文定义或例举的任何取代基取代。 “杂芳基烷基”是指本文所定义的烷基,其中氢原子已经被本文定义的杂芳基替 代。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚 基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并 噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻 唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡 啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH (CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并 噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH (CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。 在指代式I-IV化合物的特定部分(例如,任选取代的芳基)时,术语“任选取代”是 指其中所有取代基为氢或其中基团部分的一个或多个氢可以被诸如在“取代的”的定义下 列出的取代基取代。 在提及本发明式I-IV的化合物的特定部分时的术语“任选替换的”(例如所述(C1- C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-、或–NRa-替换)是指(C1-C8)烷基的一个或多个亚甲 基基团被0、1、2或更多个所确定的取代基(例如–O-、-S-、或–NRa-)替换。 在提及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时的术语“非末端碳原子” 是指在基团部分的第一个碳原子和最后一个碳原子之间插入的部分中的碳原子。因此,作 为示例而非限制,在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或烯基部分-CH2(C)H2(C)H2CH2-中,C原 子可以被认为是非末端碳原子。 一些Q和Q1替代物是氮氧化物,例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。这些附着在碳原子上的 氮氧化物也可以由电荷分离的基团表示,分别例如: 并且想要是与前述用于描述本发明的目的的代表物是等同的。 “接头”或“连接”是指包含共价键或原子链的化学部分。接头包括烷氧基重复单元 (例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)重复单 元;以及二酸酯和酰胺,包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 诸如“氧连接的”、“氮连接的”、“碳连接的”、“硫连接的”或“磷连接的”的术语意指 在两个部分之间的键可以通过使用基团部分中多于一个的原子类型形成时,则部分之间经 由所指定的原子形成键。例如,氮连接的氨基酸将通过氨基酸的氮原子而不是通过氨基酸 的氧或碳原子键合。 在式I-IV的化合物的一些实施方案中,Z1或Z2中的一个或多个独立地是氮连接的 天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、 甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨 酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和牛 磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所述的那些,特别是其中R是任选取代的(C1-C8)烷 基的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰 基是C(O)烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基),N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、 N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、N2-烷 基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶,包 括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟烷基嘌呤、 C5-氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基吡 啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂 尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不 限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。嘌呤和嘧啶碱基通过碱的氮 原子与核糖或其类似物连接。碱上的官能氧和氮基团可以根据需要或期望进行保护。合适 的保护基是本领域技术人员熟知的,包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、和酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺 酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明,式I-IV化合物的碳原子为四价。在其中碳原子没有足够数量的连 接以产生四价的变量的一些化学结构表示中,提供四价化合物所需的剩余碳取代基应认为 是氢。例如, 具有与相同的含义。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物的基团部 分。保护基的化学亚结构变化很大。保护基团的一个功能是用作合成亲本药物的中间体。化 学保护基团和保护/去保护的策略是本领域公知的。参见“Protective Groups in Organic Chemistry”,Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991)。另参见 Protective Groups in Organic Chemistry,Peter GM Wuts and Theodora W.Greene,第 4版,2006。保护基通常被用于掩盖某些官能团的反应性,以帮助所需化学反应的效率,例如 以有序和计划的方式制备和破坏化学键。除反应性以外,化合物官能团的保护还改变了受 保护的官能团的其他物理性质,如极性、亲脂性(疏水性)以及其他可通过常用分析工具测 定的性质,化学保护的中间体本身可能是生物活性的或无活性的。“羟基保护基”是指可用 于保护羟基(-OH)的保护基。 受保护的化合物还可以表现出改变的、并且在一些情况下优化的体外和体内性 质,例如穿过细胞膜和对酶降解或螯合具有抗性。在这个作用中,具有预期治疗作用的受保 护化合物可以被称为前药。保护基团的另一个作用是将母体药物转化为前药,由此前药在 体内转化以释放母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地吸收,所以前药在体内 可能比母体药物具有更大的效力。对于化学中间体,保护基团在体外除去,而对于前药,保 护基团在体内除去。对于化学中间体,脱保护后得到的产物,例如醇是生理上可接受的这一 点不是特别重要,但总地来说希望产品在药理学上是无害的。 术语“手性”是指具有与其镜像配偶体不重叠的性质的分子,而术语“非手性”是指 与其镜像配偶体重叠的分子。 术语“立体异构体”是指具有相同化学构成但空间原子或基团的排列不同的化合 物。 “非对映体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体,其分子不是彼此的镜 像。非对映异构体具有不同的物理性质,例如熔点、沸点、光谱性质、反应性和生物学特性。 例如,当R7是如下基团时,式I-IV的化合物可具有手性磷原子: 其中Z1和Z2不同。当Z1或Z2中的至少一个也具有手性中心时,例如Z1或Z2是氮键连接的 手性天然存在的α-氨基酸酯,则式I-IV化合物将以非对映异构体存在,因为分子中有两个 手性中心。本文描述的所有这些非对映异构体及其用途都包括在本发明中。非对映异构体 的混合物可以在高分辨率分析程序如电泳、结晶和/或色谱法下分离。非对映异构体可以具 有不同的物理属性,例如但不限于溶解度、化学稳定性和结晶度,并且还可以具有不同的生 物学特性,例如但不限于酶稳定性、吸收和代谢稳定性。 “对映异构体”是指化合物的两种立体异构体,它们是彼此不重叠的镜像。 结合数量使用的修饰语“约”包括所述值,并具有上下文规定的含义(例如,包括与 特定数量的测量相关联的误差程度)。 除非另有说明,本文所用的动词术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语适用的病 症或病症,或该症状或病症的一种或多种症状。本文所用的名词术语“治疗”是指如在上面 定义的动词“治疗”所描述的治疗的行为。 本文所用的术语“治疗有效量”是在气道和肺的分泌物和组织中提供所需水平的 药物所需要的本文所述组合物中存在的式I-IV化合物的量,或者,当通过所选择的施用途 径施用这样的组合物时,待处理对象的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应。精 确的量将取决于许多因素,例如具体的式I-IV化合物、组合物的比活性、所用的递送装置、 组合物的物理特性、其预期用途以及患者考虑如疾病状态的严重性,患者协作等,并且可以 由本领域技术人员基于本文提供的信息容易地确定。 术语“生理盐水”是指含有0.9%(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”是指含有大于0.9%(w/v)NaCl的水溶液。例如,3%高渗盐水含有 3%(w/v)NaCl。 “形成反应混合物”是指使至少两种不同物质接触的过程,以使得它们混合在一起 并且可以反应。然而,应当理解,所得到的反应产物可以直接从添加的试剂之间的反应或从 可由一种或多种添加的试剂的在反应混合物中产生的中间体而产生。 “偶联剂”是指能够偶联两种不同化合物的试剂。偶联剂可以是催化的或化学计量 的。例如,偶联剂可以是锂基偶联剂或镁基偶联剂如格氏试剂。示例性偶联剂包括但不限于 n-BuLi、MgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 “硅烷”是指具有式SiR4的含硅基团,其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯 基或其它含硅基团。当硅烷与另一种化合物连接时,硅烷被称为“甲硅烷基”,并具有式- SiR3。 “卤代硅烷”是指具有与硅原子连接的至少一个卤素基团的硅烷。代表性的卤代硅 烷具有式卤素-SiR3,其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯基或其它含硅基团。具体 的卤代硅烷包括Cl-Si(CH3)3和Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。 “非亲核碱”是指电子供体,路易斯碱,例如氮碱,包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N, N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。 “离去基团”是指在杂原子键断裂期间保持键合电子对的基团。例如,离去基团在 亲核置换反应期间容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯化物、溴化物、甲磺酸盐、 甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、4-硝基苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基 等。本领域技术人员将认识到其它在本发明中有用的离去基团。 “脱保护剂”是指能够除去保护基的任何试剂。脱保护剂将取决于所使用的保护基 团的类型。代表性的脱保护剂是本领域已知的,可以在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中找到。 II.化合物的制备 本发明的化合物可以通过多种方法制备。例如,可以通过在合适的偶联条件下将 受保护的内酯与碘取代的碱反应来制备式V的被保护的核苷。然后可以通过部分保护的核 苷与合适的前药部分的反应用前药部分修饰核苷,然后除去保护基团,得到本发明的化合 物。 A.通过碘代碱制备核苷 在一个实施方案中,本发明提供了制备式V化合物的方法: 制备式V化合物的方法包括在适合于制备式V化合物的条件下形成含有偶联剂、卤代硅 烷、式VI化合物和式VII化合物的混合物: 其中各PG独立地为羟基保护基,或者在相邻的碳上的两个PG基团可以一起形成–C (R19)2基团,R10为H或甲硅烷基,以及R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 任何合适的偶联剂都可用于制备式V化合物的方法中。偶联剂可以是锂偶联剂、钠 偶联剂、镁偶联剂等。例如,偶联剂可以是去质子化试剂,例如正丁基锂(n-BuLi)、氢化钠 (NaH),氢化铝锂(LAH或LiAlH4)等。偶联剂也可以是镁基偶联剂,例如但不限于MgCl2、 iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。在一些实施方案中,偶联剂可以是锂偶联剂或镁偶联 剂。在一些实施方案中,偶联剂可以是n-BuLi、MgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 在一些实施方案中,偶联剂可以是n-BuLi。在一些实施方案中,偶联剂可以是PhMgCl和 iPrMgCl。 偶联剂可以任何合适的量存在。例如,偶联剂可以以与式V化合物至少1.0当量 (mol/mol)的量存在,例如约1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。偶联剂也可以 以与式V化合物约1.0至约10.0当量(mol/mol)的量存在,例如约1.0至约5.0当量(mol/ mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中,偶联剂可以以与式V化合物约 1.0至约5.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中,偶联剂可以以与式V化合物约1.0 至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 任何合适的卤代硅烷可用在制备式V化合物的方法中。例如,卤代硅烷可以是氟硅 烷、氯硅烷、溴硅烷或碘硅烷。硅烷部分可以具有任何合适的取代基,例如烷基、烯基、炔基、 环烷基或苯基。示例性的卤代硅烷包括但不限于Cl-Si(CH3)3或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2- Cl。在一些实施方案中,卤代硅烷可以是氯硅烷。在一些实施方案中,卤代硅烷可以是Cl-Si (CH3)3或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。在一些实施方案中,卤代硅烷可以是TMSCl。 R10的甲硅烷基可以是任何合适的基团,但可以取决于所选择的卤代硅烷。例如,当 卤代硅烷是TMSCl时,甲硅烷基可以是三甲基甲硅烷基。 卤代硅烷可以任何合适的量存在。例如,卤代硅烷可以以相对于式V化合物至少 1.0当量(mol/mol)的量存在,例如约1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。卤代 硅烷也可以以相对于式V化合物约1.0至约10.0当量(mol/mol)的量存在,例如约1.0至约 5.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中,卤代硅烷可以以 相对于式V化合物约1.0至约5.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中,卤代硅烷可 以以相对于式V化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 羟基保护基可以是任何适用于羟基官能团的保护基团。代表性的羟基保护基包括 但不限于硅烷如三甲基硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)或叔丁基二苯基硅烷 (TBDPS),醚如甲基-甲氧基(MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙基或苄基,以及酯如乙酰 基、新戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中,羟基保护基可以是三甲基硅烷(TMS)、叔丁基 二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁 基、烯丙基、苄基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中,羟基保护基可以是苄 基。 相邻碳上的羟基称为1,2-羟基,其可以通过与二醚或酮反应而形成称为丙酮化合 物的环状保护基。示例性的丙酮化合物包括但不限于丙酮化合物和苯亚甲基缩醛。在一些 实施方案中,相邻碳原子上的羟基保护基团可以组合形成丙酮化合物。 当R19基团为C1-C8烷基,R19可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、壬基或辛基。在一些实施方案中,R19基 团可以是甲基。 在本发明的方法中可以使用任何合适的溶剂。代表性的溶剂包括但不限于戊烷、 不同的戊烷、己烷、不同的己烷、庚烷、不同的庚烷、石油醚、环戊烷、不同的环己烷、苯、甲 苯、二甲苯、三氟甲苯,卤代苯如氯苯、氟苯、二氯苯和二氟苯,二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙 酯、二乙醚、四氢呋喃或其组合。在一些实施方案中,溶剂可以是四氢呋喃。 方法中的反应混合物可以是任何合适的温度。例如,反应混合物可以是约-78℃至 约100℃,或者为约-50℃至约100℃,或者为约-25℃至约50℃,或约-10℃至约25℃,或约0 ℃至约20℃。在一些实施方案中,反应混合物的温度可以是约0℃至约20℃。 该方法的反应混合物可以处于任何合适的压力下。例如,反应混合物可以在大气 压下。反应混合物也可以暴露于任何合适的环境,例如大气气体,或惰性气体如氮气或氩 气。 本发明的方法可以以任何合适的产率提供式V化合物。例如,式V化合物可以以至 少约50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或至少约95%的产率制备。 本发明的方法可以提供任何纯度的式V化合物。例如,式V化合物可以以至少约90、 95、96、97、98或至少约99%的纯度制备。在一些实施方案中,式V化合物可以至少95%的纯 度制备。在一些实施方案中,式V化合物可以以至少98%的纯度制备。在一些实施方案中,式 V化合物可以以至少99%的纯度制备。 在一些实施方案中,该方法包括制备式V化合物: 其中该方法包括在适合于制备式V化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、 式VI化合物和式VII化合物的反应混合物: 在一些实施方案中,本发明提供了化合物: 在一些实施方案中,本发明提供了制备式V-a或式V-b化合物的方法: 制备式V-a或式V-b化合物的方法包括在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形 成具有去质子化试剂、甲硅烷基化试剂、偶联剂、添加剂、式VI-a化合物,以及式VII化合物 的反应混合物: 其中各Rb独立地为羟基保护基,或者相邻碳原子上的两个Rb基团可以一起形成–C (R19)2-基团,R10为H或甲硅烷基,并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 任何合适的去质子化试剂可用于制备式V-a或式V-b化合物的方法中。去质子化试 剂可以是钠去质子化试剂、镁基去质子化试剂、锂基去质子化试剂、钾基去质子化试剂等。 例如,去质子化试剂可以是氢化钠(NaH)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、叔丁基氯化镁 (tBuMgCl)、苯基氯化镁(PhMgCl)、苯基溴化镁(PhMgBr)、丁基锂(BuLi)、甲基锂(MeLi)、甲 基氯化镁(MeMgCl)、甲基溴化镁(MeMgBr)、叔丁基锂(tBuLi)、异丙基锂(iPrLi)、苯基锂 (PhLi)、氢化锂(LiH)、氢化钾(KH)、乙基锂(EtLi)、乙基溴化镁(EtMgBr)、乙基氯化镁 (EtMgCl)、丙基锂(PrLi)、丙基溴化镁(PrMgBr)、丙基氯化镁(PrMgCl)、环己烷锂 (cyHexLi)、环己烷溴化镁(cyHexMgBr)、环己烷氯化镁(cyHexMgCl)或其组合。在一些实施 方案中,去质子化试剂可以是PhMgCl。 去质子化试剂可以任何合适的量存在。例如,去质子化试剂可以以相比于式VII化 合物至少0.1当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当 量(mol/mol)。去质子化试剂也可以以相比于式VII化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的 量存在,例如约0.1至约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方 案中,去质子化试剂可以以相比于式VII化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一 些实施方案中,去质子化试剂的存在量为相比于式VII化合物约1.0至约2.0当量(mol/ mol)。 在制备式V-a或V-b化合物的方法中可以使用任何合适的甲硅烷基化剂。例如,甲 硅烷化剂可以是氟硅烷、氯硅烷、溴硅烷或碘硅烷。例如,甲硅烷化剂可以是三取代的甲硅 烷基氯、三取代的甲硅烷基溴、三取代的甲硅烷基碘或三取代的甲硅烷基氟。甲硅烷基部分 可以具有任何合适的取代基,例如烷基、烯基、炔基、环烷基或苯基。示例性甲硅烷基化剂包 括但不限于Cl-Si(CH3)3、Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。 在一些实施方案中,甲硅烷基化剂可以是氯硅烷。在一些实施方案中,甲硅烷化剂可以是 Cl-Si(CH3)3或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。在一些实施方案中,甲硅烷基化剂可以是 TMSCl。 R10的甲硅烷基可以是任何合适的基团,但可以取决于甲硅烷基化剂的选择。例如, 当甲硅烷基化剂是TMSCl时,甲硅烷基可以是三甲基甲硅烷基。 甲硅烷化剂可以任何合适的量存在。例如,甲硅烷化剂可以以相对于式VII化合物 至少0.0当量(mol/mol)的量存在,例如约0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当 量(mol/mol)。甲硅烷基化剂也可以以相对于式VII化合物约0.0至约10.0当量(mol/mol)的 量存在,例如约0.0至约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方 案中,甲硅烷化剂可以以约相对于式VII化合物0.0至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些 实施方案中,甲硅烷化剂的存在量相对于式VII化合物为约1.0至约2.0当量(mol/mol)。 任何合适的偶联剂都可用于制备V-a或V-b化合物的方法。偶联剂可以是锂偶联 剂、镁基去质子化试剂等。例如,偶联剂可以是正丁基锂(nBuLi)、氯化镁(MgCl2)、异丙基氯 化镁(iPrMgCl)、异丙基氯化镁-氯化锂(iPrMgCl-LiCl)、叔丁基氯化镁(tBuMgCl)、苯基氯 化镁(PhMgCl)、甲基锂(MeLi)、甲基氯化镁(MeMgCl)、甲基溴化镁(MeMgBr)、叔丁基锂 (tBuLi)、异丙基锂(iPrLi)、苯基锂(PhLi)、氢化锂(LiH)、氢化钾(KH)、氢化钠(NaH)、乙基 锂(EtLi)、乙基溴化镁(EtMgBr)、乙基氯化镁(EtMgCl)、丙基锂(PrLi)、丙基溴化镁 (PrMgBr)、丙基氯化镁(PrMgCl)、环己烷锂(cyHexLi)、环己烷溴化镁(cyHexMgBr)、环己烷 氯化镁(cyHexMgCl),或其组合。在一些实施方案中,偶联剂可以是iPrMgCl。 偶联剂可以任何合适的量存在。例如,偶联剂可以以相比于式VII化合物至少0.1 当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。 偶联剂也可以以相对于式VII化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1至 约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中,偶联剂可以以 相对于式VII化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中,偶联剂的存 在量相对于式VII化合物为约1.0至约2.0当量(mol/mol)。 任何合适的添加剂可以用于制备式V-a或式V-b化合物的方法中。在一些实施方案 中,所述添加剂为路易斯酸。在一些实施方案中,所述添加剂可以是BF3-OEt2、Sm(OTf)3、Sc (OTf)3、FeCl3、LiCl、LiBr、TiCl(OiPr)3、ScCl3、Bu4NBr+LaCl3-2LiCl、nLaCl3+mLiCl,其中m 为0.5至50,n为1至100、LaCl3+2LiCl、Sm(OTf)3+LiCl、SmCl3、双2-(N,N-二甲基氨基)乙基 醚、TMEDA、NdCl3、NdCl3+CsCl、nNdCl3+mLiCl,其中m为0.5至50,n为1至100、NdCl3+2LiCl、 NdCl3+LiBr、NdCl3+LiI、NdBr3、NdBr3+CsCl、nNdBr3+mLiCl,其中m为0.5至50,n为1至100、 NdBr3+2LiCl、NdBr3+LiBr、NdBr3+LiI、Nd(OTf)3、CeCl3、CeCl3+CsCl、nCeCl3+mLiCl,其中m为 0.5至50,n为1至100、CeCl3+2LiCl、CeCl3+LiBr、CeCl3+LiI、CeBr3、Ce(OTf)3、YCl3、YCl3+ CsCl、nYCl3+mLiCl,其中m为0.5至50,n为1至100、YCl3+2LiCl、YCl3+LiBr、YCl3+LiI、YBr3、 YBr3+CsCl、nYBr3+mLiCl,其中m为0.5至50,n为1至100、YBr3+2LiCl、YBr3+LiBr、YBr3+LiI、Y (OTf)3、LaCl3、La(OTf)3、MgCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、Bu4NCl、二乙二醇二甲醚(DGDE)、DGDE+ Bu4NCl、DGDE+Bu4NBr、DGDE+Bu4NI、CaCl2、CaBr2、CaI2、Ca(OTf)2、YCl3、YCl3-2LiCl、YCl3- LiCl或其组合。在一些实施方案中,所述添加剂可为LiCl、Ca(OTf)2、CaCl2和MgCl2、CeCl3、 LaCl3或其组合。在一些实施方案中,所述添加剂可为YCl3、CeCl3、NdCl3、LaCl3或其组合。 添加剂可以任何合适的量存在。例如,添加剂可以以相比于式VII化合物至少0.1 当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。 添加剂也可以以相比于式VII化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1至 约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中,添加剂可以以 相比于式VII化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中,添加剂的存 在量相比于式VII化合物约为1.0至约2.0当量(mol/mol)。 在一些实施方案中,添加剂为LaCl3-2LiCl,并且以相比于式VII化合物至少0.1当 量(mol/mol),例如约0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中, 添加剂为LaCl3-2LiCl,其量相比于式VII化合物为约0至约2.0当量(mol/mol),例如约0至 约0.3当量(mol/mol),或为约0至约0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中,添加剂为 LaCl3-2LiCl,并且其存在量相比于式VII化合物为约0至0.5当量(mol/mol)。在一些实施方 案中,添加剂为LaCl3-2LiCl,并且其相比于式VII化合物的存在量为约0.5当量(mol/mol)。 在一些实施方案中,添加剂为CeCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为至少0.1 当量(mol/mol),例如约0、0.1、0.3、0.5、1.0、2,或约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案 中,添加剂为CeCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为约0至约2.0当量(mol/mol),例如 约0至约0.3当量(mol/mol),或约0至约0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中,添加剂为 CeCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为约0至0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中, 添加剂为CeCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为约0.5当量(mol/mol)。 在一些实施方案中,添加剂为NdCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为至少0.1 当量(mol/mol),例如约0、0.1、0.3、0.5、1.0、2,或约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案 中,添加剂为NdCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为约0至约2.0当量(mol/mol),例如 约0至约0.3当量(mol/mol),或约0至约0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中,添加剂为 NdCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为约0至0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中, 添加剂为NdCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为约0.5当量(mol/mol)。 在一些实施方案中,添加剂为YCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为至少0.1 当量(mol/mol),例如约0、0.1、0.3、0.5、1.0、2,或约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案 中,添加剂为YCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为约0至约2.0当量(mol/mol),例如约 0至约0.3当量(mol/mol),或约0至约0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中,添加剂为 YCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为约0至0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中,添 加剂为YCl3,并且其存在量相比于式VII化合物为约0.5当量(mol/mol)。 当R19基团为C1-C8烷基时,R19可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基或辛基。在一些实施方案中, R19基团可为甲基。 当Rb基团为羟基保护基时,Rb可以是任何在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中描述的保护基的实 例。在一些实施方案中,Rb基团可为苄基。在一些实施方案中,Rb基团可为TBS。 羟基保护基可以是任何适用于羟基官能团的保护基。代表性的羟基保护基包括但 不限于硅烷、醚、酯等。代表性的羟基保护基包括但不限于三甲基硅烷(TMS)、叔丁基二甲基 硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基甲氧基(MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙 基、苄基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中,羟基保护基可以是三甲基硅烷 (TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基甲氧基(MOM)、四氢吡 喃(THP)、叔丁基、烯丙基、苄基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中,羟基保 护基可以是苄基。在一些实施方案中,羟基保护基可以是TBS。 相邻碳上的羟基被称作1,2-羟基,它们通过与醛、缩醛、酮或缩酮反应可以形成被 称作缩醛或缩酮的环状保护基。示例性的缩醛和缩酮包括但不限于亚苄基缩醛和丙酮化合 物。在一些实施方案中,相邻碳上的羟基基团的羟基保护基可以一起以形成丙酮化合物。 任何合适的溶剂可以用于本发明的方法中。代表性的溶剂包括但不限于戊烷,不 同的戊烷,己烷,不同的己烷,庚烷,不同的庚烷,石油醚,环戊烷,环己烷,苯,甲苯,二甲苯, 二氯甲烷,三氟甲苯,卤代苯如氯苯,氟苯,二氯苯和二氟苯,亚甲基氯,氯仿,丙酮,乙酸乙 酯,二乙基醚,四氢呋喃(THF),2-甲基四氢呋喃,二丁基醚,二异丙醚,甲基叔丁基醚,二甲 氧基乙烷,二噁烷(1,4-二噁烷),N-甲基吡咯烷酮(NMP),二异丙醚或其组合。在某些实施方 案中,溶剂可以是THF、MeTHF、甲苯、THF+二噁烷、THF+吡啶或THF+DCM或其组合。在一些实施 方案中,溶剂可以为THF。 该方法的反应混合物可具有任意合适的温度。例如,反应混合物的温度可以为约- 78℃至约100℃,或约-50℃至约100℃,或约-25℃至约50℃,或约-10℃至约25℃,或约0℃ 至约20℃。在一些实施方案中,反应混合物的温度可为约0℃至约20℃。在一些实施方案中, 反应混合物的温度可为约-30℃至约-10℃。 该方法的反应混合物可具有任意合适的压力。例如,反应混合物可以在大气压下。 反应混合物也可以暴露于任何合适的环境,例如大气气体,或惰性气体如氮气或氩气。 本发明的方法可以以任何合适的产率提供式V-a或式V-b化合物。例如,式V-a或式 V-b化合物可以以至少约50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或至少约95% 的产率制备。 本发明的方法可以以任何合适的纯度提供式V-a或式V-b化合物。例如,式V-a或式 V-b化合物可以以至少约90、95、96、97、98或至少约99%的纯度制备。在一些实施方案中,式 V-a或式V-b化合物可以至少95%纯度制备。在一些实施方案中,式V-a或式V-b化合物可以 至少98%的纯度制备。在一些实施方案中,式V-a或式V-b化合物可以至少99%纯度制备。 在一些实施方案中,该方法包括制备式V-a或式V-b化合物: 其中该方法包括在适用于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl、LaCl3-2LiCl、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物: 在一些实施方案中,该方法包括制备式V-a或式V-b化合物: 其中该方法包括在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl、CeCl3式VI化合物和式VII化合物的反应混合物: 在一些实施方案中,该方法包括制备式V-a或式V-b化合物: 其中该方法包括在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl、NdCl3、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物: 在一些实施方案中,该方法包括制备式V-a或式V-b化合物: 其中该方法包括在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl、YCl3、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物: 在一些实施方案中,该方法包括制备式V-a化合物: 其中该方法包括在适合于制备式V-a化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl-LiCl、LaCl3-2LiCl、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物: B.氰基核苷的制备 在一些实施方案中,本发明提供了制备式XI化合物的方法: 其中Rc为H或羟基保护基,或者相邻碳上的两个Rc可以一起形成-C(R19)2-基团,并且R19 为H或C1-C8烷基。 当R19基团为C1-C8烷基时,R19可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基或辛基。在一些实施方案中,R19基 团可为甲基。 当Rc基团为羟基保护基时,羟基保护基可为任何适用于羟基官能团的保护基。代 表性的羟基保护基包括但不限于硅烷、醚、酯等。代表性的羟基保护基包括但不限于三甲基 硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四 氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙基、苄基、乙酰基、戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中,羟基 保护基可为三甲基硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲 基-甲氧基(MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙基、苄基、乙酰基、戊酰基或苯甲酰基。在一 些实施方案中,羟基保护基可为苄基。在一些实施方案中,羟基保护基可为TBS。 相邻碳上的羟基称为1,2-羟基,其可以通过与醛、缩醛、酮或缩酮的反应而形成称 为缩醛或缩酮的环状保护基。示例性的缩醛和缩酮包括但不限于亚苄基缩醛和丙酮化合 物。在一些实施方案中,相邻碳原子上的羟基保护基团可以一起形成丙酮化合物。 在一些实施方案中,本发明提供了一种制备式XI-a化合物的方法: 其中该方法包括在适用于制备式XI-a化合物的条件下形成具有氰化剂、路易斯酸、布 朗斯台德酸、溶剂,以及式V-a或式V-b化合物的反应混合物: 其中Rb独立地为羟基保护基,或者,在相邻碳上的两个Rb可以一起形成形成–C(R19)2- 基团,R10为H或甲硅烷基,并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 任何合适的氰化剂都可用于制备式XI-a化合物的方法。例如,氰化剂可以是 TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、KCN、NaCN、4-甲苯磺酰氰、CuCN、CuCnLiCl、LiCN、Zn(CN)2、K4Fe (CN)6、四丁基氰化铵、四甲基氰化铵、四乙基氰化铵、四丁基氰化铵(包括四烷基氰化铵, 其中烷基独立地为Me、Et、Pr、iPr、Bu、iBu、叔丁基、戊基、己基),氰化三丁基锡,氰化三甲基 锡,氰化三乙基锡,氰化三丙基锡,(包括三烷基锡氰化物,其中烷基独立地为Me、Et、Pr、 iPr、Bu、iBu、叔丁基、戊基、己基),2-羟基-2-甲基丙腈或其组合。在一些实施方案中,氰化 剂可以是TMSCN。 氰化剂可以任何合适的量存在。例如,氰化剂可以以相比于式V-a或式V-b化合物 至少0.1当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量 (mol/mol)。氰化剂也可以以相比于式V-a或式V-b化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的 量存在,例如约0.1至约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方 案中,氰化剂可以以相比于式V-a或式V-b化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一 些实施方案中,氰化剂的存在量相比于式V-a或式V-b化合物为约1.0至约2.0当量(mol/ mol)的量存在。 任何合适的路易斯酸可用于制备式XI-a化合物的方法。例如,路易斯酸可为 TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf,BF3、BF3-OEt2、BCl3、BF3-THF、MgCl2、MgI2、MgBr2、MgBr2- OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2Si(OTf)2、 Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、TMSCl、 TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、ScBr3、 ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3,Zn (BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、4- 甲苯磺酰基氯化物、苯磺酰基氯、4-甲苯磺酰基三氟甲磺酸酯、苯磺酰基三氟甲磺酸酯、甲 基磺酰氯、甲基磺酸酐、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(SO4)2、NaSO4;或其组合。在一些实 施方案中,路易斯酸可为TMSOTf。在一些实施方案中,如下物质可代替路易斯酸用于制备式 XI-a化合物的方法中:二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基_碳二亚胺、苯磺酸、 HCl、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲基磺酸、硫酸、磷酸、HBr、乙酸、 甲酸、HI;或其组合。 路易斯酸可以任何合适的量存在。例如,所述路易斯酸可以以相比于式V-a或式V- b化合物至少0.0当量(mol/mol)的量存在,例如约0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0 当量(mol/mol)。路易斯酸可以以相比于式V-a或式V-b化合物约0.0至约10.0当量(mol/ mol)的量存在,例如约0.0至约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些 实施方案中,路易斯酸可以以相比于式V-a或式V-b化合物约0.0至1.0当量(mol/mol)的量 存在。在一些实施方案中,路易斯酸可以以相比于式V-a或式V-b化合物约1.0至约2.0当量 (mol/mol)的量存在。 在制备式XI-a化合物的方法中可以使用任何合适的布朗斯台德酸。例如,布朗斯 台德酸可以是TFA、苯磺酸、HCl、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲基磺 酸、硫酸、磷酸、HBr、乙酸、甲酸、HI、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、HBF4、硝酸、4-氯-苯 甲酸、五氟苯酚、HPF6、樟脑磺酸;或其组合。在一些实施方案中,布朗斯台德酸可以是TFA。 布朗斯台德酸可以任何合适的量存在。例如,布朗斯台德酸可以以相比于式V-a或 V-b化合物至少约0.0当量(mol/mol)的量存在,例如约0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约 10.0当量(mol/mol)。布朗斯台德酸也可以以相比于式V-a或V-b化合物约0.0至约10.0当量 (mol/mol)的量存在,例如约0.0至约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。 在一些实施方案中,布朗斯台德酸可以以相比于式V-a或V-b化合物约0.0至约1.0当量 (mol/mol)的量存在。在一些实施方案中,布朗斯台德酸可以以相比于式V-a或V-b化合物约 为1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 在制备式XI-a化合物的方法中可以使用任何合适的溶剂。例如,溶剂可以是DCM、 THF、MeTHF、Et2O、MeCN、EtCN、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、 MTBE、EtOAc、iPrOAc、Me2O、(TMS)2O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甘醇二甲醚、二 噁烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基异丁基酮、DMAc、DMF、NMP、DMSO;或其组合。在一些实施方 案中,溶剂可以是DCM。 溶剂可以任何合适的量存在。例如,溶剂可以以相比于式V-a或V-b化合物至少0.0 当量(mol/mol)的量存在,例如约0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/ mol)。溶剂也可以以相比于式V-a或V-b化合物约0.0至约10.0当量(mol/mol)的量存在,例 如约0.0至约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中,溶剂 可以以相比于式V-a或V-b化合物约0.1至约1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案 中,溶剂可以以相比于式V-a或V-b化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 该方法的反应混合物可以具有任何合适的温度。例如,反应混合物的温度可以为 约-150℃至约0℃,或约-120℃至约0℃,或约-100℃至约0℃,或约-100℃至约-50℃,或约- 100℃至约-70℃。在一些实施方案中,反应混合物的温度可以为约-120℃至约-70℃。在一 些实施方案中,反应混合物的温度可以为约-120℃至约-100℃。在一些实施方案中,反应混 合物的温度可为-80℃至约-30℃。 该方法的反应混合物可在任何合适的压力下进行。例如,反应混合物可以在大气 压下。反应混合物也可以暴露于任何合适的环境,例如大气气体,或惰性气体如氮气或氩 气。 本发明的方法可以以任何合适的产率提供式XI-a的化合物。例如,式XI-a的化合 物可以以至少约50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或至少约95%的产率 制备。 本发明的方法可以提供任何合适纯度的式XI-a化合物。例如,式XI-a的化合物可 以以至少约90、95、96、97、98或至少约99%的纯度制备。在一些实施方案中,式XI-a的化合 物可以以至少约95%的纯度制备。在一些实施方案中,式XI-a的化合物可以以至少约98% 的纯度制备。在一些实施方案中,式XI-a的化合物可以以至少约99%的纯度制备。 在一些实施方案中,本发明的方法可以分批法进行。在一些实施方案中,本发明的 方法可以通过流动化学进行。 在一些实施方案中,该方法包括制备式XI-a的化合物: 其中该方法包括在适合于制备式XI-a化合物的条件下形成具有TFA、TMSCN、TMSOTf和 式V-a化合物或式V-b的反应混合物: 在一些实施方案中,制备式XI-a的方法在约-120℃至约20℃之间进行。在另一个实施 方案中,制备式XI-a的方法在约-120℃至约0℃之间进行。在另一个实施方案中,制备式XI- a的方法在约-40℃至约-20℃之间进行。 在一些实施方案中,本发明提供了制备式XI-a2化合物的方法: 其中所述方法包括在适合于制备式XI-a2化合物的条件下形成具有氰化剂、路易斯酸、 布朗斯台德酸、溶剂,以及式V-a化合物的反应混合物: 其中Rb独立地为羟基保护基,或者,相邻碳上的两个Rb基团可以一起形成–C(R19)2-基 团,R10为H或甲硅烷基,并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 任何合适的氰化剂都可用于制备式XI-a2化合物的方法。例如,氰化剂可以是 TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、KCN、NaCN、4-甲苯磺酰氰、CuCN、CuCn*LiCl、LiCN、Zn(CN)2、K4Fe (CN)6、四丁基氰化铵、四甲基氰化铵、四乙基氰化铵、四丁基氰化铵(包括四烷基氰化铵, 其中烷基独立地为Me、Et、Pr、iPr、Bu、iBu、叔丁基、戊基、己基),氰化三丁基锡、氰化三甲基 锡、氰化三乙基锡、氰化三丙基锡、(包括三烷基锡氰化物,其中烷基独立地为Me、Et、Pr、 iPr、Bu、iBu、叔丁基、戊基、己基),2-羟基-2-甲基丙腈;或其组合。在一些实施方案中,氰化 剂可以是TMSCN。 氰化剂可以任何合适的量存在。例如,氰化剂可以以相比于式V-a化合物至少0.1 当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。 氰化剂也可以以相比于式V-a化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1至 约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中,氰化剂可以以 相比于式V-a化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中,氰化剂的存 在量相比于式V-a化合物为约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 任何合适的路易斯酸可用于制备式XI-a2化合物的方法。例如,路易斯酸可为 TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf,BF3、BF3-OEt2、BCl3、BF3-THF、MgCl2、MgI2、MgBr2、MgBr2- OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2Si(OTf)2、 Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、TMSCl、 TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、ScBr3、 ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3,Zn (BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、4- 甲基苯磺酰氯化物、苯磺酰氯、4-甲苯磺酰基三氟甲磺酸酯、苯磺酰基三氟甲磺酸酯、甲基 磺酰氯、甲基磺酸酐、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(SO4)2、NaSO4;或其组合。在一些实施 方案中,路易斯酸可为TMSOTf。在一些实施方案中,如下物质可代替路易斯酸用于制备式 XI-a2化合物的方法中:二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺、苯磺 酸、HCl、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲基磺酸、硫酸、磷酸、HBr、乙 酸、甲酸、HI;或其组合。 路易斯酸可以任何合适的量存在。例如,所述路易斯酸可以以相比于式V-a化合物 至少0.1当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量 (mol/mol)。路易斯酸可以以相比于式V-a化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的量存在, 例如约0.1至约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中,路 易斯酸可以以相比于式V-a化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案 中,路易斯酸可以以相比于式V-a化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 在制备式XI-a2化合物的方法中可以使用任何合适的布朗斯台德酸。例如,布朗斯 台德酸可以是TFA、苯磺酸、HCl、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲基磺 酸、硫酸、磷酸、HBr、乙酸、甲酸、HI、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、HBF4、硝酸、4-氯-苯 甲酸、五氟苯酚、HPF6、樟脑磺酸;或其组合。在一些实施方案中,布朗斯台德酸可以是TFA。 布朗斯台德酸可以任何合适的量存在。例如,布朗斯台德酸可以以相比于式V-a化 合物至少约0.1当量(mol/mol)的量存在,例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0 当量(mol/mol)。布朗斯台德酸也可以以相比于式V-a化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol) 的量存在,例如约0.1至约3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施 方案中,布朗斯台德酸可以以相比于式V-a化合物约0.1至约1.0当量(mol/mol)的量存在。 在一些实施方案中,布朗斯台德酸可以以相比于式V-a化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol) 的量存在。 在制备式式XI或XI-a2化合物的方法中可以使用任何合适的溶剂。例如,溶剂可以 是DCM、THF、MeTHF、Et2O、MeCN、EtCN、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙 醇、丁醇、MTBE、EtOAc、iPrOAc、Me2O、(TMS)2O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甘醇二 甲醚、二噁烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基异丁基酮、DMAc、DMF、NMP、DMSO;或其组合。在一些 实施方案中,溶剂可以是DCM。 溶剂可以任何合适的量存在。例如,溶剂可以以相比于式V-a化合物至少0.0当量 (mol/mol)的量存在,例如约0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。 溶剂也可以以相比于式V-a化合物约0.0至约10.0当量(mol/mol)的量存在,例如约0.0至约 3.0当量(mol/mol),或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中,溶剂可以以相比 于式V-a化合物约0.1至约1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中,溶剂可以以相 比于式V-a化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 该方法的反应混合物可以具有任何合适的温度。例如,反应混合物的温度可以为 约-150℃至约0℃,或约-120℃至约0℃,或约-100℃至约0℃,或约-100℃至约-50℃,或约- 100℃至约-70℃。在一些实施方案中,反应混合物的温度可以为约-120℃至约-70℃。在一 些实施方案中,反应混合物的温度可以为约-120℃至约-100℃。在一些实施方案中,反应混 合物的温度可为-80℃至约-30℃。 该方法的反应混合物可在任何合适的压力下进行。例如,反应混合物可以在大气 压下。反应混合物也可以暴露于任何合适的环境,例如大气气体,或惰性气体如氮气或氩 气。 本发明的方法可以以任何合适的产率提供式XI-a2的化合物。例如,式XI-a2的化合 物可以以至少约50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、18G;美国加利福尼亚州CN201580059613.5S·D·阿克斯特;P·R·巴达罗弗;K·布拉克;S·卡帕格纳;A·克奇梅里尼奈;E·多伊尔弗勒;M·M·弗里克;高德天;L·V·休曼;B·黄;W·卢;R·R·米尔本;S·T·内维尔;B·罗斯;E·鲁登;R·W·斯科特;D·西格尔;A·C·史蒂文斯;C·塔德尤斯;T·维埃拉;A·W·瓦特曼;王翔宏;M·C·惠特科姆;L·沃尔夫;余谢韵1.一种制备式V化合物的方法:该方法包括:在适于制备式V化合物的条件下形成含有偶联剂、卤代硅烷、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物:其中各PG独立地为羟基保护基;或者,相邻碳原子上的两个PG基团可以一起形成–C(R19)2-基团;R10为H或甲硅烷基;并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。审中CN107074902A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司C07D487/04;A61K31/53;A61P31/16陈文平;侯宝光US(美国)本申请提供了通式I的化合物,以及含有通式I的化合物的药物组合物和通过给药这些化合物来治疗正粘病毒科病毒感染的方法。所提供的化合物、组合物和方法对于人流感病毒感染的治疗特别有用。201303112017053120190830北京市金杜律师事务所CN102046626A,20110504;WO03/062257A1,20030731;WO2009/132135A1,20091029;WO2009/132123A1,20091029;CN101084232A,20071205C07D 487/041.通式I的化合物: 或其药物学上可接受的盐;其中: R 1是H、CH 2OH、CH 2F、CHF 2、CH=CH 2、C≡CH、CN、CH 2CH=CH 2、N 3、CH 3或CH 2CH 3; R 2是OH或O-苄基; R 3是F; R 4选自由H、NH 2、=O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组; R 5选自由H、NH 2、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组; R 6是H、苄基,或 其中W 2是OH,并且W 1是通式Ia的基团: 其中: Y是O; M2是2;和 每个R X是H; R 7是H或OH。 2.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中所述化合物由通式II来表示: 3.根据权利要求2所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 1是H。 4.根据权利要求3所述的化合物或其药物学上可接受的盐,其中所述化合物选自由以下组成的组: 5.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 1是H。 6.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 2是OH。 7.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 4是NH 2,并且R 5是H、F、Cl、Br、N 3、CN、CF 3、NH 2、SMe或SO 2Me。 8.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 5是NH 2,并且R 4是=O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH 2、NHMe、NHcPr或SMe。 9.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 5是H或NH 2。 10.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 4是=O或NH 2。 11.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 6是H。 12.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 7是H。 13.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 1是H,R 2是OH。 14.根据权利要求13所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 4是NH 2、H或=O;R 5是NH 2或H;并且R 6和R 7是氢。 15.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,其中R 1是H;R 4是SMe、NH 2或=O;R 5是SMe、SO 2Me、H或NH 2;并且R 6是苄基或 16.根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐,其中所述化合物是 17.根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐,其中所述化合物是 18.一种药物组合物,其包含: 治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐,和 药物学上可接受的载体或赋形剂。 19.根据权利要求18所述的药物组合物,进一步包含至少一种附加治疗剂。 20.根据权利要求19所述的药物组合物,其中至少一种附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂,及其混合物组成的组。 21.根据权利要求20所述的药物组合物,其中至少一种附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。 22.根据权利要求20所述的药物组合物,其中至少一种附加治疗剂是干扰素、病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或DAS181。 23.通式I的化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的哺乳动物的正粘病毒感染的药物中的用途, 其中: R 1是H、CH 2OH、CH 2F、CHF 2、CH=CH 2、C≡CH、CN、CH 2CH=CH 2、N 3、CH 3或CH 2CH 3; R 2是OH或O-苄基; R 3是F; R 4选自由H、NH 2、=O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组; R 5选自由H、NH 2、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组; R 6是H、苄基,或 其中W 2是OH,并且W 1是通式Ia的基团: 其中: Y是O; M2是2;和 每个R X是H; R 7是H或OH。 24.根据权利要求23所述的用途,其中通式I的化合物由通式II来表示: 25.根据权利要求24所述的用途,其中R 1是H。 26.根据权利要求23所述的用途,其中R 1是H。 27.根据权利要求23所述的用途,其中R 2是OH。 28.根据权利要求23所述的用途,其中R 4是NH 2,并且R 5是H、F、Cl、Br、N 3、CN、CF 3、NH 2、SMe或SO 2Me。 29.根据权利要求23所述的用途,其中R 5是NH 2,并且R 4是=O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH 2、NHMe、NHcPr或SMe。 30.根据权利要求23所述的用途,其中R 5是H或NH 2。 31.根据权利要求23所述的用途,其中R 4是=O或NH 2。 32.根据权利要求23所述的用途,其中R 6是H。 33.根据权利要求23所述的用途,其中R 7是H。 34.根据权利要求23所述的用途,其中R 1是H,并且R 2是OH。 35.根据权利要求34所述的用途,其中R 4是NH 2、H或=O;R 5是NH 2或H;并且R 6和R 7是氢。 36.根据权利要求23所述的用途,其中R 1是H;R 4是SMe、NH 2或=O;R 5是SMe,SO 2Me、H或NH 2;并且R 6是苄基或 37.根据权利要求23所述的用途,其中所述化合物是 38.根据权利要求37所述的用途,其中所述化合物是 39.根据权利要求23所述的用途,其中所述化合物是 40.根据权利要求23所述的用途,所述药物进一步包含药物学上可接受的载体或赋形剂。 41.根据权利要求23所述的用途,所述药物用于与治疗有效量的至少一种附加治疗剂共同给药,所述至少一种附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂,及其混合物组成的组。 42.根据权利要求41所述的用途,其中所述至少一种附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。 43.根据权利要求41所述的用途,其中所述至少一种附加治疗剂是干扰素、病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或DAS181。 44.根据权利要求41所述的用途,其中通过吸入给药通式I的化合物和/或至少一种治疗剂或其混合物。 45.根据权利要求44所述的用途,其中通过喷雾给药通式I的化合物和/或至少一种治疗剂或其混合物。 46.根据权利要求23所述的用途,其中所述正粘病毒感染是由流感A病毒引起的。 47.根据权利要求23所述的用途,其中所述正粘病毒感染是由流感B病毒引起的。 48.根据权利要求23所述的用途,其中所述正粘病毒感染是由流感C病毒引起的。 49.根据权利要求23所述的用途,其中通过给药治疗有效量的药物来治疗所述正粘病毒感染,所述药物包含有效量的通式I化合物,或其药物学上可接受的盐,并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物 本申请为国际申请PCT/US2013/030196进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201380014318.9,申请日为2013年3月11日,发明名称为“用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物”)的分案申请。 技术领域 本发明总体上涉及具有抗病毒活性的化合物,更特别地对抗正粘病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染的核苷活性物,及其药物组合物和使用方法。 背景技术 属于A和B属的正粘病毒科的流感病毒每年引起季节性流感爆发,这引起了急性传染性呼吸道感染。儿童和老年人,以及患有慢性疾病的人群处于产生导致高发病率和死亡率的严重并发症的高风险中(Memoli等,Drug Discovery Today 2008,13,590-595)。在三种流感属中,A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体,可以传递至其他物种,并且产生人流感大面积流行。最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发强调了需要新的抗病毒治疗剂。尽管目前将每年的疫苗接种方案用于保护人群免受流感感染,但这些方案必须预期在季节性爆发期间将流行的病毒株才是有效的,并且它们没有解决突发的、未预期的流感流行的问题。再者,最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发是这一问题的实例。 目前有几种抗病毒治疗剂可用,其他的正在研发中(Hedlund等,Viruses 2010,2,1766-1781)。其中,目前可用的抗病毒治疗剂是M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺,以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。然而,对于所有这些药物,已经产生了抗药性。因此,对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。 具有新的作用机理的有前景的新的抗流感剂目前正在研发中。在这些新药剂中是法匹拉韦(favipiravir),其通过抑制流感RNA聚合酶靶向病毒基因复制。然而,仍然不确定这种研究中的药物候选物是否能用于治疗。因此,仍然需要研发通过这种作用机理抑制流感的其他化合物。 核碱基吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并1,2-f三嗪,和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的特定核糖苷已经公开于Carbohydrate Research 2001,331(1),77-82;Nucleosides&Nucleotides 1996,15(1-3),793-807;Tetrahedron Letters 1994,35(30),5339-42;Heterocycles 1992,34(3),569-74;J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1985,3,621-30;J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984,2,229-38;WO 2000056734;Organic Letters2001,3(6),839-842;J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1999,20,2929-2936;和J.Med.Chem.1986,29(11),2231-5。然而,尚未公开将这些化合物用于正粘病毒科感染的治疗。 Babu,WO2008/089105和WO2008/141079,Cho等,WO2009/132123和Francom等,WO2010/002877公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗RNA-依赖性RNA聚合酶(anti-RdRp)活性的吡咯并1,2-f三嗪基、咪唑并1,5-f三嗪基、咪唑并1,2-f三嗪基,和1,2,4三唑并4,3-f三嗪基的核碱基的核糖苷。Butler等,WO2009/132135公开了抗病毒吡咯并1,2-f三嗪基、咪唑并1,5-f三嗪基、咪唑并1,2-f三嗪基和1,2,4三唑并4,3-f三嗪基核苷,其中核苷糖的1’位置被氰基或甲基基团取代。然而,尚未公开这些化合物用于治疗正粘病毒科感染的有效性。 发明内容 本文中提供了抑制正粘病毒科病毒的化合物。本发明还包括抑制病毒核酸聚合酶,特别是正粘病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp),而不是细胞核酸聚合酶的通式I的化合物。通式I的化合物对于治疗人和其他动物的正粘病毒科感染是有用的。 本发明的第一个实施方案涉及通式I的化合物: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯; 其中: R 1和R 7各自独立地是H、卤素、OR a、(C 1-C 8)卤代烷基、CN、N 3、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基, 其中所述取代基选自由-X、-R b、-OH、=O、-OR b、-SR b、-S -、-NR b 2、-N +R b 3、=NR b、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO 2、=N 2、-N 3、-NHC(=O)R b、-OC(=O)R b、-NHC(=O)NR b 2、-S(=O) 2-、-S(=O) 2OH、-S(=O) 2R b、-OS(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR b 2、-S(=O)R b、-OP(=O)(OR b) 2、-P(=O)(OR b) 2、-P(=O)(O -) 2、-P(=O)(OH) 2,-P(O)(OR b)(O -)、-C(=O)R b,-C(=O)X、-C(S)R b、-C(O)OR b、-C(O)O -、-C(S)OR b、-C(O)SR b、-C(S)SR b、-C(O)NR b 2、-C(S)NR b 2和-C(=NR b)NR b 2组成的组,其中每个X独立地是卤素:F、Cl、Br或I;并且每个R b独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环,或保护基团或前药部分; R 2是OR a; R 3是卤素或N 3; 每个R a独立地是H、芳基、芳烷基或(C 1-C 8)烷基; R 4和R 5各自独立地是H、=O、OR a,、N(R a) 2、N 3、CN、S(O) nR a、卤素或(C 1-C 8)卤代烷基; n是0、1或2;和 R 6是H、芳基、芳烷基,或 其中W 1和W 2各自独立地是OR a或通式Ia的基团: 其中: 每个Y独立地是键或O; M2是0、1或2; 每个R X是H、卤素或OH。 在优选的实施方案中,通式I的化合物由通式II来表示: 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。在其他优选的实施方案中,R 1是H,R 2是OH或O-苄基和/或R 3是F或N 3,并且更优选,R 3是F。在本发明的特定实施方案中,R 4是NH 2,并且R 5是H、F、Cl、Br、N 3、CN、CF 3、NH 2、SMe或SO 2Me,并且,在另一个实施方案中,R 5是NH 2,并且R 4是=O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH 2、NHMe、NHcPr或SMe。在再进一步优选的实施方案中,R 4和R 5都是NH 2或SMe,R 5是H,或R 4是=O。在其他优选的实施方案中,R 6是H、苄基,或 其中W 2是OH,并且W 1是通式Ia的基团: 其中: 每个Y是O;M2是2;并且每个R X是H。在另一个实施方案中,R 7是H或OH。 本发明的第二个实施方案涉及包含治疗有效量的如本发明第一个实施方案中限定的通式I、II或III的化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在其特定的实施方案中,所述药物组合物进一步包含至少一种附加的治疗剂。 本发明的第三个实施方案涉及用于治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法,其包括给药治疗有效量的如本发明第一个实施方案中限定的通式I、II或III或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的化合物。在一些实施方案中,待治疗的正粘病毒感染是流感病毒A感染、流感病毒B感染或流感病毒C感染。在另一个实施方案中,该方法包括通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染,所述药物组合物包含有效量的通式I、II或III化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯,并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。 在另一个实施方案中,本发明提供了一种抑制正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶的方法。在进一步的实施方案中,该方法包括将感染了正粘病毒科病毒的细胞接触有效量的通式I、II或III或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的化合物。 在这个实施方案的另一个方面中,本发明提供了一种治疗正粘病毒科病毒感染的方法,并且在特定的实施方案中,进一步包括给药治疗有效量的至少一种附加治疗剂或其组合物,所述附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂,及其混合物组成的组。在特定的实施方案中,附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。在另一个实施方案中,附加治疗剂选自由病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦(laninamivir)、帕拉米韦(peramivir)、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181组成的组。 在本发明的另一个实施方案中,通过吸入给药通式I、II或III的化合物和/或至少一种附加治疗剂。 具体实施方式 本发明的第一个实施方案涉及通式I的化合物: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯;其中: R 1和R 7各自独立地是H、卤素、OR a、(C 1-C 8)卤代烷基、CN、N 3、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基, 其中所述取代基选自由-X、-R b、-OH、=O、-OR b、-SR b、-S -、-NR b 2、-N +R b 3、=NR b、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO 2、=N 2、-N 3、-NHC(=O)R b、-OC(=O)R b、-NHC(=O)NR b 2、-S(=O) 2-、-S(=O) 2OH、-S(=O) 2R b、-OS(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR b 2、-S(=O)R b、-OP(=O)(OR b) 2、-P(=O)(OR b) 2、-P(=O)(O -) 2、-P(=O)(OH) 2,-P(O)(OR b)(O -)、-C(=O)R b,-C(=O)X、-C(S)R b、-C(O)OR b、-C(O)O -、-C(S)OR b、-C(O)SR b、-C(S)SR b、-C(O)NR b 2、-C(S)NR b 2和-C(=NR b)NR b 2组成的组,其中每个X独立地是卤素:F、Cl、Br或I;并且每个R b独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环,或保护基团或前药部分; R 2是OR a; R 3是卤素或N 3; 每个R a独立地是H、芳基、芳烷基或(C 1-C 8)烷基; R 4和R 5各自独立地是H、=O、OR a,、N(R a) 2、N 3、CN、S(O) nR a、卤素或(C 1-C 8)卤代烷基; n是0、1或2;和 R 6是H、芳基、芳烷基,或 其中W 1和W 2各自独立地是OR a或通式Ia的基团: 其中: 每个Y独立地是键或O; M2是0、1或2;而且 每个R X是H、卤素或OH。关于通式Ia,Y是O时,R X不是卤素。 除非另外指出,确定本文中使用的以下术语和短语具有以下含义。 在本文中使用商品名时,申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物组分。 “烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如,烷基可以具有1到20个碳原子(即C 1-C 20烷基)、1到8个碳原子(即C 1-C 8烷基)或1到6个碳原子(即C 1-C 6烷基)。合适的烷基的实例包括,但不限于,甲基(Me,-CH 3),乙基(Et,-CH 2CH 3),1-丙基( n-Pr, n-丙基,-CH 2CH 2CH 3),2-丙基( i-Pr, i-丙基,-CH(CH 3) 2),1-丁基( n-Bu, n-丁基,-CH 2CH 2CH 2CH 3),2-甲基-1-丙基( i-Bu, i-丁基,-CH 2CH(CH 3) 2),2-丁基( s-Bu, s-丁基,-CH(CH 3)CH 2CH 3),2-甲基-2-丙基( t-Bu, t-丁基,-C(CH 3) 3),1-戊基( n-戊基,-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3),2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3),3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2),2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3),3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2),3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2),2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3),1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3),2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3),3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)),2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3),3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3),4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2),3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2),2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2),2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2),3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)和辛基(-(CH 2) 7CH 3)。 “烯基”是具有至少一个不饱和位点(即碳-碳,sp 2的双键)的含有正,仲,叔或环碳原子的烃。例如,烯基可以具有2到20个碳原子的(即,C 2-C 20烯基),2至8个碳原子数(即,C 2-C 8烯基),或2至6个碳原子(即C 2-C 6烯基)。合适的烯基的实例包括,但不限于,乙烯或乙烯基(-CH=CH 2),烯丙基(-CH 2CH=CH 2),环戊烯基(-C 5H 7),和5-己烯基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH=CH 2)。 “炔基”是具有至少一个不饱和位点(即碳-碳,sp三键)的含有正,仲,叔或环碳原子的烃。例如,炔基可以具有2至20个碳原子(即,C 2-C 20炔基),2至8个碳原子(即C 2–C 8炔烃,),或2至6个碳原子(即,C 2-C 6炔基)。合适的炔基的实例包括,但不限于,乙炔基(-C≡CH),炔丙基(-CH 2C≡CH)等。 “芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子产生的单价芳族烃基。例如,芳基可以具有6至20个碳原子,6至14个碳原子,或6至10个碳原子。典型的芳基包括,但不限于,从苯衍生的基团(例如,苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等。 “芳烷基”指的是其中一个键合碳原子(通常是末端或sp 3碳原子)的氢原子被芳基取代的无环烷基(acyclic alkyl radical)。典型的芳烷基包括,但不限于,苄基、2-苯乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘乙烷-1-基、萘并苄基(naphthobenzyl)、2-萘并苯乙烷-1-基等。芳烷基可以包含6至20个碳原子,例如,烷基部分是1至6个碳原子而芳基部分是6至14个碳原子。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即,环烷基)、部分不饱和的(例如,环烯基、环烷二烯基等)或芳环,具有3至7个碳原子作为单环,7至12个碳原子作为双环,以及高达约20个碳原子作为多环。单环碳环具有3至7个环原子,更典型地5或6个环原子。双环碳环的环原子数为7至12个环原子,例如,排列为双环4,55,55,66,6系统,或9或10个环原子,排列为双环5,66,6系统,或螺环稠合的环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基,1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。 “卤代烷基”是其中烷基基团的一个或多个氢原子被卤素原子替代的如上定义的烷基基团。卤代烷基基团的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即,C 1-C 20卤代烷基)、1至12个碳原子(即,C 1-C 12卤代烷基)或1至6个碳原子(即,C 1-C 6烷基)。合适的卤代烷基基团的实例包括,但不限于,-CF 3、CHF 2、CFH 2、CH 2CF 3等。 如本文中使用的“杂环”或“杂环基”包括,例如但不限于,Paquette,Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(现代杂环化学原理)(W.A.Benjamin,New York,1968),特别是第1、3、4、6、7和9章; The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs(杂环化合物化学,专著系列)(John Wiley&Sons,NewYork,1950至今),特别是第13、14、16、19和28卷;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中所述的那些杂环。在本发明的一个特定实施方案中,“杂环”包括如本文中定义的“碳环”,其中一个或多个(例如,1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如,O、N或S)替代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即,杂芳环)。 关于烷基、烯基、芳基等的术语“取代的”,例如,“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”,分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代。典型的取代基包括,但不限于,-X、-R b、-OH、=O、-OR b、-SR b、-S -、-NR b 2、-N +R b 3、=NR b、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO 2、=N 2、-N 3、-NHC(=O)R b、-OC(=O)R b、-NHC(=O)NR b 2、-S(=O) 2-、-S(=O) 2OH、-S(=O) 2R b、-OS(=O) 2OR b、-S(=O) 2NR b 2、-S(=O)R b、-OP(=O)(OR b) 2、-P(=O)(OR b) 2、-P(=O)(O -) 2、-P(=O)(OH) 2、-P(O)(OR b)(O -)、-C(=O)R b、-C(=O)X、-C(S)R b、-C(O)OR b、-C(O)O -、-C(S)OR b、-C(O)SR b、-C(S)SR b、-C(O)NR b 2、-C(S)NR b 2、-C(=NR b)NR b 2,其中每个X独立地是卤素:F、Cl、Br或I;并且每个R b独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环,或保护基或前药部分。 如本文中所用的术语“前药”指的是给药于生物系统时,由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光分解和/或代谢化学反应而产生药物物质(即,活性成分)的任何化合物。因此,前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。 “保护基团”是指遮掩或改变官能团的性质或作为整体的化合物的性质的化合物的部分。保护基团的化学结构可以大范围地改变。保护基团的一个功能是作为母体药物物质合成中的中间体。化学保护基团和用于保护/去保护的策略是本领域公知的。参见:“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”,TheodoraW.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。保护基团通常用于遮掩特定官能团的反应性,以有助于所需化学反应的效率,例如,以有序和计划的方式遮掩和破坏化学键。除了受保护的官能团的反应性,化合物的官能团的保护改变了其他物理性质,如极性、亲脂性(疏水性)和可以通过常规分析工具可以测量的其他性质。化学上保护的中间体自身可以是生物活性或无活性的。 受保护的化合物还可以呈现出改变的,并且在一些情况中,优化的体外和体内特性,如通过细胞膜以及对酶降解或螯合作用的抵抗力。在这种作用中,具有计划治疗作用的受保护的化合物可以称为前药。保护基团的另一个功能是将母药转化成前药,由此前药在体内转化时释放母药。因为活性前药可以比母药更有效地吸收,前药可以在体内具有比母药更高的功效。在化学中间体的情况中,在体外,或在前药的情况中,在体内,除去保护基团。对于化学中间体,去保护后所得到的产物,例如,醇类,在生理学上可接受的,不是特别重要,尽管通常如果产物是药物学上无害的,则更理想。 “前药部分”指代谢期间,通过水解,酶分裂或通过一些其他过程,在细胞内部系统地从活性抑制化合物分离的不稳定官能团(Bundgaard,Hans,“Design and Applicationof Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Eds.Harwood Academic Publishers,pp.113-191)。能够酶激活与本发明的膦酸酯前药化合物相关的机制的酶包括,但不限于,酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可以用来增强溶解度,吸收和亲脂性,以优化药物传递,生物利用率和功效。前药部分可以包括活性代谢产物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解作用敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH 2OC(=O)R 30和酰氧基甲基碳酸酯-CH 2OC(=O)OR 30,其中R 30是C 1-C 6烷基、C 1-C 6取代的烷基、C 6-C 20芳基或C 6-C 20取代的芳基。Farquhar等(1983)J.Pharm.Sci.72:324;以及美国专利No.4816570、4968788、5663159和5792756,首先将酰氧基烷基酯用作前体药物策略,用于羧酸类,然后用于磷酸酯和膦酸酯。在本发明的特定化合物中,前药部分是磷酸酯基团的一部分。酰氧基烷基可以用于传递磷酸通过细胞膜和增强口服生物利用率。酰氧基烷基酯的密切变体,烷氧羰基酯(碳酸酯),作为本发明组合的化合物中的前体药物部分,也可以增强口服生物利用率。示例性酰氧基甲基酯是特戊酰氧基甲氧基,(POM)-CH 2OC(=O)C(CH 3) 3。示例性酰氧基甲基碳酸酯前药部分是特戊酰氧基甲氧基碳酸酯(POC)-CH 2OC(=O)OC(CH 3) 3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解是敏感的,如,但不限于,包含特戊酰氧基甲氧基碳酸酯(POC)或POM基团的那些。或者,前药部分可以对酶加强的分裂是敏感的,如乳酸酯或膦酸酯-酯基团。 本领域技术人员将认识到应当选择通式I的化合物的取代基和其他部分,以便提供足够稳定的化合物,以提供可以配制成可接受稳定的药物组合物的药物学上有用的化合物。认为具有这样稳定性的通式I的化合物落入本发明的范围内。 注意到本发明包括通式I及其药物学上可接受的盐(以及复合物、共晶等)、溶剂化物或酯范围内的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物。这样的对映异构体和非对映异构体的所有混合物在本发明的范围内。 通式I的化合物及其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文中所用的,晶体多晶现象意思是晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多晶现象由晶体堆积的差异(堆积多晶现象)或相同分子的不同构象之间的堆积差异(构象多晶现象)引起的。如本文中所用的,晶体假多晶现象意思是化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶现象可能是由于晶体堆积的差异(堆积假多晶现象)或由于相同分子的不同构象之间的堆积差异(构象假多晶现象)而存在的。本发明包括通式I的化合物的所有多晶型物和假多晶型物及其药物学上可接受的盐。 通式I的化合物及其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯,还可以作为无定形固体存在。如本文中所用的,无定形固体是其中固体中不存在原子位置的长程序(long-rangeorder)的固体。当晶体大小是两纳米或更小时,该定义也适用。添加剂,包括溶剂,可以用于形成本发明的无定形形式。本发明包括通式I的化合物的所有无定形形式及其药物学上可接受的盐。 在本发明的特定实施方案中,通式I的化合物由通式II来表示: 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯;其中变量与通式I的定义相同。优选,通式II中的R 1是H,R 4是NH 2或=O,和/或R 5是NH 2或H。更优选,化合物选自由以下组成的组: 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在通式I的化合物的优选实施方案中,R 1是H、CH 2OH、CH 2F、CHF 2、CH=CH 2、C≡CH、CN、CH 2CH=CH 2、N 3、CH 3或CH 2CH 3,并且,更优选,R 1是H。 在本发明进一步的实施方案中,R 2是OH或O-苄基,并且,更优选是OH。 在本发明进一步的实施方案中,R 3是F或N 3,并且,更优选R 3是F。 在进一步优选的实施方案中,R 4和R 5选自由H、NH 2、=O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组,并且,更优选,R 4是O或NH 2,和/或R 5是H或NH 2。 在进一步的实施方案中,R 6是H、苄基,或 其中W 2是OH,并且W 1是通式Ia的基团: 其中: Y是O; M2是2;和 每个R X是H,并且,更优选,R 6是H。 在本发明进一步的实施方案中,R 7是H或OH,并且,更优选,R 7是H。 在本发明的其他优选实施方案中,R 1是H,R 2是OH和R 3是F。在另一个优选实施方案中,R 1是H,R 2是OH,R 3是F,R 4和R 5是NH 2、H或=O,并且R 6和R 7是氢。 在再另一个优选的实施方案中,R 1是H,R 2是O-苄基或OH,R 3是F,R 4是SMe、NH 2或=O,R 5是SMe,SO 2Me、H或NH 2,R 6是苄基或 其中W 2是OH,并且W 1是通式Ia的基团: 其中: Y是O; M2是2;和 每个R X是H,并且R 7是H或OH。 在本发明的其他特定实施方案中,R 4是NH 2和R 5是H、F、Cl、Br、N 3、CN、CF 3、NH 2、SMe或SO 2Me,或R 5是NH 2和R 4是=O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH 2、NHMe、NHcPr或SMe。在其优选的实施方案中,R 4和R 5都是NH 2或SMe,R 5是H,或R 4是=O。 在本发明的另一个实施方案中,R 1是H,R 2是O-苄基,R 3是F,R 4是SMe、NH 2、OMe或OCH 2CH 3,R 5是H、SMe、SO 2Me、NH 2、N 3或F,R 6是苄基,并且R 7是H或OH。 在本发明的优选实施方案中,通式I的化合物是: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的另一个实施方案中,通式I的化合物为: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明再进一步优选的实施方案中,通式I的化合物为: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的特定实施方案中,本发明涉及通式III的化合物: 其中 R 8是NH 2、OMe、OCH 2CH 3或=O和 R 9是NH 2、H或F, 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 优选,通式III的化合物选自由以下组成的组: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。更优选,通式III的化合物选自由以下组成的组: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 本发明的第二个实施方案涉及包含治疗有效量的以上关于本发明第一个实施方案限定的通式I的化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在其特定的实施方案中,通式I的化合物由以上关于本发明的第一个实施方案限定的通式II或通式III来表示。本发明第二个实施方案中的术语与以上关于本发明的第一个实施方案限定的相同。本发明第二个实施方案中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7的优选实施方案与本发明第一个实施方案的相同。 在本发明的第二个优选实施方案中,通式I的化合物为: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯,并且,更优选是 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的另一个优选实施方案中,通式I的化合物为: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 术语“药物组合物”和“药物制剂”在本文中可以互换使用。本发明的药物组合物含有本发明的化合物并且可以使用任何常规的载体和赋形剂来配制,所述载体和赋形剂将根据常规实践来选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水药物制剂以无菌形式制备,并且,当打算用于通过口服给药以外的途径传送时,通常将是等渗的。所有药物制剂将可选含有赋形剂,如“Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)”(1986)中所列的那些。合适的赋形剂包括,但不限于,抗坏血酸和其他抗氧化剂,螯合剂,如EDTA,碳水化物,如葡聚糖,羟基烷基纤维素,羟基烷基甲基纤维素,硬脂酸等。药物制剂的pH优选范围为约3至约11,并且更优选约7至约10。 尽管活性成分单独给药是可能的,但优选将其呈现为药物制剂。本发明的药物制剂,用于兽医和用于人使用,包含至少一种如上限定的活性成分,以及一种或多种载体或赋形剂和可选附加的治疗剂。 治疗有效量或有效剂量在本文中可以互换使用,并且理解为表示产生所需结果需要的活性成分的含量。活性成分的有效剂量至少部分取决于待治疗的病症、毒性、化合物是预防性地使用(较低剂量)或对抗活动的病毒感染、传送方法和药物制剂,并且可以通过临床医生使用常规剂量递增研究来容易地确定。有效量可以为约0.0001至约100mg/kg体重/天;优选,约0.01至约10mg/kg体重/天;更优选,约.01至约5mg/kg体重/天;并且最优选,约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如,对于大约70kg体重的成人,日候选剂量范围为约1mg至约1000mg,优选约5mg至约500mg,并且可以采用单次或多次剂量的形式。 在另一个实施方案中,所述药物组合物进一步包含至少一种附加治疗剂。所述附加治疗剂可以是另一种通式I的化合物或适于与通式I化合物一起使用的任何治疗剂。例如,所述附加治疗剂可以选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂,及其混合物组成的组。所述附加治疗剂还可以包括用于治疗正粘病毒科病毒感染的其他药物。在其他实施方案中,所述附加治疗剂可以是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物。在再另一个实施方案中,所述附加治疗剂是病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181。 在本发明的其他特定实施方案中,通过药物组合物治疗的正粘病毒感染是由流感A病毒、流感B病毒或流感C病毒引起的。 所述药物组合物包括适用于适于待治疗病症的任何给药途径的那些。合适的途径包括口服、吸入、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。将认识到优选的途径可以例如随着接受者的状况而改变。 可以在单位剂型中方便地呈现所述药物组合物,并且可以通过制药学领域中已知的任何方法来制备。技术和药物组合物通常在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与载体结合的步骤,所述载体构成一种或多种辅助成分。通常,通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且密切地结合,并且如果需要,然后将产品成型,来制备药物组合物。 适用于口服给药的本发明的药物组合物可以呈现为离散单元,如胶囊、扁囊剂或片剂,各自含有预定含量的活性成分;粉末或颗粒;水性或非水性液体中的溶液或悬浮液;或水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂来给药。 可以通过压制或模制来制得片剂,可选使用一种或多种辅助成分。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(如,粉末或颗粒)来制备压制的片剂,可选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制得模制的片剂。片剂可选可以是包衣的或有划痕的,并且可选配制,使得提供活性成分从其的缓慢或受控释放。 对于眼睛或其他外部组织(例如,嘴和皮肤)的感染,所述药物组合物优选作为含有活性成分的局部膏剂霜剂来施用,所述活性成分含量为例如0.075%至20%w/w(包括以0.1%w/w增量的0.1%至20%范围中的活性成分,如0.6%w/w,0.7%w/w等),优选0.2%至15%w/w,并且最优选0.5%至10%w/w。在膏剂中配制时,所述活性成分可以与石蜡或水混溶性膏剂基料一起使用。或者,可以使用水包油型霜剂基料,在霜剂中配制活性成分。 如果需要,霜剂基料的水相可以包括,例如,至少30%w/w的多元醇,即,具有两个或多个羟基基团的醇,如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部药物组合物可以合适地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响部位吸收或渗透的化合物。这样的透皮增强剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。 本发明的乳液的油相可以从已知的成分以已知的方式构成。尽管该相可以只包含乳化剂(emulsifier)(另外也称为乳化剂(emulgent)),但理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选,同时包括亲水性乳化剂和作为稳定性的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油或脂肪。总之,含有或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡,并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化膏剂基料,其形成霜剂药物组合物的油性分散相。 适用于本发明的药物组合物中的乳化剂和乳化稳定剂包括,但不限于, 60、 80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油单硬酯酸酯和十二烷基硫酸钠。 用于药物组合物的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性(cosmeticproperties)。霜剂应当优选是不油腻、不染色且可清洗的产品,具有合适的稠度,以避免从管或其他容器中漏出。直链或支链、一元-或二元烷基酯,如二-异己二酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的混合物,最后三种为优选的酯。这些可以单独或结合使用,这取决于所需的特性。或者,使用高熔点脂质,如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。 根据本发明的药物组合物包含与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂和可选的其它治疗剂一起的根据本发明的组合物。含有活性成分的药物组合物可以是适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时,例如,可以制成片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬浮液、可分散粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据药物组合物制造领域已知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物,并且这类组合物可以含有一种或多种试剂,包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂,以便提供适口的制备物。含有活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为,例如,惰性稀释剂,如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;制粒剂和崩解剂,如玉米淀粉或藻酸;粘合剂,如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或通过公知技术,包括微囊化来包衣,以便延缓在胃肠道中崩解和吸收,且由此在较长时间段内提供持续作用。例如,可以使用延时材料,如单独或与蜡一起使用的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。 还可以将口服使用的制剂制成硬明胶胶囊,其中将活性成分与惰性固体稀释剂(如磷酸钙或高岭土)混合,或制成软胶囊,其中将活性成分与水或油介质混合,如花生油、液体石蜡或橄榄油。 本发明的含水混悬剂含有活性物质与适于制备含水悬浮液的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂,如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶,以及分散或湿润剂,如天然存在的磷脂(例如,卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如,聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如,十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如,聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂,如蔗糖或糖精。 可以通过将活性成分悬浮于植物油(如,花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如,液体石蜡)中来配制油混悬剂。口服混悬剂可以含有增稠剂,如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上面所述那些的甜味剂和矫味剂,以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂,如抗坏血酸,对这些组合物防腐。 适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露举例说明那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂,例如甜味剂、矫味剂和着色剂。 本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油(如,橄榄油或花生油)、矿物油(如,液体石蜡),或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(如,阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如,大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类,如失水山梨糖醇单油酸酯,以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物,如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。可以使用甜味剂,如甘油、山梨醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。这类药物组合物还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。 本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式,如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术,使用这些的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂,如在1,3-丁-二醇中的溶液,或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的,可以使用任意温和的固定油,包括合成的甘油一酯或二酯。此外,脂肪酸,如油酸,同样可以用于制备可注射制剂。 可以与载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如,指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和便利含量的载体物质的约1mg至1000mg活性成分,所述的载体物质的适当和便利含量可以占总组合物的约5%至约95%(重量:重量)。可以制备该药物组合物以便提供可易于测定的给药用量。例如,指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3μg至500μg活性成分/毫升溶液,以便以约30mL/hr的速率输注适当的体积。 适合于对眼局部给药的制剂包括滴眼剂,其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体中,尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5至20%的浓度存在于这样的药物组合物中。 适合于在口腔中局部给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂;在惰性基质(如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂;和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口药。 可以将用于直肠给药的制剂制成含合适基质的栓剂,所述的合适的基质例如可可脂或水杨酸酯。 适合于肺内或鼻部给药的药物组合物具有例如约0.1至约500μm范围的粒度大小,如约0.5、约1、约30、约35等,其通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药,以便达到肺泡囊。合适的药物组合物包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的药物组合物并且可以使其与其它治疗剂(如以下讨论的迄今为止用于正粘病毒感染治疗或预防中的化合物)一起递送。 在另一个方面中,本发明是包含通式I、II或其药物学上可接受的盐的新的、有效的、安全的、无刺激的且在生理上相容的可吸入组合物,适用于治疗正粘病毒感染以及潜在相关的细支气管炎。优选的药物学上可接受的盐是无机酸盐,包括盐酸、溴酸、硫酸或磷酸盐,因为它们可以引起较少的肺部刺激。优选,在包含颗粒的气溶胶中将可吸入的药物组合物传送至支气管内的空间,所述颗粒具有约1至约5μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。优选,使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI),将通式I的化合物配制成用于气溶胶传送。 喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声波、加压、振荡多孔板或等价喷雾器,包括利用适应性气溶胶传送技术的那些喷雾器(Denyer,J.Aerosol Medicine PulmonaryDrug Delivery 2010,23 Supp 1,S1-S10)。喷射式喷雾器利用气压,将液体溶液破坏成气溶胶液滴。超声波喷雾器通过压电晶体工作,压电晶体将液体剪切成小的气溶胶液滴。加压的喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔,以产生气溶胶液滴。振荡多孔板装置利用快速振荡,将液体流剪切成合适的液滴大小。 在优选的实施方案中,使用能够将通式I的化合物的药物组合物雾化成所需MMAD颗粒的喷雾器,将用于喷雾的药物组合物以包含主要为约1μm至约5μm的MMAD的颗粒的气溶胶传送至支气管内的空间。为了成为治疗上最有效的并且避免上呼吸道和全身性副作用,主要的雾化颗粒不应当具有高于约5μm的MMAD。如果气溶胶含有大量具有大于5μm的MMAD的颗粒,颗粒将沉积在上气道,降低传送至下呼吸道中的炎性和支气管收缩部位的药物量。如果气溶胶的MMAD小于约1μm,则颗粒具有保持悬浮在吸入的空气中的趋势,并且最后在呼气过程中排出。 根据本发明的方法配制和传送时,用于喷雾的气溶胶药物组合物将治疗有效量的通式I的化合物传送至正粘病毒感染的部位,足以治疗正粘病毒感染。必须调节给药的药物量,以反映出通式I的化合物的治疗有效剂量的传送的效率。在优选的实施方案中,使用雾化、喷射、加压、振荡多孔板或超声波喷雾器的含水气溶胶药物组合物的组合,根据喷雾器,允许至少约20%,至约90%,通常约70%,给药的通式I、II或III的化合物传送至气道中。在优选的实施方案中,传送至少约30至约50%的活性成分。更优选,传送约70%至约90%的活性成分。 在本发明的另一个实施方案中,作为干的可吸入粉末来传送通式I的化合物或其药物学上可接受的盐。作为干粉药物组合物在支气管内给药本发明的化合物,使用干粉或计量吸入器,将化合物的细粒有效传送至支气管内的空间。对于通过DPI的传送,通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液沉淀,将通式I的化合物加工成主要具有约1μm至约5μm的MMAD的颗粒。能够产生具有约1μm至约5μm的MMAD的颗粒大小的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置以及程序是本领域公知的。在一个实施方案中,在加工成所需大小的颗粒之前,将赋形剂加入通式I的化合物中。在另一个实施方案中,将赋形剂与所需大小的颗粒混合,以帮助药物颗粒的分散,例如,通过使用乳糖作为赋形剂。 使用本领域公知的装置来进行颗粒大小测定。例如,多级Anderson阶式撞击取样器或其他合适的方法,如美国药典第601章内特意引用的那些,作为用于计量和干粉吸入器内的气溶胶的表征装置。 在另一个优选实施方案中,使用如干粉吸入器或其他干粉分配装置这样的装置,作为干粉来传送通式I的化合物。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括US5,458,135;US5,740,794;US5775320;US5,785,049;US3,906,950;US4,013,075;US4,069,819;US4,995,385;US5,522,385;US4,668,218;US4,667,668;US4,805,811和US5,388,572中公开的那些。存在两种主要的干粉吸入器设计。一种设计是计量装置,其中将用于药物的存储器放置在装置内,并且病人将一剂药物加入吸入室内。第二种设计是工厂-计量装置,其中已经在分开的容器中制造了每个单独的计量。两种系统都依赖于药物的药物组合物成为1μm至约5μm的MMAD的小颗粒,并且常常涉及与较大的赋形剂颗粒共同配制,所述赋形剂如,但不限于,乳糖。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量或通过工厂计量剂量的破坏),并且病人的吸气流促进粉末离开装置并进入口腔中。粉末路径的非-层状流动特征引起赋形剂-药物聚集物分解,并且大的赋形剂颗粒的团块使其在喉咙的背部撞击,同时较小的药物颗粒沉积在肺部深处。在优选的实施方案中,使用如本文中所述的任一种类型的干粉吸入器,作为干粉来传送通式I的化合物或其药物学上可接受的盐,其中干粉的MMAD,任何赋形剂不计算在内,主要在约1μm至约5μm的范围中。 在另一个优选的实施方案中,使用计量的剂量吸入器,作为干粉来传送通式I的化合物。计量的剂量吸入器和装置的非限制性实例包括US5,261,538;US5,544,647;US5,622,163;US4,955,371;US3,565,070;US3,361306和US6,116,234中公开的那些。在优选的实施方案中,使用计量的剂量吸入器,作为干粉传送通式I的化合物,或其药物学上可接受的盐,其中干粉的MMAD,任何赋形剂不计算在内,主要在约1μm至约5μm的范围中。 可以将适合于阴道给药的药物组合物制成阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。药物组合物除活性成分外,还含有如本领域公知的合适的这类载体。 适合于非肠道给药的药物组合物包括水性和非水性的无菌注射溶液,其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质;和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。 在单位剂量或多剂量容器中提供药物组合物,例如密封安瓿和小瓶,并且可以将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下,这仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体,例如注射用水。由上述类型的无菌粉末,颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量组合物为含有如上文所述活性成分的剂量或单位日亚剂量或其适当部分的那些。 应理解,除上面具体提到的组分外,本发明的药物组合物可以包括本领域中常规有关所讨论药物组合物类型的其它试剂,例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。 本发明进一步提供了包含至少一种以上限定的活性成分和兽医载体的兽医组合物。 兽医载体是用于给药组合物目的的材料,并且可以是固体、液体或气体材料,其在兽医领域另外是惰性的或可接受的,并且与活性成分相容。这些兽医组合物可以口服、非肠道或通过任何其他所需途径给药。 本发明的化合物可以用于提供含有一种或多种本发明的化合物作为活性成分的受控释放的药物制剂(“受控释放制剂”),其中活性成分的释放是受控的和受调节的,以允许较少频率的给药或提高给定活性成分的药物动力学或毒性性质。 在另一个实施方案中,本发明公开了包含本发明的化合物,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯,结合至少一种附加治疗剂,和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。 对于正粘病毒科病毒感染的治疗,优选,所述附加治疗剂是对抗正粘病毒科病毒感染的活性物质,特别是流感病毒感染。这些活性治疗剂的非限制性实例是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂和唾液酸酶。神经氨酸酶抑制剂的非限制性实例包括奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦和CS-8958。病毒M2通道抑制剂的非限制性实例包括金刚胺和金刚乙胺。正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂的非限制性实例是病毒唑和法匹拉韦。唾液酸酶的非限制性实例是DAS181。在另一个实施方案中,所述附加治疗剂选自由病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181组成的组。 许多正粘病毒科病毒的感染是呼吸道感染。因此,用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的附加活性治疗剂可以结合通式I、II或III的化合物使用。例如,结合通式I、II或III的化合物用于病毒呼吸道感染治疗的其他优选的附加治疗剂包括,但不限于,支气管扩张剂和皮质类固醇。 皮质类固醇,其在1950年首先介绍为哮喘治疗剂(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950),对于这一疾病,仍然是最有效和一贯有效的治疗剂,尽管它们的作用机理尚未完全了解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.75(1Pt)1-13,1985)。不幸地,口服皮质类固醇治疗与明显不理想的副作用相关,如躯干肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖不耐受、白内障形成的加速、骨矿物质流失和心理影响,所有这些限制其用作长期治疗剂(Goodman和Gilman,第10版,2001)。一种解决全身性副作用的方法是将类固醇药物直接传送至炎症部位。已经研发了吸入的皮质类固醇(ICS)来减轻口服类固醇的严重副作用。可以结合通式I的化合物使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟甲龙、醋酸氟甲龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、氟羟泼尼松龙、氟羟泼尼松龙丙酮化物、倍他米松、二丙酸倍他米松、甲基泼尼松龙、氟轻松、氟轻松丙酮化物、氟尼缩松、氟尼缩松-21-丁酸酯、氟甲松、特戊酸氟甲松、布地缩松、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德;或其药物学上可接受的盐。 通过抗炎级联机制作用的其他抗炎剂作为结合通式I的化合物用于病毒性呼吸道感染治疗的附加治疗剂也是有用的。施用“抗炎信号传导调节剂”(在本文中称为AISTM),如磷酸二酯酶抑制剂(例如,特异性的PDE-4、PDE-5或PDE-7)、转录因子抑制剂(例如,通过IKK抑制阻断NFκB),或激酶抑制剂(例如,阻断P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是停止炎症的合理方法,因为这些小分子靶向有限数量的常见胞内途径-对于抗炎治疗干预是关键点的那些信号传导途径(参见P.J.Barnes的综述,2006)。这些非限制性的附加治疗剂包括:5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797);3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特(Roflumilast));4-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)2-苯基-乙基-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840);N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-(甲基磺酰)氨基-1-二苯并呋喃氨甲酰(PDE-4抑制剂欧格米拉(Oglemilast));N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基-2-氧-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281);8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591);4-5-(4-氟苯基)2-(4-甲烷磺酰-苯基)-1H-咪唑-4-基-吡啶(P38抑制剂SB-203850);4-4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基-丁-3-基-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657);4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷羧酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特(Cilomilast)的2-二乙基-乙酯前药;PDE-4抑制剂);(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基-胺(吉非替尼(Gefitinib),EGFR抑制剂);和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基-苯甲酰胺(伊马替尼(Imatinib),EGFR抑制剂)。 抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂作为结合通式I的化合物用于治疗病毒性呼吸道感染的附加治疗剂也是有用的。通过这种机理作用的并且已经在动物中通过例如降低由流感引起的最终死亡率证明了实用性的这样的药剂的非限制性是EV-077(双重凝血噁烷合成酶抑制剂/凝血噁烷受体拮抗剂)和 (鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂)。 包含吸入的β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂(如,福莫特罗(formoterol)、舒喘灵(albuterol)或沙美特罗(salmeterol))和通式I的化合物的组合物也是合适的,但不限制,用于治疗呼吸道病毒感染的组合物。 吸入的β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂(如,福莫特罗或沙美特罗)结合ICS的组合物也用于治疗支气管收缩和炎症(分别为 和 )。包含这些ICS和β2-肾上腺受体激动剂组合物连同通式I的化合物的组合物也是合适的,但不限制,用于治疗呼吸道病毒感染的组合物。 对于非支气管梗阻的治疗或预防,抗胆碱能药是潜在有用的,并且因此,用作结合通式I的化合物用于治疗病毒性呼吸道感染的附加治疗剂。这些抗胆碱能药包括,但不限于,毒蕈碱受体的拮抗剂(特别是M3亚型),其已经在人类中显示出用于控制COPD中的胆碱能紧张的治疗功效(Witek,1999);1-{4-羟基-1-3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺;3-3-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2-苯基-丙酰氧-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子-双环3.2.1辛烷(异丙托胺(Ipratropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯);1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基酯(索非那新(Solifenacin));2-羟甲基-4-甲烷磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate));2-{1-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新(Darifenacin));4-氮杂卓(Azepan)-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide);7-3-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2-苯基-丙酰氧-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环3.3.1.02,4壬烷(氧托(Oxitropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯);7-2-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环3.3.1.02,4壬烷(噻托(Tiotropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯);二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特罗定(Tolterodine)-N,N-二甲基甘氨酸酯);3-4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧-咪唑啉-1-基-1-甲基-1-(2-氧-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷;1-1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基-4,4-双-(4-氟-苯基)-咪唑啉-2-酮;1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基)-1-苯基-丙-2-基-1-醇;3-2-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮阳离子-双环2.2.2辛烷(阿地(Aclidinium)-N,N-二乙基甘氨酸酯);或(2-二乙基氨基-乙酰氧)-二-噻吩-2-基-乙酸-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。 通式I的化合物也可以结合粘液溶解剂来治疗呼吸道感染的感染和症状。粘液分解剂的非限制性实例是氨溴索(ambroxol)。相似地,通式I的化合物可以结合祛痰剂来治疗呼吸道感染的感染和症状。祛痰剂的非限制性实例是愈创甘油醚(guaifenesin)。 喷雾的高渗盐水用于提高肺病病人中小气道的即时和长期的清洁(Kuzik,J.Pediatrics 2007,266)。通式I的化合物也可以结合喷雾的高渗盐水,特别是正粘病毒科病毒感染并发支气管炎时。通式I的化合物与高渗盐水的组合还可以包括以上讨论的任一种其他药剂。在优选的方面中,使用喷雾的约3%高渗盐水。 还可以在单位剂型中,将本发明的任一种化合物结合一种或多种附加活性治疗剂,用于同时或按序给药于病人。联合治疗可以作为同时或按序的给药方案来给药。按序给药时,可以在两次或多个给药中给药所述组合物。 本发明的化合物与一种或多种附加活性治疗剂的共同给药通常是指本发明的化合物和一种或多种附加活性治疗剂的同时或按序给药,使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种附加活性治疗剂都存在于病人体内。 共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂之前或之后,给药单位剂量的本发明的化合物,例如,在给药一种或多种附加活性治疗剂的几秒、几分钟或几小时内给药本发明的化合物。例如,可以首先给药单位剂量的本发明的化合物,接着在几秒或几分钟内给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂。 或者,可以首先给药单位剂量的一种或多种附加治疗剂,接着在几秒或几分钟内给药单位剂量的本发明的化合物。在一些情况中,希望首先给药单位剂量的本发明的化合物,接着,在几小时的时间段后(例如,1-12小时),给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂。在其他情况中,希望首先给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂,接着,在几小时的时间段后(例如,1-12小时),给药单位剂量的本发明的化合物。 本发明的第三个实施方案涉及一种治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法。该方法包括给药治疗有效量的以上关于本发明的第一个实施方案限定的通式I的化合物的步骤。在其特定的实施方案中,通式I的化合物由通式II或通式III来表示,如以上关于本发明的第一个实施方案所限定的。本发明的第三个实施方案中的术语与以上关于本发明的第一个和第二个实施方案相同。本发明的第三个实施方案中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7的优选实施方案与本发明的第一个实施方案的相同。 优选,通式I的化合物是: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯,并且更优选是 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明另一个优选实施方案中,通式I的化合物是: 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的另一个实施方案,将治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形或水合物给药于需要的哺乳动物。 在另一个实施方案中,提供了通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯用于治疗由正粘病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在这第三个实施方案的另一个方面中,待治疗的正粘病毒感染是流感病毒A感染。在这第三个实施方案的另一个方面中,待治疗的正粘病毒感染是流感病毒B感染。在这第三个实施方案的另一个方面中,待治疗的正粘病毒感染是流感病毒C感染。 在优选的实施方案中,本发明的方法包括通过给药治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染。 在另一个实施方案中,本发明的方法包括通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染,所述药物组合物包含有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯,并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。本领域已知的用于药物组合物中的,还是与制剂的其他成分相容的并且在生理上对其接受者是无害的任何载体或稀释剂,可以用于本发明中。合适的稀释剂包括,但不限于,碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠。 在另一个实施方案中,本发明的方法包括通过给药治疗有效量的包含有效量的通式I化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯结合至少一种附加治疗剂的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染。所述附加治疗剂可以是适于与通式I化合物一起使用的任何治疗剂。例如,治疗剂可以选自由病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。 在再另一个实施方案中,本发明提供了治疗病人正粘病毒感染的方法,其包括:将治疗有效量的通式I、II的化合物,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯给药于病人。 在再另一个实施方案中,本申请提供了治疗病人正粘病毒感染的方法,其包括:将治疗有效量的通式I、II的化合物,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种附加活性治疗剂给药于病人,由此抑制正粘病毒聚合酶。 在再另一个实施方案中,本发明提供了治疗病人正粘病毒感染的方法,其包括:将治疗有效量的通式I、II的化合物,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种附加活性治疗剂给药于病人,所述至少一种其他活性治疗剂选自由干扰素、病毒唑类似物、病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。 在再另一个实施方案中,本申请提供了本发明的化合物,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯,用于制备用于治疗病人正粘病毒感染的药物的用途。 在本发明的另一个方面中,以下公开了方法,其可以用于制备本发明的通式I化合物。 本发明的另一个方面涉及抑制正粘病毒聚合酶活性的方法,其包括用本发明的组合物处理怀疑含有正粘病毒科病毒的样品的步骤。 本发明的组合物可以作为正粘病毒聚合酶的抑制剂,作为用于这样的抑制剂的中间体,或具有以下所述的其他用途。所述抑制剂将结合正粘病毒聚合酶的表面上或腔内的具有正粘病毒聚合酶独有几何形状的位置。结合正粘病毒聚合酶的组合物可以以不同程度的可逆性来结合。那些实质性地不可逆地结合的化合物是用于本发明的这种方法中的理想候选物。一旦被标记,将实质性地不可逆地结合组合物用作检测正粘病毒聚合酶的探针。因此,本发明涉及检测怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品中的正粘病毒聚合酶的方法,其包括步骤:用包含结合标记的本发明化合物的组合物处理怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品;和观察样品对标记活性的作用。合适的标记是诊断领域公知的并且包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。使用官能团,如羟基、羧基、硫氢基或氨基,以常规方式来标记本文中的化合物。 在本发明的内容中,怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品包括天然或人造材料,如活生物体;组织或细胞培养物;生物样品,如生物材料样品(血液、血清、尿液、脑脊髓液、泪液、痰液、唾液、组织样品等);实验室样品;食物、水或空气样品;生物制品样品,如细胞提取物,特别是合成所需糖蛋白的重组细胞;等等。通常,将怀疑样品含有产生正粘病毒聚合酶的生物体,常常是病原生物体,如正粘病毒科病毒。样本可以包含在任何介质中,包括水和有机溶剂\水混合物。样品包括活生物体,如人,以及人造材料,如细胞培养物。 本发明的处理步骤包括将本发明的组合物加入样品中或将组合物的前体加入样品中。添加步骤包括如本文中所述的任一种给药方法。 如果需要,可以通过包括检测正粘病毒聚合酶活性的直接或间接方法的任一种方法来观察施用组合物后的正粘病毒聚合酶的活性。测定正粘病毒聚合酶活性的定量、定性和半定量方法全都考虑了。通常,使用以上所述筛选方法之一,然而,任何其他方法,如观察活生物体的生理特性,也是适用的。 含有正粘病毒聚合酶的生物体包括正粘病毒科病毒。本发明的化合物在动物或人的正粘病毒感染的治疗或预防中是有用的。 在再另一个实施方案中,本申请提供了抑制细胞中的正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶的方法,其包括:将正粘病毒科病毒感染的细胞接触有效量的通式I、II的化合物,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯,由此抑制正粘病毒聚合酶。在这个实施方案的一个方面中,还将细胞接触至少一种附加治疗剂。在本发明的特定实施方案中,正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶可以是流感病毒A RNA-依赖性RNA聚合酶、流感病毒BRNA-依赖性RNA聚合酶、流感病毒C RNA-依赖性RNA聚合酶,或其混合物。 在再另一个实施方案中,本申请提供了抑制细胞中的正粘病毒聚合酶的方法,其包括:将感染了正粘病毒科病毒的细胞接触有效量的通式I、II的化合物,或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯,和至少一种附加活性治疗剂,所述至少一种附加活性治疗剂选自由干扰素、病毒唑类似物、病毒神经氨酸酶抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。 在另一个方面中,本发明还提供了本文中公开的方法和新的中间体,其用于制备本发明的通式I化合物。 在其他方面中,提供了用于合成、分析、分选、分离、纯化、表征和测试本发明的化合物的新方法。 还落入本发明范围内的是本文中所述的化合物的体内代谢产物,至这样的产物是新的并且现有技术非显而易见的程度。这样的产物源自例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等,主要是由于酶过程。因此,本发明包括通过通过以下方法产生的新的和非显而易见的化合物,所述方法包括将本发明的化合物接触哺乳动物一段足以产生其代谢产物的时间。通常通过制备放射性标记的本发明的化合物(例如, 14C或 3H),以可检测的剂量(例如,高于约0.5mg/kg)非肠道地给药于动物,如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子,或给药于人,允许足够的时间来进行代谢(通常约30秒至30小时)并从尿液、血液或其他生物样品分离其转化产物,从而来鉴定这样的产物。这些产物是容易分离的,因为它们是标记的(其他通过使用能够结合代谢物中存活的表位的抗体来分离)。以常规方式,例如,通过MS或NMR分析来测定代谢物结构。通常,以本领域技术人员公知的与常规药物代谢研究相同的方式来进行代谢物的分析。转化产物,只要它们没有另外在体内发现,在用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验中是有用的,即使它们不具有其自身的正粘病毒聚合酶抑制活性。 用于测定化合物在替代胃肠道分泌中的稳定性的配方和方法是已知的。在37℃下孵育1小时时,低于约50摩尔百分比的受保护基团在替代肠或胃液中是去保护的情况中,在本文中将化合物限定为稳定的。不能仅仅因为化合物对胃肠道是稳定就意味着它们不能在体内水解。本发明的前药通常在消化系统中将是稳定的,但在消化腔、肝或其他代谢器官中,或通常在细胞内,可以实质性地水解成母药。 实施例 特定的缩写和首字母缩略词用于描述实验的详细内容。尽管这些中的大部分是本领域技术人员理解的,但表1包含了这些缩写和首字母缩略词中的许多的列表。 表1.缩写和首字母缩略词列表 化合物的制备 化合物1:(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并1.2-f三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇 向-78℃的THF(30ml)中的7-溴-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪(2.5g,7.57mmol)的混合物中,逐滴加入nBuLi(己烷中1.6M,6.15ml,9.84mmol)。在-78℃搅拌30分钟后,逐滴加入THF(5ml)中的(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮(2.43g,8.33mmol)。在-78℃搅拌3小时后,使混合物温热至室温。然后将混合物在室温下搅拌30分钟,然后用饱和NH 4Cl淬灭。用乙酸乙酯提取反应。层分离,并且用盐水洗涤合并的有机层,通过Na 2SO 4干燥,并浓缩,以提供粗制物,其可以通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化,以提供作为黄色泡沫的所需化合物(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并1.2-f三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(1)(2g,48%)。MS(m/z):543.2M+H +。 化合物2:7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪 向-78℃的二氯甲烷(3ml)中的(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并1.2-f三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(1)(300mg,0.55mmol)的溶液中逐滴加入BF 3OEt 2(1.20ml,8.81mmol),接着加入Et 3SiH(1.52ml,8.81mmol)。使反应温热至室温,并且搅拌2小时,接着用饱和NaHCO 3淬灭,接着用二氯甲烷提取。分离有机层,用盐水洗涤,通过Na 2SO 4干燥,并浓缩,以提供粗制物,其可以通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化,以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪(2)(218mg,75%)。MS(m/z):527.2M+H +。 化合物3:7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺 将液氨(120ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪(2)在钢制反应釜中在60℃下加热18小时。将反应釜冷却至室温,并且通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化反应,以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(3)(330mg,89%)。MS(m/z):496.2M+H +。 化合物4:7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺 向二氯甲烷(10ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(3)(330mg,0.57mmol)溶液中,一次性加入3-氯过氧苯甲酸(MCPBA,77%)(627mg,3.42mmol)。使反应温热至室温并搅拌2小时。用H 2O(15ml)中的20%Na 2SO 4淬灭反应,并且搅拌20分钟。分离层,并且用二氯甲烷提取水溶液。用饱和的NaHCO 3和盐水洗涤合并的有机层,然后通过Na 2SO4干燥,并浓缩,以提供粗制混合物,其可以通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/二氯甲烷纯化,以提供作为透明油的所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(4)(276mg,87%)。MS(m/z):528.1M+H +。 化合物5:7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并1,2-f三嗪-2,4-二胺 将液氨(100ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(4)(276mg,0.52mmol)在钢制反应釜中在110℃下加热26小时。将反应釜冷却至室温,并且通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/二氯甲烷纯化粗反应,以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并1,2-f三嗪-2,4-二胺(5)(185mg,78%)。MS(m/z):465.3M+H +。 化合物6:(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并1,2-f-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇 向乙酸(10ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并1,2-f三嗪-2,4-二胺(5)(145mg,0.31mmol)溶液中加入10%Pd/C Degussa型E101NE/W(290mg)。反应气氛交换为H 2(g),并且将反应搅拌18小时。通过过滤除去催化剂,并且将混合物在减压下浓缩。将粗制物干燥,以提供作为白色固体的所需产物(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并1,2-f-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(6)(85mg,96%)。MS(m/z):285.2M+H +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.45(s,1H),5.44-5.38(m,1H),5.24-5.11(d,J=,1H),4.38-4.33(m,1H),3.98(s,1H),3.91-3.70(m 2H)。 19F(376MHz,CD 3OD):δ(-199.86)-(-200.13)(m) 化合物7:2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并1.2-f三嗪4(3H)-酮 向800ml水中的(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并1,2-f-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(6)(310mg,1.09mmol)溶液中,加入IX型牛脾腺苷脱氨酶(CasNo.9026-93-1,205μL)。将溶液置于37℃水浴中16小时。将溶液浓缩,并且使用水作为结晶溶剂,将最终化合物结晶,从杂质中分离出来。收集固体,并干燥,以提供作为纯的月白色固体的2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并1.2-f三嗪4(3H)-酮(7)(246mg,80%)。MS(m/z):286.2M+H +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.27(s,1H),7.41(s,1H),6.24(s,2H),5.43-5.42(m,1H),5.26-5.20(d,J=22.8Hz,1H),5.09-4.85(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.77(s,1H),3.69-3.51(m,2H)。 19F(376MHz,DMSO-d 6):δ(-196.68)-(-196.94)(m) 化合物8:((2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-氧-3,4-二氢咪唑并1,2-f三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸盐 在惰性气氛(N 2)下,将2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并1.2-f三嗪4(3H)-酮(7)(12mg,0.042mmol)溶解于三甲基磷酸盐(1mL)中。加入氯化氧磷(58mg,0.378mmol)并且将混合物在0℃搅拌2小时,在室温搅拌2小时。通过分析离子交换柱的监控测定了>80%的单磷酸盐形成的时间。将溶液冷却至0℃,并且加入无水DMF(1mL)中的三丁胺(0.15mL,0,63mmol)和三乙氨焦磷酸盐(0.25g,0.55mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2.5小时,然后通过加入H 2O(6mL)中的1N三乙氨二碳酸盐溶液来淬灭。将混合物在减压下浓缩,并且将残余物重新溶解于H 2O中。将溶液接受离子交换色谱,以产生所述产物((2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-氧-3,4-二氢咪唑并1,2-f三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸盐(作为四三乙氨盐)(11mg,28%产量)。MS(m/z):526.0M+H +。 1H NMR(400MHz,D 2O):δ7.53(s,1H),5.43-5.37(d,J=24.8Hz,1H),5.29-5.15(d,J=55.2,1H),4.52-3.47(m,4H)。 19F(376MHz,D 2O):δ(-197.33)-(-197.60)(m,IF) 31P(162MHz,D 2O)δ(-10.66)-(-10.78)(d,J=48.4Hz,IP),(-11.070)-(-11.193)(d,J=49.2Hz,IP),(-22.990)-(-23.236)(m,IP)。 HPLC离子交换:溶剂A:水;溶剂B:1M三乙胺二碳酸盐。 12分钟内0-50%,然后100%5分钟,然后在5分钟内回到0%。 柱:Dionex,DNAPac PA-100,4×250mm。 T R=12.04min 化合物9:7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺 向-78℃的THF(5ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(4)(63mg,0.12mmol)溶液中逐滴加入LiBHEt 3(THF中的1.0M,4.78ml,4.78mmol)。将反应温热至室温并且在室温下搅拌31小时。用冰水淬灭反应混合物,并且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机溶液,并且浓缩,以获得粗制混合物,将其溶解于CH 3OH中并且在真空下浓18D;美国加利福尼亚州CN201611121597.0迈克尔·奥尼尔·汉拉恩·克拉克1.通式I的化合物:或其药物学上可接受的盐;其中:R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH=CH2、C≡CH、CN、CH2CH=CH2、N3、CH3或CH2CH3;R2是OH或O-苄基;R3是F;R4选自由H、NH2、=O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组;R5选自由H、NH2、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组;R6是H、苄基,或其中W2是OH,并且W1是通式Ia的基团:其中:Y是O;M2是2;和每个RX是H;R7是H或OH。有效CN106749272ACN106749272B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德制药有限责任公司A61K31/706;A61K31/7064;A61K31/7068;A61K31/7076;A61P31/12;A61P35/00温宏艳 徐雁漪US(美国)本发明公开了用于治疗宿主,包括动物,尤其是人中黄病毒科(包括BVDV和HCV)、正粘病毒科(包括甲型和乙型流感病毒)或副粘病毒科(包括RSV)感染或涉及异常细胞增殖的病症的组合物和方法,所述组合物和方法使用的是通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。本发明还提供了使用实时聚合酶链反应(“TR-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量,特别是BVDV、HCV或西尼罗河病毒的病毒负载量的有效方法。此外,本发明还公开了可发出与样本中存在的病毒量成比例的荧光的探针分子。200110182005072720140625中国专利代理(香港)有限公司A61K31/7061.式(I-a)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 其中: D是氢; X1为氢、F、Cl、Br、I、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或 SR4; Y1是O; R1为氢、C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NR5R5′、NHOR5、 NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CO2H、CO2R5、 CONH2、或CN; R1′独立地为氢; 每个R2和R2′独立地为氢、OH; R3为氢、F、Cl、Br、I、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、 CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、或CO2H; R3′为氢、F、Cl、Br、I、SH、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、 CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、或CO2H;和 每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳 基烷基; 条件是:对于式(I-a)的核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和 R3′当中至少有一个是氢。 2.式(XIX)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 其中 D是氢; R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN; 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基; R9是F、Cl、Br、I或OP3; P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′; 和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷 酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 3.下述式所示的化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于 治疗或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 其中 D是氢;和 P2为烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、 一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 4.式(XX)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗或 预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 其中 D是氢; R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、 NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN; 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基; R9是氢、或OP3; P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′; 和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷 酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 5.式(XXI)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 其中 D是氢; R1为氢、C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5′′、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN; 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基; R9是氢; P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′; 和 P2是氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷酸、二磷酸、三 磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 6.式(XXII)化合物或其β-D对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 其中 D是氢; P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′; R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN;和 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基。 7.下述式所示的化合物或其β-D对映体或其可药用盐在制备用于 治疗或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 其中 D是氢。 8.式(XIX)的β-D核苷化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备 用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途: 其中 D是氢; R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN; 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基; R9是F、Cl、Br、I或OP3; P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′; 和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷 酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 9.下述式所示的β-D核苷化合物或其β-L对映体或其可药用盐在 制备用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途: 其中 D是氢;和 P2为烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、 一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸; 所述化合物任选在可药用载体中。 10.式(XX)的β-D核苷化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备 用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途: 其中 D是氢; R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、 NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN; 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基; R9是氢、或OP3; P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′; 和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷 酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸; 所述化合物任选在可药用载体中。 11.式(XXI)的β-D核苷化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制 备用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途: 其中 D是氢; R1为氢、C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN; 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基; R9是氢; P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′; 和 P2为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷酸、二磷酸、三 磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸; 所述化合物任选在可药用载体中。 12.式(XXII)所示的β-L核苷化合物或其β-D对映体或其可药用 盐在制备用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用 途: 其中 D是氢; P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′; R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN;和 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基; 所述化合物任选在可药用载体中。 13.下式所示的β-L核苷化合物或其β-D对映体或其可药用盐在制 备用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途: 其中 D是氢; 所述化合物任选在可药用载体中。 14.权利要求1的化合物的用途,其中每个R4、R4′、R4″、R5、 R5′或R5″中的至少一个独立地为未取代或取代的苯基或苄基,其中所 述苯基或苄基可被一个或多个选自下列的基团取代:溴、氯、氟、碘、 羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、 氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯、烷基、卤代烷基、羧 基、酰基、酰氧基、酰氨基、二烷基氨基、巯基、亚胺、磺酰基、硫 烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷 酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、和氨基甲酸酯。 15.权利要求2、4、5、6、8、10、11或12任一项的化合物的用 途,其中每个P1、R4、R4′、R5、R5′或R5″中的至少一个独立地为未取 代或取代的苯基或苄基,其中所述苯基或苄基可被一个或多个选自下 列的基团取代:溴、氯、氟、碘、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、 芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷 酸酯、膦酸酯、烷基、卤代烷基、羧基、酰基、酰氧基、酰氨基、二 烷基氨基、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、 羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、 酸酐、肟、肼、和氨基甲酸酯。 16.权利要求1或2-7中任一项的用途,其中所述黄病毒科病毒 感染是丙型肝炎病毒感染。用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 发明领域 本发明包括用于治疗黄病毒科(Flaviviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)感染和异常细胞增殖的化合物和方法。 本申请要求下列美国临时申请的优先权:其中一件申请号为60/241,488,于2000年10月18日提交;另一件申请号为60/282,156,于2001年4月6日提交。 发明背景 黄病毒科 黄病毒科是一组正单链RNA病毒,其基因组大小为9-15kb。它们是约40-50nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了黄病毒科分类的概述。黄病毒科由3个属组成。 1.黄病毒属.该属包括登革热病毒群(登革热病毒、1型登革热病毒、2型登革热病毒、3型登革热病毒、4型登革热病毒)、日本脑炎病毒群(Alfuy病毒、日本脑炎病毒α、Kookaburra病毒、Koutango病毒、Kunjin病毒、澳洲墨菜溪谷(MurrayValley)脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、Stratford病毒、Usutu病毒、西尼罗河病毒)、Modoc病毒群、RioBravo病毒群(Apoi病毒、RioBrovo病毒、Saboya病毒)、恩塔亚病毒群、蜱传脑炎群(蜱传脑炎病毒)、Tyuleniy病毒群、乌干达S病毒群和黄热病病毒群。除了这些主要群以外,还有某些未分类的其他黄病毒。 2.Hepaciviruses.该属仅含有一类病毒,即其由多种分枝、型和亚型组成。 3.瘟病毒属.该属包括牛病毒性腹泻病毒-2(BVDV-2)、1型瘟病毒(包括BVDV)、2型瘟病毒(包括猪霍乱病毒)和3型瘟病毒(包括Border病病毒)。 人类中最重要的黄病毒科病毒感染之一是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的。这是病毒性肝炎的第二号主要原因,据估计全球有一亿七千万携带者(世界卫生组织;丙型肝炎:全球流行,weeklyEpidemiologicalRecord,1997,72,341),其中在美国有三百九十万(疾病控制中心;未公布的数据, http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。 黄病毒科病毒的基因组结构具有很多共有特征。丙型肝炎病毒(HCV)基因组经常被用作模型。HCV是小的有包膜的病毒,在核壳内具有~9.6kb的正单链RNA基因组。该基因组含有一个开放读框(ORF),其编码刚好3000个以上氨基酸的多蛋白,该蛋白裂解以产生成熟的结构和非结构病毒蛋白。ORF的旁侧是长度为几百个核苷酸的5'和3'未翻译区域(NTRs),该区域对于RNA翻译和复制很重要。翻译的多蛋白含有结构核(C)和在N-末端的包膜蛋白(E1、E2、p7),之后是非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。成熟的结构蛋白是通过被宿主信号肽酶裂解而产生的(参见:Hijikata,M.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,1991,88,5547;Hussy,P.等人.Virology,1996,224,93;Lin,C.等人.J.Virol.,1994,68,5063;Mizushima,H.等人.J.Virol.,1994,68,2731;Mizushima,H.等人.J.Virol.,1994,68,6215;Santolini,E.等人.J.Virol.,1994,68,3631;Selby,M.J.等人.Virology,1994,204,114和Grakoui,A.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,1993,90,10538)。NS2与NS3之间的连接被NS2/NS3蛋白酶自催化地裂解(参见:Hijikata,M.等人.J.Virol.,1993,67,4665和Bartenschlager,R.等人.J.Virol.,1994,68,5045),而剩余的4个连接被与NS4A复合的NS3的N-末端丝氨酸蛋白酶域裂解(参见Failla,C.等人.J.Virol.,1994,68,3753;Lin,C.等人.J.Virol.,1994,68,8147;Tanji,Y.等人.J.Virol.,1995,69,1575和Tai,C.L.等人.J.Virol.,1996,70,8477)。NS3蛋白还含有NTP-依赖性解旋酶活性,其在复制期间解开双螺旋RNA。NS5B蛋白具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RDRP)活性(参见:Behrens,S.E.等人.EMBOJ.,1996,15,12;Lohmann,V.等人.J.Virol.,1997,71,8416-8428和Lohmann,V.等人.Virology,1998,249,108),这是病毒复制所必需的(Ferrari,E.等人.J.Virol.,1999,73,1649)。在此需要强调的是,与HBV或HIV不同,没有DNA参与HCV的复制。最近,用鸟苷5'-一磷酸(GMP)、5'-二磷酸(GDP)、5'-三磷酸(GTP)以及2'-脱氧和2',3'-二脱氧鸟苷的5'-三磷酸(分别是dGTP和ddGTP)进行了使用NS5BHCV-RDRP的底物特异性的体外实验。该作者声称,HCV-RDRP对核糖核苷5'-三磷酸有严格的特异性,并需要2'-和3'-OH基团(Lohmann;Virology,108)。他们的实验表明,存在2'-和3'-取代基是核苷5'-三磷酸与HCV-RDRP相互作用以及起底物或抑制剂作用的必要条件。 已经鉴定出的具有抗丙型肝炎黄病毒活性的抗病毒剂的实例包括: 1.干扰素和利巴韦林(Battaglia,A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000,34,487;Berenguer,M.等人.Antivir.Ther.1998,3(Supp1.3),125); 2.基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCTWO98/22496,1998;Attwood等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1999,10,259;Attwood等人.德国专利公开DE19914474;Tung等人.PCTWO98/17679),包括α-酮基酰胺类和肼基脲类,以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制剂(LlinasBrunet等人.PCTWO99/07734); 3.非基于底物的抑制剂例如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(SudoK.等人.,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,1997,238,643和SudoK.等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1998,9,186),包括RD3-4082和RD3-4078,前者在酰胺上被具有14个碳的链取代,后者具有对苯氧基苯基; 4.在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(SudoK.等人,AntiviralResearch1996,32,9),尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46193; 5.在KakiuchiN.等人.J.EBSLetters421,217和TakeshitaNi等人.AnalyticalBiochemistry1997,247,242中确定的噻唑烷类化合物和苯甲酰基苯胺化合物; 6.在SDS-PAGE和放射自显影测定中具有抗HCV蛋白酶活性的从链霉菌属发酵培养肉汤中分离出来的菲醌化合物Sch68631(ChuM.等人.TetrahedronLetters1996,37,7229),和在闪烁亲近测定中表现出活性的从真菌Penicilliumgriscofuluum中分离出来的Sch351633(ChuM.等人.,BioorganicandMedicinalChemistryLetters9,1949); 7.基于大分子elginc的从水蛭中分离出来的选择性NS3抑制剂(QasimM.A.等人.Biochemistry1997,36,1598); 8.HCV解旋酶抑制剂(DianaG.D.等人.,U.S.专利5,633,358和DianaG.D.等人.PCTWO97/36554); 9.HCV聚合酶抑制剂例如核苷酸类似物、胶霉毒素(FerrariR.等人.JournalofVirology1999,73,1649)和天然产物浅蓝菌素(LohmannV.等人.Virology1998,249,108); 10.与下列序列互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN):至少一部分HCV的序列(Anderson等人.U.S.专利6,174,868),特别是在5'非编码区域(NCR)中延伸的序列(AltM.等人.Hepatology1995,22,707),或包含NCR的3'末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA的核编码区域中的核苷酸371-388(AltM.等人.ArchivesofVirology1997,142,589和GalderisiU.等人.,JournalofCellularPhysiology1999,81:2151); 11.IRES-依赖性翻译抑制剂(IkedaN等人.日本专利公开JP-08268890;KaiY.等人.日本专利公开JP-10101591); 12.核酸酶-抗性核酶(MaccjakD.J.等人.,Hepatology1999,30,abstract995); 13.金刚烷胺例如金刚乙胺(Smith,AbstractfromAnnualMeetingofthe AmericanGastoenterologicalAssociationandAASLD,1996); 14.喹诺酮类例如氧氟沙星、环丙沙星和左氟沙星(AASLDAbstracts,Hepatology,0ct.1994,ProgramIssue,20(4),pt.2,abstractno.293); 15.核苷类似物(Ismaili等人.WO01/60315;StorerWO01/32153),包括2'-脱氧-L-核苷(Watanabe等人.WO01/34618)和1-(β-L-呋喃核糖基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(levovirinTM)(TamWO01/46212);和 16.其它各种化合物,包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人.U.S.专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、角鲨烯、胆汁酸(Ozeki等人.U.S.专利5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人.U.S.专利5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diana等人.U.S.专利5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等人.U.S.专利5,496,546)、2',3'-二脱氧肌苷(Yarchoan等人.U.S.专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人.U.S.专利5,891,874)、葡糖胺类(Mueller等人.WO01/08672)、取代的-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物(Mueller等人.WO00/47198)。 正粘病毒科 正粘病毒科是一组分节段的负单链RNA病毒,其基因组大小为10-13.6kb。它们是约80-120nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了正粘病毒科分类的概述。正粘病毒科由3个属组成,这3个属是根据其核壳(NP)与基质蛋白(M)之间的抗原差异来划分的。 1.甲型流感病毒属和乙型流感病毒属。该属包括分别含有8个不同的RNA片段的甲型流感病毒和乙型流感病毒。乙型流感病毒在其表面糖蛋白中表现出很小的变异性,并仅感染人类。另一方面,甲型流感病毒在其表面糖蛋白中有很大的变异性,并且可根据其血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白的抗原性将它们分为亚型,其感染人以及猪、马、海豹、家禽、鸭子和多种其它种类的鸟。 2.丙型流感病毒属。该属仅包括一类病毒—丙型流感病毒,其只包含7个不同的RNA片段。丙型流感病毒仅具有一个多功能糖蛋白,并且主要感染人类,但是在中国也从猪中分离出了该病毒。 3.丁型流感病毒属。该属包括丁型流感病毒,其仅是蜱传病毒,在结构和基因方面与甲型、乙型和丙型流感病毒类似。 人类中最重要的正粘病毒科病毒感染之一是由甲型流感病毒引起的。这些病毒是高度触染性的,并引起急性呼吸道疾病,从很早以前就由于流行而给人类社会带来了很大灾难。关于甲型流感流行病的一个最早记录可追溯到公元前412年的希波克拉底。这些流行病相当频繁,并且对于老年人经常是致命的,然而,这些流行病非常不可预测。这些病毒是独特的呼吸道病毒,因为它们经历显著的抗原变异。血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白都能够发生抗原漂移和转变。有14种已知的血凝素(H1-H14)糖蛋白和9种已知的神经酰胺酶(N1-N9)糖蛋白。例如,因为最早的人流感病毒是在1933年分离出来的,所以大部分抗原转变已发生了。在1957年,H2N2亚型(亚洲流感)代替了H1N1亚型(西班牙流感)。目前,流感的主要亚型是在1977年重新出现的H1N1和在1968年重新出现的H3N2。 已经用甲型流感病毒进行了针对流感病毒基因表达和RNA复制的大量研究。甲型流感病毒颗粒的最显著特征是有一层从脂质包膜向外辐射的约500个刺突(10-14nm)。这些刺突有两种类型:棒形的HA刺突和蘑菇型的NA刺突。HA与NA的比例不定,但是通常为4-5:1。每个基因片段编码其各自的蛋白,除了第7个片段编码M1和M2,第8个片段编码NS1和NS2。每个vRNA的在3'-末端的前12个核苷酸和在5'-末端的前13个核苷酸在所有8个RNA片段中都存在。具有其确定的核苷酸序列的第一个基因是HA。从那时以来,已经确定了所有14种已知的HA抗原亚型和在这些亚型内的许多变种。 在感染细胞中,vRNA都转录成mRNA并复制。mRNA的合成是不同的,因为RNA是以源自新合成的宿主细胞RNA聚合酶II转录物的5'加帽的片段作为引物。mRNA链延长直至尿苷残基长度达到在vRNA5'-末端前面的15-22个核苷酸,在此处转录末端和聚腺苷酸被加到mRNAs中。为了开始复制,需要导致生成vRNA的全长拷贝的另一种转录。在mRNA合成期间,全长转录不用引物即可开始,并且在聚(A)位点不终止。复制的第二步是将模板RNA拷贝成vRNA。该合成也不用引物即可开始,这是因为vRNA含有5'-三磷酰化末端。所有这三类病毒特异性RNA—mRNA、模板RNA和vRNA—都是在细胞核中合成的。 已经鉴定出的具有抗甲型流感病毒活性的抗病毒剂的实例包括: 1.放线菌素D(Barry,R.D.等人.“脱氧核糖核酸参与流感病毒增殖”Nature,1962,194,1139-1140); 2.金刚烷胺(VanVoris,L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”SeminRespirInfect,1992,7,61-70); 3.4-氨基-或4-胍基-2-脱氧-2,3-二去氢-D-N-乙酰神经氨酸-4-氨基-或4-胍基-Neu5Ac2en(vonItzstein,M.等人.“流感病毒复制的基于唾液酸酶的有效抑制剂的合理设计”Nature,1993,363,418-423); 4.利巴韦林(VanVoris,L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”SeminRespirInfect,1992,7,61-70); 5.干扰素(Came,P.E.等人.“干扰素引起的合成聚合物的抗病毒活性”ProcSocExpBiolMed,1969,131,443-446;Gerone,P.J.等人.“用合成双链核糖核酸的气雾剂抑制小鼠的呼吸道病毒感染”InfectImmun,1971,3,323-327;Takano,K.等人.“小鼠流感中的被动干扰素保护”JInfectDis,1991,164,969-972); 6.灭活的甲型和乙型流感病毒疫苗(“流感疫苗的临床研究—1978”RevInfectDis,1983,5,721-764;Galasso,G.T.等人.“流感疫苗的临床研究—1976”JInfectDis,1977,136(supp1),S341-S746;Jennings,R.等人.“志愿者对灭活的流感病毒疫苗的反应”JHyg,1981,86,1-16;Kilbourne,E.D.“灭活的流感疫苗”In:PlothinSA,MortimerEA,eds.VaccinesPhiladelphia:Saunders,1988,420-434;Meyer,H.M.,Jr.等人.“现有流感疫苗综述”AmJClinPathol,1978,70,146-152;“每周死亡率和发病率报告。预防和控制流感:第I部分,疫苗.RecommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunicationPractices(ACIP)”MMWR,1993,42(RR-6),1-14;Palache,A.M.等人.“用不同剂量的疫苗进行流感免疫接种后的抗体反应:在老年疗养院和年轻志愿者中进行的双盲、安慰剂对照、多中心、剂量反应实验”Vaccine,1993,11,3-9;Potter,C.W.“灭活的流感病毒疫苗”In:BeareAS,ed.Basicandappliedinfluezaresearch,BocaRaton,FL:CRCPress,1982,119-158)。 副粘病毒科 副粘病毒科是一组负单链RNA病毒,其基因组大小为16-20kb。它们是约150-300nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了副粘病毒科分类的概述。副粘病毒科由2个亚科组成。 1.副粘病毒亚科.该亚科含有3个属: a)副粘病毒属.该属的代表是仙台病毒,并包括人副流感病毒1和3; b)腮腺炎病毒属.该属的代表是流行性腮腺炎病毒、猴病毒5、新城病病毒和人副流感病毒2和4; c)麻疹病毒属.该属的代表是麻疹病毒;和 2.肺病毒亚科.该亚科编码比其它亚科多的mRNA(10种,其它亚科是6种或7种),并且仅包括一个属: a)肺病毒属.该属的最典型代表是呼吸道合胞体病毒(RSV),但是也包括牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSC)、山羊RSV(CRSV)、小鼠肺炎病毒(PVM)和火鸡鼻气管炎病毒(TRTV)。 人类中最主要的正粘病毒科病毒感染之一是由呼吸道合胞体病毒(RSV)引起的。RSV是世界范围内婴儿和儿童中病毒性下呼吸道疾病的最主要原因。在大部分地区,RSV比所有其它微生物病原体都更值得关注,因为它是不满一岁的婴儿发生肺炎和细支气管炎的原因。还已经发现,RSV感染是免疫抑制成人和老年人的重要致病体。此外,BRSV已经在牛中表现出给经济带来严重损失的疾病。 基因组RSVRNA的3'-末端由一个44-核苷酸基因外前导区构成,据假设该前导区包含主要的病毒启动子。该前导区后面是10个病毒基因,之后是一个155-核苷酸基因外尾随区。88%的基因组RNA通过ORF形成10种主要蛋白。每个基因都由保守的9-核苷酸基因开始信号开始。对于每个基因,转录都是在该信号的第一个核苷酸上开始的。每个基因都以指导转录终止和多腺苷酸化的半保守的12至13核苷酸基因末端信号终止。前9个基因是未重叠的,并且通过大小为1-52个核苷酸的基因间区域隔开。基因间区域不含任何保守序列基序或任何明显的二级结构特征。最后两个RSV基因通过68个核苷酸重叠。因此,一个基因开始信号位于另一个基因内部,而不是在另一个基因后面。 已经鉴定出的具有抗RSV活性的抗病毒剂的实例包括: 1.利巴韦林(Hruska,J.F.等人.“通过利巴韦林在体内抑制呼吸道合胞体病毒”AntimicrobAgentsChemother,1982,21,125-130);和 2.纯化的人静脉内IgG-IVIG(Prince,G.A.等人.“在棉大鼠呼吸道合胞体病毒感染的实验免疫治疗中局部施用的中和性抗体的有效性”JVirol,1987,61,1851-1954;Prince,G.A.等人.“免疫预防和免疫治疗棉大鼠中的呼吸道合胞体病毒感染”InfectImmun,1982,42,81-87)。 异常细胞增殖 在多细胞生物体中,细胞的分化、生长、功能和死亡是由复杂的机制网络在分子水平上调控的。在健康的动物或人中,这些机制让细胞进行其设计的功能,然后以程序化速度死亡。 异常细胞增殖,尤其是过度增殖可由于多种因素所致,包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫性障碍和良性或恶性肿瘤诱导。 有多种与细胞过度增殖有关的皮肤病症。例如,牛皮癣是人皮肤的良性疾病,其特征一般是被增厚的鳞屑覆盖的斑。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。在正常细胞中,细胞从基础层移动到上颗粒层所需的时间大约是5周。在牛皮癣中,该时间仅为6-9天,部分原因是增殖的细胞数目增加以及分裂的细胞所占的比例增加(G.Grove,Int.J.Dermatol.18:111,1979)。在美国,大约2%的人患有牛皮癣,在美国白人中该比例大约是3%,在美国黑人中该比例大约是1%,而在美国土著人当中很少有人患该疾病。慢性湿疹也与严重的表皮过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其它疾病包括特应性皮炎、扁平苔癣、疣、寻常天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。 其它过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维变性病症、自身免疫性病症、移植物对宿主排斥、肿瘤和癌症。 血管增殖性病症包括血管生成和血管发生病症。在血管组织的斑块发展过程中的平滑肌细胞增殖引起例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。严重的动脉粥样硬化损伤是由于对动脉壁的内皮和平滑肌的损伤的过度炎性增殖性反应所致(Ross,R.Nature,1993,362:801-809)。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化损伤的形成中起作用。 纤维变性病症经常是由于细胞外基质的异常形成所致。纤维变性病症的实例包括肝脏硬化和肾小球系膜增殖性细胞病症。肝脏硬化的特征是细胞外基质组分增加,从而导致形成肝脏瘢痕。肝脏硬化可引起疾病例如肝硬化。导致肝脏瘢痕的细胞外基质增加还可能由病毒感染例如肝炎引起。脂细胞似乎在肝脏硬化中起主要作用。 肾小球系膜病症是由肾小球系膜细胞的异常增殖引起的。肾小球系膜过度增殖性细胞病症包括各种人肾疾病例如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。 增殖性成分的另一种疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎一般被认为是自身免疫性疾病,据信其与自反应性T细胞的活性有关(参见例如Harris,E.D.,Jr.,TheNewEnglandJournalofMedicine,1990,322:1277-1289),以及由产生的抗胶原和IgE的自身抗体引起。 可包括异常细胞增殖成分的其它病症包括贝赫切特病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、结节性脉管炎、脂性组织细胞增多症、脓毒性休克和一般的炎症。 也称为新生物的肿瘤是其中细胞增殖失控且进行性的组织新生长。良性肿瘤是没有侵袭和转移性质的肿瘤,并且通常环绕着纤维性被膜。恶性肿瘤(即癌症)是既能侵袭又能转移的肿瘤。与良性肿瘤相比,恶性肿瘤还表现出更大程度的退行发育(即失去细胞分化及其彼此之间和对其轴构架组织的定向)。 每年大约1200万美国人被诊断为癌症患者,其中8000位患者为儿童。此外,仅在美国每年就有500000人死于癌症。前列腺癌和肺癌是男性死亡的头号原因,而乳腺癌和肺癌是女性死亡的头号原因。据估计,在美国,涉及癌症的花费占疾病治疗总花费的大约10%(CNN.Cancer.Factshttp://www.cnn.com/HEALTH/9511/conquer_cancer/facts/index.html,page2of2,July18,1999)。 增殖性病症目前是用各类化合物进行治疗,包括烷化剂、抗代谢物、天然产物、酶、生物反应调节剂、各种其它治疗剂、放疗药物(例如标记在激素或抗体上的Y-90)、激素和拮抗剂例如下面列出的那些。 烷化剂 氮芥类:氮芥(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、环磷酰胺、异环磷酰胺(急性和慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈、睾丸、软组织肉瘤)、马法兰(L-苯丙氨酸氮芥)(多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌)、瘤可宁(慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)。 乙烯亚胺类和甲基蜜胺类:六甲蜜胺(卵巢癌)、噻替哌(膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌)。 烷基磺酸酯类:白消安(慢性粒细胞性白血病)。 亚硝基脲:卡氮芥(BCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑素瘤)、罗氮芥(CCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、小细胞肺癌)、甲环亚硝脲(甲基-CCNU)(原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌)、链脲霉素(STR)(恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤(carcinoin))。 三氮烯属:达卡巴嗪(DTIC;二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)(恶性黑素瘤、霍奇金病、软组织肉瘤)。 抗代谢物 叶酸类似物:甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)(急性淋巴细胞白血病、绒膜癌、蕈样真菌病、乳腺癌、头颈癌、肺癌、骨原性肉瘤)。 嘧啶类似物:氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶;5-FU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷;FUdR)(乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、泌尿膀胱癌、恶化恶习前皮肤损害)(局部)、阿糖胞苷(阿糖胞苷)(急性粒细胞和急性淋巴细胞白血病)。 嘌呤类似物和相关抑制剂:巯基嘌呤(6-巯基嘌呤;6-MP)(急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤;TG)(急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、喷司他丁(2'-deoxycyoformycin)(多毛细胞白血病、蕈样真菌病、慢性淋巴细胞白血病)。 长春花属生物碱:长春花碱(VLB)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、睾丸癌)、长春新碱(急性淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌)。 表鬼臼毒素:依托泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)、替尼泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)。 天然产物 抗生素:更生霉素(放线菌素D)(绒膜癌、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤)、柔红霉素(道诺霉素;正定霉素)(急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病)、阿霉素(软组织肉瘤、骨原性肉瘤骨原性肉瘤和其它肉瘤;霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、成神经细胞瘤)、博莱霉素(睾丸癌、头颈癌、皮肤和食道癌、肺癌和泌尿生殖道癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、普卡霉素(光辉霉素)(睾丸癌、恶性高钙血)、丝裂霉素(自力霉素C)(胃癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈癌)。 酶:L-天冬酰胺酶(急性淋巴细胞白血病)。 生物反应调节剂:α-干扰素(多毛细胞白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、类癌瘤、肾细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病,多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病)。 各种其它治疗剂 铂配位络合物:顺铂(顺式-DDP)、卡铂(睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、肺癌、甲状腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、成神经细胞瘤、骨原性肉瘤)。 蒽二酮类:Mixtozantrone(急性粒细胞白血病、乳腺癌)。 取代的脲类:羟基脲(慢性粒细胞白血病、红细胞增多症、特发性血小板增多症、恶性黑素瘤)。 甲基肼衍生物:丙卡巴肼(N-甲基肼,MIH)(霍奇金病)。 肾上腺皮质抑制剂:米托坦(o,p'-DDD)(肾上腺皮层癌)、氨鲁米特(乳腺癌)。 肾上腺类皮质激素类:强的松(急性和慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、乳腺癌)。 孕激素类:己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮(子宫内膜癌、乳腺癌)。 抗血管生成剂 Angiostatin、Endostatin。 激素和拮抗剂 雌激素类:己烯雌酚、乙炔雌二醇(乳腺癌、前列腺癌)。 抗雌激素类:他莫昔芬(乳腺癌)。 雄激素类:丙酸睾酮、氟甲睾酮(乳腺癌)。 抗雄激素类:氟他胺(前列腺癌)。 促性腺素释放激素类似物:亮丙瑞林(前列腺癌)。 与治疗包括癌症在内的异常增殖性细胞有关的毒性部分是由于药物在疾病和正常细胞之间缺乏选择性。为了克服该限制,现在正在探索增加治疗增殖性病症的药物的特异性并由此减小药物毒性的治疗策略。一种正在积极研究的策略是药物靶向作用。 从这些疾病的严重性以及它们在包括人在内的动物中的流行来看,本发明的目的是提供用于治疗感染任何上述病毒,包括黄病毒或瘟病毒、流感病毒或呼吸道合胞体病毒(“RSV”)的宿主,包括动物和尤其是人的化合物、方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗患有异常细胞增殖的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染丙型肝炎病毒或BVDV的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染流感病毒的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染RSV的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗患有肿瘤,包括恶性肿瘤的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供定量测定宿主,包括动物、尤其是人中的病毒负载量,特别是BVDV或HCV负载量的更有效方法。 发明概述 本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科和副粘病毒科的病毒的宿主的式(I)-(XXIII)所示的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药。或者,本发明β-D或β-L核苷(I)-(XXIII)或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。 具体来说,本发明还包括治疗或预防下列病症的方法: (a)黄病毒科病毒感染,包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染; (b)正粘病毒科病毒感染,包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属,特别是甲型流感病毒和所有相关亚型,包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染; (c)副粘病毒科病毒感染,包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染;和 (d)异常细胞增殖,包括恶性肿瘤。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸; 每个W1和W2独立地为CH或N; 每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4'、NHOR4、NR4NR4'R4″、OH、OR4、SH或SR4; 每个Y1是O、S或Se; 每个Z是CH2或NH; 每个R1和R1'独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5'、NHOR5、NR5NHR5'、NR5NR5'R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5'或CN; 每个R2和R2'独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H; 每个R3和R3'独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H; 每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基; 条件是:对于每个通式(I)或(II)的核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3'当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前, 条件是:对于每个通式(III)或(IV)核苷,R2和R2'当中至少有一个是氢,且R3和R3'当中至少有一个是氢。 在一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)、(VI)或(VII)的β-D-carba-糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前, 条件是:对于每个通式(V)或(VII)核苷,R2和R2'当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前, 条件是:对于每个通式(VIII)或(IX)核苷,R2和R2'当中至少有一个是氢,且R3和R3'当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前, 每个Z1和Z2独立地为O、S、CH2、NR6或Se; 每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷,尽管优选B-D-核苷,是通式(XIII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前; 每个Y2是O、S、NH或NR7; 每个Y3是O、S、NH或NR8; 每个X3是OR9或SR9;且 每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基; 条件是:对于每个通式(XIII-d)核苷,R2和R2'当中至少有一个是氢,且R3和R3'当中至少有一个是氢。 在另一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷,优选B-D-核苷,所述核苷是这样获得的:将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2'、R3和R3'的定义同前, 每个L1是氢、Cl或Br; 每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz; 每个Z3可以是O或CH2。 在另一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型),其中这两个核苷是通过二硫键连接的: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-LC-核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2'、R3和R3'的定义同前; 每个W3独立地为N、CH或CR1; 每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1';且 每个Z4和Z5独立地为NH或C(=Y1); 条件是:如果Z4和Z5是通过共价键结合的,则当Z5是C(=y1)时,Z4不是C(=Y1);并且环氮原子不超过3个。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前; 每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8'、OH、OR8、SH或SR8;且 每个R8和R8'独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基; 条件是:对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷,X4不是OH或OR8。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前。 在一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、R1、R4和R4'的定义同上; 每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3; 每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4';和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸,优选为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D和P2的定义同前。在优选的实施方案中,D和P2独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4'和R9的定义同前。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4'的定义同前。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中,D、P2和P3独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1和R1的定义同前。在优选的实施方案中,D和P2独立地为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷,优选β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: D的定义同前,且优选为H。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4'的定义同前。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中,D、P2和P3独立地为氢。 在一个实施方案中,当在合适的基于细胞的测定中测试时,本发明核苷的EC50(达到50%病毒抑制的有效浓度)小于15μM,更特别地,小于10或5μM。在优选的实施方案中,核苷是对映体富集的。 本发明还包括至少下述特征: (a)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在医疗中的应用,即作为抗病毒或抗肿瘤/抗癌剂的应用,例如在治疗或预防黄病毒科病毒感染,包括丙型肝炎病毒感染中的应用; (b)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在制备用于治疗黄病毒科病毒感染,包括丙型肝炎病毒感染的药物中的应用; (c)药物组合物,其中包含抗病毒有效量的如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂; (d)药物组合物,其中包括如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒的活性剂;和 (e)制备如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷及其可药用盐和前药的方法。 本文所述的化合物的活性和毒性可依据任何已知方法评价。下文提供了使用实时聚合酶链反应(“RT-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量的一种有效方法。该方法包括使用可杂交到靶病毒DNA或RNA上的猝灭荧光探针分子。经过核酸外切降解,可监测可检测的荧光信号。使用该技术,通过监测荧光信号的存在可实时探测RT-PCR扩增的DNA或RNA。 本说明书描述了: (a)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定病毒负载量的方法; (b)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主中黄病毒科病毒,包括宿主中BVDV和HCV的病毒负载量的方法; (c)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定MDBK细胞系或宿主样本中BVDV的病毒负载量的方法; (d)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与BVDVNADLNS5B区域互补的探针分子;和 (e)探针分子,所述探针分子具有序列5'-6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara-3'(SequenceIDNo1),和引物,所述引物具有正义序列:5'-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3'(SequenceIDNo2)和反义序列:5'-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3'(SequenceIDNo3); (f)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主衍生样本或细胞系中HCV的病毒负载量的方法; (g)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV5'-未编码区域互补的探针分子;和 (h)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV编码区域互补的探针分子;和 (i)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV3'-未编码区域互补的探针分子;和 (j)探针分子,所述探针分子具有序列5'-6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-tamara-3'(SequenceIDNo4),和引物,所述引物具有正义序列:5'-AGCCATGGCGTTAGTA(T/C)GAGTGT-3'(SequenceIDNo5)和反义序列:5'-TTCCGCAGACCACTATGG-3'(SequenceIDNo6)。 附图概述 附图1表示的是,如实施例51所述,在细胞培养物中用增加浓度的牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)使得噬斑形成单位增多。附图1表明,实施例51的方法提供了BVDV的可靠定量测定,其中检测灵敏度为4倍病毒的logPFU/mL。 附图2表示的是,如实施例52所述,决定最佳收获时间(感染后小时数对噬斑形成单位(“PFU”)的log),即感染后22小时的MDBK细胞中的BVDV复制周期,最佳收获时间大体上相当于其中所产生的病毒量等于接种到细胞内的病毒量的一个复制周期。 附图3是一个柱形图表,其表明的是如实施例40所述的一些抗BVDV的测试化合物抑制噬斑形成单位数目的能力。 附图4是一个柱形图表,其表明的是可通过联合施用天然核苷,即胞嘧啶核苷和尿嘧啶核苷来防止“carba-糖”核苷在CEM细胞(人T-细胞淋巴瘤)和SUDHL-1细胞(人退行发育性T-细胞淋巴瘤细胞系)中的细胞毒性。 附图5提供了本发明核苷的各个非限制性实例以及在本发明中用作比较实例的已知核苷利巴韦林的结构。 发明详述 本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科、或副粘病毒科病毒的宿主的通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。或者,本发明通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。 在一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防病毒感染,包括黄病毒科病毒感染,包括丙型肝炎病毒感染,流感病毒感染,包括甲型流感病毒(例如H1N1和H3N2)与乙型流感病毒和RSV感染,以及异常细胞增殖的方法,包括施用抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防黄病毒科病毒感染的方法,包括在用于治疗的药物的制备中施用抗病毒量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防流感病毒感染的方法,包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防RSV感染的方法,包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防其特征是异常细胞增殖的疾病的方法,包括施用抗增殖有效量的本发明核苷。 在另一个实施方案中,本发明提供了一种本文所述的化合物在制备用于治疗病毒感染或异常细胞增殖的药物中的应用。 在另一个实施方案中,本发明提供了一种本文所述的化合物在治疗表现出病毒感染或异常细胞增殖的宿主中的应用。 在另一个实施方案中,本发明提供了药物组合物,其中包括抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂。 在另一个实施方案中,本发明提供了药物组合物,其中包含本发明核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒或抗增殖的活性剂。 在另一个实施方案中,本发明提供了制备本发明核苷及其可药用盐和前药的方法。 在另一个实施方案中,本发明提供了治疗患有与病毒有关的病症的哺乳动物的方法,包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了治疗患有与异常细胞增殖有关的病症的哺乳动物的方法,包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 本发明特别包括在治疗或预防下述疾病的方法中的所述化合物,或所述化合物在治疗或预防下述疾病中的应用,或所述化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的应用: (a)黄病毒科病毒感染,包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染; (b)正粘病毒科病毒感染,包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属,特别是甲型流感病毒和所有相关亚型,包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染; (c)副粘病毒科病毒感染,包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染;和 (d)异常细胞增殖,包括恶性肿瘤。 I.本发明化合物 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸,优选为氢; 每个W1和W2独立地为CH或N; 每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4'、NHOR4、NR4NR4'R4″、OH、OR4、SH或SR4; 每个Y1是O、S或Se; 每个Z是CH2或NH; 每个R1和R1'独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5'、NHOR5、NR5NHR5'、NR5NR5'R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5'或CN; 每个R2和R2'独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H; 每个R3和R3'独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H; 每个R4、R4'、R4″、R5、R5'和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基; 条件是:对于每个通式(I)或(II)核苷,R2和R2'当中至少有一个是氢,且R3和R3'当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前, 条件是:对于每个通式(III)或(IV)核苷,R2和R2'当中至少有一个是氢,且R3和R3'当中至少有一个是氢。 在一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)-(VII)的β-D-carba-糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前, 条件是:对于每个通式(V)或(VI)核苷,R2和R2'当中至少有一个是氢,且R3和R3'当中至少有一个是氢。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前, 条件是:对于每个通式(VIII)或(IX)核苷,R2和R2'当中至少有一个是氢,且R3和R3'当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前, 每个Z1和Z2独立地为O、S、NR6或Se; 每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷,优选B-D-核苷是通式(XIII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同前; 每个Y2是O、S、NH或NR7; 每个Y3是O、S、NH或NR8; 每个X3是OR9或SR9;且 每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基; 条件是:对于每个通式(XIII-d)核苷,R2和R2'当中至少有一个是氢,且R3和R3'当中至少有一个是氢。 在另一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷,优选B-D-核苷,所述核苷是这样获得的:将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2'、R3和R3'的定义同上, 每个L1是氢、Cl或Br; 每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz; 每个Z3可以是O或CH2。 在另一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型),其中这两个核苷是通过二硫键连接的: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同上。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-LC-核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2'、R3和R3'的定义同上; 每个W3独立地为N、CH或CR1; 每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1′;且 每个Z4和Z5独立地为NH或C(=Y1); 条件是:如果Z4和Z5是通过共价键结合的,则当Z5是C(=Y1)时,Z4不是C(=Y1);并且环氮原子不超过3个。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同上; 每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8'、OH、OR8、SH或SR8;且 每个R8和R8'独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基 例如未取代或取代的苯基或苄基; 条件是:对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷,X4不是OH或OR8。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1'、R2、R2'、R3和R3'的定义同上。 在一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、R1、R4和R4'的定义同上; 每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3; 每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4';且 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸,优选为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D和P2的定义同上。在优选的实施方案中,D和P2独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4'和R9的定义同上。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4'的定义同上。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中,D、P2和P3独立地为氢。 在另一个实施方案中,N-羟基胞嘧啶用作为连接到本申请中所述的任何糖或carba-糖部分上的碱基,仿若每个单独的具体实施方案都被完全描述过那样。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1和R1的定义同上。在优选的实施方案中,D和P2独立地为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷,优选β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: D的定义同上,且优选为H。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4'的定义同上。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中,D、P2和P3独立地为氢。 在优选的实施方案中,通式(I-a)和(III-a)的β-D和β-L核苷由表1提供的非限制性实例代表。 表1 在优选的实施方案中,通式(I-b)和(III-b)的β-D和β-L核苷由表2提供的非限制性实例代表。 表2 在优选的实施方案中,通式(II-a)和(IV-a)的β-D和β-L核苷由表3提供的非限制性实例代表。 表3 在优选的实施方案中,通式(II-b)和(IV-b)的β-D和β-L核苷由表4提供的非限制性实例代表。 表4 在优选的实施方案中,通式(V-a)和(VIII-a)的β-D和β-L核苷由表5提供的非限制性实例代表。 表5 在优选的实施方案中,通式(VII-a)和(X-a)的β-D和β-L核苷由表6提供的非限制性实例代表。 表6 在优选的实施方案中,通式(VII-b)和(X-b)的β-D和β-L核苷由表7提供的非限制性实例代表。 表7 在优选的实施方案中,通式(XI-a)或(XII-a)的β-D或β-L核苷由表8提供的非限制性实例代表。 表8 在优选的实施方案中,通式(XII-b)的β-L核苷由表9提供的非限制性实例代表。 表9 在优选的实施方案中,通式(XIII-a)的β-D核苷由表10提供的非限制性实例代表。 表10 在优选的实施方案中,通式(XIII-c)的β-D核苷由表11提供的非限制性实例代表。 表11 在优选的实施方案中,通式(XIII-d)的β-D核苷由表12提供的非限制性实例代表。 表12 在优选的实施方案中,通式(XIV)的β-D核苷由表13提供的非限制性实例代表。 表13 在优选的实施方案中,通式(XV-a)核苷由表14提供的非限制性实例代表。 表14 在优选的实施方案中,通式(XV-b)核苷由表15提供的非限制性实例代表。 表15 在优选的实施方案中,通式(XVI-a)核苷由表16提供的非限制性实例代表。 表16 在优选的实施方案中,通式(XVI-c)核苷由表17提供的非限制性实例代表。 表17 在优选的实施方案中,通式(XVI-d)核苷由表18提供的非限制性实例代表。 表18 在优选的实施方案中,通式(XVI-f)核苷由表19提供的非限制性实例代表。 在优选的实施方案中,通式(XVII-d)核苷由表20提供的非限制性实例代表。 表20 在一个实施方案中,当在合适的基于细胞的测定中测试时,本发明核苷的EC50(达到50%病毒抑制的有效浓度)小于15μM,更特别地,小于10或5μM。在优选的实施方案中,核苷是对映体的富集。 II.立体异构现象和多晶现象 具有手性中心的本发明化合物可以以旋光和外消旋形式存在以及被分离出来。某些化合物可表现出多晶现象。本发明包括具有本文所述有用性质的外消旋、旋光、多晶或立体异构体形式的本发明化合物或其混合物。旋光形式可通过例如下述方法制得:通过重结晶技术拆分外消旋形式,由旋光性原料合成,手性合成,使用手性固定相进行色谱分离,或酶拆分。 如下所示,核苷含有至少两个关键的手性碳原子(*)。一般情况下,核苷手性碳上的取代基具体来说是嘌呤或嘧啶碱基(当使用糖环中间体编号方式时,称为Cl取代基)和CH2OH(称为C4中间体)相对于糖环系可以呈顺式(在相同一侧)或反式(在相反侧)。顺式和反式外消旋体都由一对旋光异构体组成。因此,每个化合物具有4个独立的立体异构体。这4个立体异构体由下述构型代表(当在水平面中确定糖部分的方向时,-0-部分以黑色表示):(1)两个基团都“在上面”的顺式,称为β-D;(2)镜像,即两个基团都“在下面”的顺式,镜像称为β-L;(3)C4取代基“在上面”,且Cl取代基“在下面”的反式(称为α-D);和(4)C4取代基“在下面”,且Cl取代基“在上面”的反式(称为α-L)。这两种顺式对映体一起称为β-对映体的外消旋混合物,这两种反式对映体一起称为α-对映体的外消旋混合物。 本发明化合物的4种可能的立体异构体如下所示。 顺式(β) 反式(α) III.定义 除非另有说明,否则本文所用术语“烷基”是指饱和直链、支链或环状伯、仲或叔烃,包括但不限于C1-C16烃基,并具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。烷基可任选被一个或多个选自下列基团的部分取代:烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、亚胺、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯,或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团,这些取代基是未保护或按照需要保护的,这种保护是本领域技术人员已知的,参见例如Greene,等人.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991,其引入本文以供参考。 除非另有说明,否则本文所用术语“低级烷基”是指C1-C4饱和直链、支链或如果适当的话环状(例如环丙基)烷基,包括取代和未取代的形式。 术语“亚烷基”或“链烯基”是指直链或支链构型的饱和烃二基,包括但不限于具有1-10个碳原子的那些。包括在该术语范围内的有亚甲基、1,2-乙烷-二基、1,1-乙烷-二基、1,3-丙烷-二基、1,2-丙烷-二基、1,3-丁烷-二基、1,4-丁烷-二基等。本文所公开的亚烷基或其它二价基团可任选被一个或多个选自下列的基团取代:烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、叠氮基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯,或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团,这些取代基是未保护或按照需要保护的,这种保护是本领域技术人员已知的,参见例如Greene,等人.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991,其引入本文以供参考。 除非另有说明,否则本文所用术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基,优选苯基。该术语包括取代和未取代的基团。芳基可被一个或多个选自下列的基团取代:溴、氯、氟、碘、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,这些取代基是未保护或按照需要保护的,这种保护是本领域技术人员已知的,参见例如Greene,等人.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991。 除非另有说明,否则本文所用术语“芳烷基”是指经由如上所定义的烷基连接在分子上的如上所定义的芳基。除非另有说明,否则本文所用术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指经由如上所定义的芳基连接在分子上的如上所定义的烷基。在每个这些基团中,烷基可任选如上所述被取代,且芳基可任选被一个或多个选自下列的基团取代:烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯,或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团,这些取代基是未保护或按照需要保护的,这种保护是本领域技术人员已知的,参见例如Greene,等人.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991,其引入本文以供参考。具体包括在术语芳基范围内的有苯基;萘基;苯基甲基;苯基乙基;3,4,5-三羟基苯基;3,4,5-三甲氧基苯基;3,4,5-三乙氧基苯基;4-氯苯基;4-甲基苯基;3,5-二叔丁基-4-羟基苯基;4-氟苯基;4-氯-1-萘基;2-甲基-1-萘基甲基;2-萘基甲基;4-氯苯基甲基;4-叔丁基苯基;4-叔丁基苯基甲基等。 术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别是指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。 本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 在本说明书中使用的术语“对映体富集的”描述的是包含至少约95%、优选至少96%、更优选至少97%、甚至更优选至少98%、甚至更优选至少约99%或更多的核苷的单一对映体的核苷。除非另有说明,当在本说明书中提及特定构型(D或L)的核苷时,假定该核苷是对映体富集的核苷。 本文所用术语“宿主”是指病毒可在其中复制的单细胞或多细胞生物体,包括细胞系和动物,优选人。或者,宿主可携带其复制或功能可被本发明化合物改变的一部分病毒基因组。术语宿主具体指感染的细胞,用所有或部分病毒基因组转染的细胞,和动物,特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。当涉及异常细胞增殖时,术语“宿主”是指可在其中模拟异常细胞增殖的单细胞或多细胞生物体。术语宿主具体指由于自然原因或非自然原因(例如分别由于基因突变或基因工程)而异常增殖的细胞,和动物,特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。在大多数本发明动物应用中,宿主是人患者。然而,对于某些适应症,可清楚地预见到本发明的兽医应用(例如在牛中的牛病毒性腹泻病毒、在猪中的猪霍乱病毒和在绵羊中的border病病毒)。 在本说明书中使用的术语“可药用盐或前药”是用于描述任何可药用形式(例如酯、磷酸酯、酯的盐或相关组)的化合物,当施用给患者后它们能提供活性化合物。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠,碱土金属例如钙和镁,以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。可药用前药是指在宿主中代谢例如水解或氧化以形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能团上具有生物不稳定保护基的化合物。前药包括可氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化以生成活性化合物的化合物。 IV.可药用盐和前药 当化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸或碱加成盐时,将化合物作为可药用盐给药可能是合适的。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠,碱土金属例如钙和镁,以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。特别是,可药用盐的实例是与形成生理可接受阴离子的酸形成的有机酸加成盐,例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成合适的无机盐,包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。 可药用盐可用本领域众所周知的标准方法获得,例如通过将具有足够碱性的化合物例如胺与能给予生理可接受阴离子的合适的酸反应来获得。还可以制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。 本文所述的任何核苷都可作为核苷酸前药施用以提高活性、生物利用度、稳定性或改变核苷的性质。已知有多种核苷酸前药配体。一般情况下,核苷的一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的烷基化、酰化或其它亲脂性修饰将提高核苷酸的稳定性。可代替磷酸酯基团上的一个或多个氢的取代基的实例是烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物,包括糖、1,2-二酰基甘油和醇。R.Jones和N.Bischofberger,AntiviralResearch,27(1995)1-17中描述了多种取代基。任意这些取代基可以与本发明所公开的核苷联合使用以达到所需效果。 本发明活性核苷也可以作为如在下述文献中公开的5'-磷醚(phosphoether)脂质或5'-醚脂质提供,这些文献引入本文以供参考:Kucera,L.S.,N.Iyer,E.Leake,A.Raben,ModestE.K.,D.L.W.,和C.Piantadosi.1990.“抑制感染性HIV-1生成和引起缺损病毒形成的新的膜相互作用醚脂质类似物.”AIDSRes.Hum.RetroViruses.6:491-501;Piantadosi,C.,J.MarascoC.J.,S.L.Morris-Natschke,K.L.Meyer,F.Gumus,J.R.Surles,K.S.Ishaq,L.S.Kucera,N.Iyer,C.A.Wallen,S.Piantadosi,和E.J.Modest.1991.“合成和评价新的醚脂质核苷缀合物的抗-HIV活性.”J.Med.Chem.34:1408.1414;Hosteller,K.Y.,D.D.Richman,D.A.Carson,L.M.Stuhmiller,G.M.T.vanWijk,和H.vandenBosch.1992.“3'-脱氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻基甘油-3'-脱氧胸苷的一种脂质前药大大提高了对1型人免疫缺陷病毒在CEM和HT4-6C细胞种复制的抑制作用.”Antimicrob.AgentsChemother.36:2025.2029;Hosetler,K.Y.,L.M.Stuhmiller,H.B.Lenting,H.vandenBosch,和D.D.Richman,1990.“叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒的活性.”J.Biol.Chem.265:61127。 公开了可共价引入到核苷内、优选引入到核苷5'-OH位置上的合适的亲脂性取代基或亲脂性制剂的U.S.专利的非限制性实例包括U.S.专利5,149,794(1992年9月22日,Yatvin等人.);5,194,654(1993年3月16日,Hostetler等人.);5,223,263(1993年6月29日,Hostetler等人.);5,256,641(1993年10月26日,Yatvin等人.);5,411,947(1995年5月2日,Hostetler等人.);5,463,092(1995年10月31日,Hostetler等人.);5,543,389(1996年8月6日,Yatvin等人.);5,543,390(1996年8月6日,Yatvin等人.);5,543,391(1996年8月6日,Yatvin等人.);和5,554,728(1996年9月10日;Basava等人.),所有这些专利都引入本文以供参考。公开了可连接到本发明核苷上的亲脂性取代基或亲脂性制剂的国外专利申请包括WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0350287、EP93917054.4和WO91/19721。 V.药物组合物 基于式(I)-(XXIII)β-D或β-L化合物或其可药用盐或前药的药物组合物可以以治疗黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的治疗有效量制得,并任选联合使用可药用添加剂、载体或赋形剂。治疗有效量可随所治疗的感染或病症、其严重程度、所采用的治疗方案、所用活性剂的药动学特征以及所治疗的患者而变。 在本发明的一个方面,优选将本发明化合物与可药用载体混合。一般情况下,优选以口服给药形式施用药物组合物,但是制剂也可以通过非胃肠道、静脉内、肌内、透皮、颊、皮下、栓剂或其它途径给药。静脉内和肌内制剂优选在无菌盐水中给药。本领域技术人员可修饰在本说明书教导内的制剂以提供适于特定给药途径,同时不导致本发明组合物不稳定或不破坏其治疗活性的多种制剂。特别是,为了使其更溶于水或其它载体而对所需化合物作的修饰可通过例如常规修饰(成盐、酯化等)来容易地完成。 在一些药物剂型中,前药形式的化合物,尤其包括酰化(乙酰化或其它酰化)和醚衍生物、磷酸酯和各种盐形式的本发明化合物是优选的。本领域技术人员应当知道如何方便地将本发明化合物修饰成前药形式以有助于将活性化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上。本领域技术人员还知道利用适用的前药形式的有利药动学参数以将所需化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上,从而实现化合物治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的最大预期作用。 包括在本发明治疗活性制剂中的化合物的量是治疗感染或病症的有效量,在优选的实施方案中,是治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的有效量。一般情况下,根据所用的化合物、所治疗的病症或感染以及给药途径,本发明化合物在药物剂型中的治疗有效量通常为约0.1mg/kg-约100mg/kg或更多。对于本发明目的,本发明组合物的预防有效量在上述治疗有效量的相同浓度范围内,并且通常与治疗有效量相同。 本发明活性化合物的给药可以从连续给药(静脉内滴注)到每天口服给药数次(例如Q.I.D.、B.I.D.等)不等,并且可包括口服、局部、非胃肠道、肌内、静脉内、皮下、透皮(可包含渗透促进剂)、颊和栓剂给药以及其它给药途径。也可以使用肠包衣口服片剂来提高通过口服途径施用的化合物的生物利用度和稳定性。最有效的剂型将取决于所选特定治疗剂的药动学特征以及患者疾病的严重程度。由于便于给药和可预见的患者良好配合,口服剂型是特别优选的。 为了制备本发明药物组合物,优选依据常规药物混合技术将治疗有效量的一种或多种本发明化合物与可药用载体混合以制得剂型。根据给药例如口服或非胃肠道给药所需的制剂形式,载体可呈多种形式。在制备口服剂型形式的药物组合物时,可使用任何常规药物介质。因此,对于液体口服制剂例如悬浮液、酏剂和溶液,可使用合适的载体和添加剂,包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂例如粉剂、片剂、胶囊以及固体制剂例如栓剂,可使用合适的载体和添加剂,包括淀粉,糖载体例如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相关载体,稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要的话,可通过标准技术给片剂或胶囊包上肠溶衣以持续释放。使用这些剂型可显著影响化合物在患者中的生物利用度。 对于非胃肠道给药制剂,载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液,还可以包括其它组分,包括辅助分散的组分。当使用无菌水并且保持无菌状态时,组合物和载体必须也是无菌的。还可以制备可注射的悬浮液,其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等。 还可以通过常规方法制备脂质体悬浮液(包括以病毒抗原为靶向的脂质体)以获得可药用载体。这可适于递送游离核苷、酰基核苷或磷酸酯前药形式的本发明核苷化合物。 在特别优选的本发明实施方案中,使用本发明化合物和组合物来治疗、预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作。优选地,为了治疗、预防或延迟所述感染或病症的发作,将组合物在口服剂型中以每天约250微克至最高达约1克或更高的量施用,每天给药至少一次,优选每天给药最高达4次。本发明化合物优选口服给药,但是可以非胃肠道给药、局部给药或以栓剂形式给药。 由于在一些情况下对宿主细胞的毒性很低,所以本发明化合物可有利地预防性地使用来预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症,或者预防出现与所述病毒感染或病症有关的临床症状。因此,本发明还包括预防性地治疗病毒感染,特别是黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的方法。在本发明的该方面中,使用本发明组合物来预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发生。该预防方法包括给需要这样的治疗的患者或有发展成所述病毒感染或病症的危险性的患者施用减轻、预防或延迟所述病毒感染或病症发作有效量的本发明化合物。在依据本发明的预防性治疗中,所用的抗病毒或抗增殖化合物应当具有低的毒性,并优选对患者没有毒性。在本发明该方面中特别优选的是,所用的化合物应当最大有效地抗病毒或病症,并且应当对患者表现出最小毒性。对于黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症,可用于治疗这些疾病状态的本发明化合物可以以与作为预防剂预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染的增殖或与异常细胞增殖有关的病症,或延长自身表现出临床症状的黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作所用治疗性治疗相同的剂量范围施用(即对于口服剂型,每天约250微克至最多1克或更多,每天给药1-4次)。 此外,本发明化合物可以与一种或多种抗病毒剂、抗HBV剂、抗HCV剂或抗疱疹剂或干扰素、抗癌剂或抗菌剂,包括其它本发明化合物联合或者交替施用。一些本发明化合物可通过降低其它化合物的代谢、异化或失活而有效地提高一些本发明活性剂的生物活性,因此对于该预期作用可联合给药。 在下述部分中进一步举例说明本发明。提供实验详述部分和包含在其中的实施例是为了帮助理解本发明。这部分不是为了,并且也不应当理解为以任何方式限制如在其后的权利要求书中所提出的本发明范围。 VI.治疗黄病毒科病毒感染的疗法 已经认识到,用抗病毒剂长期治疗后,可出现抗药性病毒变种。抗药性最通常地是由于编码病毒复制周期所用酶—最通常地,对于HCV,是RNA-依赖性-RNA聚合酶—的基因发生突变所致。已经证实,通过与第二种、也许是第三种诱导与主要药物所引起的突变不同的突变的抗病毒化合物联合或交替施用本发明化合物,可延长、增强或恢复抗病毒感染药物的效力。或者,通过这样的联合或交替疗法可改变药物的药动学、生物分布或其它参数。一般情况下,与交替疗法相比,联合治疗是更优选的,因为其同时引起多种对病毒的抑制。 已经鉴定出具有抗丙型肝炎病毒活性,并因此可以与一种或多种通式(I)-(XXIII)核苷联合或交替使用的活性剂的实例包括: (a)干扰素和利巴韦林(Battaglia,A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000,34,487;Berenguer,M.等人.Antivir.Ther.1998,3(Supp1.3),125); (b)基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCTWO98/22496,1998;Attwood等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1999,10,259;Attwood等人.德国专利公开DE19914474;Tung等人.PCTWO98/17679),包括α-酮基酰胺类和肼基脲类,以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制16D;美国加利福尼亚州CN200180020816.1L·斯图伊维尔;渡边恭一1.式(I-a)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途:其中:D是氢;X1为氢、F、Cl、Br、I、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或SR4;Y1是O;R1为氢、C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NR5R5′、NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CO2H、CO2R5、CONH2、或CN;R1′独立地为氢;每个R2和R2′独立地为氢、OH;R3为氢、F、Cl、Br、I、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、或CO2H;R3′为氢、F、Cl、Br、I、SH、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、或CO2H;和每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基;条件是:对于式(I-a)的核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。有效CN1646141ACN1646141B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德制药有限责任公司A61K31/7064;A61K31/7068;A61K31/7076;A61K31/513;A61K31/519;A61K31/7072;A61K31/706;A61P31/14;A61P35/00温宏艳 高旭轶US(美国)本发明公开了用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物。本发明公开了用于治疗宿主,包括动物,尤其是人中黄病毒科(包括BVDV和HCV)、正粘病毒科(包括甲型和乙型流感病毒)或副粘病毒科(包括RSV)感染或涉及异常细胞增殖的病症的组合物和方法,所述组合物和方法使用的是通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。本发明还提供了使用实时聚合酶链反应(“TR-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量,特别是BVDV、HCV或西尼罗河病毒的病毒负载量的有效方法。此外,本发明还公开了可发出与样本中存在的病毒量成比例的荧光的探针分子。200110182010102020140604中国专利代理(香港)有限公司JP昭61-130299A,1986.06.18,说明书第2页左栏.;WO9818324A1,1998.05.07,第33至35页.A61K31/70641.式I-b的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防表现出黄 病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 其中 D是氢; W1为CH; W2为N; 每个X1和X2独立地为氢、F、Cl、Br或I、或NH2; R2为氢、F、Cl、Br或I、或OH; R2′为氢、Cl、Br、或I; 每个R3独立地为氢、F、Cl、Br或I、或OH; 每个R3′独立地为氢或OH; 条件是:对于式I-b的核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′ 当中至少有一个是氢。 2.权利要求1的用途,其中式(I-b)的β-D核苷选自一种下列化 合物或其可药用盐: 3.式I-b的化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 其中 D是氢; W1为CH; W2为N; X1为氢、F、Cl、Br或I、或NH2; X2为F、Cl、Br或I、或NH2、OH; R2为氢; R2′为OH; R3为氢、F、Cl、Br或I、或OH; R3′为氢; 条件是:对于式I-b的核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′ 当中至少有一个是氢。 4.式I-b的化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染的宿主的药物方面的 用途: 其中 D是氢; W1为CH; W2为N; 每个X1和X2独立地为氢、F、Cl、Br或I、或NH2、OH; R2为氢; R2′为OH; R3为氢、F、Cl、Br或I、或OH; R3′为氢; 条件是:对于式I-b的核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′ 当中至少有一个是氢。 5.权利要求4的用途,其中式(I-b)的β-D核苷选自一种下列化合 物或其β-L对映体或其可药用盐: 6.下式化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗或预 防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染的宿主的药物 方面的用途: 7.下式化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗或预 防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途: 8.用于按照权利要求1、2、3、6和7中任一项的用途的化合物, 其中所述黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。 9.用于按照权利要求8的用途的化合物,其中所述黄病毒科病毒 感染是丙型肝炎病毒感染,和其中所述化合物在可药用载体中。用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 本申请是申请号为01820816.9、申请日为2001年10月18日的发明专利申请的分案申请。 发明领域 本发明包括用于治疗黄病毒科(Flaviviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)感染和异常细胞增殖的化合物和方法。 本申请要求下列美国临时申请的优先权:其中一件申请号为60/241,488,于2000年10月18日提交;另一件申请号为60/282,156,于2001年4月6日提交。 发明背景 黄病毒科 黄病毒科是一组正单链RNA病毒,其基因组大小为9-15kb。它们是约40-50nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了黄病毒科分类的概述。黄病毒科由3个属组成。 1.黄病毒属.该属包括登革热病毒群(登革热病毒、1型登革热病毒、2型登革热病毒、3型登革热病毒、4型登革热病毒)、日本脑炎病毒群(Alfuy病毒、日本脑炎病毒α、Kookaburra病毒、Koutango病毒、Kunjin病毒、澳洲墨莱溪谷(MurrayValley)脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、Stratford病毒、Usutu病毒、西尼罗河病毒)、Modoc病毒群、RioBravo病毒群(Apoi病毒、RioBrovo病毒、Saboya病毒)、恩塔亚病毒群、蜱传脑炎群(蜱传脑炎病毒)、Tyuleniy病毒群、乌干达S病毒群和黄热病病毒群。除了这些主要群以外,还有某些未分类的其他黄病毒。 2.Hepaciviruses.该属仅含有一类病毒,即丙型肝炎病毒(HCV),其由多种分枝、型和亚型组成。 3.瘟病毒属.该属包括牛病毒性腹泻病毒-2(BVDV-2)、1型瘟病毒(包括BVDV)、2型瘟病毒(包括猪霍乱病毒)和3型瘟病毒(包括Border病病毒)。 人类中最重要的黄病毒科病毒感染之一是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的。这是病毒性肝炎的第二号主要原因,据估计全球有一亿七千万携带者(世界卫生组织;丙型肝炎:全球流行,WeeklyEpidemiologicalRecord,1997,72,341),其中在美国有三百九十万(疾病控制中心;未公布的数据, http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。 黄病毒科病毒的基因组结构具有很多共有特征。丙型肝炎病毒(HCV)基因组经常被用作模型。HCV是小的有包膜的病毒,在核壳内具有~9.6kb的正单链RNA基因组。该基因组含有一个开放读框(ORF),其编码刚好3000个以上氨基酸的多蛋白,该蛋白裂解以产生成熟的结构和非结构病毒蛋白。ORF的旁侧是长度为几百个核苷酸的5′和3′未翻译区域(NTRs),该区域对于RNA翻译和复制很重要。翻译的多蛋白含有结构核(C)和在N-末端的包膜蛋白(E1、E2、p7),之后是非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。成熟的结构蛋白是通过被宿主信号肽酶裂解而产生的(参见:Hijikata,M.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,1991,88,5547;Hussy,P.等人.Virology,1996,224,93;Lin,C.等人.J.Virol.,1994,68,5063;Mizushima,H.等人.J.Virol.,1994,68,2731;Mizushima,H.等人.J.Virol.,1994,68,6215;Santolini,E.等人.J.Virol.,1994,68,3631;Selby,M.J.等人.Virology,1994,204,114和Grakoui,A.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,1993,90,10538)。NS2与NS3之间的连接被NS2/NS3蛋白酶自催化地裂解(参见:Hijikata,M.等人.J.Virol.,1993,67,4665和Bartenschlager,R.等人.J.Virol.,1994,68,5045),而剩余的4个连接被与NS4A复合的NS3的N-末端丝氨酸蛋白酶域裂解(参见Failla,C.等人.J.Virol.,1994,68,3753;Lin,C.等人.J.Virol.,1994,68,8147;Tanji,Y.等人.J.Virol.,1995,69,1575和Tai,C.L.等人.J.Virol.,1996,70,8477)。NS3蛋白还含有NTP-依赖性解旋酶活性,其在复制期间解开双螺旋RNA。NS5B蛋白具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RDRP)活性(参见:Behrens,S.E.等人.EMBOJ.,1996,15,12;Lohmann,V.等人.J.Virol.,1997,71,8416-8428和Lohmann,V.等人.Virology,1998,249,108),这是病毒复制所必需的(Ferrari,E.等人.J.Virol.,1999,73,1649)。在此需要强调的是,与HBV或HIV不同,没有DNA参与HCV的复制。最近,用鸟苷5′-一磷酸(GMP)、5′-二磷酸(GDP)、5′-三磷酸(GTP)以及2′-脱氧和2′,3′-二脱氧鸟苷的5′-三磷酸(分别是dGTP和ddGTP)进行了使用NS5B-HCV-RDRP的底物特异性的体外实验。该作者声称,HCV-RDRP对核糖核苷5′-三磷酸有严格的特异性,并需要2′-和3′-OH基团(Lohmann;Virology,108)。他们的实验表明,存在2′-和3′-取代基是核苷5′-三磷酸与HCV-RDRP相互作用以及起底物或抑制剂作用的必要条件。 已经鉴定出的具有抗丙型肝炎黄病毒活性的抗病毒剂的实例包括: 1.干扰素和利巴韦林(Battaglia,A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000,34,487;Berenguer,M.等人.Antivir.Ther.1998,3(Suppl.3),125); 2.基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCTWO98/22496,1998;Attwood等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1999,10,259;Attwood等人.德国专利公开DE19914474;Tung等人.PCTWO98/17679),包括α-酮基酰胺类和肼基脲类,以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制剂(LlinasBrunet等人.PCTWO99/07734); 3.非基于底物的抑制剂例如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(SudoK.等人.,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,1997,238,643和SudoK.等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1998,9,186),包括RD3-4082和RD3-4078,前者在酰胺上被具有14个碳的链取代,后者具有对苯氧基苯基; 4.在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(SudoK.等人,AntiviralResearch1996,32,9),尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46193; 5.在KakiuchiN.等人.J.EBSLetters421,217和TakeshitaNi等人.AnalyticalBiochemistry1997,247,242中确定的噻唑烷类化合物和苯甲酰基苯胺化合物; 6.在SDS-PAGE和放射自显影测定中具有抗HCV蛋白酶活性的从链霉菌属发酵培养肉汤中分离出来的菲醌化合物Sch68631(ChuM.等人.TetrahedronLetters1996,37,7229),和在闪烁亲近测定中表现出活性的从真菌Penicilliumgriscofuluum中分离出来的Sch351633(ChuM.等人.,BioorganicandMedicinalChemistryLetters9,1949); 7.基于大分子elginc的从水蛭中分离出来的选择性NS3抑制剂(QasimM.A.等人.Biochemistry1997,36,1598); 8.HCV解旋酶抑制剂(DianaG.D.等人.,U.S.专利5,633,358和DianaG.D.等人.PCTWO97/36554); 9.HCV聚合酶抑制剂例如核苷酸类似物、胶霉毒素(FerrariR.等人.JournalofVirology1999,73,1649)和天然产物浅蓝菌素(LohmannV.等人.Virology1998,249,108); 10.与下列序列互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN):至少一部分HCV的序列(Anderson等人.U.S.专利6,174,868),特别是在5′非编码区域(NCR)中延伸的序列(AltM.等人.Hepatology1995,22,707),或包含NCR的3′末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA的核编码区域中的核苷酸371-388(AltM.等人.ArchivesofVirology1997,142,589和GalderisiU.等人.,JournalofCellularPhysiology1999,81:2151); 11.IRES-依赖性翻译抑制剂(IkedaN等人.日本专利公开JP-08268890;KaiY.等人.日本专利公开JP-10101591); 12.核酸酶-抗性核酶(MaccjakD.J.等人.,Hepatology1999,30,abstract995); 13.金刚烷胺例如金刚乙胺(Smith,AbstractfromAnnualMeetingofthe AmericanGastoenterologicalAssociationandAASLD,1996); 14.喹诺酮类例如氧氟沙星、环丙沙星和左氟沙星(AASLDAbstracts,Hepatology,Oct.1994,ProgramIssue,20(4),pt.2,abstractno.293); 15.核苷类似物(Ismaili等人.WO01/60315;StorerWO01/32153),包括2′-脱氧-L-核苷(Watanabe等人.WO01/34618)和1-(β-L-呋喃核糖基)-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(levovirinTM)(TamWO01/46212);和 16.其它各种化合物,包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人.U.S.专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、角鲨烯、胆汁酸(Ozeki等人.U.S.专利5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人.U.S.专利5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diana等人.U.S.专利5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等人.U.S.专利5,496,546)、2′,3′-二脱氧肌苷(Yarchoan等人.U.S.专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人.U.S.专利5,891,874)、葡糖胺类(Mueller等人.WO01/08672)、取代的-1,5-亚氨基-D-山梨醇化合物(Mueller等人.WO00/47198)。 正粘病毒科 正粘病毒科是一组分节段的负单链RNA病毒,其基因组大小为10-13.6kb。它们是约80-120nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了正粘病毒科分类的概述。正粘病毒科由3个属组成,这3个属是根据其核壳(NP)与基质蛋白(M)之间的抗原差异来划分的。 1.甲型流感病毒属和乙型流感病毒属.该属包括分别含有8个不同的RNA片段的甲型流感病毒和乙型流感病毒。乙型流感病毒在其表面糖蛋白中表现出很小的变异性,并仅感染人类。另一方面,甲型流感病毒在其表面糖蛋白中有很大的变异性,并且可根据其血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白的抗原性将它们分为亚型,其感染人以及猪、马、海豹、家禽、鸭子和多种其它种类的鸟。 2.丙型流感病毒属.该属仅包括一类病毒—丙型流感病毒,其只包含7个不同的RNA片段。丙型流感病毒仅具有一个多功能糖蛋白,并且主要感染人类,但是在中国也从猪中分离出了该病毒。 3.丁型流感病毒属.该属包括丁型流感病毒,其仅是蜱传病毒,在结构和基因方面与甲型、乙型和丙型流感病毒类似。 人类中最重要的正粘病毒科病毒感染之一是由甲型流感病毒引起的。这些病毒是高度触染性的,并引起急性呼吸道疾病,从很早以前就由于流行而给人类社会带来了很大灾难。关于甲型流感流行病的一个最早记录可追溯到公元前412年的希波克拉底。这些流行病相当频繁,并且对于老年人经常是致命的,然而,这些流行病非常不可预测。这些病毒是独特的呼吸道病毒,因为它们经历显著的抗原变异。血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白都能够发生抗原漂移和转变。有14种已知的血凝素(H1-H14)糖蛋白和9种已知的神经酰胺酶(N1-N9)糖蛋白。例如,因为最早的人流感病毒是在1933年分离出来的,所以大部分抗原转变已发生了。在1957年,H2N2亚型(亚洲流感)代替了H1N1亚型(西班牙流感)。目前,流感的主要亚型是在1977年重新出现的H1N1和在1968年重新出现的H3N2。 已经用甲型流感病毒进行了针对流感病毒基因表达和RNA复制的大量研究。甲型流感病毒颗粒的最显著特征是有一层从脂质包膜向外辐射的约500个刺突(10-14nm)。这些刺突有两种类型:棒形的HA刺突和蘑菇型的NA刺突。HA与NA的比例不定,但是通常为4-5∶1。每个基因片段编码其各自的蛋白,除了第7个片段编码M1和M2,第8个片段编码NS1和NS2。每个vRNA的在3′-末端的前12个核苷酸和在5′-末端的前13个核苷酸在所有8个RNA片段中都存在。具有其确定的核苷酸序列的第一个基因是HA。从那时以来,已经确定了所有14种已知的HA抗原亚型和在这些亚型内的许多变种。 在感染细胞中,vRNA都转录成mRNA并复制。mRNA的合成是不同的,因为RNA是以源自新合成的宿主细胞RNA聚合酶II转录物的5′加帽的片段作为引物。mRNA链延长直至尿苷残基长度达到在vRNA5′-末端前面的15-22个核苷酸,在此处转录末端和聚腺苷酸被加到mRNAs中。为了开始复制,需要导致生成vRNA的全长拷贝的另一种转录。在mRNA合成期间,全长转录不用引物即可开始,并且在聚(A)位点不终止。复制的第二步是将模板RNA拷贝成vRNA。该合成也不用引物即可开始,这是因为vRNA含有5′-三磷酰化末端。所有这三类病毒特异性RNA—mRNA、模板RNA和vRNA—都是在细胞核中合成的。 已经鉴定出的具有抗甲型流感病毒活性的抗病毒剂的实例包括: 1.放线菌素D(Barry,R.D.等人.“脱氧核糖核酸参与流感病毒增殖”Nature,1962,194,1139-1140); 2.金刚烷胺(VanVoris,L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”SeminRespirInfect,1992,7,61-70); 3.4-氨基-或4-胍基-2-脱氧-2,3-二去氢-D-N-酰神经氨酸-4-氨基-或4-胍基-Neu5Ac2en(vonItzstein,M.等人.“流感病毒复制的基于唾液酸酶的有效抑制剂的合理设计”Nature,1993,363,418-423); 4.利巴韦林(VanVoris,L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”SeminRespirInfect,1992,7,61-70); 5.干扰素(Came,P.E.等人.“干扰素引起的合成聚合物的抗病毒活性”ProcSocExpBiolMed,1969,131,443-446;Gerone,P.J.等人.“用合成双链核糖核酸的气雾剂抑制小鼠的呼吸道病毒感染”InfectImmun,1971,3,323-327;Takano,K.等人.“小鼠流感中的被动干扰素保护”JInfectDis,1991,164,969-972); 6.灭活的甲型和乙型流感病毒疫苗(“流感疫苗的临床研究-1978”RevInfectDis,1983,5,721-764;Galasso,G.T.等人.“流感疫苗的临床研究-1976”JInfectDis,1977,136(suppl),S341-S746;Jennings,R.等人.“志愿者对灭活的流感病毒疫苗的反应”JHyg,1981,86,1-16;Kilbourne,E.D.“灭活的流感疫苗”In:PlothinSA,MortimerEA,eds.VaccinesPhiladelphia:Saunders,1988,420-434;Meyer,H.M.,Jr.等人.“现有流感疫苗综述”AmJClinPathol,1978,70,146-152;“每周死亡率和发病率报告.预防和控制流感:第I部分,疫苗.RecommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunicationPractices(ACIP)”MMWR,1993,42(RR-6),1-14;Palache,A.M.等人.“用不同剂量的疫苗进行流感免疫接种后的抗体反应:在老年疗养院和年轻志愿者中进行的双盲、安慰剂对照、多中心、剂量反应实验”Vaccine,1993,11,3-9;Potter,C.W.“灭活的流感病毒疫苗”In:BeareAS,ed.Basicandappliedinfluezaresearch,BocaRaton,FL:CRCPress,1982,119-158)。 副粘病毒科 副粘病毒科是一组负单链RNA病毒,其基因组大小为16-20kb。它们是约150-300nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了副粘病毒科分类的概述。副粘病毒科由2个亚科组成。 1.副粘病毒亚科.该亚科含有3个属: a)副粘病毒属.该属的代表是仙台病毒,并包括人副流感病毒1和3; b)腮腺炎病毒属.该属的代表是流行性腮腺炎病毒、猴病毒5、新城病病毒和人副流感病毒2和4; c)麻疹病毒属.该属的代表是麻疹病毒;和 2.肺病毒亚科.该亚科编码比其它亚科多的mRNA(10种,其它亚科是6种或7种),并且仅包括一个属: a)肺病毒属.该属的最典型代表是呼吸道合胞体病毒(RSV),但是也包括牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSC)、山羊RSV(CRSV)、小鼠肺炎病毒(PVM)和火鸡鼻气管炎病毒(TRTV)。 人类中最主要的正粘病毒科病毒感染之一是由呼吸道合胞体病毒(RSV)引起的。RSV是世界范围内婴儿和儿童中病毒性下呼吸道疾病的最主要原因。在大部分地区,RSV比所有其它微生物病原体都更值得关注,因为它是不满一岁的婴儿发生肺炎和细支气管炎的原因。还已经发现,RSV感染是免疫抑制成人和老年人的重要致病体。此外,BRSV已经在牛中表现出给经济带来严重损失的疾病。 基因组RSVRNA的3′-末端由一个44-核苷酸基因外前导区构成,据假设该前导区包含主要的病毒启动子。该前导区后面是10个病毒基因,之后是一个155-核苷酸基因外尾随区。88%的基因组RNA通过ORF形成10种主要蛋白。每个基因都由保守的9-核苷酸基因开始信号开始。对于每个基因,转录都是在该信号的第一个核苷酸上开始的。每个基因都以指导转录终止和多腺苷酸化的半保守的12至13核苷酸基因末端信号终止。前9个基因是未重叠的,并且通过大小为1-52个核苷酸的基因间区域隔开。基因间区域不含任何保守序列基序或任何明显的二级结构特征。最后两个RSV基因通过68个核苷酸重叠。因此,一个基因开始信号位于另一个基因内部,而不是在另一个基因后面。 已经鉴定出的具有抗RSV活性的抗病毒剂的实例包括: 1.利巴韦林(Hruska,J.F.等人.“通过利巴韦林在体内抑制呼吸道合胞体病毒”AntimicrobAgentsChemother,1982,21,125-130);和 2.纯化的人静脉内IgG-IVIG(Prince,G.A.等人.“在棉大鼠呼吸道合胞体病毒感染的实验免疫治疗中局部施用的中和性抗体的有效性”JVirol,1987,61,1851-1954;Prince,G.A.等人.“免疫预防和免疫治疗棉大鼠中的呼吸道合胞体病毒感染”InfectImmun,1982,42,81-87)。 异常细胞增殖 在多细胞生物体中,细胞的分化、生长、功能和死亡是由复杂的机制网络在分子水平上调控的。在健康的动物或人中,这些机制让细胞进行其设计的功能,然后以程序化速度死亡。 异常细胞增殖,尤其是过度增殖可由于多种因素所致,包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫性障碍和良性或恶性肿瘤诱导。 有多种与细胞过度增殖有关的皮肤病症。例如,牛皮癣是人皮肤的良性疾病,其特征一般是被增厚的鳞屑覆盖的斑。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。在正常细胞中,细胞从基础层移动到上颗粒层所需的时间大约是5周。在牛皮癣中,该时间仅为6-9天,部分原因是增殖的细胞数目增加以及分裂的细胞所占的比例增加(G.Grove,Int.J.Dermatol.18:111,1979)。在美国,大约2%的人患有牛皮癣,在美国白人中该比例大约是3%,在美国黑人中该比例大约是1%,而在美国土著人当中很少有人患该疾病。慢性湿疹也与严重的表皮过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其它疾病包括特应性皮炎、扁平苔癣、疣、寻常天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。 其它过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维变性病症、自身免疫性病症、移植物对宿主排斥、肿瘤和癌症。 血管增殖性病症包括血管生成和血管发生病症。在血管组织的斑块发展过程中的平滑肌细胞增殖引起例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。严重的动脉粥样硬化损伤是由于对动脉壁的内皮和平滑肌的损伤的过度炎性增殖性反应所致(Ross,R.Nature,1993,362:801-809)。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化损伤的形成中起作用。 纤维变性病症经常是由于细胞外基质的异常形成所致。纤维变性病症的实例包括肝脏硬化和肾小球系膜增殖性细胞病症。肝脏硬化的特征是细胞外基质组分增加,从而导致形成肝脏瘢痕。肝脏硬化可引起疾病例如肝硬化。导致肝脏瘢痕的细胞外基质增加还可能由病毒感染例如肝炎引起。脂细胞似乎在肝脏硬化中起主要作用。 肾小球系膜病症是由肾小球系膜细胞的异常增殖引起的。肾小球系膜过度增殖性细胞病症包括各种人肾疾病例如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。 增殖性成分的另一种疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎一般被认为是自身免疫性疾病,据信其与自反应性T细胞的活性有关(参见例如Harris,E.D.,Jr.,TheNewEnglandJournalofMedicine,1990,322:1277-1289),以及由产生的抗胶原和IgE的自身抗体引起。 可包括异常细胞增殖成分的其它病症包括贝赫切特病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、结节性脉管炎、脂性组织细胞增多症、脓毒性休克和一般的炎症。 也称为新生物的肿瘤是其中细胞增殖失控且进行性的组织新生长。良性肿瘤是没有侵袭和转移性质的肿瘤,并且通常环绕着纤维性被膜。恶性肿瘤(即癌症)是既能侵袭又能转移的肿瘤。与良性肿瘤相比,恶性肿瘤还表现出更大程度的退行发育(即失去细胞分化及其彼此之间和对其轴构架组织的定向)。 每年大约1200万美国人被诊断为癌症患者,其中8000位患者为儿童。此外,仅在美国每年就有500000人死于癌症。前列腺癌和肺癌是男性死亡的头号原因,而乳腺癌和肺癌是女性死亡的头号原因。据估计,在美国,涉及癌症的花费占疾病治疗总花费的大约10%(CNN.Cancer.Factshttp://www.cnn.com/HEALTH/9511/conquer_cancer/facts/index.html,page2of2,July18,1999)。 增殖性病症目前是用各类化合物进行治疗,包括烷化剂、抗代谢物、天然产物、酶、生物反应调节剂、各种其它治疗剂、放疗药物(例如标记在激素或抗体上的Y-90)、激素和拮抗剂例如下面列出的那些。 烷化剂 氮芥类:氮芥(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、环磷酰胺、异环磷酰胺(急性和慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈、睾丸、软组织肉瘤)、马法兰(L-苯丙氨酸氮芥)(多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌)、瘤可宁(慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)。 乙烯亚胺类和甲基蜜胺类:六甲蜜胺(卵巢癌)、噻替哌(膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌)。 烷基磺酸酯类:白消安(慢性粒细胞性白血病)。 亚硝基脲:卡氮芥(BCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑素瘤)、罗氮芥(CCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、小细胞肺癌)、甲环亚硝脲(甲基-CCNU)(原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌)、链脲霉素(STR)(恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤(carcinoin))。 三氮烯属:达卡巴嗪(DTIC;二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)(恶性黑素瘤、霍奇金病、软组织肉瘤)。 抗代谢物 叶酸类似物:甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)(急性淋巴细胞白血病、绒膜癌、蕈样真菌病、乳腺癌、头颈癌、肺癌、骨原性肉瘤)。 嘧啶类似物:氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶;5-FU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷;FUdR)(乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、泌尿膀胱癌、恶化恶习前皮肤损害)(局部)、阿糖胞苷(阿糖胞苷)(急性粒细胞和急性淋巴细胞白血病)。 嘌呤类似物和相关抑制剂:巯基嘌呤(6-巯基嘌呤;6-MP)(急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤;TG)(急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、喷司他丁(2′-deoxycyoformycin)(多毛细胞白血病、蕈样真菌病、慢性淋巴细胞白血病)。 长春花属生物碱:长春花碱(VLB)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、睾丸癌)、长春新碱(急性淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌)。 表鬼臼毒素:依托泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)、替尼泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)。 天然产物 抗生素:更生霉素(放线菌素D)(绒膜癌、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤)、柔红霉素(道诺霉素;正定霉素)(急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病)、阿霉素(软组织肉瘤、骨原性肉瘤骨原性肉瘤和其它肉瘤;霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、成神经细胞瘤)、博莱霉素(睾丸癌、头颈癌、皮肤和食道癌、肺癌和泌尿生殖道癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、普卡霉素(光辉霉素)(睾丸癌、恶性高钙血)、丝裂霉素(自力霉素C)(胃癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈癌)。 酶:L-天冬酰胺酶(急性淋巴细胞白血病)。 生物反应调节剂:α-干扰素(多毛细胞白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、类癌瘤、肾细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病,多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病)。 各种其它治疗剂 铂配位络合物:顺铂(顺式-DDP)、卡铂(睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、肺癌、甲状腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、成神经细胞瘤、骨原性肉瘤)。 蒽二酮类:Mixtozantrone(急性粒细胞白血病、乳腺癌)。 取代的脲类:羟基脲(慢性粒细胞白血病、红细胞增多症、特发性血小板增多症、恶性黑素瘤)。 甲基肼衍生物:丙卡巴肼(N-甲基肼,MIH)(霍奇金病)。 肾上腺皮质抑制剂:米托坦(o,p′-DDD)(肾上腺皮层癌)、氨鲁米特(乳腺癌)。 肾上腺类皮质激素类:强的松(急性和慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、乳腺癌)。 孕激素类:己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮(子宫内膜癌、乳腺癌)。 抗血管生成剂 Angiostatin、Endostatin。 激素和拮抗剂 雌激素类:己烯雌酚、乙炔雌二醇(乳腺癌、前列腺癌)。 抗雌激素类:他莫昔芬(乳腺癌)。 雄激素类:丙酸睾酮、氟甲睾酮(乳腺癌)。 抗雄激素类:氟他胺(前列腺癌)。 促性腺素释放激素类似物:亮丙瑞林(前列腺癌)。 与治疗包括癌症在内的异常增殖性细胞有关的毒性部分是由于药物在疾病和正常细胞之间缺乏选择性。为了克服该限制,现在正在探索增加治疗增殖性病症的药物的特异性并由此减小药物毒性的治疗策略。一种正在积极研究的策略是药物靶向作用。 从这些疾病的严重性以及它们在包括人在内的动物中的流行来看,本发明的目的是提供用于治疗感染任何上述病毒,包括黄病毒或瘟病毒、流感病毒或呼吸道合胞体病毒(“RSV”)的宿主,包括动物和尤其是人的化合物、方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗患有异常细胞增殖的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染丙型肝炎病毒或BVDV的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染流感病毒的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染RSV的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗患有肿瘤,包括恶性肿瘤的宿主,包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供定量测定宿主,包括动物、尤其是人中的病毒负载量,特别是BVDV或HCV负载量的更有效方法。 发明概述 本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科和副粘病毒科的病毒的宿主的式(I)-(XXIII)所示的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药。或者,本发明β-D或β-L核苷(I)-(XXIII)或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。 具体来说,本发明还包括治疗或预防下列病症的方法: (a)黄病毒科病毒感染,包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染; (b)正粘病毒科病毒感染,包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属,特别是甲型流感病毒和所有相关亚型,包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染; (c)副粘病毒科病毒感染,包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染;和 (d)异常细胞增殖,包括恶性肿瘤。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸; 每个W1和W2独立地为CH或N; 每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或SR4; 每个Y1是O、S或Se; 每个Z是CH2或NH; 每个R1和R1′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN; 每个R2和R2′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H; 每个R3和R3′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H; 每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基; 条件是:对于每个通式(I)或(II)的核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前, 条件是:对于每个通式(III)或(IV)核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)-(VII)的β-D-carba-糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前, 条件是:对于每个通式(V)或(VI)核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前, 条件是:对于每个通式(VIII)或(IX)核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前, 每个Z1和Z2独立地为O、S、CH2、NR6或Se; 每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷,尽管优选B-D-核苷,是通式(XIII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前; 每个Y2是O、S、NH或NR7; 每个Y3是O、S、NH或NR8; 每个X3是OR9或SR9;且 每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基; 条件是:对于每个通式(XIII-d)核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢, 且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷,优选B-D-核苷,所述核苷是这样获得的:将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同前, 每个L1是氢、Cl或Br; 每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz; 每个Z3可以是O或CH2。 在另一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型),其中这两个核苷是通过二硫键连接的: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-LC-核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同前; 每个W3独立地为N、CH或CR1; 每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1′;且 每个Z4和Z5独立地为NH或C(=Y1); 条件是:如果Z4和Z5是通过共价键结合的,则当Z5是C(=Y1)时,Z4不是C(=Y1);并且环氮原子不超过3个。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前; 每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8′、OH、OR8、SH或SR8;且 每个R8和R8′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基; 条件是:对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷,X4不是OH或OR8。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前。 在一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、R1、R4和R4′的定义同上; 每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3; 每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′;和每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸,优选为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D和P2的定义同前。在优选的实施方案中,D和P2独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4′和R9的定义同前。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中,D、P2和P3独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1和R1的定义同前。在优选的实施方案中,D和P2独立地为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷,优选β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: D的定义同前,且优选为H。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中,D、P2和P3独立地为氢。 在一个实施方案中,当在合适的基于细胞的测定中测试时,本发明核苷的EC50(达到50%病毒抑制的有效浓度)小于15μM,更特别地,小于10或5μM。在优选的实施方案中,核苷是对映体富集的。 本发明还包括至少下述特征: (a)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在医疗中的应用,即作为抗病毒或抗肿瘤/抗癌剂的应用,例如在治疗或预防黄病毒科病毒感染,包括丙型肝炎病毒感染中的应用; (b)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在制备用于治疗黄病毒科病毒感染,包括丙型肝炎病毒感染的药物中的应用; (c)药物组合物,其中包含抗病毒有效量的如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂; (d)药物组合物,其中包括如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒的活性剂;和 (e)制备如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷及其可药用盐和前药的方法。 本文所述的化合物的活性和毒性可依据任何已知方法评价。下文提供了使用实时聚合酶链反应(“RT-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量的一种有效方法。该方法包括使用可杂交到靶病毒DNA或RNA上的猝灭荧光探针分子。经过核酸外切降解,可监测可检测的荧光信号。使用该技术,通过监测荧光信号的存在可实时探测RT-PCR扩增的DNA或RNA。 本说明书描述了: (a)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定病毒负载量的方法; (b)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主中黄病毒科病毒,包括宿主中BVDV和HCV的病毒负载量的方法; (c)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定MDBK细胞系或宿主样本中BVDV的病毒负载量的方法; (d)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与BVDVNADLNS5B区域互补的探针分子;和 (e)探针分子,所述探针分子具有序列5′-6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara-3′(SequenceIDNo1),和引物,所述引物具有正义序列:5′-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3′(SequenceIDNo2)和反义序列:5′-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3′(SequenceIDNo3); (f)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主衍生样本或细胞系中HCV的病毒负载量的方法; (g)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV5′-未编码区域互补的探针分子;和 (h)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV编码区域互补的探针分子;和 (i)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV3′-未编码区域互补的探针分子;和 (j)探针分子,所述探针分子具有序列5′-6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-tamara-3′(SequenceIDNo4),和引物,所述引物具有正义序列:5′-AGCCATGGCGTTAGTA(T/C)GAGTGT-3′(SequenceIDNo5)和反义序列:5′-TTCCGCAGACCACTATGG-3′(SequenceIDNo6)。 发明详述 本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科、或副粘病毒科病毒的宿主的通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。或者,本发明通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。 在一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防病毒感染,包括黄病毒科病毒感染,包括丙型肝炎病毒感染,流感病毒感染,包括甲型流感病毒(例如H1N1和H3N2)与乙型流感病毒和RSV感染,以及异常细胞增殖的方法,包括施用抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防黄病毒科病毒感染的方法,包括在用于治疗的药物的制备中施用抗病毒量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防流感病毒感染的方法,包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防RSV感染的方法,包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法,例如治疗或预防其特征是异常细胞增殖的疾病的方法,包括施用抗增殖有效量的本发明核苷。 在另一个实施方案中,本发明提供了一种本文所述的化合物在制备用于治疗病毒感染或异常细胞增殖的药物中的应用。 在另一个实施方案中,本发明提供了一种本文所述的化合物在治疗表现出病毒感染或异常细胞增殖的宿主中的应用。 在另一个实施方案中,本发明提供了药物组合物,其中包括抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂。 在另一个实施方案中,本发明提供了药物组合物,其中包含本发明核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒或抗增殖的活性剂。 在另一个实施方案中,本发明提供了制备本发明核苷及其可药用盐和前药的方法。 在另一个实施方案中,本发明提供了治疗患有与病毒有关的病症的哺乳动物的方法,包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中,本发明提供了治疗患有与异常细胞增殖有关的病症的哺乳动物的方法,包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 本发明特别包括在治疗或预防下述疾病的方法中的所述化合物,或所述化合物在治疗或预防下述疾病中的应用,或所述化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的应用: (a)黄病毒科病毒感染,包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染; (b)正粘病毒科病毒感染,包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属,特别是甲型流感病毒和所有相关亚型,包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染; (c)副粘病毒科病毒感染,包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染;和 (d)异常细胞增殖,包括恶性肿瘤。 I.本发明化合物 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸,优选为氢; 每个W1和W2独立地为CH或N; 每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或SR4; 每个Y1是O、S或Se; 每个Z是CH2或NH; 每个R1和R1′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN; 每个R2和R2′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H; 每个R3和R3′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH=CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H; 每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基; 条件是:对于每个通式(I)或(II)核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前, 条件是:对于每个通式(III)或(IV)核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)-(VII)的β-D-carba-糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前, 条件是:对于每个通式(V)或(VI)核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前, 条件是:对于每个通式(VIII)或(IX)核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前, 每个Z1和Z2独立地为O、S、NR6或Se; 每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。 在另一个本发明实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷,优选B-D-核苷是通式(XIII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前; 每个Y2是O、S、NH或NR7; 每个Y3是O、S、NH或NR8; 每个X3是OR9或SR9;且 每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基; 条件是:对于每个通式(XIII-d)核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷,优选B-D-核苷,所述核苷是这样获得的:将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同上, 每个L1是氢、Cl或Br; 每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz; 每个Z3可以是O或CH2。 在另一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型),其中这两个核苷是通过二硫键连接的: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同上。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-LC-核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同上; 每个W3独立地为N、CH或CR1; 每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1′;且 每个Z4和Z5独立地为NH或C(=Y1); 条件是:如果Z4和Z5是通过共价键结合的,则当Z5是C(=Y1)时,Z4不是C(=Y1);并且环氮原子不超过3个。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同上; 每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8′、OH、OR8、SH或SR8;且 每个R8和R8′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基; 条件是:对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷,X4不是OH或OR8。 在一个实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同上。 在一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、R1、R4和R4′的定义同上; 每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3; 每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′;且 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸,优选为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D和P2的定义同上。在优选的实施方案中,D和P2独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4′和R9的定义同上。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同上。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中,D、P2和P3独立地为氢。 在另一个实施方案中,N-羟基胞嘧啶用作为连接到本申请中所述的任何糖或carba-糖部分上的碱基,仿若每个单独的具体实施方案都被完全描述过那样。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1和R1的定义同上。在优选的实施方案中,D和P2独立地为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷,优选β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: D的定义同上,且优选为H。 在另一个本发明子实施方案中,抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同上。 在一个本发明特别的子实施方案中,式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下: 或其可药用盐或前药,其中: 每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中,D、P2和P3独立地为氢。 在优选的实施方案中,通式(I-a)和(III-a)的β-D和β-L核苷由表1提供的非限制性实例代表。 表1 在优选的实施方案中,通式(I-b)和(III-b)的β-D和β-L核苷由表2提供的非限制性实例代表。 表2 在优选的实施方案中,通式(II-a)和(IV-a)的β-D和β-L核苷由表3提供的非限制性实例代表。 表3 在优选的实施方案中,通式(II-b)和(IV-b)的β-D和β-L核苷由表4提供的非限制性实例代表。 表4 在优选的实施方案中,通式(V-a)和(VIII-a)的β-D和β-L核苷由表5提供的非限制性实例代表。 表5 在优选的实施方案中,通式(VII-a)和(X-a)的β-D和β-L核苷由表6提供的非限制性实例代表。 表6 在优选的实施方案中,通式(VII-b)和(X-b)的β-D和β-L核苷由表7提供的非限制性实例代表。 表7 在优选的实施方案中,通式(XI-a)或(XII-a)的β-D或β-L核苷由表8提供的非限制性实例代表。 表8 在优选的实施方案中,通式(XII-b)的β-L核苷由表9提供的非限制性实例代表。 表9 在优选的实施方案中,通式(XIII-a)的β-D核苷由表10提供的非限制性实例代表。 表10 在优选的实施方案中,通式(XIII-c)的β-D核苷由表11提供的非限制性实例代表。 表11 在优选的实施方案中,通式(XIII-d)的β-D核苷由表12提供的非限制性实例代表。 表12 在优选的实施方案中,通式(XIV)的β-D核苷由表13提供的非限制性实例代表。 表13 在优选的实施方案中,通式(XV-a)核苷由表14提供的非限制性实例代表。 表14 在优选的实施方案中,通式(XV-b)核苷由表15提供的非限制性实例代表。 表15 在优选的实施方案中,通式(XVI-a)核苷由表16提供的非限制性实例代表。 表16 在优选的实施方案中,通式(XVI-c)核苷由表17提供的非限制性实例代表。 表17 在优选的实施方案中,通式(XVI-d)核苷由表18提供的非限制性实例代表。 表18 在优选的实施方案中,通式(XVI-f)核苷由表19提供的非限制性实例代表。 表19 在优选的实施方案中,通式(XVII-d)核苷由表20提供的非限制性实例代表。 表20 在一个实施方案中,当在合适的基于细胞的测定中测试时,本发明核苷的EC50(达到50%病毒抑制的有效浓度)小于15μM,更特别地,小于10或5μM。在优选的实施方案中,核苷是对映体的富集。 II.立体异构现象和多晶现象 具有手性中心的本发明化合物可以以旋光和外消旋形式存在以及被分离出来。某些化合物可表现出多晶现象。本发明包括具有本文所述有用性质的外消旋、旋光、多晶或立体异构体形式的本发明化合物或其混合物。旋光形式可通过例如下述方法制得:通过重结晶技术拆分外消旋形式,由旋光性原料合成,手性合成,使用手性固定相进行色谱分离,或酶拆分。 如下所示,核苷含有至少两个关键的手性碳原子(*)。一般情况下,核苷手性碳上的取代基具体来说是嘌呤或嘧啶碱基(当使用糖环中间体编号方式时,称为C1取代基)和CH2OH(称为C4中间体)相对于糖环系可以呈顺式(在相同一侧)或反式(在相反侧)。顺式和反式外消旋体都由一对旋光异构体组成。因此,每个化合物具有4个独立的立体异构体。这4个立体异构体由下述构型代表(当在水平面中确定糖部分的方向时,-O-部分以黑色表示):(1)两个基团都“在上面”的顺式,称为β-D;(2)镜像,即两个基团都“在下面”的顺式,镜像称为β-L;(3)C4取代基“在上面”,且C1取代基“在下面”的反式(称为α-D);和(4)C4取代基“在下面”,且C1取代基“在上面”的反式(称为α-L)。这两种顺式对映体一起称为β-对映体的外消旋混合物,这两种反式对映体一起称为α-对映体的外消旋混合物。 本发明化合物的4种可能的立体异构体如下所示。 顺式(β) 反式(α) III.定义 除非另有说明,否则本文所用术语“烷基”是指饱和直链、支链或环状伯、仲或叔烃,包括但不限于C1-C16烃基,并具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。烷基可任选被一个或多个选自下列基团的部分取代:烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、亚胺、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯,或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团,这些取代基是未保护或按照需要保护的,这种保护是本领域技术人员已知的,参见例如Greene,等人.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991,其引入本文以供参考。 除非另有说明,否则本文所用术语“低级烷基”是指C1-C4饱和直链、支链或如果适当的话环状(例如环丙基)烷基,包括取代和未取代的形式。 术语“亚烷基”或“链烯基”是指直链或支链构型的饱和烃二基,包括但不限于具有1-10个碳原子的那些。包括在该术语范围内的有亚甲基、1,2-乙烷-二基、1,1-乙烷-二基、1,3-丙烷-二基、1,2-丙烷-二基、1,3-丁烷-二基、1,4-丁烷-二基等。本文所公开的亚烷基或其它二价基团可任选被一个或多个选自下列的基团取代:烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、叠氮基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯,或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团,这些取代基是未保护或按照需要保护的,这种保护是本领域技术人员已知的,参见例如Greene,等人.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991,其引入本文以供参考。 除非另有说明,否则本文所用术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基,优选苯基。该术语包括取代和未取代的基团。芳基可被一个或多个选自下列的基团取代:溴、氯、氟、碘、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯,这些取代基是未保护或按照需要保护的,这种保护是本领域技术人员已知的,参见例如Greene,等人.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991。 除非另有说明,否则本文所用术语“芳烷基”是指经由如上所定义的烷基连接在分子上的如上所定义的芳基。除非另有说明,否则本文所用术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指经由如上所定义的芳基连接在分子上的如上所定义的烷基。在每个这些基团中,烷基可任选如上所述被取代,且芳基可任选被一个或多个选自下列的基团取代:烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯,或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团,这些取代基是未保护或按照需要保护的,这种保护是本领域技术人员已知的,参见例如Greene,等人.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,SecondEdition,1991,其引入本文以供参考。具体包括在术语芳基范围内的有苯基;萘基;苯基甲基;苯基乙基;3,4,5-三羟基苯基;3,4,5-三甲氧基苯基;3,4,5-三乙氧基苯基;4-氯苯基;4-甲基苯基;3,5-二叔丁基-4-羟基苯基;4-氟苯基;4-氯-1-萘基;2-甲基-1-萘基甲基;2-萘基甲基;4-氯苯基甲基;4-叔丁基苯基;4-叔丁基苯基甲基等。 术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别是指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。 本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 在本说明书中使用的术语“对映体富集的”描述的是包含至少约95%、优选至少96%、更优选至少97%、甚至更优选至少98%、甚至更优选至少约99%或更多的核苷的单一对映体的核苷。除非另有说明,当在本说明书中提及特定构型(D或L)的核苷时,假定该核苷是对映体富集的核苷。 本文所用术语“宿主”是指病毒可在其中复制的单细胞或多细胞生物体,包括细胞系和动物,优选人。或者,宿主可携带其复制或功能可被本发明化合物改变的一部分病毒基因组。术语宿主具体指感染的细胞,用所有或部分病毒基因组转染的细胞,和动物,特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。当涉及异常细胞增殖时,术语“宿主”是指可在其中模拟异常细胞增殖的单细胞或多细胞生物体。术语宿主具体指由于自然原因或非自然原因(例如分别由于基因突变或基因工程)而异常增殖的细胞,和动物,特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。在大多数本发明动物应用中,宿主是人患者。然而,对于某些适应症,可清楚地预见到本发明的兽医应用(例如在牛中的牛病毒性腹泻病毒、在猪中的猪霍乱病毒和在绵羊中的border病病毒)。 在本说明书中使用的术语“可药用盐或前药”是用于描述任何可药用形式(例如酯、磷酸酯、酯的盐或相关组)的化合物,当施用给患者后它们能提供活性化合物。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠,碱土金属例如钙和镁,以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。可药用前药是指在宿主中代谢例如水解或氧化以形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能团上具有生物不稳定保护基的化合物。前药包括可氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化以生成活性化合物的化合物。 IV.可药用盐和前药 当化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸或碱加成盐时,将化合物作为可药用盐给药可能是合适的。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠,碱土金属例如钙和镁,以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。特别是,可药用盐的实例是与形成生理可接受阴离子的酸形成的有机酸加成盐,例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成合适的无机盐,包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。 可药用盐可用本领域众所周知的标准方法获得,例如通过将具有足够碱性的化合物例如胺与能给予生理可接受阴离子的合适的酸反应来获得。还可以制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。 本文所述的任何核苷都可作为核苷酸前药施用以提高活性、生物利用度、稳定性或改变核苷的性质。已知有多种核苷酸前药配体。一般情况下,核苷的一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的烷基化、酰化或其它亲脂性修饰将提高核苷酸的稳定性。可代替磷酸酯基团上的一个或多个氢的取代基的实例是烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物,包括糖、1,2-二酰基甘油和醇。R.Jones和N.Bischofberger,AntiviralResearch,27(1995)1-17中描述了多种取代基。任意这些取代基可以与本发明所公开的核苷联合使用以达到所需效果。 本发明活性核苷也可以作为如在下述文献中公开的5′-磷醚(phosphoether)脂质或5′-醚脂质提供,这些文献引入本文以供参考:Kucera,L.S.,N.Iyer,E.Leake,A.Raben,ModestE.K.,D.L.W.,和C.Piantadosi.1990.“抑制感染性HIV-1生成和引起缺损病毒形成的新的膜相互作用醚脂质类似物.”AIDSRes.Hum.RetroViruses.6:491-501;Piantadosi,C.,J.MarascoC.J.,S.L.Morris-Natschke,K.L.Meyer,F.Gumus,J.R.Surles,K.S.Ishaq,L.S.Kucera,N.Iyer,C.A.Wallen,S.Piantadosi,和E.J.Modest.1991.“合成和评价新的醚脂质核苷缀合物的抗-HIV活性.”J.Med.Chem.34:1408.1414;Hosteller,K.Y.,D.D.Richman,D.A.Carson,L.M.Stuhmiller,G.M.T.vanWijk,和H.vandenBosch.1992.“3′-脱氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻基甘油-3′-脱氧胸苷的一种脂质前药大大提高了对1型人免疫缺陷病毒在CEM和HT4-6C细胞种复制的抑制作用.”Antimicrob.AgentsChemother.36:2025.2029;Hosetler,K.Y.,L.M.Stuhmiller,H.B.Lenting,H.vandenBosch,和D.D.Richman,1990.“叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒的活性.”J.Biol.Chem.265:61127。 公开了可共价引入到核苷内、优选引入到核苷5′-OH位置上的合适的亲脂性取代基或亲脂性制剂的U.S.专利的非限制性实例包括U.S.专利5,149,794(1992年9月22日,Yatvin等人.);5,194,654(1993年3月16日,Hostetler等人.);5,223,263(1993年6月29日,Hostetler等人.);5,256,641(1993年10月26日,Yatvin等人.);5,411,947(1995年5月2日,Hostetler等人.);5,463,092(1995年10月31日,Hostetler等人.);5,543,389(1996年8月6日,Yatvin等人.);5,543,390(1996年8月6日,Yatvin等人.);5,543,391(1996年8月6日,Yatvin等人.);和5,554,728(1996年9月10日;Basava等人.),所有这些专利都引入本文以供参考。公开了可连接到本发明核苷上的亲脂性取代基或亲脂性制剂的国外专利申请包括WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0350287、EP93917054.4和WO91/19721。 V.药物组合物 基于式(I)-(XXIII)β-D或β-L化合物或其可药用盐或前药的药物组合物可以以治疗黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的治疗有效量制得,并任选联合使用可药用添加剂、载体或赋形剂。治疗有效量可随所治疗的感染或病症、其严重程度、所采用的治疗方案、所用活性剂的药动学特征以及所治疗的患者而变。 在本发明的一个方面,优选将本发明化合物与可药用载体混合。一般情况下,优选以口服给药形式施用药物组合物,但是制剂也可以通过非胃肠道、静脉内、肌内、透皮、颊、皮下、栓剂或其它途径给药。静脉内和肌内制剂优选在无菌盐水中给药。本领域技术人员可修饰在本说明书教导内的制剂以提供适于特定给药途径,同时不导致本发明组合物不稳定或不破坏其治疗活性的多种制剂。特别是,为了使其更溶于水或其它载体而对所需化合物作的修饰可通过例如常规修饰(成盐、酯化等)来容易地完成。 在一些药物剂型中,前药形式的化合物,尤其包括酰化(乙酰化或其它酰化)和醚衍生物、磷酸酯和各种盐形式的本发明化合物是优选的。本领域技术人员应当知道如何方便地将本发明化合物修饰成前药形式以有助于将活性化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上。本领域技术人员还知道利用适用的前药形式的有利药动学参数以将所需化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上,从而实现化合物治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的最大预期作用。 包括在本发明治疗活性制剂中的化合物的量是治疗感染或病症的有效量,在优选的实施方案中,是治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的有效量。一般情况下,根据所用的化合物、所治疗的病症或感染以及给药途径,本发明化合物在药物剂型中的治疗有效量通常为约0.1mg/kg-约100mg/kg或更多。对于本发明目的,本发明组合物的预防有效量在上述治疗有效量的相同浓度范围内,并且通常与治疗有效量相同。 本发明活性化合物的给药可以从连续给药(静脉内滴注)到每天口服给药数次(例如Q.I.D.、B.I.D.等)不等,并且可包括口服、局部、非胃肠道、肌内、静脉内、皮下、透皮(可包含渗透促进剂)、颊和栓剂给药以及其它给药途径。也可以使用肠包衣口服片剂来提高通过口服途径施用的化合物的生物利用度和稳定性。最有效的剂型将取决于所选特定治疗剂的药动学特征以及患者疾病的严重程度。由于便于给药和可预见的患者良好配合,口服剂型是特别优选的。 为了制备本发明药物组合物,优选依据常规药物混合技术将治疗有效量的一种或多种本发明化合物与可药用载体混合以制得剂型。根据给药例如口服或非胃肠道给药所需的制剂形式,载体可呈多种形式。在制备口服剂型形式的药物组合物时,可使用任何常规药物介质。因此,对于液体口服制剂例如悬浮液、酏剂和溶液,可使用合适的载体和添加剂,包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂例如粉剂、片剂、胶囊以及固体制剂例如栓剂,可使用合适的载体和添加剂,包括淀粉,糖载体例如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相关载体,稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要的话,可通过标准技术给片剂或胶囊包上肠溶衣以持续释放。使用这些剂型可显著影响化合物在患者中的生物利用度。 对于非胃肠道给药制剂,载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液,还可以包括其它组分,包括辅助分散的组分。当使用无菌水并且保持无菌状态时,组合物和载体必须也是无菌的。还可以制备可注射的悬浮液,其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等。 还可以通过常规方法制备脂质体悬浮液(包括以病毒抗原为靶向的脂质体)以获得可药用载体。这可适于递送游离核苷、酰基核苷或磷酸酯前药形式的本发明核苷化合物。 在特别优选的本发明实施方案中,使用本发明化合物和组合物来治疗、预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作。优选地,为了治疗、预防或延迟所述感染或病症的发作,将组合物在口服剂型中以每天约250微克至最高达约1克或更高的量施用,每天给药至少一次,优选每天给药最高达4次。本发明化合物优选口服给药,但是可以非胃肠道给药、局部给药或以栓剂形式给药。 由于在一些情况下对宿主细胞的毒性很低,所以本发明化合物可有利地预防性地使用来预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症,或者预防出现与所述病毒感染或病症有关的临床症状。因此,本发明还包括预防性地治疗病毒感染,特别是黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的方法。在本发明的该方面中,使用本发明组合物来预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发生。该预防方法包括给需要这样的治疗的患者或有发展成所述病毒感染或病症的危险性的患者施用减轻、预防或延迟所述病毒感染或病症发作有效量的本发明化合物。在依据本发明的预防性治疗中,所用的抗病毒或抗增殖化合物应当具有低的毒性,并优选对患者没有毒性。在本发明该方面中特别优选的是,所用的化合物应当最大有效地抗病毒或病症,并且应当对患者表现出最小毒性。对于黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症,可用于治疗这些疾病状态的本发明化合物可以以与作为预防剂预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染的增殖或与异常细胞增殖有关的病症,或延长自身表现出临床症状的黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作所用治疗性治疗相同的剂量范围施用(即对于口服剂型,每天约250微克至最多1克或更多,每天给药1-4次)。 此外,本发明化合物可以与一种或多种抗病毒剂、抗HBV剂、抗HCV剂或抗疱疹剂或干扰素、抗癌剂或抗菌剂,包括其它本发明化合物联合或者交替施用。一些本发明化合物可通过降低其它化合物的代谢、异化或失活而有效地提高一些本发明活性剂的生物活性,因此对于该预期作用可联合给药。 在下述部分中进一步举例说明本发明。提供实验详述部分和包含在其中的实施例是为了帮助理解本发明。这部分不是为了,并且也不应当理解为以任何方式限制如在其后的权利要求书中所提出的本发明范围。 VI.治疗黄病毒科病毒感染的疗法 已经认识到,用抗病毒剂长期治疗后,可出现抗药性病毒变种。抗药性最通常地是由于编码病毒复制周期所用酶—最通常地,对于HCV,是RNA-依赖性-RNA聚合酶—的基因发生突变所致。已经证实,通过与第二种、也许是第三种诱导与主要药物所引起的突变不同的突变的抗病毒化合物联合或交替施用本发明化合物,可延长、增强或恢复抗病毒感染药物的效力。或者,通过这样的联合或交替疗法可改变药物的药动学、生物分布或其它参数。一般情况下,与交替疗法相比,联合治疗是更优选的,因为其同时引起多种对病毒的抑制。 已经鉴定出具有抗丙型肝炎病毒活性,并因此可以与一种或多种通式(I)-(XXIII)核苷联合或交替使用的活性剂的实例包括: (a)干扰素和利巴韦林(Battaglia,A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000,34,487;Berenguer,M.等人.Antivir.Ther.1998,3(Suppl.3),125); (b)基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCTWO98/22496,1998;Attwood等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1999,10,259;Attwood等人.德国专利公开DE19914474;Tung等人.PCTWO98/17679),包括α-酮基酰胺类和肼基脲类,以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制剂(LlinasBrunet等人.PCTWO99/07734); (c)非基于底物的抑制剂例如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(SudoK.等人.,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,1997,238,643和SudoK.等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1998,9,186),包括RD3-4082和RD3-4078,前者在酰胺上被具有14个碳的链取代,后者具有对苯氧基苯基; (d)在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(SudoK.等人,AntiviralResearch1996,32,9),尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46116D;美国加利福尼亚州CN201010192903.6L·斯图伊维尔;渡边恭一1.式I-b的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途:其中D是氢;W1为CH;W2为N;每个X1和X2独立地为氢、F、Cl、Br或I、或NH2;R2为氢、F、Cl、Br或I、或OH;R2′为氢、Cl、Br、或I;每个R3独立地为氢、F、Cl、Br或I、或OH;每个R3′独立地为氢或OH;条件是:对于式I-b的核苷,R2和R2′当中至少有一个是氢,且R3和R3′当中至少有一个是氢。有效CN101862345ACN101862345B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制制药有限责任公司A61K31/4172;A61P31/20;A61P31/14;A61P31/22;A61P31/16;A61P27/02;A61P11/00;A61P11/06;A61P11/04;A61P11/12;A61P11/02;A61P29/00;A61P9/00;A61P1/04;A61P1/16郑斌;彭鲲鹏RU(俄罗斯联邦)本发明涉及医药领域并且涉及酰胺化合物及作为治疗预防含RNA和/或含DNA病毒所致疾病及伴随疾病之药剂的用途。本发明涉及用于预防或治疗由含RNA病毒和含DNA病毒引起的疾病以及伴随的疾病的方法,其包括使用有效量的通式I的化合物或其可药用盐。本发明还涉及用于产生上述化合物的方法、用于预防或治疗由含RNA病毒和含DNA病毒引起的疾病的药物组合物,所述组合物包含有效量的通式I的化合物或其可药用盐。2015022720190201北京集佳知识产权代理有限公司A61K31/41721.用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状 病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的药 物组合物,其包含有效量的具有下式的化合物或其可药用盐,以及可药用载体和赋形剂: 2.权利要求1所述的组合物,其中所述属于肠道病毒属的病毒选自包括以下的组:鼻病 毒,柯萨奇病毒和肠道病毒71。 3.权利要求1所述的组合物,其中所述属于肺病毒属的病毒为呼吸道合胞病毒,所述属 于偏肺病毒属的病毒为人偏肺病毒,所述属于呼吸道病毒属的病毒为副流感病毒,且所述 属于α冠状病毒属的病毒为冠状病毒。 4.权利要求1所述的组合物,其中所述腺病毒科包括人腺病毒所属于的哺乳动物腺病 毒属。 5.权利要求2所述的组合物,其中所述疾病为由单纯疱疹病毒1型或2型引起的疾病。 6.用于预防或治疗哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜炎、胃肠炎、肝炎、心 肌炎的药物组合物,所述组合物包含有效量的具有下式的化合物或其可药用盐,以及可药 用载体和赋形剂: 7.用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状 病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾 病的并发症的药物组合物,所述组合物包含有效量的具有下式的化合物或其可药用盐,以 及可药用载体和赋形剂: 8.权利要求7所述的药物组合物,其中所述并发症为咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉 气管炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征。 9.用于预防或治疗鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、 喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征的药物组合物,所述组合 物包含有效量的具有下式的化合物或其可药用盐,以及可药用载体和赋形剂: 10.用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状 病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的药 盒,其包含根据权利要求1至5所述的组合物及其使用说明。 11.权利要求10所述的药盒,其中所述属于肺病毒属的病毒为呼吸道合胞病毒,所述属 于偏肺病毒属的病毒为人偏肺病毒,所述属于呼吸道病毒属的病毒为副流感病毒,且所述 属于α冠状病毒属的病毒为冠状病毒。 12.权利要求10所述的药盒,其中所述腺病毒科包括人腺病毒所属于的哺乳动物腺病 毒属。 13.权利要求10所述的药