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中国防疫专利信息表

时间区间

按申请日

  • 中国防疫专利信息表：1992.07-2019.12

按公告日

  • 中国防疫专利信息表：1993.04-2020.01

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中国防疫专利信息表
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分类申请人分类号代理人国家/省市摘要申请日公开日授权公告日代理机构引用专利主分类号权力信息说明书范畴分类申请人地址申请号发明人主权利要求当前状态公开号授权公告号
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉里德科学公司C07D309/10;C07H19/00刘晓东US(美国)提供了用于通过施用式(I)的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法：其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。201107222013041720151125中国国际贸易促进委员会专利商标事务所CN101611046A,2009.12.23,全文.;WO2008141079A1,2008.11.20,全文.;WO2009132135A1,2009.10.29,权利要求18.;WO2010002877A2,2010.01.07,全文.C07D309/101.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物 用于治疗副黏病毒科病毒感染，其中所述化合物由式II表示： 其中： R1是H； R2是ORa； R3是H或ORa； R5是H； R6是CN、(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基； 每个Ra是H； R7是H或 每个Y或Y1独立地是O； W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基； R8是NR11R12； R9是H；并且 每个R11或R12独立地是H； 其中R6中的每个(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基独立地任选地被一 个或多个卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所 述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S- 或-NRa-代替。 2.根据权利要求1所述用途，其中R3是ORa。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中R6是CN、甲基 或乙炔基。 4.根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中R7是H。 5.根据权利要求1所述的用途，其中所述式II的化合物选自由 以下组成的组： 6.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中，所述药物 还包括药学上可接受的载体或赋形剂。 7.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，所述药物还包括 选自由以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物：皮质类固醇、 抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱 能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它 药物；或其混合物。 8.根据权利要求7所述的用途，其中所述至少一种其它治疗剂是 利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、 MDT-637或BMS-433771或其混合物。 9.根据权利要求7所述的用途，其中所述至少一种其它治疗剂是 10.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中至少一种 治疗剂或其混合物通过吸入来施用。 11.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中至少一种 治疗剂或其混合物通过喷雾来施用。 12.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由副黏病毒亚科病毒引起。 13.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由呼吸道病毒属病毒引起。 14.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由1型或3型人副流感病毒引起。 15.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由肺病毒亚科病毒引起。 16.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由人呼吸道合胞病毒引起。 17.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中副黏病毒 科聚合酶被抑制。 18.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为： 19.权利要求18的化合物，所述化合物为： 或其药学上可接受的盐。 20.权利要求18的化合物，所述化合物为： 21.权利要求18的化合物，所述化合物为： 或其药学上可接受的盐。 22.权利要求18的化合物，所述化合物为： 23.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求18-22中任一项所 述的化合物和药学上可接受的载体。 24.根据权利要求23所述的组合物，还包括治疗有效量的选自由 以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物：皮质类固醇、抗炎 信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、 黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物； 或其混合物。 25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述至少一种其它治疗 剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、 A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。 26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述至少一种其它治疗 剂是用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 发明领域 本发明通常涉及用于治疗副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染 的方法和化合物，特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感 病毒感染的方法和核苷。 发明背景 副黏病毒科家族的副黏病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的 阴性、单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科，即副黏病 毒亚科和肺病毒亚科。亚科副黏病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、 麻疹病毒和腮腺炎病毒。虽然，疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染， 但在2001年这些感染造成745,00人死亡，所以对于易感人群，将期 望另外的治疗。HPIV是较年轻的孩子中的下呼吸道感染的第二最普 遍的原因且总共造成约75%的义膜性喉炎(Croup)病例(http： //www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可 以在整个生命中造成重复感染，包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼 吸道疾病(例如，肺炎、支气管炎和细支气管炎)，后者在老年人中和 在免疫系统受损的患者中是尤其值得关注的(Sable,Infect.Dis.Clin. NorthAm.1995,9,987-1003)。目前，不能得到防止HPIV感染的疫苗。 因此，对抗副黏病毒亚科疗法存在需求。 亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的孩子 在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼 吸道感染的主要原因，且被感染的那些人中的0.5%至2%需要住院治 疗。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人 还具有发展严重的HRSV疾病的高风险(http： //www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。 单克隆抗体帕利珠单抗可用于处于高风险的婴儿，例如，早产儿或患 有心脏病或肺病的那些，但一般使用的成本常常令人不敢问津。利巴 韦林还已经用于治疗HRSV感染但具有有限的效力。因此，通常对抗 肺病毒亚科疗法和抗副黏病毒科疗法存在需求。 核碱吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并 1,2-f三嗪和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的核苷已经被公开 在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82；Nucleosides& Nucleotides(1996),15(1-3),793-807；TetrahedronLetters(1994),35(30), 5339-42；Heterocycles(1992),34(3),569-74；J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11985,3,621-30；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38；WO 2000056734；OrganicLetters(2001),3(6),839-842；J.Chem.Soc. PerkinTrans.11999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11), 2231-5中。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并1,2-f 三嗪核碱的核苷已经被Babu(WO2008/089105和WO2008/141079)和 Francom(WO2010/002877)公开。 Butler等人WO2009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性 的包含吡咯并1,2-f三嗪核碱的1’取代的核苷和前药。然而，没 有公开使用这些化合物治疗副黏病毒科感染的方法。 发明概述 提供了用于治疗由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。 提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物中的副黏病毒科感染的方 法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物： 式I 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2、R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、 S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔 基； 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、 (C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1 和W2各自独立地是式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、 NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、 -CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(= O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa代替-；且 其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷 基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。 在另一个实施方案中，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯的外消旋物、对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定 形形式、水合物或溶剂化物。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒亚科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的肺病毒 亚科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的呼吸道 合胞病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的药物组合物， 该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的药物组合物， 该药物组合物包含与至少一种另外的治疗剂组合的有效量的式I化合 物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合药物药 剂，该组合药物药剂包含： a)第一药物组合物，其包含式I的化合物；或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯；和 b)第二药物组合物，其包含对抗传染性的副黏病毒科病毒有活性 的至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，本申请提供了一种抑制副黏病毒科RNA 依赖性RNA聚合酶的方法，该方法包括使被副黏病毒科病毒感染的 细胞与有效量的式I的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/ 或酯接触。 在另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物和/或酯治疗由副黏病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在另一个方面，本发明还提供本文公开的可用于制备本发明的式 I化合物的方法和新颖中间体。 在其它方面，提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化、表征 和测试本发明的化合物的新颖方法。 示例性实施方案的详细描述 现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在伴随的描述、 结构和式中阐明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明，但应 理解，它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意图覆 盖可以被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。 在另一个实施方案中，提供了一种治疗有需要的哺乳动物中的副 黏病毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯，式I的化合物由式II表示： 式II 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2是ORa或卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、 -CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)N R11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在通过施用式II的化合物治疗副黏病毒科感染的方法的一个实施 方案中，式II的R1是H。在该实施方案的另一个方面，式II的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案 的另一个方面，式II的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施 方案的另一个方面，式II的R6是CN。在该实施方案的另一个方面， 式II的R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，式II的R5是H。在 该实施方案的另一个方面，式II的R2是ORa。在该实施方案的另一 个方面，式II的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式II的R2是F。在该实施方案的另一个方面，式II的R3是ORa。在该实施方 案的另一个方面，式II的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面，式II的R3是OH。在该实施方案的另一 个方面，式II的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式II 的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式II的R8是OR11。在 该实施方案的另一个方面，式II的R8是OH。在该实施方案的另一个 方面，式II的R9是H。在该实施方案的另一个方面，式II的R9是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式II的R9是NH2。在该实施 方案的另一个方面，式II的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式II的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式II的R7是 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中，副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒(Paramyxovirina virus)引起。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚 科病毒是呼吸道病毒属病毒(Respirovirusvirus)。在该实施方案的另 一个方面，副黏病毒亚科病毒是1型或3型副流感病毒。 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中，副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒(Pneumovirinaevirus) 引起。在该实施方案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病 毒。在该实施方案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病 毒。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药 学上可接受的盐或酯，式I的化合物由式III表示： 式III 其中： 每个R2是ORa或F； 每个R3是ORa； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11；且 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、 N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子 中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的一个 实施方案中，式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取 代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN。 在该实施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。在该实施方案的另 一个方面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，式III 的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是F。在该实 施方案的另一个方面，式III的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH。在该实施方案的另 一个方面，式III的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式 III的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III的R8是OR11。 在该实施方案的另一个方面，式III的R8是OH。在该实施方案的另 一个方面，式III的R9是H。在该实施方案的另一个方面，式III的 R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式III的R9是NH2。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基，且R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III的 R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，式 III的R6是CN。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。 在该实施方案的另一个方面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另 一个方面，式III的R2是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实 施方案的另一个方面，式III的R2是OH。在该实施方案的另一个方 面，式III的R2是F。在该实施方案的另一个方面，式III的R3是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式 III的R3是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R9是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R9是NR11R12。在该实施方案的 另一个方面，式III的R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III 的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，式III的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基，R8是NH2， 且R9是H。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN。在该实 施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。在该实施方案的另一个方 面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式 III的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是F。在 该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒引起。在该实施 方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是副流感病毒、麻疹或腮腺炎 病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是呼吸道病毒 属病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是1型或3 型副流感病毒。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒引起。在该实施方 案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病毒。在该实施方案 的另一个方面，肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病毒。 在一个实施方案中，提供了式IV的化合物： 式IV 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在式IV的化合物的一个实施方案中，R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在 该实施方案的另一个方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面， R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。在该实施方 案的另一个方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R8是 NH2。在该实施方案的另一个方面，R8是OR11。在该实施方案的另一 个方面，R8是OH。在该实施方案的另一个方面，R9是H。在该实施 方案的另一个方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中，R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基，且R8是NH2。在该实施方案的另一个方 面，R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面， R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是甲基。在该实施方案的 另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。 在该实施方案的另一个方面，R9是H。在该实施方案的另一个方面， R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方 案的另一个方面，R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中，R6是CN、甲基、乙烯基 或乙炔基，R8是NH2，且R9是H。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一 个方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。 在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个 实施方案中，R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环， 其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 因此，作为实例且不作为限制，-NR11R12部分可以由以下杂环表示： 以及类 似物。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中每个R3、R4、R5、R6、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此，作为实例且不作为 限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12应表示部分例如-CH(NH2)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、 -(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2以及类似部分。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中R3、R4、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷基，其中每个所述(C1-C8) 烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。因此，作为实例且不作为限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12应表 示部分例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、 -(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2以及类似部分。 在另一个实施方案中，提供了治疗样品中的副黏病毒科感染的方 法，该方法包括施用有效量的选自由以下组成的组的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯： 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或酯，该式IV的化合物为 在另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐或酯，该式I的化合物为 定义 除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下 含义： 当在本文使用商品名称时，申请人意图独立地包括商品名称产品 以及商品名称产品的活性药物成分。 如本文使用的，“本发明的化合物”或“式I的化合物”意指式I的 化合物或其药学上可接受的盐。同样地，涉及可分离的中间体时，短 语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐。 “烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。 例如，烷基可以具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳 原子(即，C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基 的实例包括但不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙 基丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基丁 基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2- 甲基-2-丙基丁基、-C(CH3)3)、1-戊基戊基、 -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团，其中如上所定义的烷基经由 氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子 (即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)或1至6个 碳原子(即，C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于，甲氧 基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基 (-O-C(CH3)3或-OtBu)以及类似物。 “卤代烷基”是其中如上所定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素 原子代替的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即， C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1至6个 碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限 于，-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3以及类似物。 “烯基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp2双键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有 2至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-C8烯基) 或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于， 乙烯或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7) 和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。 “炔基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp三键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有 2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-C8炔烃) 或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于， 乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)以及类似物。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和的、支链的或直链的 或环状的烃基。例如，亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个 碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基 (-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基 (-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似物。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如，亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于，1,2-乙烯 基(-CH=CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如，亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于，亚乙炔基 (-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指可以被认为是氨的衍生物，具有式-N(X)2的氮基 团，其中每个“X”独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或 未被取代的碳环基、取代的或未被取代的杂环基等。氮的杂化是近似 sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环 基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳 基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳 基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷 基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、 -N(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指其中至少一个如本文所定义的 取代烷基连接至氨基氮原子的如上所定义的烷基氨基。取代的烷基氨 基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O- 烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。 “芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍 生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳 原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，从苯(例如，苯 基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。 “芳基烷基”是指其中键合至碳原子（通常是末端或sp3碳原子） 的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不 限于，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、 2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子， 例如，烷基部分是1至6个碳原子，且芳基部分是6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指其中键合至碳原子（通常是末端或sp3碳原子， 还有sp2碳原子）的氢原子中的一个被芳基代替的无环烯基。芳基烯 基的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基烯 基的烯基部分可以包括，例如本文公开的烯基中的任一个。芳基烯基 可以包括8至20个碳原子，例如，烯基部分是2至6个碳原子，且芳 基部分是6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指其中键合至碳原子（通常是末端或sp3碳原子， 还有sp碳原子）的氢原子中的一个被芳基代替的无环炔基。芳基炔基 的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基炔基 的炔基部分可以包括，例如本文公开的炔基中的任一个。芳基炔基可 以包括8至20个碳原子，例如，炔基部分是2至6个碳原子，且芳基 部分是6至14个碳原子。 涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、 碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代 的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别 意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚 烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限 于，-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 =NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、 =N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、- S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-O P(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(OR b)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S) ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2， 其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地是H、 烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基 和亚炔基还可以被类似地取代。除非另外表明，否则当术语“取代的” 与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用 时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。 如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化 学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物，即， 活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类 似物或潜在形式。 本领域技术人员将认识到，式I-IV的化合物的取代基和其它部分 应被选择为提供这样的化合物，其足够稳定以提供可以被配制成可接 受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的 式I-IV的化合物预期落在本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子例如O、N或 S代替的烷基。例如，如果连接至母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例 如，O、N或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如 果没有连接至母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N 或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或 S)代替，则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨 基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基巯基基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷 基可以具有，例如，1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳 原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。 如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中 描述的那些杂环：Paquette,LeoA.；PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，特别是第1、3、4、6、 7和9章；TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至现在)，特别是第 13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在 本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”， 其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、 N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳 族环(即，杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的包括 羰基的任何取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是： 杂环的实例包括作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并 呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、 喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因（氮杂环辛烷）基(azocinyl)、三 嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、 吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、 2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲 哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、 β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、 呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑 烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、 吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁 唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基： 作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5 或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、 3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的 2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或 异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4 位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7 或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5- 吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁 烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、 3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、 二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4 位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基 (1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指其中与碳原子（通常为末端或sp3碳原子）键 合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烷基(即，杂环基-亚烷基-部 分)。典型的杂环基烷基包括但不限于，杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1- 基以及类似物，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述 在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技 术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烷基的烷基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包 含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子，且杂环 基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例且不作为 限制，5-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1- 基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或 氮的杂环，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指其中与碳原子（通常为末端或sp3碳原子，还 有sp2碳原子）键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烯基(即， 杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意 杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中 的那些；杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技 术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烯基的烯基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包 含4-20个碳原子，例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子，且杂 环基部分为2-14个碳原子。 “杂环基炔基”是指其中与碳原子（通常为末端或sp3碳原子，还 有sp碳原子）键合的氢原子中的一个被代替的无环炔基(即，杂环基- 亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、 包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些， 且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员 还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的 炔基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20 个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子，且杂环基部 分为2-14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在 芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基 环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包 括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁 唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基等。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环 烯基，环烷二烯基等)或芳族环，其中具有3-7个碳原子的作为单环， 具有7-12个碳原子的作为双环，和具有高达约20个碳原子的作为多 环。单环碳环具有3-7个环原子，更典型的是5或6个环原子。双环 碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5,6或6,6系 统；或9或10个环原子，排列为双环5,6或6,6系统或螺-稠合环。 单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯 基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己 -2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、 四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所 述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实 例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基 甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(其可以与碳 原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基 的碳原子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基提供化学上 稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷 基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、- 亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意 亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子已经被如本 文所定义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶 基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌 呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻 吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑 基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉 基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶 基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚 基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃 基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩 基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑 基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑 基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选 地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分 的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代 替。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地被代替的”(例如， 所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替)意指 (C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2个或更多个指定 的基团(例如，-O-、-S-或-NRa-)代替。 涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非 末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个 碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为 限制，在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或亚烷基部分 -CH2(C)H2(C)H2CH2-中，C*原子将被视为非末端碳原子。 某些Y和Y1供选方案是氮氧化物，例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。 这些氮氧化物，如这里所示的，连接碳原子，还可以分别由电荷分离 基团例如或表示，且就描述本发明目的而言，意在 与前述表示等效。 “连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化 学部分。连接物包括烷氧基(例如，聚亚乙基氧基，PEG，聚亚甲基氧 基)和烷氨基(例如，聚亚乙基氨基，JeffamineTM)的重复单位；和二酸 酯和酰胺(包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的” 或“磷-连接的”是指，如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以 形成2个部分之间的键，则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。 例如，氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合，而不是通过氨基酸 的氧或碳原子。 在式I-IV化合物的一些实施方案中，W1或W2中的一个或多个独 立地是氮-连接的天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的 实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸，精氨 酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所 描述的那些中的任一种，特别地是其中R是任选地取代的(C1-C8)烷基 的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于，腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、 N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、 N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰 基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、 N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、 5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶（包括6-氮杂胞嘧啶）、2-巯基嘧啶和/或 4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶（包括5-氟尿嘧啶）、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、 C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5- 碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝 基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞 嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嘧 啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次 黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通过 碱基的氮原子连接至核糖或其类似物。碱基上的官能氧和氮基团可以 根据需要或期望而被保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的， 且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙 酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明，否则式I-IV化合物的碳原子意在具有化合价4。 在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成化合价4的化学 结构表示中，提供化合价4所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例 如，具有与 相同的意思。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化 合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用 作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是 本领域熟知的。参见：“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”， TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons、Inc.，NewYork，1991。保 护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的功效， 例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能 团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极 性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学 上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。 受保护的化合物也可以表现出改变的，且在有些情况下优化的体 外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或扣留的抗性。在该作 用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一 个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母 体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收，前药可 以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下) 或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护 后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更 希望产物是药理学上无害的。 “前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、 酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制性化合物分离出的不 稳定的官能团(Bundgaard，Hans，TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”， P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.HarwoodAcademic Publishers，113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活 机制的酶包括，但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱 酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲 脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。 前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯 -CH2OC(=O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(=O)OR30，其中R30是 C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰 氧基烷基酯用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯，参见 Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324；和美国专利No.4816570、 4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中，前药部分 是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜， 和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基 氧基烷基酯(碳酸酯)，它也可以作为本发明组合的化合物中的前药部 分增强口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧基 甲氧基(POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3。一种示例性的碳酸酰氧基甲酯前 药部分是碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感， 例如，但不限于，包含碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)或POM基团的那些。 或者，前药部分可以对酶促可能切割敏感，例如乳酸酯或膦酰胺酯 (phosphonamidate)-酯基团。 据报道，含磷基团的芳基酯，尤其是苯基酯会增强口服生物利用 度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。也已经描述了含有在 磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence， (1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯会产生母体膦酸。 在有些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、 氧化酶等酶的作用，具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可 以产生酚类化合物，其又经历在苄基的C-O键处的切割，产生磷酸和 醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在：Mitchell等人(1992)J. Chem.Soc.PerkinTrans.I2345；Brook等人WO91/19721。已经描述 了其它苄基前药，其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团 (Glazier等人WO91/19721)。据报道，含硫的前药可以用于膦酸酯药 物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基，其中巯基要么被酰 基酯化，要么与另一个巯基组合，形成二硫键。去酯化或二硫键的还 原，产生游离的含巯中间体，其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等 人(1993)AntiviralRes.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem. 39：4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人， 美国专利No.6312662)。 应当指出，本发明包括，在式I-IV范围内的化合物和其药学上可 接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异 构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所 有混合物都在本发明的范围内。 式I-IV化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型 物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以 不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差 异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或 溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于 晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异 构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III 化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 式I-IV化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存 在。本文使用的无定形固体是这样的固体，其中所述固体中的原子的 位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。 可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明 包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。 包含选择的取代基的式I-IV化合物具有递归度。在该上下文中， “递归取代基”是指，取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取 代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合 物。例如，Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以 是W4，且W4可以是R或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普 通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合 理限制。这些性质包括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子 量、溶解度或logP，应用性质例如针对预期目标的活性，和实践性质 例如易于合成。 作为实例且不作为限制，W3和Ry在某些实施方案中是递归取代 基。典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出现20、 19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1或0次。更典型地，在给定的实施方案中，每个递归取代基可以 独立地出现12或更少次。甚至更典型地，在给定的实施方案中，每个 递归取代基可以独立地出现3或更少次。例如，在给定的实施方案中， W3将出现0-8次，Ry将出现0-6次。甚至更典型地，在给定的实施方 案中，W3将出现0-6次，且Ry将出现0-4次。 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员 理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中 的存在程度，如上所述确定总数。 与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示 的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 如本文使用的术语“治疗(treating)”，除非另外表明，否则意指逆 转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多 个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述 病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗 行为，如“治疗”在上文刚定义的。 如本文使用的术语“治疗有效量”是在本文描述的组合物中存在 的、当这样的组合物通过所选择的施用途径被施用时在气道和肺的分 泌物和组织中或可选择地在待治疗的受试者的血流中提供所需的药物 水平以产生预期的生理响应或所需的生物效用所需要的式I-IV化合 物的量。精确量将取决于许多因素，例如特定的式I-IV化合物、组合 物的具体活性、采用的递送装置、组合物的物理特征、其预期用途以 及患者因素例如疾病状态的严重性、患者合作等，且可以容易地由本 领域技术人员基于本文提供的信息来确定。 术语“生理盐水”意指包含0.9%(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”意指包含大于0.9%(w/v)NaCl的水溶液。例如， 3%高渗盐水将包含3%(w/v)NaCl。 式I-IV的化合物可以包括作为R7的磷酸酯基团，其可以是前药 部分其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、 N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3- -；或W1或W2中的一个与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中 的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是下式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR或 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3； 或当合在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个Rx独立地是Ry、保护基或下式： 其中： M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳基 烷基、取代的芳基烷基或保护基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代。 W5碳环和W5杂环可以独立地被0至3个Ry基团取代。W5可以 是包括单环或双环的碳环或杂环的饱和环、不饱和环或芳环。W5可以 具有3至10个环原子，例如3至7个环原子。W5环当包含3个环原 子时是饱和的，当包含4个环原子时是饱和的或单不饱和的，当包含 5个环原子时是饱和的或单不饱和或双不饱和的，且当包含6个环原 子时是饱和的、单不饱和或双不饱和的或芳族的。 W5杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自N、O、 P和S的1至3个杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳 原子和选自N、O、P和S的1至3个杂原子)的双环。W5杂环单环可 以具有3至6个环原子(2至5个碳原子和选自N、O和S的1至2个 杂18D;美国加利福尼亚CN201180035776.1R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·A·西奥多1.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗副黏病毒科病毒感染，其中所述化合物由式II表示：其中：R1是H；R2是ORa；R3是H或ORa；R5是H；R6是CN、(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基；每个Ra是H；R7是H或每个Y或Y1独立地是O；W1和W2各自独立地是式Ia的基团：其中：每个Y2独立地是键、O或NR；M2是0、1或2；每个Rx独立地是Ry或下式：其中：每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R；每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；R8是NR11R12；R9是H；并且每个R11或R12独立地是H；其中R6中的每个(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。有效CN103052631ACN103052631B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61K31/53;A61K31/675;A61P31/14;A61P31/16;C07D487/04;C07F9/6561陈文平US(美国)提供了用于通过施用式(I)的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法：其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。201107222016022420180713北京市金杜律师事务所WO2009132135A1,2009.11.29,说明书第20页，第21页第26-27行,第33-35页，.;WO2010002877A2,2010.01.07,全文.;WO2008141079A1,2008.11.20,全文.A61K31/531.化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备药物中的用途，所述 药物用于治疗副黏病毒科感染，其中所述化合物由式II表示： 其中： R1是H或卤素； R2是卤素； R3是H或ORa； R5是H； R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基； 每个Ra是H； R7是H或 每个Y或Y1是O； W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基； R8是NR11R12； R9是H；并且 每个R11或R12是H。 2.根据权利要求1所述用途，其中所述化合物由式III或其药学 上可接受的盐或酯表示： 式III 其中： R2是F；并且 R3是ORa。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。 4.根据权利要求1所述的用途，其中R3是OH。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中R7是H。 6.根据权利要求1-2所述的用途，其中所述化合物选自由以下组 成的组： 或前述化合物的药学上可接受的盐或酯。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中，所述药物还包 括药学上可接受的载体或赋形剂。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中，所述药物还包 括选自由以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物：皮质类固 醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗 胆碱能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的 其它药物；或其混合物。 9.根据权利要求8所述的用途，其中所述至少一种其它治疗剂是 利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。 10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中至少一种治疗 剂或其混合物通过吸入来施用。 11.根据权利要求10所述的用途，其中至少一种治疗剂或其混合 物通过喷雾来施用。 12.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述副黏病毒 科感染由副黏病毒亚科病毒引起。 13.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述副黏病毒 科感染由呼吸道病毒属病毒引起。 14.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述副黏病毒 科感染由1型或3型人副流感病毒引起。 15.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述副黏病毒 科感染由肺病毒亚科病毒引起。 16.根据权利要求1-11或15中任一项所述的用途，其中所述副 黏病毒科感染由人呼吸道合胞病毒引起。 17.根据权利要求1-16中任一项所述的用途，其中副黏病毒科聚 合酶被抑制。 18.化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物由式IV表示： 其中： R1是H； R3是H或ORa； R5是H； R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基； Ra是H； R7是H、或 每个Y或Y1是O； W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR、或-SC(＝Y1)R； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基； R8是NR11R12； R9是H；和 每个R11或R12是H。 19.根据权利要求18所述的化合物，其中R7是H，且R3是ORa。 20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。 21.根据权利要求18所述的化合物，所述化合物为： 或其药学上可接受的盐或酯。 22.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求18-21中任一项所 述的化合物和药学上可接受的载体。 23.根据权利要求22所述的组合物，还包括选自由以下组成的组 的至少一种其它治疗剂或其组合物：皮质类固醇、抗炎信号转导调节 剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、黏液溶解药、 高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物；或其混合物。 24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述至少一种其它治疗 剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 本申请是申请日为2011年7月2日、申请号为201180035776.1、 发明名称为“用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”的发明 专利申请的分案申请。 发明领域 本发明通常涉及用于治疗副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染 的方法和化合物，特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感 病毒感染的方法和核苷。 发明背景 副黏病毒科家族的副黏病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的 阴性、单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科，即副黏病 毒亚科和肺病毒亚科。亚科副黏病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、 麻疹病毒和腮腺炎病毒。虽然，疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染， 但在2001年这些感染造成745,00人死亡，所以对于易感人群，将期 望另外的治疗。HPIV是较年轻的孩子中的下呼吸道感染的第二最普 遍的原因且总共造成约75％的义膜性喉炎(Croup)病例(http： //www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可 以在整个生命中造成重复感染，包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼 吸道疾病(例如，肺炎、支气管炎和细支气管炎)，后者在老年人中和 在免疫系统受损的患者中是尤其值得关注的(Sable,Infect.Dis.Clin. NorthAm.1995,9,987-1003)。目前，不能得到防止HPIV感染的疫苗。 因此，对抗副黏病毒亚科疗法存在需求。 亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的孩子 在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼 吸道感染的主要原因，且被感染的那些人中的0.5％至2％需要住院治 疗。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人 还具有发展严重的HRSV疾病的高风险(http： //www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。 单克隆抗体帕利珠单抗可用于处于高风险的婴儿，例如，早产儿或患 有心脏病或肺病的那些，但一般使用的成本常常令人不敢问津。利巴 韦林还已经用于治疗HRSV感染但具有有限的效力。因此，通常对抗 肺病毒亚科疗法和抗副黏病毒科疗法存在需求。 核碱吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并 1,2-f三嗪和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的核苷已经被公开 在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82；Nucleosides& Nucleotides(1996),15(1-3),793-807；TetrahedronLetters(1994),35(30), 5339-42；Heterocycles(1992),34(3),569-74；J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11985,3,621-30；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38；WO 2000056734；OrganicLetters(2001),3(6),839-842；J.Chem.Soc. PerkinTrans.11999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11), 2231-5中。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并1,2-f 三嗪核碱的核苷已经被Babu(WO2008/089105和WO2008/141079)和 Francom(WO2010/002877)公开。 Butler等人WO2009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性 的包含吡咯并1,2-f三嗪核碱的1’取代的核苷和前药。然而，没 有公开使用这些化合物治疗副黏病毒科感染的方法。 发明概述 提供了用于治疗由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。 提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物中的副黏病毒科感染的方 法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2、R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、 S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔 基； 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、 (C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、 NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、 -CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝ O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa代替-；且 其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷 基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。 在另一个实施方案中，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯的外消旋物、对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定 形形式、水合物或溶剂化物。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒亚科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的肺病毒 亚科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的呼吸道 合胞病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的药物组合物， 该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的药物组合物， 该药物组合物包含与至少一种另外的治疗剂组合的有效量的式I化合 物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合药物药 剂，该组合药物药剂包含： a)第一药物组合物，其包含式I的化合物；或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯；和 b)第二药物组合物，其包含对抗传染性的副黏病毒科病毒有活性 的至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，本申请提供了一种抑制副黏病毒科RNA 依赖性RNA聚合酶的方法，该方法包括使被副黏病毒科病毒感染的 细胞与有效量的式I的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/ 或酯接触。 在另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物和/或酯治疗由副黏病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在另一个方面，本发明还提供本文公开的可用于制备本发明的式 I化合物的方法和新颖中间体。 在其它方面，提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化、表征 和测试本发明的化合物的新颖方法。 示例性实施方案的详细描述 现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在伴随的描述、 结构和式中阐明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明，但应 理解，它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意图覆 盖可以被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。 在另一个实施方案中，提供了一种治疗有需要的哺乳动物中的副 黏病毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯，式I的化合物由式II表示： 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2是ORa或卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、 -CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)N R11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在通过施用式II的化合物治疗副黏病毒科感染的方法的一个实施 方案中，式II的R1是H。在该实施方案的另一个方面，式II的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案 的另一个方面，式II的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施 方案的另一个方面，式II的R6是CN。在该实施方案的另一个方面， 式II的R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，式II的R5是H。在 该实施方案的另一个方面，式II的R2是ORa。在该实施方案的另一 个方面，式II的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式II的R2是F。在该实施方案的另一个方面，式II的R3是ORa。在该实施方 案的另一个方面，式II的R3是OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。 在该实施方案的另一个方面，式II的R3是OH。在该实施方案的另一 个方面，式II的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式II 的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式II的R8是OR11。在 该实施方案的另一个方面，式II的R8是OH。在该实施方案的另一个 方面，式II的R9是H。在该实施方案的另一个方面，式II的R9是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式II的R9是NH2。在该实施 方案的另一个方面，式II的R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式II的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式II的R7是 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中，副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒(Paramyxovirina virus)引起。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚 科病毒是呼吸道病毒属病毒(Respirovirusvirus)。在该实施方案的另 一个方面，副黏病毒亚科病毒是1型或3型副流感病毒。 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中，副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒(Pneumovirinaevirus) 引起。在该实施方案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病 毒。在该实施方案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病 毒。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药 学上可接受的盐或酯，式I的化合物由式III表示： 其中： 每个R2是ORa或F； 每个R3是ORa； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；且 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、 N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子 中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的一个 实施方案中，式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取 代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN。 在该实施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。在该实施方案的另 一个方面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，式III 的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是F。在该实 施方案的另一个方面，式III的R3是OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。 在该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH。在该实施方案的另 一个方面，式III的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式 III的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III的R8是OR11。 在该实施方案的另一个方面，式III的R8是OH。在该实施方案的另 一个方面，式III的R9是H。在该实施方案的另一个方面，式III的 R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式III的R9是NH2。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基，且R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III的 R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，式 III的R6是CN。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。 在该实施方案的另一个方面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另 一个方面，式III的R2是OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实 施方案的另一个方面，式III的R2是OH。在该实施方案的另一个方 面，式III的R2是F。在该实施方案的另一个方面，式III的R3是 OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式 III的R3是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R9是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R9是NR11R12。在该实施方案的 另一个方面，式III的R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III 的R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，式III的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基，R8是NH2， 且R9是H。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN。在该实 施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。在该实施方案的另一个方 面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是 OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式 III的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是F。在 该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH、-OC(＝O)R11或 -OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒引起。在该实施 方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是副流感病毒、麻疹或腮腺炎 病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是呼吸道病毒 属病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是1型或3 型副流感病毒。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒引起。在该实施方 案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病毒。在该实施方案 的另一个方面，肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病毒。 在一个实施方案中，提供了式IV的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在式IV的化合物的一个实施方案中，R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在 该实施方案的另一个方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面， R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、-OC(＝O)R11或 -OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。在该实施方 案的另一个方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R8是 NH2。在该实施方案的另一个方面，R8是OR11。在该实施方案的另一 个方面，R8是OH。在该实施方案的另一个方面，R9是H。在该实施 方案的另一个方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中，R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基，且R8是NH2。在该实施方案的另一个方 面，R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面， R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是甲基。在该实施方案的 另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、 -OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。 在该实施方案的另一个方面，R9是H。在该实施方案的另一个方面， R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方 案的另一个方面，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中，R6是CN、甲基、乙烯基 或乙炔基，R8是NH2，且R9是H。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一 个方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、 -OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。 在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个 实施方案中，R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环， 其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 因此，作为实例且不作为限制，-NR11R12部分可以由以下杂环表示： 以及类 似物。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中每个R3、R4、R5、R6、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此，作为实例且不作为 限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12应表示部分例如-CH(NH2)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、 -(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2以及类似部分。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中R3、R4、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷基，其中每个所述(C1-C8) 烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。因此，作为实例且不作为限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12应表 示部分例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、 -(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2以及类似部分。 在另一个实施方案中，提供了治疗样品中的副黏病毒科感染的方 法，该方法包括施用有效量的选自由以下组成的组的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯： 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或酯，该式IV的化合物为 在另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐或酯，该式I的化合物为 定义 除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下 含义： 当在本文使用商品名称时，申请人意图独立地包括商品名称产品 以及商品名称产品的活性药物成分。 如本文使用的，“本发明的化合物”或“式I的化合物”意指式I的 化合物或其药学上可接受的盐。同样地，涉及可分离的中间体时，短 语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐。 “烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。 例如，烷基可以具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳 原子(即，C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基 的实例包括但不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙 基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁 基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2- 甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、 -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团，其中如上所定义的烷基经由 氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子 (即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)或1至6个 碳原子(即，C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于，甲氧 基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基 (-O-C(CH3)3或-OtBu)以及类似物。 “卤代烷基”是其中如上所定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素 原子代替的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即， C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1至6个 碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限 于，-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3以及类似物。 “烯基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp2双键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有 2至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-C8烯基) 或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于， 乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7) 和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。 “炔基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp三键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有 2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-C8炔烃) 或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于， 乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)以及类似物。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和的、支链的或直链的 或环状的烃基。例如，亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个 碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基 (-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基 (-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似物。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如，亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于，1,2-乙烯 基(-CH＝CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如，亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于，亚乙炔基 (-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指可以被认为是氨的衍生物，具有式-N(X)2的氮基 团，其中每个“X”独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或 未被取代的碳环基、取代的或未被取代的杂环基等。氮的杂化是近似 sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环 基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳 基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳 基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷 基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、 -N(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指其中至少一个如本文所定义的 取代烷基连接至氨基氮原子的如上所定义的烷基氨基。取代的烷基氨 基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O- 烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。 “芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍 生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳 原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，从苯(例如，苯 基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。 “芳基烷基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子) 的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不 限于，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、 2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子， 例如，烷基部分是1至6个碳原子，且芳基部分是6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子， 还有sp2碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烯基。芳基烯 基的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基烯 基的烯基部分可以包括，例如本文公开的烯基中的任一个。芳基烯基 可以包括8至20个碳原子，例如，烯基部分是2至6个碳原子，且芳 基部分是6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子， 还有sp碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环炔基。芳基炔基 的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基炔基 的炔基部分可以包括，例如本文公开的炔基中的任一个。芳基炔基可 以包括8至20个碳原子，例如，炔基部分是2至6个碳原子，且芳基 部分是6至14个碳原子。 涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、 碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代 的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别 意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚 烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限 于，-X、-Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 ＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、 ＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、- S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、-O P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(OR b)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S) ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(＝NRb)NRb2， 其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地是H、 烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基 和亚炔基还可以被类似地取代。除非另外表明，否则当术语“取代的” 与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用 时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。 如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化 学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物，即， 活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类 似物或潜在形式。 本领域技术人员将认识到，式I-IV的化合物的取代基和其它部分 应被选择为提供这样的化合物，其足够稳定以提供可以被配制成可接 受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的 式I-IV的化合物预期落在本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子例如O、N或 S代替的烷基。例如，如果连接至母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例 如，O、N或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如 果没有连接至母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N 或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或 S)代替，则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨 基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基巯基基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷 基可以具有，例如，1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳 原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。 如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中 描述的那些杂环：Paquette,LeoA.；PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，特别是第1、3、4、6、 7和9章；TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至现在)，特别是第 13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在 本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”， 其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、 N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳 族环(即，杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的包括 羰基的任何取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是： 杂环的实例包括作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并 呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、 喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基(azocinyl)、三 嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、 吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、 2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲 哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、 β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、 呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑 烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、 吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁 唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基： 作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5 或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、 3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的 2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或 异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4 位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7 或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5- 吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁 烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、 3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、 二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4 位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基 (1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烷基(即，杂环基-亚烷基-部 分)。典型的杂环基烷基包括但不限于，杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1- 基以及类似物，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述 在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技 术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烷基的烷基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包 含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子，且杂环 基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例且不作为 限制，5-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1- 基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或 氮的杂环，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，还 有sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烯基(即， 杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意 杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中 的那些；杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技 术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烯基的烯基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包 含4-20个碳原子，例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子，且杂 环基部分为2-14个碳原子。 “杂环基炔基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，还 有sp碳原子)键合的氢原子中的一个被代替的无环炔基(即，杂环基- 亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、 包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些， 且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员 还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的 炔基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20 个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子，且杂环基部 分为2-14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在 芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基 环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包 括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁 唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基等。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环 烯基，环烷二烯基等)或芳族环，其中具有3-7个碳原子的作为单环， 具有7-12个碳原子的作为双环，和具有高达约20个碳原子的作为多 环。单环碳环具有3-7个环原子，更典型的是5或6个环原子。双环 碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5,6或6,6系 统；或9或10个环原子，排列为双环5,6或6,6系统或螺-稠合环。 单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯 基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己 -2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、 四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所 述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实 例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基 甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(其可以与碳 原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基 的碳原子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基提供化学上 稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷 基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、- 亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意 亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子已经被如本 文所定义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶 基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌 呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻 吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑 基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉 基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶 基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚 基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃 基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩 基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑 基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑 基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选 地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分 的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代 替。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地被代替的”(例如， 所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替)意指 (C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2个或更多个指定 的基团(例如，-O-、-S-或-NRa-)代替。 涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非 末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个 碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为 限制，在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或亚烷基部分 -CH2(C)H2(C)H2CH2-中，C*原子将被视为非末端碳原子。 某些Y和Y1供选方案是氮氧化物，例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。 这些氮氧化物，如这里所示的，连接碳原子，还可以分别由电荷分离 基团例如或表示，且就描述本发明目的而言，意在 与前述表示等效。 “连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化 学部分。连接物包括烷氧基(例如，聚亚乙基氧基，PEG，聚亚甲基氧 基)和烷氨基(例如，聚亚乙基氨基，JeffamineTM)的重复单位；和二酸 酯和酰胺(包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的” 或“磷-连接的”是指，如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以 形成2个部分之间的键，则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。 例如，氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合，而不是通过氨基酸 的氧或碳原子。 在式I-IV化合物的一些实施方案中，W1或W2中的一个或多个独 立地是氮-连接的天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的 实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸，精氨 酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所 描述的那些中的任一种，特别地是其中R是任选地取代的(C1-C8)烷基 的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于，腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、 N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、 N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰 基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、 N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、 5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-巯基嘧啶和/或 4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、 C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5- 碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝 基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞 嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嘧 啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次 黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通过 碱基的氮原子连接至核糖或其类似物。碱基上的官能氧和氮基团可以 根据需要或期望而被保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的， 且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙 酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明，否则式I-IV化合物的碳原子意在具有化合价4。 在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成化合价4的化学 结构表示中，提供化合价4所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例 如，具有与 相同的意思。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化 合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用 作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是 本领域熟知的。参见：“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”， TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons、Inc.，NewYork，1991。保 护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的功效， 例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能 团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极 性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学 上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。 受保护的化合物也可以表现出改变的，且在有些情况下优化的体 外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或扣留的抗性。在该作 用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一 个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母 体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收，前药可 以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下) 或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护 后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更 希望产物是药理学上无害的。 “前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、 酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制性化合物分离出的不 稳定的官能团(Bundgaard，Hans，TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”， P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.HarwoodAcademic Publishers，113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活 机制的酶包括，但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱 酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲 脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。 前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯 -CH2OC(＝O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR30，其中R30是 C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰 氧基烷基酯用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯，参见 Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324；和美国专利No.4816570、 4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中，前药部分 是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜， 和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基 氧基烷基酯(碳酸酯)，它也可以作为本发明组合的化合物中的前药部 分增强口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧基 甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。一种示例性的碳酸酰氧基甲酯前 药部分是碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感， 例如，但不限于，包含碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)或POM基团的那些。 或者，前药部分可以对酶促可能切割敏感，例如乳酸酯或膦酰胺酯 (phosphonamidate)-酯基团。 据报道，含磷基团的芳基酯，尤其是苯基酯会增强口服生物利用 度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。也已经描述了含有在 磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence， (1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯会产生母体膦酸。 在有些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、 氧化酶等酶的作用，具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可 以产生酚类化合物，其又经历在苄基的C-O键处的切割，产生磷酸和 醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在：Mitchell等人(1992)J. Chem.Soc.PerkinTrans.I2345；Brook等人WO91/19721。已经描述 了其它苄基前药，其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团 (Glazier等人WO91/19721)。据报道，含硫的前药可以用于膦酸酯药 物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基，其中巯基要么被酰 基酯化，要么与另一个巯基组合，形成二硫键。去酯化或二硫键的还 原，产生游离的含巯中间体，其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等 人(1993)AntiviralRes.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem. 39：4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人， 美国专利No.6312662)。 应当指出，本发明包括，在式I-IV范围内的化合物和其药学上可 接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异 构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所 有混合物都在本发明的范围内。 式I-IV化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型 物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以 不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差 异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或 溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于 晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异 构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III 化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 式I-IV化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存 在。本文使用的无定形固体是这样的固体，其中所述固体中的原子的 位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。 可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明 包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。 包含选择的取代基的式I-IV化合物具有递归度。在该上下文中， “递归取代基”是指，取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取 代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合 物。例如，Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以 是W4，且W4可以是R或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普 通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合 理限制。这些性质包括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子 量、溶解度或logP，应用性质例如针对预期目标的活性，和实践性质 例如易于合成。 作为实例且不作为限制，W3和Ry在某些实施方案中是递归取代 基。典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出现20、 19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1或0次。更典型地，在给定的实施方案中，每个递归取代基可以 独立地出现12或更少次。甚至更典型地，在给定的实施方案中，每个 递归取代基可以独立地出现3或更少次。例如，在给定的实施方案中， W3将出现0-8次，Ry将出现0-6次。甚至更典型地，在给定的实施方 案中，W3将出现0-6次，且Ry将出现0-4次。 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员 理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中 的存在程度，如上所述确定总数。 与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示 的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 如本文使用的术语“治疗(treating)”，除非另外表明，否则意指逆 转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多 个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述 病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗 行为，如“治疗”在上文刚定义的。 如本文使用的术语“治疗有效量”是在本文描述的组合物中存在 的、当这样的组合物通过所选择的施用途径被施用时在气道和肺的分 泌物和组织中或可选择地在待治疗的受试者的血流中提供所需的药物 水平以产生预期的生理响应或所需的生物效用所需要的式I-IV化合 物的量。精确量将取决于许多因素，例如特定的式I-IV化合物、组合 物的具体活性、采用的递送装置、组合物的物理特征、其预期用途以 及患者因素例如疾病状态的严重性、患者合作等，且可以容易地由本 领域技术人员基于本文提供的信息来确定。 术语“生理盐水”意指包含0.9％(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”意指包含大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如， 3％高渗盐水将包含3％(w/v)NaCl。 式I-IV的化合物可以包括作为R7的磷酸酯基团，其可以是前药 部分其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、 N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3- -；或W1或W2中的一个与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中 的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是下式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR或 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3； 或当合在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个Rx独立地是Ry、保护基或下式： 其中： M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳基 烷基、取代的芳基烷基或保护基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代。 W5碳环和W5杂环可以独立地被0至3个Ry基团取代。W5可以 是包括单环或双环的碳环或杂环的饱和环、不饱和环或芳环。W5可以 具有3至10个环原子，例如3至7个环原子。W5环当包含3个环原 子时是饱和的，当包含4个环原子时是饱和的或单不饱和的，当包含 5个环原子时是饱和的或单不饱和或双不饱和的，且当包含6个环原 子时是饱和的、单不饱和或双不饱和的或芳族的。 W5杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自N、O、 P美国加利福尼亚CN201510615482.6R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·A·西奥多1.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗副黏病毒科病毒感染，其中所述化合物由式II表示：其中：R1是H；R2是卤素；R3是H或ORa；R5是H；R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；每个Ra是H；R7是H或每个Y或Y1是O；W1和W2各自独立地是式Ia的基团：其中：每个Y2独立地是键、O或NR；M2是0、1或2；每个Rx独立地是Ry或下式：其中：每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R；每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；R8是NR11R12；R9是H；并且每个R11或R12是H。有效CN105343098ACN105343098B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61K31/53;A61K31/664;A61K31/683;A61K31/675;A61K31/685;A61P31/12陈文平;侯宝光US(美国)提供了通过施用式I的核苷及其前药来治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法，其中核苷糖的1'位被取代。所提供的化合物、组合物和方法对于治疗拉沙病毒和胡宁病毒感染特别有用。2016091620180731北京市金杜律师事务所A61K31/531.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化 合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳 原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基 独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1-C 8)烷 基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2-(C 3- C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC(＝Q 2)(N (R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q 2)OR、-N (R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝ NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O) OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 (C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂 环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) (OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20) 芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每 个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替。 2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式IV的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1- C 8)烷基；或者，R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳 原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、芳基(C 1-C 8)烷基、(C 4-C 8)碳 环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S (O) 2(OR)或-SO 2NR 2； 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基； 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基独立地 任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一 个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基； R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基； R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 2)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC(＝Q 2)(N (R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2)OR、-N (R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代。 3.根据权利要求1的方法，其中R 7为H。 4.根据权利要求1所述的方法，其中R 7选自由以下的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H或C 1-C 6烷基； R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基； R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3；和 n'选自1、2、3和4。 5.根据权利要求1所述的方法，其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 6.根据权利要求1、3或4中任一项所述的方法，其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 7.根据权利要求1所述的方法，其中R 7是 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。 8.根据权利要求7所述的方法，其中每个Q 3b是O并且每个R x独立地为： 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 9.根据权利要求1或4-7中任一项所述的方法，其中R 7是 10.根据权利要求1、4或6中任一项所述的方法，其中R 7为 11.根据权利要求1或4中任一项所述的方法，其中R 7是 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 12.根据权利要求11所述的方法，其中R f为C 1-C 8烷基。 13.根据权利要求1或4中任一项所述的方法，其中R 7是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基；和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3。 14.根据权利要求1、4或13中任一项所述的方法，其中R 7是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 15.根据权利要求14所述的方法，其中R f是C 1-C 8烷基。 16.根据权利要求14所述的方法，其中R f是C 1-C 6烷基。 17.权利要求1、4或13的方法，其中R 7是： 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 18.根据权利要求17所述的方法，其中R g是C 1-C 8烷基。 19.根据权利要求18所述的方法，其中R g是C 1-C 6烷基。 20.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法，其中R 7选自下组： 21.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法，其中R 7为 22.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 23.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 24.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 25.根据权利要求24所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其进一步包含药学上可接受的载体或赋 形剂。 27.根据权利要求1-25中任一项的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种其 他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、 β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗 沙粒病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。 28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂是利巴韦林、利福拉韦 (也称为T-705或阿维甘)、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、ST-193和它们 的混合物。 29.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由沙粒病毒科 病毒引起。 30.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由拉沙病毒引 起。 31.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由胡宁病毒引 起。 32.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由选自Josiah、 NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 33.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中沙粒病毒科聚合酶被抑制。 34.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其用于治 疗人类中的沙粒病毒科病毒感染。 35.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其用于治 疗人类中的拉沙病毒感染。 36.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗 人类沙粒病毒科病毒感染的药物中的用途。 37.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗 人类拉沙病毒感染的药物中的用途。 38.一种试剂盒，其包含一个或多个单个剂量单位的选自权利要求1-25中描述的化合 物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、水合物、溶剂合物、立体异构体的混合物或其 互变异构体，以及它们用于治疗人类沙粒病毒科病毒感染的说明书。 39.用于治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化 合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳 原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基 独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a；并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的 一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2-(C 3- C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC(＝Q 2)(N (R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2)OR、-N (R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝ NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O) OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 (C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂 环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) (OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20) 芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每 个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替。 40.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物是式IV的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1- C 8)烷基；或者，R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳 原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、芳基(C 1-C 8)烷基、(C 4-C 8)碳 环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S (O) 2(OR)或-SO 2NR 2； 其中每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20取代的芳基、C 2-C 20杂环基、C 2-C 20取 代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基； 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基独立地 任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一 个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基； R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基； R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 2)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC(＝Q 2)(N (R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2)OR、-N (R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代。 41.根据权利要求39所述的方法，其中R 7是H。 42.根据权利要求39所述的方法，其中R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H或C 1-C 6烷基； R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基； R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3；和 n'选自1、2、3和4。 43.根据权利要求39所述的方法，其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 44.根据权利要求39、41或42中任一项所述的方法，其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 45.根据权利要求39所述的方法，其中R 7是 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。 46.根据权利要求45所述的方法，其中每个Q 3b是O并且每个R x独立地为： 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 47.根据权利要求39或42-45中任一项所述的方法，其中R 7是 48.根据权利要求39、42或44中任一项所述的方法，其中R 7为 49.根据权利要求39或42中任一项所述的方法，其中R 7是 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 50.根据权利要求49所述的方法，其中R f为C 1-C 8烷基。 51.根据权利要求39或42中任一项所述的方法，其中R 7是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基；和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3。 52.根据权利要求39、42或51中任一项所述的方法，其中R 7是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 53.根据权利要求52所述的方法，其中R f是C 1-C 8烷基。 54.根据权利要求52所述的方法，其中R f是C 1-C 6烷基。 55.权利要求39、42或51的方法，其中R 7是： 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 56.根据权利要求55所述的方法，其中R g是C 1-C 8烷基。 57.根据权利要求39、42、44、48或51中任一项所述的方法，其中R 7选自下组： 58.根据权利要求39、42、44、48或51中任一项所述的方法，其中R 7是 59.根据权利要求39所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 60.根据权利要求39所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 61.根据权利要求39所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 62.根据权利要求61所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 63.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其进一步包含药学上可接受的载体或赋 形剂。 64.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一 种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调 节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于 治疗冠状病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。 65.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒科感染由冠状病毒科 病毒引起。 66.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒科感染由选自SARS、 MERS、229E、NL63、OC43和HKU1的冠状病毒科病毒引起。 67.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒科感染由SARS病毒引 起。 68.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒科感染由MERS病毒引 起。 69.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中冠状病毒科聚合酶被抑制。 70.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗 人类冠状病毒科病毒感染。 71.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗 人类SARS病毒感染。 72.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗 人类MERS病毒感染。 73.权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治 疗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的用途。 74.一种试剂盒，其包含一个或多个单个剂量单位的选自权利要求39-62中描述的化合 物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、水合物、溶剂合物、立体异构体的混合物或其 互变异构体，以及它们用于治疗人类冠状病毒科病毒感染的说明书。治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法 相关申请的交叉引用 本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年9月16日提交的美国临时申请第62/ 219,302号和2015年10月9日提交的美国临时申请第62/239,696号的权益。上述申请通过引 用整体并入本文。 技术领域 本发明总的涉及用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法和化合物，尤其是用于治疗 拉沙病毒和胡宁病毒的方法和核苷及其前药。本发明总的涉及用于治疗冠状病毒科病毒感 染的方法和化合物，特别是用于治疗SARS病毒和MERS病毒的方法和核苷及其前药。 背景技术 拉沙病毒是属于沙粒病毒科家族的分段负义RNA病毒。根据血清学交叉反应性、系 统发育关系和地理分布，沙粒病毒进一步细分为旧世界和新世界病毒复合体(Wulff,1978； Bowen,1997)。新世界沙粒病毒复合体包含在北美(即白水阿罗约(WWAV)、Tamiami(TAMV)和 贝尔峡谷(BCNV)病毒)和南美(即Tacaribe(TACV)、胡宁(JUNV)、Machupo(MACV)、Guanarito (GTOV)和Sabia(SABV)病毒)传播的病毒。旧世界复合体包括在非洲、欧洲和亚洲传播的沙 粒病毒(即淋巴细胞性神经节细胞性脑膜炎(LCMV)和拉沙(LASV)病毒)。由于LCMV与全球迁 移的Mus domesticus和小家鼠(M.musculus)有关(Salazar-Bravo，2002)，LCMV分布于世界 各地，除此之外，水库啮齿动物物种的范围限制了沙粒病毒的地理分布。LASV的水库寄主是 Mastomys属的啮齿类动物，它们在撒哈拉以南非洲地区流行(Salazar-Bravo，2002)。据了 解，至少有七种沙粒病毒会引起人类严重的出血热，其中包括分别在西非、阿根廷、玻利维 亚、委内瑞拉和巴西流行的LASV、JUNV、MACV、GTOV和SABV，最近又发现了起源于赞比亚和玻 利维亚的Lujo(LUJV)和Chapare(CHAPV)病毒(Breise,2009；Delgado,2008)。 拉沙病毒(LASV)是西非特有的，估计每年有300,000-500,000人感染(McCormick， 1987)。传播是通过接触感染的啮齿动物(Mastomys natalensis)或病毒污染的啮齿类动物 排泄物发生的，并且人与人之间的传播，特别是在医院环境中已经有记录(McCormick， 1987)。由LASV引起的疾病范围从亚临床感染到与多器官衰竭相关的轻度至重度出血热。与 LASV感染相关的死亡率是变化的，范围为住院病例的从大约2％到15％，在某些暴发情况下 可能超过50％(McCormick,1987；Fisher-Hoch,1995)。尽管发病率高并且相关的发病率和 死亡率高，但没有批准的治疗方法来治疗人类LASV感染。维持疗法和利巴韦林的早期施用 是当前的护理标准。 LASV最初感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞并全身传播产生导致内部器官感 染的原发性病毒血症。病毒复制导致炎性细胞因子水平升高和凝血病发展，导致血管渗漏、 低血容量性休克和多器官衰竭(Hensley,2011)。 沙粒病毒的复制由L聚合酶蛋白催化，该L聚合酶蛋白利用由病毒核衣壳蛋白NP包 裹的基因组RNA组成的病毒RNA模板，并包含病毒核糖核蛋白(RNP)(Buchmeier,2007)。在病 毒进入宿主细胞时开始复制，其中与病毒RNP相关的L聚合酶从位于每个基因组RNA区段L和 S的3'端的基因组启动子开始转录。原发转录事件导致从S和L区段合成在反基因组方向上 编码的NP和L聚合酶mRNA。转录终止于基因间区域(IGR)内的茎环(SL)结构的远侧。沙粒病 毒利用戴帽策略获得细胞mRNA的帽结构以促进翻译。戴帽由L聚合酶的核酸内切酶活性介 导，该L聚合酶通过NP的帽结合活性共产生以产生封端的非聚腺苷酸化mRNA。随后，L聚合酶 采用复制酶模式并移动穿过IGR以产生全长互补反基因组RNA(agRNA)。这种agRNA分别作为 从S和L区段合成在基因组方向编码的GPC和ZmRNA，以及合成全长基因组RNA(gRNA)的模板 (Buchmeier,2007；Franze-Fernandez,1987；Meyer,1993；Qi,2010；Lelke,2010；Morin, 2010)。 人类冠状病毒最早是在20世纪60年代中期发现的，它们是在他们生活中的某个时 间感染大多数人的普通病毒，通常会导致轻度到中度的上呼吸道和胃肠道疾病。这种称为 “中东呼吸综合症冠状病毒”(MERS-CoV或MERS)的新型冠状病毒于2012年在沙特阿拉伯首 次报道，并已蔓延至其他几个国家。负责严重急性呼吸系统综合症(SARS)的冠状病毒SARS- Cov于2002年首次在中国得到确认，并导致2002年和2003年全球爆发。 发明内容 提供了用于治疗由沙粒病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合物。 提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的 式I的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O)nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的 环碳原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C (＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、- S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8) 烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1- C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， b) c) 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2- (C 3-C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N (R) 2、- +N(R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC (＝Q 2)(N(R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2) OR、-N(R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者，在相同碳原子上的两个R y一 起形成具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S (O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、- CH(＝NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝ O)OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷 基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基 或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述 杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷 基、(C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S (O)(OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、 (C 2-C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并 且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代 替。 在另一个实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的式I化合物的外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂 合物或其药学上可接受的盐或酯给需要其的哺乳动物。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐或酯来治疗有需要的人的沙粒病毒科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐或酯来治疗有需要的人的拉沙病毒感染。 在另一个实施方案中，所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的胡宁病毒感染。 在另一个实施方案中，治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法包括施用治疗有 效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯 与药学上可接受的稀释剂或载体。 在另一个实施方案中，治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法包括施用治疗有 效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯 与至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合药剂，其包含：a)第一药 物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和b)第二药物组合物， 其包含至少一种对传染性沙粒病毒科病毒具有活性的另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，本申请提供了抑制沙粒病毒科RNA依赖性RNA聚合酶的方 法，包括使感染了沙粒病毒科病毒的细胞与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶 剂合物和/或酯接触。 在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或 酯用于治疗由沙粒病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 提供了一种治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法，包括施用治疗有效量的式 I化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O)nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的 环碳原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C (＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、- S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8) 烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1- C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， b) c) 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2- (C 3-C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N (R) 2、- +N(R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC (＝Q 2)(N(R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2) OR、-N(R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者，在相同碳原子上的两个R y一 起形成具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S (O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、- CH(＝NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝ O)OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷 基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基 或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述 杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷 基、(C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S (O)(OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、 (C 2-C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并 且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代 替。 在另一个实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的式I化合物的外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂 合物或其药学上可接受的盐或酯给需要其的哺乳动物。 在另一个实施方案中，所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的冠状病毒科感染。 在另一个实施方案中，所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的MERS病毒感染。 在另一个实施方案中，所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的SARS病毒感染。 在另一个实施方案中，治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法包括施用治疗有 效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯 与药学上可接受的稀释剂或载体。 在另一个实施方案中，在有需要的人中治疗冠状病毒科感染的方法包括施用治疗 有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或 酯与至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合药剂，其包含：a)第一药 物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；和b)第二药物组合物， 其包含至少一种对传染性冠状病毒科病毒具有活性的另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，本申请提供了抑制冠状病毒科RNA依赖性RNA聚合酶的方 法，包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂 合物和/或酯接触。 在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或 酯用于治疗由冠状病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 附图说明 图1：载体和化合物32处理的小鼠感染后体重的变化； 图2A和2B：载体和化合物32处理的小鼠感染后第2天和第5天肺组织中的病毒载 量； 图3A-F：感染SARS-CoV的小鼠全身体积描记图； 图4A：载体和化合物32处理的猴感染后体重的变化； 图4B：载体和化合物32处理的猴感染后体温的变化； 图4C：载体和化合物32处理的猴感染后呼吸频率的变化； 图5：处理组的组织病毒RNA浓度。通过qRT-PCR测量病毒载量。 发明详述 I.定义 除非另有说明，否则本文使用的以下术语和短语意欲具有以下含义： 当本文使用商品名称时，申请人意图独立地包括商品名称产品和该商品名称产品 的活性药物成分。 如本文所用，“本发明的化合物”或“式I的化合物”是指式I的化合物或其药学上可 接受的盐。类似地，关于可分离的中间体，短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物及其 药学上可接受的盐。 “烷基”是含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烷基可具有 1-20个碳原子(即C 1-C 20烷基)、1-8个碳原子(即C 1-C 8烷基)或1-6个碳原子(即C 1-C 6烷基)。 合适的烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH 3)、乙基(Et，-CH 2CH 3)、1-丙基(n-Pr，正丙 基，-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH 3) 2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH 2CH 2CH 2CH 3)、 2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲 基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基，-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3) CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH (CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1- 己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3) CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2- 丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3和辛基(-(CH 2) 7CH 3)。 “烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基通过氧原子与母体分 子连接。烷氧基的烷基部分可具有1-20个碳原子(即C 1-C 20烷氧基)、1-12个碳原子(即C 1-C 12 烷氧基)或1-6个碳原子(即C 1-C 6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基(-O- CH 3或-OMe)、乙氧基(-OCH 2CH 3或-OEt)、叔丁氧基(-OC(CH 3) 3或-OtBu)等。 “卤代烷基”是如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子代替。 卤代烷基的烷基部分可具有1-20个碳原子(即C 1-C 20卤代烷基)、1-12个碳原子(即C 1-C 12卤 代烷基)或1-6个碳原子(即C 1-C 6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限于-CF 3、-CHF 2、- CFH 2、-CH 2CF 3等。 “烯基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp 2双键)的正、仲、叔或环碳原 子的烃。例如，烯基可具有2至20个碳原子(即C 2-C 20烯基)、2至8个碳原子(即C 2-C 8烯基)或2 至6个碳原子(即C 2-C 6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH 2)、烯 丙基(-CH 2CH＝CH 2)、环戊烯基(-C 5H 7)和5-己烯基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH＝CH 2)。 “炔基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的正、仲、叔或环碳原子 的烃。例如，炔基可具有2至20个碳原子(即C 2-C 20炔基)、2至8个碳原子(即C 2-C 8炔烃)或2至6 个碳原子(即C 2-C 6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH 2C ≡CH)等。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子 而衍生的两个一价基团中心的饱和的支链或直链或环状烃基。例如，亚烷基可具有1至20个 碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1- 乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-乙基(-CH 2CH 2-)、1,1-丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-丙基(-CH 2CH (CH 3)-)、1,3-丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子 而衍生的两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基。例如，亚烯基可以具有1至 20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1,2-亚乙基(-CH ＝CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子 得到的两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基。例如，亚炔基可以具有1至20 个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔(-C≡C-)、 亚丙炔基(-CH 2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH 2CH 2CH 2C≡C-)。 “氨基”通常指氮基，其可被认为是氨的衍生物，具有式-N(X) 2，其中每个“X”独立 地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基等。氮的杂交 近似为sp 3。氨基的非限制类型包括-NH 2、-N(烷基) 2，-NH(烷基)，-N(碳环基) 2，-NH(碳环 基)，-N(杂环基) 2，-NH(杂环基)，-N(芳基) 2，-NH(芳基)，-N(烷基)(芳基)，-N(烷基)(杂环 基)，-N(碳环基)(杂环基)，-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指 被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NH (CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3) 2、-NH(苯基)、-N(苯基) 2、-NH(苄基)、-N(苄基) 2等。取代的烷基氨基通 常指如上所定义的烷基氨基，其中如本文所定义的至少一个取代的烷基连接至氨基氮原 子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷 基)、-N(亚烷基-C(O)-OH) 2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基) 2等。 “芳基”是指通过从母体芳族环体系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的芳 族烃基团。例如，芳基可具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-10个碳原子。典型的芳基包 括但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。 “芳基烷基”是指无环烷基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子)键合的氢原 子之一被芳基取代。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、 2-萘基乙烷-1-基、萘基苄基、2-萘基乙烷-1-基等。芳基烷基基团可以包含7至20个碳原子， 例如，烷基部分为1至6个碳原子且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指无环链烯基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子，但也是sp 2 碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基烯基的芳基部分可以包括例如本文公开的任 何芳基，并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的任何烯基。芳基烯基基团可以 包含8至20个碳原子、烯基部分为2至6个碳原子且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指无环炔基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子，但也是sp碳 原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括例如本文公开的任何 芳基，并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的任何炔基。芳基炔基可以包含8至 20个碳原子，例如，炔基部分为2至6个碳原子且芳基部分为6至14个碳原子。 关于烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取 代的”，例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂 环基”和“取代的碳环基”分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代的 烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于-X、-R b、-O -、＝ O、-OR b、-SR b、-S-、-NR b 2、-N +R b 3、＝NR b、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO 2、＝ N 2、-N 3、-NHC(＝O)R b、-OC(＝O)R b、-NHC(＝O)NR b 2、-S(＝O) 2-、-S＝O) 2OH、-S(＝O) 2R b、-OS (＝O) 2OR b、-S(＝O) 2NR b 2、-S(＝O)R b、-OP(＝)(OR b) 2、-P(＝O)(OR b) 2、-P(＝O)(O -) 2、-P(＝O) (OH) 2、-P(O)(OR b)(O -)、-C(＝O)R b、-C(＝O)X、-C(S)R b、-C(O)OR b、-C(O)O -、-C(S)OR b、-C(O) SR b、-C(S)SR b、-C(O)NR b 2、-C(S)NR b 2、-C(＝NR b)NR b 2，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br或I； 并且每个R b独立地为H，烷基，芳基，芳基烷基，杂环或保护基团或前药部分。亚烷基，亚烯基 和亚炔基也可以被类似地取代。除非另外指明，否则当术语“取代的”与具有两个或更多个 能够取代的部分的基团例如芳基烷基一起使用时，取代基可以连接到芳基部分、烷基部分 或两者。 “前药”在药物领域中定义为药物的生物无活性衍生物，其在施用于人体后根据某 些化学或酶途径被转化为生物活性母体药物。 本领域技术人员将认识到，应当选择式I-IV化合物的取代基和其他部分以提供足 够稳定以提供可以配制成可接受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物的化合物。具 有这种稳定性的式I-IV化合物被认为落入本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子如O、N或S代替的烷基。例如，如果 与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)代替，所得到的杂烷基分别为烷 氧基(例如-OCH 3等)、胺(例如-NHCH 3，-N(CH 3) 2等)或硫代烷基(例如-SCH 3)。如果未与母体分 子连接的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)代替，则所得的杂烷基分别为烷基醚 (例如，-CH 2CH 2-O-CH 3等)，烷基胺(例如，-CH 2NHCH 3，-CH 2N(CH 3) 2等)或硫代烷基醚(例如- CH 2-S-CH 3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)代替，则所得到的杂烷基分别为 羟烷基(例如，-CH 2CH 2-OH)、氨基烷基(例如，-CH 2NH 2)或烷基巯基(例如-CH 2CH 2-SH)。杂烷基 可以具有例如1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C 1-C 6杂烷基是指具有1至6 个碳原子的杂烷基。 如本文所用的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于在Paquette,Leo A.； Principles ofModern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)中，特别 是第1、3、4、6、7和9章； The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950to present)，特别是第13、14、16、19和28 卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566描述的那些杂环。在本发明的一个具体实施方案中， “杂环”包括如本文所定义的“碳环”，其中一个或多(例如1、2、3或4)个碳原子已被杂原子 (例如，O、N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即杂芳 环)。取代的杂环基包括例如用本文公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的 杂环基的非限制性实例是： 杂环的实例包括例如并不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑 基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四 唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌 啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢 喹啉基、八氢异喹啉基、azocinyl、三嗪基、6H-1,5,2-噻二嗪基、2H,6H-1，5，2-二噻嗪基、噻 吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、吨基、吩噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁 唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚啉基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞 嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶 基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪 唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉 基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、isatinoyl和双-四氢 呋喃基： 作为举例但非限制，碳键合的杂环在以下位置键合：吡啶的2、3、4、5或6位、哒嗪的 3、4、5或6位、嘧啶的2、4、5或6位、吡嗪的2、3、5或6位、呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯 或四氢吡咯的2、3、4或5位、噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位、异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5 位、氮丙啶的2或3位、吖丁啶的2、3或4位、喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、 7或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、 3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡 嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为举例但非限制，氮键合的杂环在以下位置键合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡 咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3- 吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位、异吲哚或异二氢吲哚的2位、吗啉的4位 和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地、氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、 1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指非环烷基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子)键合的氢 原子之一被杂环基替代(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不限于杂环 基-CH 2-、2-(杂环基)乙烷-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任何杂环基基团，包括在 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些。本领域技术人员还将理 解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基烷基的烷基部分上，条件是所得 基团是化学稳定的。杂环基烷基包含3至20个碳原子，例如，芳基烷基的烷基部分为为1至6 个碳原子且杂环基部分为2至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括例如但不限于5-元含硫、 氧和/或氮杂环，如噻唑基甲基、2-噻唑基乙烷-1-基、咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基 甲基等，6-元含硫、氧和/或氮杂环，如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 pyridizyl甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指非环烯基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子，但也是sp 2 碳原子)键合的氢原子之一被杂环基替换(即杂环基-亚烯基-部分)。杂环基链烯基的杂环 基部分包括本文所述的任何杂环基，包括在 Principles ofModern Heterocyclic Chemistry中描述的那些，并且杂环基链烯基的链烯基部分包括本文公开的任何链烯基。本 领域技术人员还将理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基链烯基的链 烯基部分上，条件是所得的基团是化学稳定的。杂环基烯基包含4至20个碳原子，例如，杂环 基链烯基的链烯基部分为2至6个碳原子且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂环基炔基”是指非环炔基，其中键合到碳原子(通常为末端或sp 3碳原子，但也 是sp碳原子)的一个氢原子被杂环基(即，杂环基-亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分 包括本文所述的任何杂环基，包括在 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中 描述的那些，并且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任何炔基。本领域技术人员还将 理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基炔基的炔基部分上，条件是所 得基团是化学稳定的。杂环基炔基包含4至20个碳原子，例如，杂环基炔基的炔基部分为2至 6个碳原子且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂芳基”是指环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可包含在芳环中的合适杂 原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”的定义中 列出的所有那些芳环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻 吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉 基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。 “碳环”或“碳环基”是指作为单环具有3至7个碳原子、作为双环具有7至12个碳原 子以及作为多环具有多达约20个碳原子的饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基、 环二烯基等)或芳族的环。单环碳环具有3至7个环原子，更通常为5或6个环原子。双环碳环 具有7至12个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5,6或6,6体系，或9或10个环原子 排列为双环5,6或6,6体系，或螺稠环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、 环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己- 2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、四氢化萘和十氢化萘。 “碳环基烷基”是指非环烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被如本文所述的碳 环基所代替。碳环基烷基的典型的但非限制性的例子包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基 甲基、环戊基甲基和环己基甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文所定义的杂烷基，其中氢原子(其可连接至碳原子或杂 原子)已被本文所定义的芳基代替。芳基可以键合到杂烷基的碳原子上，或键合到杂烷基的 杂原子上，条件是所得到的芳基杂烷基提供化学稳定的部分。例如，芳基杂烷基可具有通 式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳 基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。另外，上述通式中的任何亚烷基部分可以 进一步被本文中定义的或例举的任何取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子已被本文所定义的杂芳基代 替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH 2-吡啶基、-CH 2-吡咯基、-CH 2-噁唑基、-CH 2-吲哚 基、-CH 2-异吲哚基、-CH 2-嘌呤基、-CH 2-呋喃基、-CH 2-噻吩基、-CH 2-苯并呋喃基、-CH 2-苯并 噻吩基、-CH 2-咔唑基、-CH 2-咪唑基、-CH 2-噻唑基、-CH 2-异噁唑基、-CH 2-吡唑基、-CH 2-异噻 唑基、-CH 2-喹啉基、-CH 2-异喹啉基、-CH 2-哒嗪基、-CH 2-嘧啶基、-CH 2-吡嗪基、-CH(CH 3)-吡 啶基、-CH(CH 3)-吡咯基、-CH(CH 3)-噁唑基、-CH(CH 3)-吲哚基、-CH(CH 3)-异吲哚基、-CH (CH 3)-嘌呤基、-CH(CH 3)-呋喃基、-CH(CH 3)-噻吩基、-CH(CH 3)-苯并呋喃基、-CH(CH 3)-苯并 噻吩基、-CH(CH 3)-咔唑基、-CH(CH 3)-咪唑基、-CH(CH 3)-噻唑基、-CH(CH 3)-异噁唑基、-CH (CH 3)-吡唑基、-CH(CH 3)-异噻唑基、-CH(CH 3)-喹啉基、-CH(CH 3)-异喹啉基、-CH(CH 3)-哒嗪 基、-CH(CH 3)-嘧啶基、-CH(CH 3)-吡嗪基等。 关于式I-IV化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基)的术语“任选取代的”是指 其中所有取代基为氢或其中该部分的一个或多个氢可以为被诸如“取代的”定义下列出的 取代基代替。 关于式I-IV化合物的特定部分(例如，所述(C 1-C 8)烷基的碳原子可以任选被-O-、- S-或-NR a-代替)的术语“任选代替的”表示(C 1-C 8)烷基的一个或多个亚甲基可以被0、1、2或 更多个指定的基团(例如-O-、-S-或-NR a-)代替。 关于烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子”是指 介于该部分的第一个碳原子与该部分的最后一个碳原子之间的碳原子。因此，作为实例而 非限制，在烷基部分-CH 2(C)H 2(C)H 2CH 3或亚烷基部分-CH 2(C)H 2(C)H 2CH 2-中的C*原子将 被认为是非末端碳原子。 某些Q和Q1替代物是氮氧化物例如 +N(O)(R)或 +N(O)(OR)。这些氮氧化物，如此处所 示与碳原子相连，也可以用电荷分离的基团表示，例如 并且旨在与用于描述本发明的目的的上述代表等同。 “接头”或“连接”是指包含共价键或原子链的化学部分。接头包括烷氧基的重复单 元(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基的重复单元(例如聚乙烯氨基， Jeffamine TM)；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 诸如“氧连接的”、“氮连接的”、“碳连接的”、“硫连接的”或“磷连接的”的术语是指 如果两个部分之间的键可以通过使用该部分中的多于一个原子类型形成，则部分之间形成 的键是通过指定的原子。例如，氮连接的氨基酸将通过氨基酸的氮原子连接，而不是通过氨 基酸的氧或碳原子连接。 在式I-IV化合物的一些实施方案中，Z 1或Z 2中的一个或多个独立地为氮连接的天 然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的例子包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲 硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨 酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和牛 磺酸。这些氨基酸的酯包含针对取代基R描述的那些中的任一种，特别是其中R为任选取代 的(C 1-C 8)烷基的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于腺嘌呤、N 6-烷基嘌呤、N 6-酰嘌呤(其中酰基 是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N 6-苄基嘌呤、N 6-卤嘌呤、N 6-乙烯基嘌呤、N 6-乙 炔嘌呤、N 6-酰嘌呤、N 6-羟烷基嘌呤、N 6-烯丙基氨基嘌呤、N 6-硫代烯丙基嘌呤、N 2-烷基嘌呤、 N 2-烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶包括6-氮杂 胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶包括5-氟代尿嘧啶、C 5-烷基嘧啶、C 5-苄 基嘧啶、C 5-卤代嘧啶、C 5-乙烯基嘧啶、C 5-乙炔基嘧啶、C 5-酰基嘧啶、C 5-羟烷基嘌呤、C 5-酰 氨基嘧啶、C 5-氰基嘧啶、C 5-5-碘代嘧啶、C 6-碘代-嘧啶、C 5-Br-乙烯基嘧啶、C 6-Br-乙炔基嘧 啶、C 5-硝基嘧啶、C 5-氨基-嘧啶、N 2-烷基嘌呤、N 2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂 尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不 限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通 过碱基的氮原子与核糖或其类似物连接。必要或期望时可以保护碱基上的功能性氧和氮基 团。合适的保护基对本领域技术人员来说是公知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅 烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基如乙酰基和 丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明，式I-IV化合物的碳原子旨在具有四价。在一些化学结构表示中，其 中碳原子没有足够数量的变量连接以产生四价，需要提供四价的剩余碳取代基应认为是 氢。例如， 有相同的含义。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或整个化合物的性质的化合物的部分。保 护基的化学亚结构差别很大。保护基的一个功能是作为合成母体药物的中间体。化学保护 基团和保护/去保护策略在本领域中是公知的。参见"Protective Groups in Organic Chemistry",Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。经常使用保护 基团来掩盖某些官能团的反应性，以帮助所需化学反应的效率，例如，以有序的和计划的方 式制造和打破化学键。除了受保护的官能团的反应性之外，化合物的官能团的保护会改变 其他物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)以及可以通过常用分析工具测量的其他性质。化 学保护的中间体本身可能具有生物活性或无活性。“羟基保护基”是指用于保护羟基(-OH) 的那些保护基。 受保护的化合物也可能表现出改变的，在一些情况下，优化的体外和体内性质，例 如通过细胞膜和对酶降解或螯合的抗性。在此期间，具有预期治疗效果的被保护化合物可 被称为前药。保护基团的另一功能是将母体药物转化为前药，由此在体内转化前药时释放 母体药物。由于活性前药可能比母体药物更有效地被吸收，所以前药可能比母体药物在体 内具有更大的效力。在体外，在化学中间体的情况下，或在体内，在前药的情况下，除去保护 基团。对于化学中间体，脱保护后得到的产物例如醇是生理上可接受的不是特别重要，尽管 通常如果产物在药理学上无害，则更为理想。 术语“手性”是指具有镜像伴侣的不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可以 在其镜像伴侣上重叠的分子。 术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间的的排列方面不 同的化合物。 “非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体 异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，反应性和生物学性 质。例如，当R 7是 且Z 1和Z 2不同时，式I-IV的化合物可具有手性磷原子。当Z 1 或Z 2中的至少一个也具有手性中心时，例如Z 1或Z 2是氮连接的手性、天然存在的α-氨基酸酯 时，则式I-IV的化合物将以非对映异构体形式存在，因为分子中存在两个手性中心。本文所 述的所有此类非对映异构体及其用途都包括在本发明中。非对映异构体的混合物可以在高 分辨率分析程序如电泳、结晶和/或色谱下分离。非对映异构体可以具有不同的物理属性， 例如但不限于溶解度、化学稳定性和结晶度，并且还可以具有不同的生物学性质，例如但不 限于酶稳定性、吸收和代谢稳定性。 “对映体”是指化合物的两个立体异构体，其为彼此不可重叠的镜像。 与量结合使用的修饰词“约”包括所述值并且具有由上下文所指示的含义(例如， 包括与特定量的测量相关联的误差程度)。 除非另有说明，否则本文使用的术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语所适用的 紊乱或病症或者此类病症或病症的一种或多种症状的进展或预防该术语所适用的紊乱或 病症或者此类病症或病症的一种或多种症状。如本文所用，术语“治疗”是指治疗的行为，因 为“治疗”在上面刚刚定义。 如本文所用，术语“治疗有效量”是存在于本文所述的组合物中需要在气道和肺的 分泌物和组织中提供期望水平的药物，或者，当通过所选择的施用途径施用这种组合物时， 在待治疗个体的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应的式I-IV化合物的量。确切 的量将取决于许多因素，例如式I-IV的具体化合物、组合物的比活性、使用的递送装置、组 合物的物理特性、其预期用途以及患者考虑因素，例如疾病状态的严重程度、患者协作等， 并且可以基于本文提供的信息由本领域技术人员容易地确定。 术语“生理盐水”是指含有0.9％(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”是指含有大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如，3％高渗盐水将含 有3％(w/v)NaCl。 “形成反应混合物”是指使至少两种不同物质接触使得它们混合在一起并可以反 应的过程。然而，应该理解，所得到的反应产物可以直接由加入的试剂之间的反应或者由可 以在反应混合物中产生的来自一种或多种加入的试剂的中间体产生。 “偶联剂”是指能够偶联两种不同化合物的试剂。偶联剂可以是催化的或化学计量 的。例如，偶联剂可以是基于锂的偶联剂或基于镁的偶联剂如格氏试剂。示例性偶联剂包括 但不限于n-BuLi、MgCl 2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 “硅烷”是指具有式SiR 4的含硅基团，其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯 基或其他含硅基团。当硅烷与另一种化合物连接时，硅烷被称为“甲硅烷基”并具有式- SiR 3。 “卤代硅烷”是指具有至少一个与硅原子连接的卤素基团的硅烷。代表性的卤代硅 烷具有式卤素-SiR 3，其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯基或其他含硅基团。特定 的卤代硅烷包括Cl-Si(CH 3) 3和Cl-Si(CH 3) 2CH 2CH 2Si(CH 3) 2-Cl。 “非亲核碱”是指电子供体，路易斯碱，例如氮碱，包括三乙胺、二异丙基乙胺、N,N- 二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。 “离去基团”是指在异裂键裂解过程中保持键合电子对的基团。例如，离去基团在 亲核置换反应期间容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯离子、溴离子、甲磺酸根、 甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、4-硝基苯磺酸根、4-氯苯磺酸根、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基 等。本领域技术人员将认识到可用于本发明的其他离去基团。 “脱保护剂”是指能够除去保护基的任何试剂。脱保护剂将取决于所使用的保护基 团的类型。代表性的脱保护剂是本领域已知的并且可以在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene，第4版，2006中找到。 II.本发明的化合物 现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在所附说明书\结构和式中说明。 虽然本发明将结合所列举的实施方案进行描述，但是应该理解，它们并不意图将本发明限 制于那些实施方案。相反，本发明旨在涵盖可以包括在本发明的范围内的所有替代、修改和 等同物。 提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的 式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯： 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 2-C 8)取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的 环碳原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C (＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、- S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8) 烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1- C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， b) c) 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2- (C 3-C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N (R) 2、- +N(R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC (＝Q 2)(N(R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2) OR、-N(R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起 形成具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S (O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、- CH(＝NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝ O)OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷 基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基 或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述 杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷 基、(C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S (O)(OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、 (C 2-C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并 且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代 替。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的由式II表示的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯： 其中， R 1、R 3、R 5、R 7、R 8和R 9如上对式I所定义： 每个R 2是OR a或卤素；和 R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2- C 8)取代的炔基。 在通过施用式II化合物治疗沙粒病毒科感染的方法的一个实施方案中，式II的R 1 为H。在该实施方案的另一方面，式II的R 6为N 3、CN、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、 (C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基。在该实施方案的另一 方面，式II的R 6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面，式II的R 6是CN。在该 实施方案的另一方面，式II的R 6是甲基。在该实施方案的另一方面，式II的R 5为H。在该实施 方案的另一方面，式II的R 2为OR a。在该实施方案的另一方面，式II的R 2是OH。在该实施方案 的另一方面，式II的R 2是F。在该实施方案的另一方面，式II的R 3是OR a。在该实施方案的另一 方面，式II的R 3是OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方面，式II的R 3是 OH。在该实施方案的另一方面，式II的R 8是NR 11R 12。在该实施方案的另一方面，式II的R 8是 NH 2。在该实施方案的另一方面，式II的R 8是OR 11。在该实施方案的另一方面，式II的R 8是OH。 在该实施方案的另一方面，式II的R 9为H。在该实施方案的另一方面，式II的R 9为NR 11R 12。在 该实施方案的另一方面，式II的R 9是NH 2。在该实施方案的另一方面，式II的R 7为H、-C(＝O) R 11、-C(＝O)OR 11或 在该实施方案的另一方面，式II的R 7为H。在该实施方案的另一方面，式II的R 7为 在包括施用式II的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，沙 粒病毒科感染由沙粒病毒科病毒引起。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒是拉沙 病毒或胡宁病毒。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒是拉沙病毒。在该实施方案的 另一方面，沙粒病毒科病毒是胡宁病毒。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒由选自 Josiah、NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 在该实施方案的另一个方面，沙粒病毒科感染由Allpahuayo病毒(ALLV)、Amapari 病毒(AMAV)、熊峡谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、Chapare病毒、Cupiqui病毒(CPXV)、丹顿农 病毒、Flexal病毒(FLEV)、瓜氨酸病毒(GTOV)、Ippy病毒(IPPYV)、胡宁病毒(JUNV)、Kodoko 病毒、拉沙病毒(LASV)、拉丁病毒(LATV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Lujo病毒、 Machupo病毒(MACV)、Mobala病毒(MOBV)、Morogoro病毒、Mopeia病毒(MOPV)、Oliveros病毒 (OLVV)、Parana病毒(PARV)、皮钦德病毒(PICV)、Pinhal病毒、Pirital病毒(PIRV)、Sabia病 毒(SABV)、斯金纳箱病毒、Tacaribe病毒(TCRV)、Tamiami病毒(TAMV)或白水阿罗约病毒 (WWAV)引起。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的由式III表示的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯： 其中， R 6、R 7、R 8和R 9如上对式II所定义； 每个R 2是OR a或F；并且 每个R 3是OR a。 在包括施用式III的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的一个实施方案中，式 III的R 6为N 3、CN、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是CN，甲基，乙烯基 或乙炔基。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是CN。在该实施方案的另一方面，式III的R 6 是甲基。在该实施方案的另一方面，式III的R 2是OR a。在该实施方案的另一方面，式III的R 2 是OH。在该实施方案的另一方面，式III的R 2为F。在该实施方案的另一方面，式III的R 3为 OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方面，式III的R 3是OH。在该实施方案 的另一方面，式III的R 8为NR 11R 12。在该实施方案的另一方面，式III的R 8是NH 2。在该实施方 案的另一方面，式III的R 8是OR 11。在该实施方案的另一方面，式III的R 8是OH。在该实施方案 的另一方面，式III的R 9为H。在该实施方案的另一方面，式III的R 9为NR 11R 12。在该实施方案 的另一方面，式III的R 9是NH 2。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H、-C(＝O)R 11、-C(＝ O)OR 11或 在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为 在包括施用式III化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，，式 III的R 6为N 3、CN、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基，且R 8为NH 2。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是CN。在该实施方案的另一方 面，式III的R 6是甲基。在该实施方案的另一方面，式III的R 2是OR a。在该实施方案的另一方 面，式III的R 2为OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方面，式III的R 2是 OH。在该实施方案的另一方面，式III的R 2为F。在该实施方案的另一方面，式III的R 3为OH、- OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方面，式III的R 3是OH。在该实施方案的另 一方面，式III的R 9为H。在该实施方案的另一方面，式III的R 9为NR 11R 12。在该实施方案的另 一方面，式III的R 9是NH 2。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H、-C(＝O)R 11、-C(＝O) OR 11或 在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为 在包括施用式III的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中， 式III的R 6为CN、甲基、乙烯基或乙炔基，R 8为NH 2，并且R 9是H。在该实施方案的另一方面，式 III的R 6是CN。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是甲基。在该实施方案的另一方面，式 III的R 2是OR a。在该实施方案的另一方面，式III的R 2为OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在 该实施方案的另一方面，式III的R 2是OH。在该实施方案的另一方面，式III的R 2为F。在该实 施方案的另一方面，式III的R 3为OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方 面，式III的R 3是OH。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11或 在该实施方案的另一个方面中，式III的R 7为H。在该实施方案的另一方面，式III 的R 7为 在包括施用式III的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中， 沙粒病毒科感染由沙粒病毒科病毒引起。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒是拉 沙病毒或胡宁病毒。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒是拉沙病毒。在该实施方案 的另一方面，沙粒病毒科病毒是胡宁病毒。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒由选 自Josiah、NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 在该实施方案的另一个方面，沙粒病毒科感染由Allpahuayo病毒(ALLV)、Amapari 病毒(AMAV)、熊峡谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、Chapare病毒、Cupiqui病毒(CPXV)、丹顿农 病毒、Flexal病毒FLEV)、瓜氨酸病毒(GTOV)、Ippy病毒(IPPYV)、胡宁病毒(JUNV)、Kodoko病 毒、拉沙病毒(LASV)、拉丁病毒(LATV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Lujo病毒、 Machupo病毒(MACV)、Mobala病毒(MOBV)、Morogoro病毒、Mopeia病毒(MOPV)、Oliveros病毒 (OLVV)、Parana病毒(PARV)、皮钦德病毒(PICV)、Pinhal病毒、Pirital病毒(PIRV)、Sabia病 毒(SABV)、斯金纳箱病毒、Tacaribe病毒(TCRV)、Tamiami病毒(TAMV)或白水阿罗约病毒 (WWAV)引起 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的由式IV表示的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯： 其中R 7如上对式I所定义。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 可以是H。在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 选自如对式I所定义的a)、b)或c)的组。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。在另一个实施方案中，每个Q 3b是O并且每个R x独立 地为： 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 在一些实施方案中，R e1和R e2可各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基。在一些实施方案 中，R e1可以是H、C 1-C 6烷基或苄基，并且R e2可以是H或C 1-C 6烷基。在一些实施方案中，R e1和R e2 可各自独立地为H或C 1-C 6烷基。在一些实施方案中，R e1和R e2可各自独立地为H或苄基。在一 些实施方案中，R e1可以是H、甲基或苄基，并且R e2可以是H或甲基。在一些实施方案中，R e1可 以是H或甲基，并且R e2可以是H或甲基。在一些实施方案中，R e1可以是甲基，并且R e2可以是H 或甲基。在一些实施方案中，R e1可以是H或苄基，并且R e2可以是H或甲基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 是 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。在式IV化合物的 另一个实施方案中，R f是C 1-C 8烷基。在式IV化合物的另一个实施方案中，R f是2-乙基丁基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基；和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV化合物，R 7为 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。在式IV化合物的 另一个实施方案中，R f是C 1-C 8烷基。在式IV化合物的另一个实施方案中，R f是C 1-C 6烷基。在 式IV化合物的另一个实施方案中，R f是2-乙基丁基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV化合物，R 7为： 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2- C 3-C 6环烷基和CF3。在式IV化合物的另一个实施方案中，Rf是C 1-C 8烷基。在式IV化合物的另 一个实施方案中，R f是C 1-C 6烷基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 选自以下基团： 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV化合物，R 7为 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，Z 1 和Z 2各自可以是： 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其中R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷 基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1-C 8)烷基。在另一个实施方案中，R 11和R 12与它们都连接的 氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替。 因此，作为实例而非限制，-NR 11R 12基团可以由以下杂环表示： 等。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其中每个R 3、R 4、R 5、R 6、R 11或R 12独立地为(C 1-C 8)烷基、 (C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基，其中所述(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8) 炔美国加利福尼亚州CN201680066796.8M·O·H·克拉克;J·Y·丰;R·乔丹;R·L·马克曼;A·S·雷;D·西格尔1.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物：或其药学上可接受的盐或酯；其中：每个R1是H或卤素；每个R2、R3、R4或R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基；或者在相邻碳原子上的任何两个R2、R3、R4或R5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳原子一起形成双键；R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；R7选自由以下组成的组：a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12，其中每个R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替，其中：Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基，Rd是H或CH3；Re1和Re2各自独立地为H、(C1-C6)烷基或苄基；Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基；Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和CF3；和n'选自1、2、3和4；和d)下式的基团：其中：Q是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Z1和Z2一起为-Q1(C(Ry)2)3Q1-；其中每个Q1独立地为O、S或NR；并且每个Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N(R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3至7个碳原子的碳环；每个Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；或者Z1和Z2各自独立地为式Ia的基团：其中：每个Q3独立地为键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；M2是0、1或2；每个Rx独立地为Ry或下式：其中：每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1；M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Z3是Z4或Z5；Z4是R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；和Z5是碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代；R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；或者R11和R12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)或-SO2NR2；其中，每个R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、(C6-C20)芳基、(C6-C20)取代的芳基、(C2-C20)杂环基、(C2-C20)取代的杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；每个n独立地为0、1或2；和其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。审中CN108348526A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61K31/53;A61K31/675;A61K31/685;C07F9/6561;C07D487/04;A61P31/14陈文平;马慧US(美国)提供了用于治疗丝状病毒科病毒感染的化合物、方法和药物组合物，通过给予式IV的核苷、核苷磷酸酯及其前药来进行。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒和奇瓦病毒感染。2015102920170818北京市金杜律师事务所A61K31/531.一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量的式IV化合 物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中， R7选自 a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； b) c)选自以下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd选自H或CH3； Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基； Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基； Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3；并且 n'为选自1、2、3和4的整数；和 d)具有下式的基团： 其中： Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2当一起时为-Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地选自O、S或NR；并且 各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N (R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成3 至7个碳原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2各自独立地为式Ia基团： 其中： 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； M2为选自0、1或2的整数； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自独立地为选自0或1的整数； M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代； 各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任 选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6- C20)芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环上 的任一碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替； 各Ra独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、 (C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O) (OR)、-S(O)2(OR)、或-SO2NR2；其中 各R独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、取代 的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基； 各n为独立地选自0、1或2的整数；以及 其中R11或R12的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独 立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代；并且其中各个所 述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 2.权利要求1的方法，其中R7为H。 3.权利要求1的方法，其中R7为： 其中 Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和–CH2-C3-C6环烷基，并且 Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基 和CF3。 4.权利要求1或3中任一项的方法，其中R7为 5.权利要求1的方法，其中式IV化合物选自: 或其药学上可接受的盐或酯。 6.权利要求1的方法，其中式IV的化合物为： 或其药学上可接受的盐或酯。 7.权利要求1的方法，其中式IV的化合物为： 或其药学上可接受的盐或酯。 8.权利要求1-7中任一项所述的方法，还包括药学可接受的载体或赋形剂。 9.权利要求1-7中任一项所述的方法，包括施用治疗有效量的至少一种其它治疗剂或 其组合物，其选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体或激动剂或支气管 扩张剂、抗胆碱能药、粘液分解剂、高渗盐水，和其他用于治疗丝状病毒科病毒感染的药物； 或其混合物。 10.权利要求9的方法，其中所述至少一种其他治疗剂为利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠 单抗、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达 隆、维拉帕米、埃博拉康复血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基- 5H-吡咯并3,2-d嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称作T-705或 Avigan)、T-705单磷酸酯、T-705二磷酸酯、T-705三磷酸酸酯、FGI-106(1-N,7-N-双3-(二 甲基氨基)丙基-3,9-二甲基喹啉并8,7-h喹啉酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-Ebola、ZMapp、 rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、布林西多福韦(brincidofovir)、 Vaxart腺病毒质粒5-基埃博拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、埃 博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)和rVSV-EBOV，以及其混合物。 11.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述丝状病毒科感染由丝状病毒科病毒引起。 12.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述丝状病毒科感染由埃博拉病毒引起。 13.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述丝状病毒科感染由邦地布优埃博拉病 毒、雷斯顿埃博拉病毒、苏丹埃博拉病毒、塔伊森林埃博拉病毒或扎伊尔埃博拉病毒引起。 14.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述丝状病毒科感染由马尔堡病毒引起。 15.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中丝状病毒科聚合酶被抑制。 16.选自如下的化合物： 或其药学上可接受的盐或水合物。 17.权利要求16的化合物，具有如下结构： 或其药学上可接受的盐或水合物。 18.药物组合物，包含治疗有效量的下式化合物： 或其药学上可接受的盐或水合物。 19.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗 人的丝状病毒科病毒感染。 20.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗 人的埃博拉病毒感染。 21.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，其用于 治疗人的马尔堡病毒感染。 22.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，在制备 用于治疗人的丝状病毒科病毒感染的药剂中的用途。 23.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或 酯，在制备用于治疗人的埃博拉病毒感染的药剂中的用途。 24.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或 酯，在制备用于治疗人的马尔堡病毒感染的药剂中的用途。治疗丝状病毒科病毒感染的方法 技术领域 本发明总体上涉及用于治疗丝状病毒科(Filoviridae)病毒感染的方法和化合 物，特别是用于治疗埃博拉病毒、马尔堡病毒和奇瓦病毒的方法和核苷。 背景技术 丝状病毒(例如埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV))是最致命和最具破坏性 的病毒之一。它们在人类和非人灵长类动物(例如猴、大猩猩和黑猩猩)中引起严重的、通常 是致命的病毒性出血热。由于可以作为气溶胶传播和武器化，因此丝状病毒作为可能的生 化武器而受到特别的关注。 丝状病毒感染的潜伏期为2至21天。疾病的开始是突发的，其特征在于高烧、头痛、 关节和肌肉酸痛、喉咙痛、疲劳、腹泻、呕吐和胃痛。一些患者可能会看到皮疹、红眼、打嗝和 内外出血。在感染病毒的一周内，大多数患者经历胸痛和多器官衰竭，进入休克并死亡。有 些患者在死亡前也会出现盲症和大量出血。 丝状病毒科是一种RNA病毒家族。已鉴定了两个丝状病毒科家族成员：EBOV和 MARV。已鉴定两个关键的致病型丝状病毒家族：埃博拉病毒和MARV。存在一个确定的MARV变 种和五个已鉴定的埃博拉病毒的种：扎伊尔(即埃博拉病毒，EBOV)、苏丹、塔伊森林、邦地布 优和雷斯顿。丝状病毒科的确切来源，位置和自然栖息地是未知的。然而，根据现有的证据 和类似病毒的性质，推测丝状病毒科是人畜共患(即动物传播)的，通常保持在非洲大陆本 土的动物宿主中。 30多年来，埃博拉病毒与在中非洲地区出现的定期爆发的导致感染患者严重疾病 的出血热关联起来。爆发时的死亡率从埃博拉病毒苏丹种(SEBOV)的50％至高达埃博拉病 毒扎伊尔种(EBOV，ZEBOV)的90％不等(Sanchez et al.,Filoviridae:Marburg and Ebola Viruses,in Fields Virology(eds.Knipe,D.M.&Howley,P.M.)1409-1448(Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia))。2007年晚些时候由明显新的埃博拉病毒物种在乌干 达引起的疫情导致约25％的死亡率(Towner et al.,PLoS Pathog.,4:e1000212(2008))。 ZEBOV也在非洲同一地区成批杀死了野生大猩猩(Walsh et al.,Nature,422:611-614 (2003))。 丝状病毒、包括埃博拉病毒(即EBOV)感染的预防和治疗遇到了许多挑战。事实上， 目前还没有用于预防或控制EBOV感染的疫苗或暴露后治疗形式。患者转而接受支持性疗 法，即电解质和液体平衡，氧气、血压维持和对任何二次感染的治疗。 因此，需要用于治疗EBOV感染的组合物和方法。本发明解决了这些以及其他的需 要。 发明内容 本文提供了一种在有需要的人中治疗人丝状病毒科感染的方法，其包括给予治疗 有效量的式IV化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中， R7选自： a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； b) c)选自以下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd选自H或CH3； Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基； Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基； Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3；并且 n'为选自1、2、3和4的整数；和 d)具有下式的基团： 其中： Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2当一起时为-Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地选自O、S或NR；并且 各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+ N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2) (N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成3 至7个碳原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；或 Z1和Z2各自独立地为式Ia基团： 其中： 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； M2为选自0、1或2的整数； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自独立地为选自0或1的整数； M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代； 各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任 选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6- C20)芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环上 的任一碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替； 各Ra独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、 (C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R,-C(＝O)OR,-C(＝O)NR2,-C(＝O)SR,-S(O)R,-S(O)2R,-S(O) (OR),-S(O)2(OR),或-SO2NR2；其中 各R独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、取代 的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基； 各n为独立地选自0、1或2的整数；以及 其中R11或R12中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基 独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代；并且其中各个 所述(C1-C8)烷基 的非末端碳原子中的一个或多个可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。 发明详述 I.定义 除非另有说明，用于本文中的以下术语和短语具有如下含义： 当本文使用商品名称时，申请人希望独立地包括商品名称产品和商品名产品的活 性药物成分。 如本文所用，“本发明的化合物”或“式IV的化合物”是指式IV的化合物或其药学上 可接受的盐。类似地，对于可分离的中间体，短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物及 其药学上可接受的盐。 “烷基”是含有正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基基团可以具有1至20个碳原子 (即C1-C20烷基)，1至8个碳原子(即C1-C8烷基)，或者1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷 基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，- CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲 基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基- 2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3) CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH (CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1- 己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3) CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2- 丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基经由氧原子与母体分 子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20烷氧基)，1至12个碳原子(即 C1-C12烷氧基)，或者1至6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲 氧基(-O-CH3或–OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、t-丁氧基(-O-C(CH3)3或–OtBu)等。 “卤代烷基”是如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。 卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即C1- C12卤代烷基)，或1至6个碳原子(即C1-C6卤代烷基)。合适的卤代烷基基团的实例包括但不 限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。 “烯基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双 键的烃。例如，烯基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即C2-C8烯基)或 2至6个碳原子(C2-C6烯基)。合适的烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙 基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。 “炔基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键 的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20炔基)，2至8个碳原子(即C2-C8炔基)或2 至6个碳原子(即C2-C6炔基)。合适的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基 (-CH2C≡CH)等。 “亚烷基”是指具有两个单价基团中心的饱和的支链或直链或环状烃基，其通过从 母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如，亚烷基可以具有1 至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(- CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2- 亚丙基 (-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。 “亚烯基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的、支链或者直链或环状的烃基， 其通过从母体烯烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如，亚烯基 可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1, 2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。 “亚炔基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基，其通过 从母体炔的同一碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子而获得。例如，亚炔基可以具 有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔基 (-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指具有式-N(X)2的可以被认为是氨的衍生物的氮自由 基，其中每个“X”独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未 取代的杂环基等。氮的杂化近似sp3杂化。氨基的非限制性类型包括–NH2、-N(烷基)2、-NH(烷 基)、-N(碳环基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷 基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳 基)，等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基基团取代的氨基。氨基基团的非限制性实例 包括–NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄 基)、-N(苄基)2，等等。取代的烷基氨基通常是指如上所述的烷基氨基基团，其中至少一个 本文定义的取代的烷基连接至氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷 基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷 基)2，等等。 “芳基”是指通过从母体芳族环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的芳族烃 基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括 但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基等的基团。 “芳基烷基”是指无环的烷基基团，其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子)被芳基基团替换。通常的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基 乙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基，等等。芳基烷基基团可包含7 至20个碳原子，例如烷基部分为1至6个碳原子，并且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指无环的烯基基团，其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子，也可以是sp2碳原子)被芳基基团替换。芳基烯基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团，并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的 任何一种烯基。芳基烯基基团可以包括8至20个碳原子，例如烯基部分为2至6个碳原子，芳 基部分为6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指无环的炔基基团，其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子，也可以是sp碳原子)被芳基基团替换。芳基炔基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团，并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的 任何一种炔基。芳基炔基基团可以包括8至20个碳原子，例如炔基部分为2至6个碳原子，芳 基部分为6至14个碳原子。 在烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等中的术语“取代 的”，例如“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂环基” 和“取代的碳环基”中所提到的“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取 代基替换的烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于-X、- Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、- NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝ O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O) (O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C (S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(＝NRb)NRb2,，其中每个X独立地为卤 素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷 基、亚烯基和亚炔基也可以相似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与诸如具有两个 或多个能够取代的部分的芳基烷基结合使用时，取代基可以连接到芳基部分、烷基部分或 两者。 本文所用的术语“前药”是指当向生物机体施用时，由于自发化学反应、酶催化的 化学反应、光解作用和/或代谢化学反应生成药物物质即活性成分的任何化合物。因此，前 药是有治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。 本领域技术人员会认识到，式IV化合物的取代基和其它部分应被选择以提供足够 稳定的化合物以提供药学上可用的化合物，其可以被配制成可接受稳定的药物组合物。具 有这种稳定性的式IV化合物被认为落入本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子如O、N或S替换的烷基基团。例 如，如果连接到母体分子的烷基基团的碳原子被杂原子(例如O、N或S)替换，所得杂烷基分 别是烷氧基(例如-OCH3等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如果烷 基的未连接到母体分子的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替换，则所得的杂烷基分别 是烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替换，则所得杂烷基分别为 羟烷基(例如-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂 烷基可具有例如1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1至 6个碳原子的杂烷基。 本文中的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于如下文献中描述的杂环： Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic化合物s,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至今)，特别是第13、14、16、19 和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包 括本文中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如O、N或S) 代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和的环、部分不饱和的环，以及芳香环(即杂芳环)。取 代的杂环基包括例如被本文公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基 的非限制性实例是： 杂环的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四 氢苯硫基、硫氧化四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯 并呋喃基、硫茚基(thianaphthalenyl)、吲哚基，indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四 氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪 基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、 phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基(indolizinyl)、 异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉 基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩 嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑 啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并 异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、异鸟酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基： 作为示例而非限制，碳键合的杂环连接在吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6 位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran，thiophene)、 吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4 或5位，吖啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、 4、5、6、7或8位。更通常地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6- 吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶 基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为示例而非限制，氮键合的杂环在吖啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、 3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌 嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；咔唑或β-咔啉 的9位。更通常地，氮键合的杂环包括1-吖啶基、1-氮杂环丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指非环状烷基基团，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不 限于杂环基-CH2-，2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上文所述的任何杂环基， 包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些。本领域技术人员 会理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部分上，前提是 所得的基团是化学稳定的。杂环基烷基包括3至20个碳原子，例如芳烷基的烷基部分为1-6 个碳原子，杂环基部分为2至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括但不限于含硫、氧和/或氮 的5-元杂环，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基 等；含硫、氧和/或氮的6元杂环如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶 基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等等。 “杂环基烯基”是指非环状烯基基团，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，也 可以是sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-烯基-部分)。典型的杂 环基烯基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些，并且杂环基烯基的烯基部分包括本文所公开的任 意烯基。本领域技术人员会理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烯 基的烯基部分，前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基烯基基团包括4至20个碳原子， 例如，杂环基烯基的烯基部分为2至6个碳原子，并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂环基炔基”是指非环状炔基基团，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，也 可以是sp碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-炔基-部分)。杂环基炔 基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些，并且杂环基炔基的炔基部分包括本文所公开的任 意炔基。本领域技术人员会理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基炔 基的炔基部分，前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基炔基基团包括4至20个碳原子， 例如杂环基炔基的炔基部分为2至6个碳原子，并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以包括在芳环中的合 适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括所有在“杂环基” 的定义中列出的芳香环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹 啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。 “碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子作为单环，7至12个碳原子作为双环，和 至多约20个碳原子作为多环的饱和、部分不饱和或芳香的环。单环碳环具有3至7个环原子， 还更通常为5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5, 6或6,6系统，或具有9或10个环原子，排列为双环5,6或6,6系统，或者稠合螺环。单 环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环 戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非 限制性实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指非环状烷基基团，其中与碳原子键合的氢原子中的一个被如上 定义的碳环基团替换。典型但非限制性的碳环基烷基包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基 甲基、环戊基甲基和环己基甲基。 “芳基杂烷基”是指本文所定义的杂烷基，其中氢原子(其可连接于碳原子或杂原 子上)已经被本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基的碳原子键合，或者与杂烷基的杂原 子键合，条件是所得芳基杂烷基提供了化学上稳定的基团部分。例如，芳基杂烷基可以具有 通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳 基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基芳基等。此外，上述通式中的任何亚烷基部分可以 进一步用本文定义或例举的任何取代基取代。 “杂芳基烷基”是指本文所定义的烷基，其中氢原子已经被本文定义的杂芳基替 换。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚 基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并 噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻 唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡 啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH (CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并 噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH (CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。 在指代式IV化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基)时，术语“任选取代”是指 其中所有取代基为氢或其中基团部分的一个或多个氢可以被诸如在“取代的”的定义下列 出的取代基取代。 在提及本发明式IV的化合物的特定部分时的术语“任选替换的”(例如所述(C1-C8) 烷基的碳原子可以任选地被–O-、-S-、或–NRa-替换)是指(C1-C8)烷基的一个或多个亚甲基 基团被0、1、2或更多个所确定的取代基(例如–O-、-S-、或–NRa-)替换。 在提及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时的术语“非末端碳原子” 是指在基团部分的第一个碳原子和最后一个碳原子之间插入的部分中的碳原子。因此，作 为示例而非限制，在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或烯基部分-CH2(C)H2(C)H2CH2-中，C*原 子可以被认为是非末端碳原子。 一些Q和Q1替换物是氮氧化物，例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。这些附着在碳原子上的 氮氧化物也可以由电荷分离的基团表示，分别例如： 并且想要是与前述用于描述本发明的目的的代表物是等同的。 “接头”或“连接”是指包含共价键或原子链的化学部分。接头包括烷氧基重复单元 (例如聚乙烯氧基，PEG，聚亚甲基氧基)和烷基氨基(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)重复单 元；以及二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 诸如“氧连接的”、“氮连接的”、“碳连接的”、“硫连接的”或“磷连接的”的术语意指 在两个部分之间的键可以通过使用基团部分中多于一个的原子类型形成时，则部分之间经 由所指定的原子形成键。例如，氮连接的氨基酸将通过氨基酸的氮原子而不是通过氨基酸 的氧或碳原子键合。 在式IV的化合物的一些实施方案中，Z1或Z2中的一个或多个独立地是氮连接的天 然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的实例包括异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲 硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨 酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，硒代半胱氨酸，丝氨酸，酪氨酸，精氨酸，组氨酸，鸟氨酸和牛 磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所述的那些，特别是其中R是任选取代的(C1-C8)烷 基的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰 基是C(O)烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)，N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、 N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、N2-烷 基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶，包 括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟烷基嘌呤、 C5-氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧 啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂 尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不 限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。嘌呤和嘧啶碱基通过碱的氮 原子与核糖或其类似物连接。碱上的官能氧和氮基团可以根据需要或期望进行保护。合适 的保护基是本领域技术人员熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、和酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺 酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明，式IV化合物的碳原子为四价。在其中碳原子没有足够数量的连接 以产生四价的变量的一些化学结构表示中，提供四价化合物所需的剩余碳取代基应认为是 氢。例如， 具有与 相同的含义。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物的基团部 分。保护基的化学亚结构变化很大。保护基团的一个功能是用作合成亲本药物的中间体。化 学保护基团和保护/去保护的策略是本领域公知的。参见“Protective Groups in Organic Chemistry”，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991)。另参见 Protective Groups in Organic Chemistry，Peter GM Wuts and Theodora W.Greene，第 4版，2006。保护基通常被用于掩盖某些官能团的反应性，以帮助所需化学反应的效率，例如 以有序和计划的方式制备和破坏化学键。除反应性以外，化合物官能团的保护还改变了受 保护的官能团的其他物理性质，如极性，亲脂性(疏水性)以及其他可通过常用分析工具测 定的性质，化学保护的中间体本身可能是生物活性的或无活性的。“羟基保护基”是指可用 于保护羟基(-OH)的保护基。 受保护的化合物还可以表现出改变的、并且在一些情况下优化的体外和体内性 质，例如穿过细胞膜和对酶降解或螯合具有抗性。在这个作用中，具有预期治疗作用的受保 护化合物可以被称为前药。保护基团的另一个作用是将母体药物转化为前药，由此前药在 体内转化以释放母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地吸收，所以前药在体内 可能比母体药物具有更大的效力。对于化学中间体，保护基团在体外除去，而对于前药，保 护基团在体内除去。对于化学中间体，脱保护后得到的产物，例如醇是生理上可接受的这一 点不是特别重要，但总地来说希望产品在药理学上是无害的。 术语“手性”是指具有与其镜像配偶体不重叠的性质的分子，而术语“非手性”是指 与其镜像配偶体重叠的分子。 术语“立体异构体”是指具有相同化学构成但空间原子或基团的排列不同的化合 物。 “非对映体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体，其分子不是彼此的镜 像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质、反应性和生物学特性。 例如，当R7是如下基团时，式IV的化合物可具有手性磷原子： 其中Z1和Z2不同。当Z1或Z2中的至少一个也具有手性中心时，例如Z1或Z2是氮键连接的 手性天然存在的α-氨基酸酯，则式IV化合物将以非对映异构体存在，因为分子中有两个手 性中心。本文描述的所有这些非对映异构体及其用途都包括在本发明中。非对映异构体的 混合物可以在高分辨率分析程序如电泳、结晶和/或色谱法下分离。非对映异构体可以具有 不同的物理属性，例如但不限于溶解度、化学稳定性和结晶度，并且还可以具有不同的生物 学特性，例如但不限于酶稳定性，吸收和代谢稳定性。 “对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不重叠的镜像。 结合数量使用的修饰语“约”包括所述值，并具有上下文规定的含义(例如，包括与 特定数量的测量相关联的误差程度)。 除非另有说明，本文所用的动词术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语适用的病 症或病症，或该症状或病症的一种或多种症状。本文所用的名词术语“治疗”是指如在上面 定义的动词“治疗”所描述的治疗的行为。 本文所用的术语“治疗有效量”是在气道和肺的分泌物和组织中提供所需水平的 药物所需要的本文所述组合物中存在的式IV化合物的量，或者，当通过所选择的施用途径 施用这样的组合物时，待处理对象的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应。精确 的量将取决于许多因素，例如具体的式IV化合物、组合物的比活性、所用的递送装置、组合 物的物理特性、其预期用途以及患者考虑如疾病状态的严重性，患者协作等，并且可以由本 领域技术人员基于本文提供的信息容易地确定。 术语“生理盐水”是指含有0.9％(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”是指含有大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如，3％高渗盐水含有 3％(w/v)NaCl。 “形成反应混合物”是指使至少两种不同物质接触的过程，以使得它们混合在一起 并且可以反应。然而，应当理解，所得到的反应产物可以直接从添加的试剂之间的反应或从 可由一种或多种添加的试剂的在反应混合物中产生的中间体而产生。 “偶联剂”是指能够偶联两种不同化合物的试剂。偶联剂可以是催化的或化学计量 的。例如，偶联剂可以是锂基偶联剂或镁基偶联剂如格氏试剂。示例性偶联剂包括但不限于 n-BuLi、MgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 “硅烷”是指具有式SiR4的含硅基团，其中每个R基团可以是烷基、烯基、各自独立 地选自、苯基或其它含硅基团。当硅烷与另一种化合物连接时，硅烷被称为“甲硅烷基”，并 具有式-SiR3。 “卤代硅烷”是指具有与硅原子连接的至少一个卤素基团的硅烷。代表性的卤代硅 烷具有式卤素-SiR3，其中每个R基团可以是烷基、烯基、各自独立地选自、苯基或其它含硅 基团。具体的卤代硅烷包括Cl-Si(CH3)3和Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。 “非亲核碱”是指电子供体，路易斯碱，例如氮碱，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N, N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。 “离去基团”是指在杂原子键断裂期间保持键合电子对的基团。例如，离去基团在 亲核置换反应期间容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯化物、溴化物、甲磺酸盐、 甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、4-硝基苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基 等。本领域技术人员将认识到其它在本发明中有用的离去基团。 “脱保护剂”是指能够除去保护基的任何试剂。脱保护剂将取决于所使用的保护基 团的类型。代表性的脱保护剂是本领域已知的，可以在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中找到。 II.本发明的化合物 现在将详细描述本发明的一些实施方案，其实例在所附描述，结构和分子式中示 出。虽然本发明将结合所列举的实施例描述，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限于那 些实施例。相反，本发明旨在涵盖可以包括在本发明的范围内的所有替换，修改和等同物。 提供了一种用于治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量 的式I化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中： 各R1为H或卤素； 各R2、R3、R4或R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8) 碳环基烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或取代的 (C2-C8)炔基； 其中 各Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳 环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S (O)2(OR)、或-SO2NR2； 各R独立地为H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C2-C20杂环基、取代的C2- C20杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基； 或相邻碳原子上的R2、R3、R4或R5中的任意二者一起为-O(CO)O-或与它们所连接的环上 的碳原子一起形成双键； R6为ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O) SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4- C8)碳环基烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、取代的 (C2-C8)炔基、或芳基(C1-C8)烷基； 其中 R11或R12各自独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1- C8)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原 子可任选被-O-、-S-或-NRa-替换； n各自独立地为0、1、或2； R7选自 a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12， 其中R11或R12中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地 任选被一或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中各所述(C1-C8)烷基中的非末 端碳原子可任选被-O-、-S-或–NRa-替换，并且 b) c)选自如下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd为H或CH3； Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基； Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基； Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3；并且 n’选自1、2、3和4；以及 d)下式的基团： 其中 Q为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2； Z1和Z2一起为–Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地为O、S或NR；和 各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N (R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或在相同碳原子上的两个Ry一起形成3至 7个碳原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；或者 Z1和Z2各自独立地为式Ia基团： 其中： 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S (O)2； M2为0、1或2； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代； 各R8为卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝ NNHR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C (＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 各R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝ NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O) OR11、R11、OR11或SR11；并且 其中R2、R3、R5或R6中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独 立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中各所述(C1-C8)烷基的 一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NRa-替换。 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中R7如上针对式I所定义。 提供了一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量的式 IV化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： R7选自 a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12， 其中 各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8) 烷基；或R11和R12与它们连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一碳原子可任选 被-O-、-S-或–NRa-替换； 各Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳 环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S (O)2(OR)、或-SO2NR2； 其中各R独立地为H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C2-C20杂环基、取代的 C2-C20杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基；和 其中各R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自独立 地任选被一种或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中各所述(C1-C8)烷基中的 一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NRa-替换，以及 b) c)选自如下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd为H或CH3； Re为H或C1-C6烷基； Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基； Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷 基和CF3；并且 n’选自1、2、3和4；以及 d)下式的基团： 其中 Q为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2一起为–Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地为O、S或NR；以及 各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N (R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者相同碳原子上的两个Ry形成3至7个 碳原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；或 Z1和Z2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 各Q3独立地为键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2； M2为0、1或2； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代。 提供了一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量的式 IV化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中， R7选自 a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； b) c)选自以下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd选自H或CH3； Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基； Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基； Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3；以及 n'为选自1、2、3和4的整数；以及 d)下式的基团： 其中： Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2一起为-Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地选自O、S、或NR；并且 各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+ N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2) (N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、或Z3；或相同碳上的两个Ry一起形成3至7个碳 原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；或 Z1和Z2各自独立地为式Ia基团： 其中： 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S (O)2； M2为选自0、1或2的整数； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自为选自0或1的整数； M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry、或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代； R11或R12各自独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、 任选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或 (C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环 的任一个碳原子可以任选被-O-、-S-或-NRa-替换； Ra各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷 基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S (O)(OR)、-S(O)2(OR)、或-SO2NR2；其中 R各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、 取代的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基； 各n为独立地选自0、1或2的整数；并且 其中各R11或R12中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷 基独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代；并且其中各 所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NRa-替换。 在式IV化合物的另一个实施方式中，R7可为H。在式IV化合物的另一个实施方案 中，R7选自如式IV中所定义的基团a)、b)、或c)。 在一些实施方案中，Re1和Re2可各自独立地选自H、C1-C6烷基或苄基。在一些实施方 案中，Re1可为H、C1-C6烷基或苄基，并且Re2可为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，Re1和Re2可 各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，Re1和Re2可各自独立地为H或苄基。在一些 实施方案中，Re1可为H、甲基或苄基，并且Re2可为H或甲基。在一些实施方案中，Re1可为H或甲 基，并且Re2可为H或甲基。在一些实施方案中，Re1可为甲基，并且Re2可为H或甲基。在一些实 施方案中，Re1可为H或苄基，并且Re2可为H或甲基。 在另一个式IV化合物的实施方案中，R7为 其中Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。在另一个式IV化合物 的实施方案中，Rf为C1-C8烷基。 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7为 其中 Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基，并且 Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷 基和CF3。 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7为 其中Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。在式IV化合物的另一 个实施方案中，Rf为C1-C8烷基。在式IV化合物的另一个实施方案中，Rf为C1-C6烷基。 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7为 其中Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6 环烷基和CF3。在式IV化合物的另一个实施方案中，Rf为C1-C8烷基。在式IV化合物的另一个 实施方案中，Rf为C1-C6烷基。 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7选自: 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7为 在另一个实施方案中，提供了式IV化合物，其为： 或药学可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物，其为： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物，其为： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物，其为： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐或酯。 本公开的化合物的名称使用用来命名化学化合物的ACD/Name软件(Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Canada)提供。其他化合物或基团可以用常用名称 或系统或非系统名称命名。本公开化合物的命名和编号用式IV的代表性化合物说明： 其命名为(2S)-2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并1,2-f三嗪-7-基)- 5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸2-乙基丁基酯。本 发明的其他化合物包括： 其命名为(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基 酯，以及 其命名为(S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基 酯。 (S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基酯也可如 下示出： 对本文所述本发明化合物的任何描述还包括对其生理上可接受的盐的描述。本发 明化合物的生理上可接受的盐的实例包括衍生自适当的碱如碱金属或碱土金属的盐(例如 Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)，铵和NR4+(其中R在本文中定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的 盐包括(a)与无机酸形成的酸加成盐，无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸 等；(b)与有机酸形成的盐，有机酸例如乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，葡萄糖 酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，苯甲酸，羟乙磺酸，乳糖酸，单宁酸，棕榈酸，藻酸，聚谷氨酸， 萘磺酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，聚半乳糖醛酸，丙二酸，磺基水杨酸，乙醇 酸，2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐，水杨酸，硬脂酸，邻苯二甲酸，扁桃酸，乳酸，乙磺酸， 赖氨酸，精氨酸，谷氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸等；和(c)由元 素阴离子例如氯，溴和碘形成的盐。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴 离子与合适的阳离子如Na+和NR4+的组合。 式IV的化合物及其药学上可接受的盐可以以不同的多晶型或假多晶型形式存在。 如本文中所使用的，结晶的多晶型是指晶体化合物能够以不同的晶体结构存在。晶体的多 晶现象可以由晶体堆积差异(堆积多晶)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶)引起。如本文所用，结晶假多晶现象意指化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结 构存在的能力。本发明的假多晶型可以由于晶体堆积的差异(堆积假多晶)或由于相同分子 的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶)而存在。本发明包括式IV化合物及其药学 上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 本文中的式IV化合物及其药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。如本文 所用，无定形固体是其中固体中原子的位置没有长程有序性的固体。当晶体尺寸为2纳米或 更小时，该定义也适用。添加剂包括溶剂可用于产生本发明的无定形形式。本发明包括本文 所述式IV化合物的所有无定形形式及其药学上可接受的盐的用途。 对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐是生理学可接受的，即它们是衍生 自生理学可接受的酸或碱的盐。然而，生理学不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或 纯化生理学可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自生理学可接受的酸或碱，都在本发明 的范围内。 最后，应当理解，本文的组合物包含其未离子化以及两性离子形式的本发明化合 物，以及与水合物中化学计量的水的组合。 应当注意，本发明包括式IV的范围内的化合物的所有对映异构体，非对映体和外 消旋混合物，互变异构体，多晶型物，假多晶型物及其药学上可接受的盐。这些对映异构体 和非对映异构体的所有混合物都在本发明的范围内。 由式IV示例说明的本发明化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。因此， 本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映体、非对映异构体和阻转 异构体。此外，本发明的化合物包括在任何或全部不对称的手性原子上的富集或拆分的光 学异构体。换句话说，从描述中可以看出手性中心是手性异构体或外消旋混合物。外消旋和 非对映体混合物以及基本上不含其对映体或非对映体配偶体的分离或合成的各个光学异 构体都在本发明的范围内。通过熟知的技术将外消旋混合物分离成它们各自的基本光学纯 的异构体，例如用光学活性助剂例如酸或碱分离形成的非对映异构体盐，然后转化回光学 活性物质。在大多数情况下，所需的旋光异构体是从所需原料的合适的立体异构体开始通 过立体特异性反应合成的。 本文所用的立体化学定义和惯例总体上遵循S.P.Parker编写的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book公司，纽约；和Eliel，E.和 Wilen，S.的Stereochemistry of Organic化合物(1994)John Wiley&Sons，Inc.，纽约。许 多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光 学活性化合物中，前缀D和L或者R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。前缀d 和l、D和L，或(+)和(-)被用于表示平面偏振光被化合物旋转，其中S、(-)或l表示化合物是 左旋的，而前缀为R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构来说，除了它们是互为 镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这 类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋 混合物或外消旋物，其可能当化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时出现。术 语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，缺乏旋光性。 在一些情况下，本发明的化合物也可以作为互变异构体存在。尽管仅可以描绘一 个离域共振结构，但是所有这些形式都在本发明的范围内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和 四唑体系中可存在烯-胺互变异构体，并且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范 围内。 本文给出的任何式或结构，包括式IV的化合物也旨在表示该化合物或其盐的未标 记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物或其盐具有本文给出的式描述的结构， 不同仅在于一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替换。可引入本发明化 合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的多种同位素标记的化合物或其 盐，例如掺入放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这种同位素标记的化合物或其盐可用于代 谢研究，反应动力学研究，检测或成像技术，例如正电子发射断层摄影(PET)或单光子发射 计算机断层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或对患者的放射性治疗。 本公开还包括式IV的化合物，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘代替，其中n是分 子中氢的数目。这样的化合物可以表现出增加的对代谢的抗性，因此可用于增加式IV化合 物在给予哺乳动物时的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化 合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢已经被氘代替的原料。 本公开的氘标记的或取代的治疗化合物可具有与分布、代谢和排泄(ADME)相关的 改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用更重的同位素(例如氘)取代可以提供一些由 更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期，降低的剂量需求和/或治疗指数的改善)带来 的治疗优势。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其 前药通常可以通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行下述方 案或实施例和制备中公开的方法来制备。应当理解，在本文中，氘被认为是式IV化合物中的 取代基。 这种较重同位素，特别是氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合 物中，未具体指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有 说明，当位置特别指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。 因此，在本公开的化合物或其盐中，特别指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。 只要是本文公开的化合物被一个以上相同指代的基团，例如"R"或"R1"取代时，则 应理解，所述基团可以相同或不同，也即，各基团是独立选择的。波浪线，表示与相邻 的亚结构、基团、部分或原子共价键连接的位点。 形成式IV化合物的选定取代基以递归的方式存在。在这种情况下，“递归取代基” 是指取代基可以引述本身的另一个实例。由于这些取代基的递归性质，理论上，在任何给定 的实施方案中可能存在大量的化合物。例如，Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是Z3。Z3可以 是Z4，Z4可以是R或包括含有Ry的取代基。或者，Z3可以是Z5，其可以包含含有Ry的取代基。药 物化学领域的普通技术人员理解，这样的取代基的总数合理地受所希望的化合物的期望性 质的限制。这些性质包括例如但不限于物理性质如分子量，溶解度或log P，对预期目标的 活性等应用性能，以及合成方便性等实用性能。 作为实例而非限制，在一些实施方案中，Z3和Ry是递归取代基。通常，每个递归取代 基可以独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12，11、10、9、6、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典 型地，在给定的实施方案中，每个递归取代基可独立地出现12次或更少次。甚至更典型地， 在给定的实施方案中，每个递归取代基可以独立地出现3次或更少次。例如，Z3出现0至8次， 在一个给定的实施方案中，Ry出现0至6次。甚至更典型地，在给定的实施例中，Z3出现0至6 次，并且Ry出现0至4次。 递归取代基是本发明的方面。药物化学领域的普通技术人员了解这些取代基的多 样性。在本发明的一个实施方案中如果存在递归取代基，其总数则如上所述确定。 本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，本发明的化合 物可以根据美国专利US8,008,264和美国申请US 2012/0027752中所述的方法制备。 A.本发明化合物的代谢物 本文所述化合物的体内代谢产物也在本发明范围内，只要这样的产物相比于现有 技术是新的和非显而易见的。这样的产物可以例如由所给予化合物的氧化、还原、水解、酰 胺化、酯化等引起，主要是由于酶促过程。因此，本发明包括通过包括使本发明的化合物与 哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法产生的新和和非显而易见的化合物。通常 这些产物如下鉴定：通过制备本发明的放射性标记的(例如C14或H3)化合物，以可检测的剂 量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外给予动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够的时间 进行代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产 物容易分离，因为它们被标记(其它的通过使用能够结合代谢物中保留的表位的抗体来分 离)。以常规方式测定代谢物结构，例如通过MS或NMR分析。通常，代谢物的分析以与本领域 技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物，只要它们不在体内另外发 现，即使其本身没有抗丝状病毒活性，也可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。 确定替代胃肠道分泌物中化合物稳定性的配方和方法是已知的。本文定义的化合 物在胃肠道中是稳定的，其中在37℃孵育1小时后，少于约50摩尔％的受保护基团在替代肠 或胃液中脱保护。仅仅是由于化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不能在体内水解。本发 明的前药通常在消化系统中是稳定的，但在消化腔、肝脏或其他代谢器官中，或者总体上在 细胞内可以基本上水解为母体药物。 III.药物制剂 本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂 将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服 给药以外形式递送时，通常将是等渗的。所有制剂任选含有赋形剂，如药物赋形剂手册 (Handbook of Pharmaceutical Excipients)(1986)中列举的那些，其整体以引用的方式 并入本文。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)、碳水化合物(如糊精、羟 基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素)、硬脂酸等。制剂的pH值范围从约3到约11，但通常是 约7到10。在一些实施方案中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至约4.在一些实施方 案中，制剂的pH范围为约2至约10，但通常为约3.5至约8.5。 虽然可以将活性成分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无 论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与一种或多种可接受的 载体，且任选包含其它治疗成分，特别是如本文中所述的其他治疗成分。载体必须是“可接 受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者而言是生理上无害的。 制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型，并且可 以通过制药领域的已知的任一方法制成制剂。技术和制剂一般可参见雷明顿药物科学 (Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Co.，Easton，PA.)，其整体 以引用的方式并入本文。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合 的步骤。通常，如下制备制剂：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或细分散固体载体 或两者，且然后如果必要，使产物成形。 可以将适合于口服给药的本发明的制剂制成分散单位，如各自包含预定量活性成 分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂； 或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为大丸剂、药糖剂或 糊剂给药。 片剂通过压缩或模制制成，任选地具有一种或多种辅助成分。可以通过在合适的 机器中将自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，任选地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂， 防腐剂，表面活性剂或分散剂混合来压制压片。模制片剂可以通过在合适的机器中用惰性 液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物模制来制备。可以任选地将片剂包衣或刻痕， 并任选地配制，从而提供活性成分的缓慢或控制释放。 对于眼睛或其他外部组织，例如口部和皮肤的感染，制剂优选作为局部软膏或霜 剂使用，其含有例如0.075至20％(重量/重量)的活性成分(活性成分在0.1％和20％范围 内，增量为0.1％w/w，例如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2至15％w/w，最优选0.5至10％w/ w。当配制在软膏中时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分 可以用水包油乳膏基质配制成霜剂。 如果需要，乳膏基质的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多 个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400) 及其混合物。局部制剂可期望地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗 透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。 本发明的乳液的油相可以以已知的成分以已知的方式构成。尽管相可仅包含乳化 剂(也称为致乳剂)，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合 物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包括在内。还优选包括油和 脂肪。整体上，具有或不具有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，并且蜡与述油和脂肪组成 所谓的乳化软膏基质，其形成乳状制剂的油分散相配方。 适合用于本发明制剂的致乳剂和乳液稳定剂包括60、80、鲸蜡硬 脂醇、苄基醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适用于本发明制剂的其它致乳 液和乳液稳定剂包括80。 对配方中合适的油或脂肪的选择是基于实现所需的化妆品性质。乳剂应优选为非 油腻、无污染且可洗的产品，具有合适的稠度，以避免从管或其他容器中泄漏。直链或支链 的单或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻 酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或者支链酯的混合物， 称作Crodamol CAP，最后三种是优选的酯。它们可以单独使用或组合使用，取决于所需的性 质。或者，使用高熔点脂如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。 根据本发明的药物制剂包含根据本发明的组合以及一种或多种药学上可接受的 载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合预期给药方 法的任何形式。当例如口服使用时，可以制备片剂、锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水或油 悬浮液，可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组 合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备，并且这种组合物可含有一 种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制备产物。含有活性成 分与适用于制造片剂的无毒药用赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰 性稀释剂，例如钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘 合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包 衣的，或者可以通过已知的技术，包括微囊化进行包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸附，从而 在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以只采用延迟材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬 脂酸甘油酯，或与蜡一起使用。 用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释 剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊。其中活性成分与水或油介质如花生油、 液体石蜡或橄榄油混合。 本发明的水性悬浮液含有活性物质以及混合的适用于制备水悬浮液的赋形剂。这 样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠， 聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷 脂)，具有环氧烷和脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇 (例如，十七烷基乙氧基鲸蜡醇)的缩合产物，环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐 的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。悬浮剂的其它非限制性实例包括(磺丁基醚β-环糊精，SBE-β-CD)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例 如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味 剂，例如蔗糖或糖精。 油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油 中，或在矿物油如液体石蜡中来配制。口服悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸 蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过 加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。 适用于通过加入水制备水性悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供与分散剂 或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂，以及悬浮 剂的例子是上面公开的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。 本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄 油或花生油；矿物油，例如液体石蜡；或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶， 例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的 酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的酯，如聚氧乙烯脱水山 梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可用甜味剂如甘油、山梨糖 醇或蔗糖配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。 本发明的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油 质悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上述已知的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂进 行配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无毒的可注 射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁烷二醇溶液中，或作为冻干粉末制备。无菌可注射制剂也可 以是肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载 体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以常规地用作溶剂或悬 浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸 如油酸也可以用于制备可注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液等渗 氯化钠溶液，高渗氯化钠溶液和低渗氯化钠溶液。 可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特 定给药方式而变化。例如，用于口服给予人的随时间释放制剂可以含有约1至1000mg活性物 质，其与合适和方便量的载体材料混合，其可以在总组合物的约5至约95％之间变化(重量： 重量)。可以制备药物组合物以提供容易测量的给药量。例如，用于静脉内输注的水溶液可 以每毫升溶液含有约3至500μg的活性成分，以便可以以约30毫升/小时的速度以合适体积 输注。 适合于局部施用于眼睛的制剂还包括眼药水。其中活性成分溶解或悬浮在合适的 载体中，特别是用于活性成分的水性溶剂。活性成分优选以0.5至20％，有利地0.5至10％， 特别是约1.5％w/w的浓度存在于该制剂中。 适用于口腔局部给药的制剂包括锭剂(其包含活性成分位于调味基质中，通常为 蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)；糖锭包含活性成分于惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯 胶中；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。 用于直肠给药的制剂可以以含有例如可可脂或水杨酸盐的合适碱的栓剂形式提16D;美国加利福尼亚州CN201580059611.6千炳权;M·O·H·克拉克;E·多伊尔弗勒;许汉中;R·乔丹;R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·西格尔1.一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量的式IV化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或酯；其中，R7选自a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；b)c)选自以下的基团：其中：Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基，Rd选自H或CH3；Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基；Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基；Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和CF3；并且n'为选自1、2、3和4的整数；和d)具有下式的基团：其中：Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Z1和Z2当一起时为-Q1(C(Ry)2)3Q1-；其中各Q1独立地选自O、S或NR；并且各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N(R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成3至7个碳原子的碳环；各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Z1和Z2各自独立地为式Ia基团：其中：各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；M2为选自0、1或2的整数；各Rx独立地为Ry或下式：其中：M1a、M1c和M1d各自独立地为选自0或1的整数；M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数；Z3为Z4或Z5；Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代；各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环上的任一碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；各Ra独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、或-SO2NR2；其中各R独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、取代的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；各n为独立地选自0、1或2的整数；以及其中R11或R12的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代；并且其中各个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。审中CN107073005A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司C07H19/073;C07H19/06;C07H19/10;A61K31/7072;A61P31/12;A61K31/7068;A61P31/14邹宗亮 金明钟US(美国)本文提供了用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染的制剂、方法和式(I)的取代的2’?氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮化合物，所述肺炎病毒亚科病毒感染包括呼吸道合胞病毒感染，还提供了用于合成取代的2’?氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮化合物的方法和中间体。2015081920170419北京市柳沈律师事务所C07H19/0731.式(I)化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R1选自NH和N； 虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键； R2选自氧代基团或者NH2，条件是，当R2为氧代基团时，R1为NH并且所述由虚线(----)和 与其平行的实线共同表示的键为单键；以及条件是，当R2为NH2时，R1为N和所述由虚线 (----)和与其平行的实线共同表示的键为双键； R3选自H、F、CH2F、CHF2和CF3； R5选自CN、未取代的C1-C4烷基、取代有1或2或3个卤素的C1-C4烷基、取代有1个选自-S- CH3和-O-CH3的取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未取代的C3-C6环烷基、被1或2或3 个选自F和CH3的取代基取代的C3-C6环烷基； R4’选自H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7； R4选自H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7； 或者 c)R4为具有下式的基团： 其中： 每一Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2；和 W1和W2当结合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-； 或者，W1或W2中的一个与R4’一起为-Y3-以及W1或W2中的另一个为式Ia； 或者，W1和W2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每一Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2； 每一Y2独立地为化学键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、 S(O)或者S(O)2； 每一Y3为单键； M1为0、1、2或者3； 每一Rx独立地为Ry或者下式： 其中： 每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1； M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12； 每一Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N (R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N (R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或者W3； 或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个Ry形成具有3、4、5、6，或者7个碳环原子的 碳环； 或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个Ry连同所述碳原子一起形成具有3、4、5、 6，或者7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或者N，所有其它环原子为碳； 每一R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、 (C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元的杂环、取代的 3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基 烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基；和 W3为W4或者W5； W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或者-SO2W5； W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或者3-至10-元的杂环，其中W5独立地取代有0、1、2、3、4、5 或者6个Ry基团； 每一R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、C6- C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(＝O)(C1- C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或者芳基(C1-C8)烷基； 或者R6和R7与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环，其中所述杂环的 任何一个环碳原子可任选被-O-、-S-或者-NRa-替代； 以及其中每一R6或者R7的每一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或者芳基(C1-C8) 烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或者ORa的取代 基；以及其中每一所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被-O-、-S- 或者-NRa-替代；或者 b)R4为选自以下的基团： 其中： R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3； R10选自H或者C1-C6烷基； R10’选自H或者C1-C6烷基； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺 环的所有环原子为碳； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺 环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，以及所述螺环的所有其它环原子为碳； R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6烷基， R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3；或者 e)R4和R4’组合起来形成选自以下的结构： 2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)为式(II)： 其中R3、R4、R4’和R5如权利要求1中所限定。 3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述式(I)为式(III)： 其中R3、R4、R4’和R5如权利要求1中所限定。 4.根据权利要求1、2和3中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4和R5如 权利要求1中所限定，R4’为氢。 5.根据权利要求1、2、3和4中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自CN、 未取代的C1-C3烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C1-C3烷基、取代有1个选自-S-CH3 和-O-CH3的取代基的C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、未取代的C3-C5环烷基、被1或2或3个 选自F和CH3的取代基取代的C3-C5环烷基。 6.根据权利要求1、2、3、4和5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢。 7.根据权利要求1、2、3、4和5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为F。 8.根据权利要求1、2、3、4、5和6中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和 R4各自为氢。 9.根据权利要求1、2、3、4、5、6和8中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3、 R4和R4’各自为氢。 10.根据权利要求1、2、3、4、5和7中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为 F，R4为氢。 11.根据权利要求1、2、3、4、5、7和10中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R3为F，R4和R4’各自为氢。 12.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐，其中R3选自H和F；和R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、 CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe和环丙基。 13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐，其中R3选自H和F；R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、 CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe和环丙基；R4’为氢。 14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中的任一项的化合物或其药学上 可接受的盐，其中R3选自H和F；R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、 CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe和环丙基；R4为H；R4’为氢。 15.根据权利要求1、2、3、4、5、6和7中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4 选自： 其中： n’选自1、2、3和4； R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基 和CF3； R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3； R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3； R10选自H或者C1-C6烷基； R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7和15中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其 中R4选自： 其中： R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基； R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3； R10选自H或者C1-C6烷基； R10’选自H或者C1-C6烷基； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺 环的所有环原子为碳； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺 环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，以及所述螺环的所有其它环原子为碳；和 R11选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15和16中的任一项的化合物或其药学上可接受的 盐，其中： R3选自H和F； R4’为氢； R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、-CH2OMe 和环丙基；和 R4选自： 其中： R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基；和 R11选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐，其中R4选自： 19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18和19中的任一项的化合物或其药学上 可接受的盐，其中R4为： 20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18和19中的任一项的化合物或其药学上 可接受的盐，其中R4为： 21.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16、17、18和19中的任一项的化合物或其药学上 可接受的盐，其中R4为： 22.根据权利要求1、2、3、5、6、7和12中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R4和R4’组合起来形成以下的结构： R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、 23.根据权利要求1、2、3、5、6、7和12中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R4和R4’组合起来形成以下的结构： 其中R9选自H和CH3；R10选自H或者C1-C6烷基；R10’选自H或者C1-C6烷基；R11选自H、C1-C8烷 基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 24.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、12、15和16中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐，其中R4为： R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3。 25.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐，其中R7’为异丙基。 26.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐，其中R4为： R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基 和CF3。 27.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、15、16和17中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐，其中R7为叔丁基。 28.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14中的任一项的化合物，其选自： 或其药学上可接受的盐。 29.权利要求1、2、3、4、5、6、7、12、13、15、16、17、18和21中的任一项的化合物，其选自 或其药学上可接受的盐。 30.权利要求1、2、4、5、6、8、9、12、13和14中的任一项的化合物，其具有下式： 或其药学上可接受的盐。 31.权利要求1、2、4、5、6、7、12、13、15、16、17、18、19和29中的任一项的化合物，其具有 下式： 或其药学上可接受的盐。 32.一种治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染的方法，所述方法包括向所述人类给药 治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。 33.一种治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法，所述方法包括向所述人类给药 治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。 34.一种药物组合物，其包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接 受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。 35.一种制造意图用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染 的药物的方法，其特征在于使用权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受 的盐。 36.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗人类中 的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染。 37.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30和31中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的 用途，所述药物用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染。 38.说明书中所述的化合物。 39.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一 项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。 40.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30和31中的任一 项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述方法包括向所述人类给 药式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗 剂。 41.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(II)化合物、式(III)化合 物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以 及至少一种另外的活性治疗剂。 42.用于治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(II)化合物、式(III)化合 物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其 中所述方法包括向所述人类给药式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一 种具体化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗 剂。 43.用于治疗有需要的人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(I)化合物、式 (II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的 盐、溶剂合物和/或酯，其中所述人类还患有细支气管炎。 44.用于治疗有需要的人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中的式(I)化合物、式 (II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可接受的 盐、溶剂合物和/或酯，其中所述人类还患有肺炎。 45.用于改善患有人呼吸道合胞病毒感染的人类中的呼吸症状的方法中的式(I)化合 物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或其药学上可 接受的盐、溶剂合物和/或酯。 46.式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合 物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染 或者人类中的肺炎病毒亚科病毒感染中作为组合制剂同时、分开或者顺序地使用。2’-氯氨基嘧啶酮和嘧啶二酮核苷 技术领域 本申请提供了用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染的取代的2’-氯氨基嘧啶酮和嘧啶 二酮化合物、方法和药物制剂，所述肺炎病毒亚科病毒感染具体包括呼吸道合胞病毒感染， 还提供了用于制备所述化合物的方法和中间体。 背景技术 肺炎病毒亚科病毒为反义(negative-sense)、单链RNA病毒，其是造成许多流行的 人类和动物疾病的原因。病毒的肺炎病毒亚科亚家族是副粘液病毒科家族的一部分并包括 人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的儿童到其两岁前都会遭受HRSV感染。HRSV是婴儿和 儿童下呼吸道感染的主要原因，其中0.5％-2％的被感染者需要住院。患有慢性心脏病、肺 病的老年人和成人或者经免疫抑制的那些人也具有发展成严重HRSV疾病的高风险 (http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有可用的预防HRSV感染的疫苗。单克隆抗 体帕利珠单抗可用于免疫预防，但其使用限于高危婴儿，例如，早产儿或患有先天性心脏病 或肺病的婴儿，并且对于一般使用而言，成本常常过高。此外，核苷类似物利巴韦林已被批 准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂但疗效有限。因此，需要抗肺炎病毒亚科疗法。 用于治疗病毒感染的吡咯并2,3-d嘧啶化合物的实例描述于U.S.2012/0009147 A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921 A1(Cho等人)、WO 2008/089105 A2(Babu等人)、WO 2008/ 141079 A1(Babu等人)、WO 2009/132135 A1(Butler等人)、WO 2010/002877 A2(Francom)、 WO 2011/035231 A1(Cho等人)、WO 2011/035250 A1(Butler等人)、WO 2011/150288 A1 (Cho等人)、WO 2012/012465(Cho等人)、WO 2012/012776 A1(Mackman等人)、WO 2012/ 037038(Clarke等人)、WO 2012/087596 A1(Delaney等人)和WO 2012/142075 A1 (Girijavallabhan等人)。 仍需要可用于治疗副粘液病毒科病毒感染(包括肺炎病毒亚科病毒感染，例如 HRSV感染)的新的抗病毒剂，其是有效的且具有可接受的毒性特征。 发明内容 本申请提供了用于治疗由肺炎病毒亚科病毒家族引起的感染(包括治疗由人呼吸 道合胞病毒引起的感染)的化合物、方法和药物制剂。 提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R1选自NH和N； 虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键； R2选自氧代基团或者NH2，条件是，当R2为氧代基团时，R1为NH并且所述由虚线 (----)和与其平行的实线共同表示的键为单键；以及条件是，当R2为NH2时，R1为N并且所述 由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为双键； R3选自H、F、CH2F、CHF2和CF3； R5选自CN、未取代的C1-C4烷基、取代有1或2或3个卤素的C1-C4烷基、取代有1个选 自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未取代的C3-C6环烷基、被1 或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C6环烷基； R4’选自H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7； R4选自H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7； 或者 a)R4为具有下式的基团： 其中： 每一Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2；和 W1和W2当结合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-； 或者，W1或W2中的一个与R4’一起为-Y3-，W1或W2中的另一个为式Ia； 或者，W1和W2各自独立地为式Ia的基团： 式Ia 其中： 每一Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2； 每一Y2独立地为化学键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、 S-S、S(O)或者S(O)2； 每一Y3为单键； M1为0、1、2或者3； 每一Rx独立地为Ry或者下式： 其中： 每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1； M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12； 每一Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N (R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC (＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1) OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或者W3； 或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个Ry形成具有3、4、5、6或者7个碳环原 子的碳环； 或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个Ry连同所述碳原子一起形成具有3、 4、5、6或者7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或者N，所有其它环原子为碳； 每一R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯 基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元的杂环、取 代的3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的 芳基烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基；和 W3为W4或者W5； W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或者-SO2W5； W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或者3-至10-元的杂环，其中W5独立地取代有0、1、2、 3、4、5或者6个Ry基团； 每一R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷 基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(＝ O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或者芳基(C1-C8)烷基； 或者，R6和R7与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环，其中所述杂 环的任何一个环碳原子可任选被-O-、-S-或者-NRa-替代； 以及其中每一R6或者R7的每一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或者芳基 (C1-C8)烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或者ORa 的取代基；和其中每一所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被- O-、-S-或者-NRa-替代；或者 b)R4为选自以下的基团： 其中： R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3； R10选自H或者C1-C6烷基； R10’选自H或者C1-C6烷基； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所 述螺环的所有环原子为碳； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所 述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，并且所述螺环的所有其它环原子为碳； R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6 烷基， R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3；或者 d)R4和R4’组合起来形成选自以下的结构： 以及Ra在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基，在基团-N(Ra)2中的两个相邻Ra可 一起形成4-、5-或者6-元的杂环，所述杂环含有0或者1个选自O或者N的另外的环杂原子。 详细描述 提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R1选自NH和N； 虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键； R2选自氧代基团或者NH2，条件是，当R2为氧代基团时，R1为NH并且所述由虚线 (----)和与其平行的实线共同表示的键为单键；以及条件是，当R2为NH2时，R1为N并且所述 由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为双键； R3选自H、F、CH2F、CHF2和CF3； R5选自CN、未取代的C1-C4烷基、取代有1或2或3个卤素的C1-C4烷基、取代有1个选 自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未取代的C3-C6环烷基、被1 或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C6环烷基； R4’选自H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7； R4选自H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7； 或者 b)R4为具有下式的基团： 其中： 每一Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2；和 W1和W2当结合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-； 或者，W1或者W2中的一个与R4’一起为-Y3-，W1或者W2中的另一个为式Ia； 或者，W1和W2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每一Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2； 每一Y2独立地为化学键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、 S-S、S(O)或者S(O)2； 每一Y3为单键； M1为0、1、2或者3； 每一Rx独立地为Ry或者下式： 其中： 每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1； M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12； 每一Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N (R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC (＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1) OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或者W3； 或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个Ry形成具有3、4、5、6或者7个碳环原 子的碳环； 或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个Ry连同所述碳原子一起形成具有3、 4、5、6或者7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或者N，所有其它环原子为碳； 每一R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯 基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元的杂环、取 代的3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的 芳基烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基；和 W3为W4或者W5； W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或者-SO2W5； W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或者3-至10-元的杂环，其中W5独立地取代有0、1、2、 3、4、5或者6个Ry基团； 每一R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷 基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(＝ O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或者芳基(C1-C8)烷基； 或者，R6和R7与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环，其中所述杂 环的任何一个环碳原子可任选被-O-或者-S-替代； 以及其中每一R6或者R7的每一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或者芳基 (C1-C8)烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN或者N3的取代基；和 其中每一所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被-O-或者-S-替代； 或者 b)R4为选自以下的基团： 其中： R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3； R10选自H或者C1-C6烷基； R10’选自H或者C1-C6烷基； 或者，R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所 述螺环的所有环原子为碳； 或者，R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所 述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，并且所述螺环的所有其它环原子为碳； R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6 烷基， R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3；或者 e)R4和R4’组合起来形成选自以下的结构： 还提供了两个单独实施方案，其包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐： 其中，在每一实施方案中，R3、R4、R4’和R5如上面对于式(I)所限定。还提供了两个单 独实施方案，其包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，或者式(III)化合物或其药学上 可接受的盐，其中，在每一实施方案中，R3、R4和R5如上面对于式(I)所限定，R4’为氢。 还提供了单独实施方案，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、式II化合物 或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一实施方案中 R5选自CN、未取代的C1-C3烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C1-C3烷基、取代有1个 选自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、未取代的C3-C5环烷基、被 1或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C5环烷基；和当存在时，Ra、R1、R2、R3、R4、R4’、R6、R7、 R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式 (I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定， R3为氢，Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、 M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实 施方案，其中R5如刚刚所限定，R3为F，Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、 W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。对于式II化合物或 其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一 个中，还存在进一步的实施方案，其中R4’和R5如刚刚所限定，R3和R4各自为氢。对于式II化合 物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的 每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3、R4和R4’各自为氢。对于式II 化合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案 中的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3为F，R4为氢。对于式II化 合物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中 的每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3为F，R4为氢，R4’为氢。 还提供了单独实施方案，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，式II化合物 或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一实施方案中 R5选自CN、未取代的C1-C3烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C1-C3烷基、取代有1个 选自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、未取代的C3-C4环烷基、被 1或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C4环烷基；和当存在时，Ra、R1、R2、R3、R4、R4’、R6、R7、 R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式 (I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定， R3为氢，Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、 M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实 施方案，其中R5如刚刚所限定，R3为F，Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、 W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。对于式II化合物或 其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一 个中，还存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3和R4各自为氢。对于式II化合物或 其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一 个中，还存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3、R4和R4’各自为氢。对于式II化合 物或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的 每一个中，还存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3为F，R4为氢。对于式II化合物 或其药学上可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每 一个中，还存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3为F，R4为氢，R4’为氢。 还提供了单独实施方案，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、式II化合物 或其药学上可接受的盐，和式III化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一实施方案中R5 选自CN、未取代的C1-C3烷基、取代有1或2或3个选自F和Cl的卤素的C1-C3烷基、取代有1个选 自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C3烷基、乙烯基、乙炔基、未取代的环丙基、被1或者2个选 自F和CH3的取代基取代的环丙基；和当存在时，Ra、R1、R2、R3、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、 R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。在这 些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3为氢，Ra、R1、R2、 R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如 上面对于式(I)所限定。在这些实施方案中的每一个中，存在进一步的实施方案，其中R5如 刚刚所限定，R3为F，Ra、R1、R2、R4、R4’、R6、R7、R8、R9、R10、R10’、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、 M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上面对于式(I)所限定。对于式II化合物或其药学上可接受 的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在进 一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3和R4各自为氢。对于式II化合物或其药学上可接 受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还存在 进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3、R4和R4’各自为氢。对于式II化合物或其药学上 可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还 存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3为F，R4为氢。对于式II化合物或其药学上 可接受的盐，或者式III化合物或其药学上可接受的盐，在这些实施方案中的每一个中，还 存在进一步的实施方案，其中R5如刚刚所限定，R3为F，R4为氢，R4’为氢。 还提供了两个实施方案，其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一单独实施方案中： R3选自H和F； R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、- CH2OMe和环丙基；和 R4和R4’如上面对于式(I)所限定。 还提供了两个实施方案，其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一单独实施方案中： R3选自H和F； R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、- CH2OMe和环丙基； R4如上面对于式(I)所限定；和 R4’为氢。 还提供了两个实施方案，其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一单独实施方案中： R3选自H和F； R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、- CH2OMe和环丙基； R4为H；和 R4’为氢。 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定，R4选自： 其中： n’选自1、2、3和4； R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环 烷基和CF3； R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3； R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、 R9选自H和CH3； R10选自H或者C1-C6烷基； R10’选自H或者C1-C6烷基； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所 述螺环的所有环原子为碳； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所 述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，并且所述螺环的所有其它环原子为碳；和 R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定，R4选自： 其中： R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基； R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3； R10选自H或者C1-C6烷基； R10’选自H或者C1-C6烷基； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所 述螺环的所有环原子为碳； 或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所 述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，并且所述螺环的所有其它环原子为碳；和 R11选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 还提供了两个实施方案，其分别包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐，和式 (III)化合物或其药学上可接受的盐，其中在每一单独实施方案中： R3选自H和F； R4’为氢； R5选自CN、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe、- CH2OMe和环丙基；和 R4选自： 其中： R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基和-CH2-C3-C6环烷基；和 R11选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定，R4选自： 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定，R4为具有下式的基团： 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定，R4为具有下式的基团： 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R1、R2、R3、R4’和R5如对于单个 基团或者实施方案所限定，R4为具有下式的基团： 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R1、R2、R3和R5如对于单个基团 或者实施方案所限定，R4和R4’组合起来形成以下的结构： 以及R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、 在本申请对于式(I)化合物、式II化合物和式III化合物或它们药学上可接受的盐 所述的每一基团和实施方案中，存在进一步的实施方案，其中R1、R2、R3和R5如对于单个基团 或者实施方案所限定，R4和R4’组合起来形成以下的结构： 其中R9选自H和CH3；R10选自H或者C1-C6烷基；R10’选自H或者C1-C6烷基；R11选自H、C1- C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。 具体实施方式 术语卤和卤代是指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。 “叠氮基”是指叠氮基团，即基团-N3。本申请所用术语“n”是指选自2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数。 本申请所用术语“卤代烷基”是指如本申请所定义的烷基，其中一个或多个氢原子 各自被卤素取代基替代。例如，(C1-C6)卤代烷基是(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子已 被卤素取代基替代。这样的范围包括烷基基团上的一个卤素取代基到烷基基团的完全卤 化。 本申请所用术语“(C1-n)卤代烷基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表 示具有1个至如上定义的n个碳原子的烷基基团，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基 替代。其中n为2的(C1-n)卤代烷基的实例包括，但不限于，氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲 基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。这种基团也可基于 相关的卤素被描述为“(C1-n)氯烷基”、“(C1-n)溴烷基”或“(C1-n)氟烷基”。 本申请所用术语“(C1-n)烷基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示含 有1-n个碳原子的非环状的直链或支链烷基。“(C1-8)烷基”包括，但不限于，甲基、乙基、丙基 (即正丙基)、丁基(即正丁基)、1-甲基乙基(即异丙基)、1-甲基丙基(即仲丁基)、2-甲基丙 基(即异丁基)、1,1-二甲基乙基(即叔丁基)、戊基、己基、庚基和辛基。缩写Me表示甲基基 团；Et表示乙基基团，Pr表示丙基基团，iPr表示1-甲基乙基基团，Bu表示丁基基团，tBu表示 1,1-二甲基乙基基团。 术语“烷基”是指含有伯、仲或叔原子的烃。例如，烷基可具有1-20个碳原子(即， (C1-C20)烷基)、1-10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)、1-8个碳原子(即，(C1-C8)烷基)或1-6个碳 原子(即，(C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，- CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n- Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲 丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、- CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C (CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲 基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲 基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊 基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C (CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”还指具 有通过从母体烷烃的同一或两个不同碳原子移除两个氢原子所得到的两个一价原子团中 心的支链或直链饱和烃基团。例如，烷基基团可具有1-10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)或1-6 个碳原子(即，(C1-C6)烷基)或1-3个碳原子(即，(C1-C3)烷基)。典型的烷基包括，但不限于， 亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1, 2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。 “烯基”为包含伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的 直链或支链烃。例如，烯基基团可具有2-20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2-8个碳原子(即，C2- C8烯基)或2-6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基基团的实例包括，但不限于，乙烯或乙 烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝ CH2)。 本申请所用术语“(C2-n)烯基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示含 有两个至n个碳原子的不饱和的非环状直链或直链基团，其中至少两个碳原子通过双键彼 此键合。这种基团的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另 外提及，术语“(C2-n)烯基”应理解为涵盖可能的单独的立体异构体(包括但不限于(E)和(Z) 异构体)及其混合物。当(C2-n)烯基基团被取代时，应理解，除非另外提及，否则在原本携带 氢原子的其任意碳原子上的取代，使得所述取代将得到化学稳定的化合物，如本领域技术 人员认识到的那些。 “炔基”为含有伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp叁键)的 直链或支链烃。例如，炔基可具有2-20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2-8个碳原子(即，C2-C8炔 基)或2-6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙 炔基(-CH2C≡CH)等。 本申请所用术语“(C2-n)炔基”，其中n为整数，单独地或与另一基团组合，旨在表示 含有两个至n个碳原子的不饱和的非环状直链或支链基团，其中至少两个碳原子通过叁键 彼此键合。其中n为4的该基团的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔 基。当(C2-n)炔基基团被取代时，应理解，除非另外指出，否则是在原本携带氢原子的其任意 碳原子上的取代，使得所述取代将得到化学稳定的化合物，如本领域技术人员认识到的那 些。 本申请所用术语“芳基”是指单个芳环或者双环或多环，例如，芳基可具有6至20个 碳原子、6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基或具有约9-14个原子的邻位稠合 双环或多环基团，其中至少一个环为芳香的(例如与一个或多个芳基或碳环稠合的芳基)。 这种双环或多环可以任选被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团在该双环或多环的任意 碳环部分上取代。应理解，如上所定义的双环或多环的连接点可以在该环的任意位置，包括 该环的芳基或碳环部分。典型的芳基包括，但不限于，苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、 蒽基等。 在“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”基团上的取代基包括选自以下的 取代基：卤素(F、Cl、Br和I)、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、-O-C1-C6烷 基和CF3。在一种实施方案中，对于1至6个碳原子或者1至8个碳原子的“取代的烷基”和对于 2至6个碳原子或者2至8个碳原子的“取代的烯基”和“取代的炔基”，各自可被0、1、2、3或者4 个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、 NO2、CN、-O-C1-C6烷基和CF3。在另一实施方案中，对于1至3个碳原子或者1至4个碳原子的 “取代的烷基”和对于2至3个碳原子或者2至4个碳原子的“取代的烯基”和“取代的炔基”，各 自可被0、1或2或3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、NH(C1-C6烷基)、 N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、-O-C1-C6烷基和CF3。 “芳基”包括具有6-10个碳原子的芳香烃单环或双环(包括苯环和萘环)。取代的芳 基包括具有6-10个碳原子的芳香烃单环或双环，包括苯环和萘环(包括1-萘基、2-萘基环)， 以及含有6个碳原子的碳环芳香单环基团，其可进一步稠合至第二个5-或6-元碳环基团，所 述第二个5-或6-元碳环基团可以是芳香的、饱和的或不饱和的，包括茚满基、茚基、四氢萘 基和二氢萘基环，其中每个芳环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、- CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 “芳基烷基”是指如本申请所定义的烷基，其中一个与碳原子键合的氢原子被本申 请所述的芳基基团替代(即，芳基-烷基-部分)。所述“芳基烷基”的烷基通常为1-6个碳原子 (即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括，但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘 基甲基、2-萘基乙-1-基等。 本申请所用术语“芳基-(C1-n)烷基-”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在 表示如上所定义的具有1-n个的碳原子的烷基，其本身被如上所定义的芳基取代。芳基- (C1-n)烷基-的实例包括，但不限于，苯基甲基(即苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙 基。当芳基-(C1-n)烷基-被取代时，应理解，除非另外具体提及，否则取代基可连接至其芳基 或烷基部分或两者，使得所述取代将得到化学稳定的化合物，如本领域技术人员所认识到 的。 本申请所用“芳基烷基”是指式-(CH2)q-Y的部分，其中q是在每种情况下独立地选 自以下的整数：1、2、3、4、5或6，并且“Y”为苯环或萘环，各自被0、1、2或3个独立地选自以下 的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基和-CF3。 术语“杂环”和“杂环的”是同义的且除非另外提及，否则是指具有3、4、5、6、7、8、9 或10个环原子(其中1、2、3或4个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子且所有剩余的环原子 为C)的单环的和稠合双环的、饱和或部分不饱和环。在一种实施方案中，所述杂环基团具有 5、6、9或10个环原子，其中1、2或3个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子。在其中所述杂环 基团包含2个或更多个杂原子(N、O和S)的所有的实施方案中，所述杂原子可能是相同或不 同的。在其中式(I)化合物包含2个或更多个杂环基团的所有实施方案中，所述杂环基团可 以是相同或不同的。杂环基团的实例包括但不限于氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁 烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢 噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、 吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吗啉基、 二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、 吲哚基、异吲哚基、羟吲哚基(oxindolyl)、二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯 并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯 并噻唑基、苯并三唑基、苯并吡喃基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢 异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶 基、硫萘基(thianaphthalenyl)等。杂环基团可通过任意可用的环碳或环杂原子(例如N)结 合。各“杂环基团”或“杂环”可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、- CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 术语环烷基是指环状脂族基团。本申请中的环烷基可用它们环上的碳原子数表 示，例如“C3-C4环烷基”是指具有3或4个碳环原子的环烷基环，或者“C3-C6环烷基”表示具有 3、4、5或6个碳环原子的环烷基环，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。 术语“碳环”或“碳环基”是指具有3-8个碳原子作为单环或多环环系统的饱和(即， 环烷基)或部分不饱和(例如，环烯基、环二烯基等)环。在一种实施方案中，所述碳环是包含 3-6个环碳的单环(即(C3-C6)碳环)。碳环包括多环碳环，其具有7-12个碳原子作为双环和多 达约20个碳原子作为多环，前提是多环碳环的最大的单环为7个碳原子。术语“螺双环碳环” 是指碳环双环系统，其中所述双环系统的环连接至单碳原子(例如螺戊烷、螺4,5癸烷、螺 4.5癸烷等)。术语“稠合双环碳环”是指碳环双环系统，其中所述双环系统的环连接至两 个相邻的碳原子，例如双环4,5、5,5、5,6或6,6系统或9或10个环原子排成双环5, 6或6,6系统(例如十氢萘、去甲桧烷(norsabinane)、降蒈烷(norcarane))。术语“桥连- 二环碳环”是指碳环双环系统，其中所述双环系统的环连接至两个不相邻的碳(例如降冰片 烷、双环2.2.2辛烷等)。所述“碳环”或“碳环基”任选被一个或多个(例如1、2或3个)氧代 基团取代。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊- 2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己-1, 3-二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环辛基和环辛烯基环。 各碳环基可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、- NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 本申请所用术语“杂芳基”是指单个芳环或多个稠环。该术语包括在环上有约1-6 个碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个芳环。该硫和氮原子也可以以氧化形式 存在，只要该环是芳香的。该环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还可 包括多稠环系统(例如包含2或3个环的环系统)，其中如上所定义的杂芳基可与一个或多个 杂芳基(例如萘啶基)、碳环(例如5,6,7,8-四氢喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以形成多 稠环。这种多稠环任选在该稠环的碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取 代。应当理解，如上文所定义的杂芳基多稠环的连接点可在该环的任意位置，包括该环的杂 芳基、芳基或碳环部分。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒 嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉 基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉 基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基(thianaphthenyl)。 各杂芳基可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、- NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 “杂芳基烷基”是指如本申请所定义的烷基，其中一个与碳原子键合的氢原子被本 申请所述的杂芳基替代(即，杂芳基-烷基-部分)。“杂芳基烷基”的烷基通常为1-6个碳原子 (即杂芳基(C1-C6)烷基)。杂芳基烷基包括，但不限于杂芳基-CH2-、杂芳基-CH(CH3)-、杂芳 基-CH2CH2-、2-(杂芳基)乙-1-基等，其中所述“杂芳基”部分包括任意上述的杂芳基。本领域 技术人员还将理解，所述杂芳基可通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至所述杂芳基烷基的烷 基部分，前提是所得基团是化学稳定的。杂芳基烷基的实例包括例如但不限于5-元含硫、氧 和/或氮的杂芳基，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基 甲基等，6-元含硫、氧和/或氮的杂芳基，例如吡啶基甲基、哒嗪基(pyridizyl)甲基、嘧啶基 甲基、吡嗪基甲基等。 各杂芳基烷基的杂芳环可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、- OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。 药物制剂 本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了单独的药物制剂，各 自包含药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的具体化合物，或它们 药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。 将本申请化合物与常规载体和赋形剂一起配制，所述载体和赋形剂将根据普通实 践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式进行制 备，并且当打算通过非口服给药递送时，其通常是等渗的。所有的制剂将任选地含有赋形 剂，例如在"Handbook of Pharmaceutical Excipients"(1986)中所述的那些。赋形剂包括 抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)、碳水化合物(例如葡聚糖)、羟基烷基纤维 素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。所述制剂的pH范围是约3至约11，但通常为约7至10。 尽管活性成分可以单独给药，但可优选将其作为药物制剂提供。兽医用和人用的 制剂包含上文定义的至少一种活性成分以及一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗 成分，特别是本申请所讨论的那些额外的治疗成分。所述载体必须是“可接受的”，意思是与 制剂的其他成分相容并对其接受者而言是生理学上无害的。 所述制剂包括适用于前述给药途径的那些。所述制剂可方便地以单位剂型存在并 且可通过药学领域熟知的任意方法进行制备。技术和制剂通常可见于Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。该方法包括将所述活性成 分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述制剂通过将所述活性成分与 液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密的结合，然后如果需要的话使该成品成型来 制备。 适于口服给药的制剂可作为离散单位存在，例如胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有 预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水液体中的溶液或混悬液；或作为水 包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可作为丸药、药糖剂或糊剂给药。 通过压缩或模制制备片剂，任选地与一种或多种辅助成分一起。压缩片剂可通过 将在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)，任选地与粘合剂、润 滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合进行制备。模制片剂可以通过在合适 的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。所述片剂任选地 被包衣或刻痕，并且任选地被配制以便提供活性成分的缓慢或控制释放。 对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的感染，所述制剂优选作为局部软膏 或乳膏施用，其含有一定量的活性成分，例如，0.075-20％w/w(包括范围在0.1％至20％，增 量为0.1％w/w的活性成分，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5- 10％w/w。当活性成分被配制成软膏时，则所述活性成分可采用石蜡或水混溶性软膏基质。 或者，所述活性成分可用水包油乳膏基质配制成乳膏。 如果需要，所述乳膏基质的水相可包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个 或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。所述局部制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的 吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。 乳剂的油相可由已知的成分以已知的方式构成。虽然所述相可仅包含乳化剂(或 称为利泄剂(emulgent))，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的 混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选 地包含油和脂肪。含有或不含稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡并且蜡与油和脂肪一 起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。 适用于制剂的利泄剂和乳化稳定剂包括60、80、十六醇十八醇混 合物、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。 用于制剂的合适的油和脂肪的选择是基于实现期望的化妆用性质。所述乳膏应优 选为具有合适稠度的非油性、非染色和可洗涤的产品以避免从管或其他容器中泄漏。可使 用直链或支链、一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙 二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或已 知为Crodamol CAP的支链酯的混合物，最后三个是优选的酯。这些可根据所需性质单独或 组合使用。或者，使用高熔点脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。 本申请药物制剂包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他 治疗剂一起的组合。含有所述活性成分的药物制剂可以是适于预期给药方法的任意形式。 当用于口服使用时，可制备例如，片剂、含片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗 粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可根据本领域已知的 制备药物组合物的任意方法进行制备且该组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、调 味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的 活性成分的片剂是可以接受的，所述赋形剂适于制备片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性 稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海 藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以 是未包衣的或可通过已知的技术(包括微囊化)进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸 附，从而提供更长时间的持续作用。例如，可使用延时材料，例如单独或与蜡一起的单硬脂 酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂(例 如磷酸钙或高岭土)混合，或可以是软明胶胶囊，其中所述活性成分与水或油介质(例如花 生油、液体石蜡或橄榄油)混合。 水性混悬液含有与适于制备水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂包 括悬乳剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷 酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶以及分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化 烯与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物 (例如，十七碳乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂 肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述水性混悬 液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多 种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。 油混悬剂可通过混悬活性成分于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油) 中或于矿物油(例如液体石蜡)中来配制。口服混悬剂可含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡 醇。可加入增甜剂(例如上述那些)和调味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加 入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。 适于通过加水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬 乳剂和一种或多种防腐剂的混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬乳剂以上面公开的 那些为例。也可存在其他的赋形剂，例如增甜剂、调味剂和着色剂。 药物组合物也可呈水包油乳液的形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)、 矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(例如阿拉伯 树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯 (例如失水山梨醇单油酸酯)和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇 单油酸酯)。乳剂也可含有增甜剂和调味剂。糖浆和酏剂可用增甜剂例如甘油、山梨醇或蔗 糖配制。这种制剂也可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、调味剂或着色剂。 药物组合物可呈无菌可注射制剂或静脉制剂如无菌可注射水性或油质混悬剂的 形式。此混悬剂可根据已知的技术使用上面已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂 配制。无菌可注射制剂或静脉制剂也可为在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无 菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉末。可采用的可接受 载剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常可采用无菌固定油作为溶剂或 悬浮介质。就此目的而言，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二脂。此 外，在注射剂的制备中通常可使用脂肪酸，例如油酸。 可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量随所治疗的主体和特定的给 药模式而不同。例如，用于口服给药至人类的缓释制剂可含大约1-1000mg的与适宜且方便 量的载体材料调配的活性物质，其中所述载体材料可为总组合物的约5至约95％(重量:重 量)。所述药物组合物可配制为提供易于测量的量以便给药。例如，旨在静脉输注的水性溶 液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可发生以约30mL/hr的速率的合适体积的 输注。 适合局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体 中，尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以0.5至20％，有利地0.5至10％和特 别是约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。 适合局部施用于口中的制剂包括在调味基料通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中 包含活性成分的锭剂；在惰性基料如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软 锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。 用于直肠给药的制剂可提供为栓剂，其具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基 料。 适合肺内或经鼻给药的制剂具有例如在0.1至500微米范围内，例如0.5、1、30、35 等的颗粒尺寸，其通过经鼻道快速吸入或通过经口吸入给药以到达肺泡囊。合适的制剂包 括活性成分的水性或油性溶液。适合气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备并可与 其他治疗剂，如下所述此前用于治疗或预防肺炎病毒亚科感染的化合物一起递送。 另一实施方案提供了适于治疗肺炎病毒亚科感染和潜在伴有细支气管炎的新型、 有效、安全、无刺激且生理上相容的可吸入组合物，其包含式I-III化合物，或其药学上可接 受的盐。优选的药学上可接受的盐为无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐，因 为它们可能引起较少的肺刺激。优选地，可吸入制剂在包含颗粒的气雾剂中递送至支气管 内空间，所述颗粒具有约1至约5μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。优选地，式I-III化 合物配制为使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)以气雾剂递送。 喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声波、加压、振动多孔板或等效喷雾器， 包括采用自适应气雾剂递送技术(Denyer，J.Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010，23 Supp 1，S1-S10)的那些喷雾器。喷射喷雾器采用空气压力来将液体溶 液破碎成气雾剂小滴。超声波喷雾器通过压电晶体工作，其将液体剪切成小的气雾剂小滴。 加压喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔隙以生成气雾剂小滴。振动多孔板设备利用快速 振动来将液体流剪切成适宜的小滴尺寸。 在优选实施方案中，用于雾化的制剂使用能够将式I-III化合物的制剂雾化成所 需MMAD的颗粒的喷雾器，以将包含MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒的气雾剂递送至支 气管内空间。为了最佳的治疗有效性和为了避免上呼吸道和全身性副作用，大多数气雾化 颗粒应不具有大于约5μm的MMAD。如果气雾剂含有大量MMAD大于5μm的颗粒，那么所述颗粒 将沉积在上气道中而减少递送到下呼吸道中炎症和支气管收缩部位的药物的量。如果气雾 剂的MMAD小于约1μm，则该颗粒具有保持悬浮于吸入的空气中并随后在呼气过程中呼出的 趋势。 当根据本申请的方法配制和递送时，用于雾化的气雾剂制剂将向肺炎病毒亚科感 染部位递送足以治疗该肺炎病毒亚科感染的治疗有效剂量的式I-III化合物。施用的药物 的量必须被调整以反映治疗有效剂量的式I-III化合物的递送效率。在优选实施方案中，水 性气雾剂制剂与雾化、喷射、加压、振动多孔板或超声喷雾器(取决于喷雾器)的组合允许约 至少20至约90％，通常约70％给药剂量的式I-III化合物递送至气道中。在优选实施方案 中，至少约30至约50％的活性化合物被递送。更优选地，约70至约90％的活性化合物被递 送。 在另一实施方案中，式I-III化合物或其药学上可接受的盐以干燥的可吸入粉末 递送。所述化合物使用干粉或定量吸入器以干粉制剂支气管内给药，以有效递送化合物的 细颗粒至支气管内空间。对于通过DPI的递送，通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液 中沉淀将式I-III化合物加工成MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒。能够产生MMAD介于 约1μm至约5μm之间颗粒尺寸的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置和操作是本领域熟知 的。在一种实施方案中，在加工成所需尺寸的颗粒之前，将赋形剂加至所述式I-III化合物 中。在另一实施方案中，赋形剂与所需尺寸的颗粒共混以帮助药物颗粒的分散，例如通过使 用乳糖作为赋形剂。 颗粒尺寸测定使用本领域熟知的设备进行。例如，多级Anderson级联冲击器或其 他合适的方法，例如美国药典第601章内作为定量和干粉吸入器内的气雾剂的表征设备明 确提到的那些。 在另一优选实施方案中，式I-III化合物使用装置(例如干粉吸入器或其他干粉分 散装置)以干粉递送。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括US5,458,135；US5,740,794； US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5, 522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811和US5,388,572中公开的那些。干粉吸入 器有两种主要设计。一种设计为计量装置，其中药物的贮存器置于装置内且病人将一剂量 的药物加到吸入室中。第二种设计为工厂内计量的装置，其中每一个个体剂量已被制造在 单独的容器中。两个系统均取决于药物配制成MMAD为1μm至约5μm的小颗粒且通常涉及与较 大赋形剂颗粒(例如但不限于乳糖)的共同配制。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量 或通过打破工厂定量)并且患者的吸气流将加速粉末从装置出来并进入口腔中。粉末路径 的非层流特性使得赋形剂-药物团聚体分解，且大赋形剂颗粒的块使得它们作用于咽喉后 部，而较小的药物颗粒深深地沉积在肺中。在优选的实施方案中，式I-III化合物或其药学 上可接受的盐使用如本申请所述任一类型的干粉吸入器以干粉递送，其中所述干粉(不包 括任何赋形剂)的MMAD主要在1μm至约5μm的范围内。 在另一实施方案中，式I-III化合物使用定量吸入器以干粉递送。定量吸入器和装 置的非限制性实例包括US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565, 070；US3,361306和US6,116,234中公开的那些。在优选实施方案中，式I-III化合物或其药 学上可接受的盐使用定量吸入器以干粉递送，其中所述干粉(不包括任何赋形剂)的MMAD主 要在约1-5μm的范围内。 适于阴道给药的制剂可以阴道环、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提 供，其除了所述活性成分外还含有如本领域已知适宜的载体。 适于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓 冲液、抑菌剂和使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水无菌混悬液，其 可包含悬乳剂和增稠剂。 制剂以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封安瓿和小瓶，并且可贮存在冷冻干 燥(冻干)条件下，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体(例如水)以便注射。临时注射溶 液和混悬液根据先前描述的无菌粉末、颗粒和片剂的种类进行制备。优选的单位剂量制剂 为含有如上所述日剂量或单位日亚剂量或其适宜分数的活性成分的那些。 应理解，除了上文特别提及的成分外，制剂可包含本领域中关于所考虑的制剂类 型的其他常规试剂，例如适于口服给药的那些可含调味剂。 还提供了兽药组合物，其包含至少一种如上所定义的活性成分以及其兽药载体。 兽药载体为用于施用所述组合物的目的的材料并可为固体、液体或气体材料，其 原本是惰性的或兽医领域中可接受的并与所述活性成分相容。这些兽药组合物可经口、胃 肠外或通过任意其他所需的途径进行给药。 本申请化合物用于提供控释药物制剂，其含有一种或多种所述化合物作为活性成 分(“控释制剂”)，其中控制和调节所述活性成分的释放以允许较低的用药频率或改善给定 活性成分的药代动力学或毒性特性。 活性成分的有效剂量至少取决于治疗的病症的性质、毒性、化合物是预防性地使 用(较低剂量)还是用以对抗活动性病毒感染、递送方法和药物制剂，并将由临床医生使用 常规剂量递增研究来确定。其可预计为约0.0001至约100mg/kg体重/天；通常约0.01至约 10mg/kg体重/天；更通常，约0.01至约5mg/kg体重/天；最通常，约0.05至约0.5mg/kg体重/ 天。例如，体重大约70kg的成年人的日候选剂量将在1mg至1000mg的范围内，优选5mg和 500mg之间，且可呈单剂量或多剂量的形式。 给药途径 一种或多种所述化合物(本申请称为活性成分)通过对待治疗的病症适宜的任何 途径进行给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包 括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应理解，优选的途径可随例如接受者的病症 而异。本申请化合物的优点在于其是口服生物可利用的且可口服给药。 组合疗法 组合物也可与其他活性成分组合使用。对于肺炎病毒亚科病毒感染的治疗，优选 地，所述其他活性治疗剂对肺炎病毒亚科病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染有活性。这 些其他活性治疗剂的非限制性实例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444(也称为RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX- 0171及其混合物。 许多肺炎病毒亚科病毒的感染为呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染 后遗症的其他活性治疗剂可与式I-III化合物组合使用。所述其他治疗剂优选口服给药或 通过直接吸入给药。例如，与式I-III化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其他优选的 其他治疗剂包括，但不限于，支气管扩张剂和皮质类固醇。 糖皮质激素，最初作为哮喘治疗在1950年引入(Carryer，Journal of Allergy， 21，282-287，1950)，其仍然是这种疾病最有效且持续有效的疗法，但它们的作用机制尚未 完全理解(Morris，J.Allergy Clin.Immunol.，75(1Pt)1-13，1985)。不幸的是，口服糖皮质 激素疗法伴有严重的不良副作用，例如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、白内 障形成加速、骨矿物质流失和心理影响，所有这些都限制其作为长期治疗剂的使用 (Goodman和Gilman，第10版，2001)。全身性副作用的一个解决方案是直接向炎症部位递送 类固醇药物。已开发吸入用皮质类固醇(ICS)来缓解口服类固醇的严重副作用。可与式I- III化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、 醋酸氟米龙、氯替泼诺、氯替泼诺碳酸乙酯、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、 曲安奈德、倍他米松、倍氯米松二丙酸酯、甲泼松龙、氟新诺龙(fluocinolone)、氟新奈德 (fluocinolone acetonide)、氟尼缩松、氟可丁-21-丁基化物、氟米松、氟米松新戊酸酯、布 地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德；或其药学上可接受的盐。 通过抗炎级联机制起作用的其他抗炎剂也可用作与式I-III化合物组合来治疗病 毒性呼吸道感染的其他治疗剂。施用“抗炎信号转导调控剂”(在本申请中称为AISTM)，如磷 酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性抑制剂)、转录因子抑制剂(例如，通过 IKK抑制阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如，阻断P38MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是切断炎症的 逻辑方法，因为这些小分子靶向有限数量的共同细胞内通路：对抗炎治疗干预为关键点的 那些信号转导通路(参见P.J.Barnes，2006的综述)。这些非限制性的其他治疗剂包括：5- (2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶 抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺 (PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基-吡啶(PDE- 4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-(甲基磺酰基)氨基-1- 二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-1-(4-氟苄 基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟 甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591)；4-5- (4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4- 4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基-丁-3-炔-1-醇(P38抑制 剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙 酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗 啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-N-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制 剂)。 包含吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂(例如福莫特罗、沙丁胺醇或沙 美特罗)与式I-III化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病毒感染的合适但非限制性的组 合。 吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂(例如福莫特罗或沙美特罗)与ICS 的组合也用于治疗支气管收缩和炎症二者(分别用和)。包含这些 ICS和β2-肾上腺素受体激动剂的组合以及式I-III化合物的组合也是可用于治疗呼吸道病 毒感染的合适但非限制性的组合。 对于肺支气管收缩的治疗或预防，抗胆碱能剂具有潜在的用途并，因此，用作与式 I-III化合物组合来治疗病毒性呼吸道感染的其他治疗剂。这些抗胆碱能剂包括，但不限 于，毒蕈碱性受体(特别是M3亚型)的拮抗剂，其已在人COPD中的胆碱能紧张度的控制中显 示出治疗效果(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基-吡咯烷-2- 羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)- 2-苯基-丙酰基氧基-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子-双环3.2.1辛烷(异丙托铵-N,N-甘 氨酸二乙酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基酯(索 利那辛)；2-羟基甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基酯(瑞伐 托酯)；2-{1-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺 (达非那新)；4-环己亚胺-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(布卓，Buzepide)；7-3-(2-二乙基氨 基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰基氧基-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环 3.3.1.02,4壬烷(氧托溴胺-N,N-甘氨酸二乙酯)；7-2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2- 二-噻吩-2-基-乙酰氧基-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环3.3.1.02,4壬烷(噻托 溴铵-N,N-甘氨酸二乙酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基- 苯基酯(托特罗定-N,N-甘氨酸二甲酯)；3-4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基- 1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基-4,4- 双-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基)-1- 苯基-丙-2-炔-1-醇；3-2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基-1- (3-苯氧基-丙基)-1-氮阳离子-双环2.2.2辛烷(阿地溴铵(Aclidinium)-N,N-甘氨酸二 乙酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌 啶-4-基酯。 式I-III化合物也可与溶粘蛋白剂组合来治疗呼吸道感染的感染和症状二者。溶 粘蛋白剂的非限制性的实例是氨溴索。类似地，所述式I-III化合物可与化痰剂组合来治疗 呼吸道感染的感染和症状二者。化痰剂的非限制性的实例是愈创甘油醚。 雾化的高渗盐水用于改善患有肺病患者的小气道的即时和长期清除(Kuzik， J.Pediatrics 2007，266)。式I-III化合物也可与雾化高渗盐水组合，特别是当肺炎病毒亚 科病毒感染并发细支气管炎时。式I-III化合物与高渗盐水的组合还可包含上面讨论的其 他试剂。在一种实施方案中，使用约3％雾化高渗盐水。 还可以以单一剂型将任何化合物与一种或多种额外的活性治疗剂组合来同时或 依次给药至患者。所述组合疗法可作为同时或依次方案进行给药。当依次施用时，所述组合 可以两次或更多次给药进行施用。 本申请化合物与一种或多种其他活性治疗剂的联合给药通常是指化合物与一种 或多种其他活性治疗剂的同时或依次给药，以便治疗有效量的化合物和一种或多种其他活 性治疗剂均存在于患者的身体内。 联合给药包括在给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后给药单 位剂量的本发明化合物，例如，在给药一种或多种其他活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时 内给药本发明化合物。例如，可首先给药单位剂量的化合物，然后在数秒或数分钟内给药单 位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。或者，可首先给药单位剂量的一种或多种其他治疗 剂，然后在数秒或数分钟内给药单位剂量的化合物。在一些情况下，可能需要首先给药单位 剂量的化合物，然后在数小时(例如，1-12个小时)的时间后给药单位剂量的一种或多种其 他活性治疗剂。在其他情况下，可能需要首先给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂， 然后在数小时(例如，1-12个小时)的时间后给药单位剂量的本申请化合物。 组合疗法可提供“协同作用”和“协同效应”，即当一起使用活性成分时获得的效果 大于单独使用各化合物产生的效果之和。当活性成分以如下方式施用时可获得协同效应： (1)共同配制在一种组合制剂中并且同时给药或递送；(2)通过作为单独的制剂交替或平行 递送；或(3)通过一些其他方案。当以交替疗法递送时，当所述化合物例如以单独的片剂、丸 剂或胶囊剂或通过在单独注射器中的不同注射剂来依次给药或递送时可获得协同效果。通 常，在交替疗法过程中，依次，即顺序地给药有效剂量的各活性成分，而在组合疗法中，一起 给药有效剂量的两种或更多种活性成分。协同抗病毒效应是指大于组合的单个化合物的预 期纯加和效应的抗病毒效应。 还在另一实施方案中，本申请提供了一种在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方 法，所述方法包括向人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物 和/或酯。还提供了在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的单独方法，各包括向人给药治疗有 效性药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它 们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。 在另一实施方案中，本申请提供了通过向人给药治疗有效量的式(I)化合物或其 药学上可接受的盐或酯中的一个化合物的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构 体、多晶型物、假多晶型物、非结晶形式、水合物或溶剂合物来治疗所述人的肺炎病毒亚科 感染的方法。 还提供了在有此需要的人中治疗肺炎病毒亚科感染的单独方法，各方法包括向所 述人给药治疗有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物 或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯中的一个化合物的外消旋体、对映异构体，非 对映异构体，互变异构体，多晶型物，假多晶型物，非结晶形式，水合物或溶剂合物。 还在另一实施方案中，本申请提供了一种在人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的方 法，所述方法包括向该人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物 和/或酯。 还在另一实施方案中，本申请提供了一种在人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的方 法，该方法包括向该人给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物 和/或酯以及至少一种额外的活性治疗剂。 还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，各方法包括 向所述人给药治疗有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化 合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，各方法包括 向所述人给药治疗有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化 合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及至少一种额外的活性治疗剂。 还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，其中所述人 还患有细支气管炎，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或 本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，其中所述人 还患有肺炎，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或本申请 实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了在经受人呼吸道合胞病毒感染的人中改善呼吸道症状的单独方法，各方 法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物、式(II)化合物或本申请实施例的一种具 体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 在正在经受呼吸道合胞病毒感染的人中的呼吸道症状可包括鼻塞或流鼻涕、咳 嗽、哮鸣、打喷嚏、呼吸急促或呼吸困难、呼吸暂停、细支气管炎和肺炎。 还提供了一种实施方案，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物 和/或酯在制备在人中用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物中的 用途。 还提供了一种实施方案，其包括式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的 一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯在制备在人中用于治疗肺炎 病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。 本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。本申请还提供了药物制剂，其 包含药学有效量的式(II)化合物、式(III)化合物或本申请实施例的一种具体化合物或它 们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。 本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂合物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种额外 的活性治疗剂。本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(II)化合物、式(III)化 合物或本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯以及 药学上可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种额外的活性治疗剂。 还提供了单独的实施方案，其包括式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或 本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其用于在人 中治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。 还提供了单独的实施方案，其包括式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或 本申请实施例的一种具体化合物或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其用作药 物。 还提供了单独实施方案，其包含用于制造意图用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病 毒感染或者呼吸道合胞病毒感染的药物的方法，其特征在于使用式(I)化合物、式(II)化合 物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或它们药学上可接受的盐、溶 剂合物和/或酯。 还提供了用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼吸道合胞病毒感染的 式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了单独实施方案，其包含用于治疗人类中的肺炎病毒亚科病毒感染或者呼 吸道合胞病毒感染的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合 物，或它们药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。 还提供了说明书中所述的化合物。还提供了说明书中所述的药物组合物。还提供 了使用说明书中所述的式(I)化合物的方法。还提供了制备说明书中所述的式(I)化合物的 方法。 在又一实施方案中，本申请提供了在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法 中使用的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活 性治疗剂。 在又一实施方案中，本申请提供了在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法 中使用的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其中所述方法包括向所 述人类给药式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的 活性治疗剂。 还提供了单独实施方案，其包含在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中 使用的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或它们药学 上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，以及至少一种另外的活性治疗剂。 还提供了单独实施方案，其包含在治疗人类中的人呼吸道合胞病毒感染的方法中 使用的式(II)化合物、式(III)化合物或者本申请的实施例的一种具体化合物，或它们药学 上可接18G;美国加利福尼亚州CN201580044979.5M.O.H.克拉克;R.L.马克曼;D.西格尔1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1选自NH和N；虚线(----)和与其平行的实线共同表示任选的双键；R2选自氧代基团或者NH2，条件是，当R2为氧代基团时，R1为NH并且所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为单键；以及条件是，当R2为NH2时，R1为N和所述由虚线(----)和与其平行的实线共同表示的键为双键；R3选自H、F、CH2F、CHF2和CF3；R5选自CN、未取代的C1-C4烷基、取代有1或2或3个卤素的C1-C4烷基、取代有1个选自-S-CH3和-O-CH3的取代基的C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、未取代的C3-C6环烷基、被1或2或3个选自F和CH3的取代基取代的C3-C6环烷基；R4’选自H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7；R4选自H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7；或者c)R4为具有下式的基团：其中：每一Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2；和W1和W2当结合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或者，W1或W2中的一个与R4’一起为-Y3-以及W1或W2中的另一个为式Ia；或者，W1和W2各自独立地为式Ia的基团：其中：每一Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或者N-NR2；每一Y2独立地为化学键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或者S(O)2；每一Y3为单键；M1为0、1、2或者3；每一Rx独立地为Ry或者下式：其中：每一M2a、M2b和M2c独立地为0或者1；M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或者12；每一Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或者W3；或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个Ry形成具有3、4、5、6，或者7个碳环原子的碳环；或者当结合在一起时，在相同碳原子上的两个Ry连同所述碳原子一起形成具有3、4、5、6，或者7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或者N，所有其它环原子为碳；每一R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元的杂环、取代的3-至10-元的杂环、5-至12-元的杂芳基、取代的5-至12-元的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基或者取代的杂芳基烷基；和W3为W4或者W5；W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或者-SO2W5；W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或者3-至10-元的杂环，其中W5独立地取代有0、1、2、3、4、5或者6个Ry基团；每一R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元的杂芳基、取代的5-至10-元的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或者芳基(C1-C8)烷基；或者R6和R7与它们二者同时连接的氮结合起来形成3-至7-元的杂环，其中所述杂环的任何一个环碳原子可任选被-O-、-S-或者-NRa-替代；以及其中每一R6或者R7的每一(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或者芳基(C1-C8)烷基独立地任选取代有1个、2个、3个或者4个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或者ORa的取代基；以及其中每一所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的1个、2个或者3个可任选被-O-、-S-或者-NRa-替代；或者b)R4为选自以下的基团：其中：R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、R9选自H和CH3；R10选自H或者C1-C6烷基；R10’选自H或者C1-C6烷基；或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的所有环原子为碳；或者R10和R10’与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或者6-元的螺环，其中所述螺环的环原子中的1个或者2个选自O、S和N，以及所述螺环的所有其它环原子为碳；R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2CH2-S-C(O)-C3-C6烷基，R7’选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基和CF3；或者e)R4和R4’组合起来形成选自以下的结构：审中CN106573954A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司A61P31/14;C07F9/6561;A61K31/53陈文平;侯宝光US(美国)本发明涉及用于治疗病毒感染的(S)‑2‑(((S)‑(((2R,3S,4R,5R)‑5‑(4‑氨基吡咯并2,1‑f三嗪‑7‑基)‑5‑氰基‑3,4‑二羟基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2‑乙基丁基酯(式I)的新型盐和结晶形式。在一些实施方式中，所述病毒感染是由选自以下的病毒引起的：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。2018042720191231北京市金杜律师事务所 11256A61P31/141.选自以下的化合物： (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式I； (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II； (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式III； (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV； (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物I； (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物II； (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物III；和 (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐形式I。 2.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式I。 3.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约5.3°，20.6°和22.7°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 4.权利要求3所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约17.1°和20.0°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 5.权利要求3至4中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图1中所示。 6.权利要求3至5中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图2中所示。 7.权利要求3至6中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图3中所示。 8.权利要求3至7中任一项所述的结晶形式，其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图4中所示。 9.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式II。 10.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.3°，16.9°和16.2°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 11.权利要求10所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约13.8°和12.7°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 12.权利要求10所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.5°，10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 13.权利要求10所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.3°，16.9°，16.2°，13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 14.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°。 15.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰。 16.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于以下一项或多项： 在约22.3°，16.9°，16.2°，13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱； 138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰；以及 如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°。 17.权利要求10至16中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图5中所示。 18.权利要求10至14中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图6中所示。 19.权利要求10至18中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图7中所示。 20.权利要求10至19中任一项所述的结晶形式，其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图8中所示。 21.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式III。 22.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式IV。 23.权利要求22所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.6°，19.9°和14.1°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 24.权利要求23所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约17.4°，7.9°和12.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 25.权利要求23至24中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图10中所示。 26.权利要求23至25中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图11中所示。 27.权利要求23至26中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图12中所示。 28.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物，其中所述形式的混合物是混合物I。 29.权利要求28所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约15.9°，22.6°和14.1°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 30.权利要求29所述的结晶形式的混合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约12.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 31.权利要求29至30中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图13中所示。 32.权利要求29至31中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图14中所示。 33.权利要求29至32中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图15中所示。 34.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述形式的混合物为混合物II。 35.权利要求34所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约16.1°，22.4°和12.7°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 36.权利要求35所述的结晶形式的混合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约13.9°，24.2°和17.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 37.权利要求35至36中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图16中所示。 38.权利要求35至37中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图17中所示。 39.权利要求35至38中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图18中所示。 40.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述形式的混合物为混合物III。 41.权利要求40所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约16.7°，12.6°和17.2°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 42.权利要求41所述的结晶形式的混合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约19.6°和14.1°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 43.权利要求41至42中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图19中所示。 44.权利要求41至43中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图20中所示。 45.权利要求41至44中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图21中所示。 46.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式为形式I。 47.权利要求46所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约16.3°，4.6°和9.0°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。 48.权利要求47所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱约6.2°和7.3°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。 49.权利要求47至48中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图22中所示。 50.权利要求47至49中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图23中所示。 51.权利要求47至50中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图24中所示。 52.权利要求47至51中任一项所述的结晶形式，其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图25中所示。 53.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至52中任一项所述的形式以及药物上可接受的赋形剂。 54.权利要求53所述的药物组合物，其还包含1至3种另外的治疗剂。 55.权利要求54所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对选自以下的病毒有效：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。 56.权利要求55所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对选自以下的病毒有效：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。 57.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对拉沙病毒有效。 58.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对胡宁病毒有效。 59.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对MERS病毒有效。 60.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对SARS病毒有效。 61.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对埃博拉病毒有效。 62.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对马尔堡病毒有效。 63.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对寨卡病毒有效。 64.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对呼吸道合胞病毒有效。 65.权利要求53至64中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为单位剂量形式。 66.权利要求65所述的药物组合物，其中所述单位剂量形式为溶液。 67.通过将治疗有效量的权利要求1至52中任一项的形式与药学上可接受的赋形剂组合而制备的药物组合物。 68.权利要求1至52中任一项的形式用于治疗病毒的用途，所述病毒选自沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。 69.一种用于治疗人中病毒感染的方法，所述方法包括向有此需要的人施用治疗有效量的权利要求1至52中任一项的形式。 70.权利要求69所述的用于治疗人中病毒感染的方法，其中所述病毒感染是由选自以下的病毒引起的：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。 71.权利要求1至52中任一项的形式用于治疗由病毒引起的感染的方法中的用途，所述病毒选自：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。 72.一种制备权利要求9至20中任一项的(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯(式I)的结晶形式II的方法，其包括 在适于制备结晶形式II的条件下，将权利要求1至45中任一项的式I与包含异丙醇和水的溶剂混合物接触，其中式I保持基本上不溶于所述溶剂混合物中。 73.权利要求72所述的方法，其中所述式I为结晶式I。 74.权利要求72所述的方法，其中式I包含形式II和形式IV。 75.权利要求72所述的方法，其中形式II的制备基本上不含形式IV。 76.权利要求72所述的方法，其中所述溶剂混合物包含比率为至少1:1(V/V)的异丙醇和水，其中所述水的存在体积不少于异丙醇的体积。 77.权利要求72所述的方法，其中所述溶剂混合物包含比率为约2:3至约1:2(V/V)的异丙醇和水。 78.权利要求72至77中任一项所述的方法，其中所述溶剂混合物包含比率为约3:5(V/V)的异丙醇和水。 79.权利要求72至78中任一项所述的方法，其中所述接触步骤在约30℃至约60℃的温度下进行。 80.权利要求72至79中任一项所述的方法，其中所述接触步骤在约50℃的温度下进行。 81.权利要求72所述的方法，其中式I包含形式II和形式IV，其中所述溶剂混合物包含比率为约3:5(V/V)的异丙醇和水，且温度约为50℃，并且其中式I保持基本上不溶于所述溶剂混合物中，由此制备基本上不含结晶形式IV的结晶形式II。 82.一种组合物，其包含纯度至少为99.1％的式I化合物： 83.权利要求82所述的组合物，其中所述组合物包含少于0.05％(w/w)的杂质A：(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式 相关申请的交叉引用 本申请要求于2017年5月1日提交的美国临时申请号62/492,364 的优先权，出于所有目的而将其全部内容并入本文。 技术领域 本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的新结晶形式，其药物制剂以及其在治疗病毒感染中的治疗用途。 发明背景 由于缺乏用于预防或控制某些沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科和副粘病毒科感染的疫苗或暴露后治疗方式，这些病毒的预防和治疗方法存在挑战。在某些情况下，患者仅会接受支持性和资源密集性治疗，例如电解质和液体平衡、氧气、血压维持或继发感染的治疗。因此，需要具有广泛抗病毒活性的抗病毒治疗。 化合物(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪 -7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基) 丙酸-2-乙基丁基酯，在本文中称为化合物1或式I，已知其表现出针对沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科和副粘病毒科病毒的抗病毒特性，如Warren,T.等，Nature(2016)531:381-385中所述，以及针对黄病毒科病毒的抗病毒活性，如于2016年4月20日提交的共同待决美国临时专利申请号62/325,419中所述。 (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸 -2-乙基丁基酯或((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪 -7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯，(式I)，具有以下结构： 期望具有适合于治疗用途和制造过程的化合物的物理上稳定的形式。 发明简述 在一些实施方式中，本发明涉及式I的新形式。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式I(式I形式I)。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II(式I形式II)。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式III(式I形式III)。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV(式I形式IV)。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯结晶形式的混合物(式I混合物)。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II和 (S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV的混合物(式I形式II和式I形式IV的混合物)。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物(混合物I)。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物(混合物II)。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物(混合物III)。 在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐形式I(式I马来酸盐形式I)。 在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科或副粘病毒科病毒感染的方法。 附图简述 图1:式I形式I的XRPD图谱。 图2:式I形式I的DSC。 图3:式I形式I的TGA。 图4:式I形式I的DVS。 图5:式I形式II的XRPD图谱。 图6:式I形式II的DSC。 图7:式I形式II的TGA。 图8:式I形式II的DVS。 图9:式I形式III的经计算XRPD图谱。 图10:式I形式IV的XRPD图谱。 图11:式I形式IV的DSC。 图12:式I形式IV的TGA。 图13:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物I)的 XRPD图谱。 图14:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物I)的 DSC。 图15:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物I)的 TGA。 图16:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物II)的 XRPD图谱。 图17:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物II)的 DSC。 图18:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物II)的 TGA。 图19:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物III)的 XRPD图谱。 图20:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物III)的 DSC。 图21:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物III)的 TGA。 图22:式I马来酸盐形式I的XRPD图谱。 图23:式I马来酸盐形式I的DSC。 图24:式I马来酸盐形式I的TGA。 图25:式I马来酸盐形式I的DVS。 图26:式I形式IV的XRPD图谱。 图27:式I形式II的固态NMR。 图28:式I形式II和形式IV的混合物(顶部)、混合物III(中部) 和混合物I(底部)的固态NMR。 图29:混合物III(顶部)、式I形式II和形式IV的混合物(中部) 和混合物II(底部)的固态NMR。 发明详述 I.一般性描述 在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且无意将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本公开使用的标题仅是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。 II.定义 除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其变体，例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应以开放的、包含性的含义来解释，即“包括但不仅限于”。 整个本说明书中对“一个实施方式”或“一实施方式”的引用意味着结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，贯穿本说明书在各个地方出现的短语“在一个实施方式中”或“在一实施方式中”不一定都指的是同一实施方式。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方式中以任何适当的方式组合。 在整个说明书中提及“式I化合物”的实施方式包括本文公开的式和/ 或化合物的晶体、盐、共晶和溶剂化物形式。因此，出现的短语“式I 化合物”包括结晶形式I-IV及其结晶形式的衍生物，混合物I-III以及式 I马来酸盐形式I。 本文公开的发明还意图包括通过用具有不同原子质量或质量数的原子取代一个或多个原子而进行同位素标记的式I的所有药学上可接受的化合物。可以并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I和 125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助确定或测量化合物的有效性，例如，通过表征作用位点或作用方式，或对药理学上重要的作用位点的结合亲和力。某些同位素标记的式I化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到它们易于并入以及现成的检测手段，放射性同位素氚(即 3H)以及碳-14(即 14C)特别适用于此目的。 用较重的同位素如氘(即 2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性所导致的某些治疗优势。例如，体内半衰期可能增加或剂量要求可能降低。因此，在一些情况下，较重的同位素可能是优选的。 用正电子发射同位素(例如 11C、 18F、 15O和 13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式I化合物的制备通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文所述的实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记试剂。 “稳定的化合物”和“稳定的结构”意在是指化合物足够稳固以经受从反应混合物中分离至有用纯度，并配制成有效的治疗剂。 “任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或不被取代，并且该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基二者。 “药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品和药物管理局批准为可接受用于人或家畜。 “药物组合物”是指本发明化合物以及本领域通常接受的用于递送生物活性化合物至哺乳动物(例如人类)的媒介物的制剂。此种媒介物包括为此的所有药学上可接受的赋形剂。 “有效量”或“治疗有效量”是指根据本发明的化合物的量，其当施用至有此需要的患者时，足以实现对于化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量将根据诸如以下的因素而变化：化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物排泄速率、治疗持续时间、所治疗的疾病状态或病症的类型及其严重程度、与本发明化合物组合或一致使用的药物、以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。本领域普通技术人员可以根据他们自身的知识、现有技术以及本公开而常规地确定此种治疗有效量。 除非另有说明，否则如本文所用的术语“治疗(treating)”是指逆转、减轻、抑制其进展、或预防此术语所适用的障碍或病症，或此种障碍或病症的一种或多种症状。如本文所用的术语“治疗(treatment)”是指治疗的行为，因为“治疗”如上当即所述。在某些实施方式中，术语“治疗”旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除沙粒病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除冠状病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除丝状病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除黄病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除副粘病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用治疗有效量根据本发明的化合物或组合物以维持患者中减少的病毒载量。 “预防”(prevention或preventing)是指导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。术语“预防”还包括在个体暴露于病毒前施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物(例如，暴露前预防)以预防出现疾病的症状和/或预防病毒在血液中达到可检测的水平。 术语“受试者”或“患者”是指已经为或将要为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物(包括人)。本文描述的方法可用于人类治疗和/ 或兽医应用。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物(或患者)。在一些实施方式中，受试者(或患者)是人、家畜(例如狗和猫)、农场动物(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)和/或实验室动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗和猴)。在一些实施方式中，受试者(或患者)是人。“有此需要的人(或患者)”是指可能患有或怀疑患有将受益于某些治疗的疾病或病症的人；例如，根据本申请用本文公开的化合物治疗。 如本文所用的术语“抗病毒剂”旨在意指有效抑制病毒在人类中的形成和/或复制的试剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰在人类中形成和/或复制病毒所必需的宿主或病毒机制的试剂。 如本文所用的术语“沙粒病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除沙粒病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。 如本文所用的术语“冠状病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除冠状病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。 如本文所用的术语“丝状病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除丝状病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。 如本文所用的术语“黄病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除黄病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内) 的试剂。 如本文所用的术语“副粘病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除副粘病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。 “互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。 本文对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方式。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。此外，单数形式“一”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“该化合物”包括多种此类化合物，并且提及“该测定”包括提及一种或多种测定以及本领域技术人员已知的其等同物。 “药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适用于兽医或人类药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂量形式和其他物质。 “单位剂量形式”是适合作为受试者(例如，人类受试者和其他哺乳动物)的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的经计算以产生所需的治疗效果的活性物质，连同合适的药用赋形剂。 当提及例如XRPD图谱、DSC热谱图、DVS图或TGA图时，术语“基本上如...中所示”包括不一定与本文描述的那些相同，但当由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限度内的图谱、热谱图或图。理解混合物I-III具有不同比例的式I形式II与式I形式IV(式I 形式II：式I形式IV)。因此，本领域普通技术人员将理解，可能存在具有基本上如本文提供的XRPD图谱、DSC热谱图或TGA图中所示的数据的式I形式II和式I形式IV的其它混合物，其中“基本上如... 中所示”是指式I形式II和式I形式IV混合物的纯度差异。 在一些实施方式中，就化合物的特定结晶形式而言，术语“基本上纯的”或“基本上不含”是指包含该结晶形式的组合物含有少于99％，少于95％，少于90％，少于85％，少于80％，少于75％，少于70％，少于65％，少于60％，少于55％，少于50％，少于40％，少于30％，少于20％，少于15％，少于10％，少于5％，或少于1％重量的其他物质，包括其他结晶形式和/或杂质。在一些实施方式中，“基本上纯的”或“基本上不含”是指不含其他物质(包括其他结晶形式和/或杂质)的物质。例如，杂质可包括副产物或来自化学反应的剩余试剂、污染物、降解产物、其他结晶形式、水和溶剂。 III.结晶形式 A.式I 期望开发式I的结晶形式，其可用于合成式I化合物。式I的结晶形式可以是合成式I的中间体。结晶形式在某些条件下可具有可适用于医学或药学用途的性质，诸如生物利用度、稳定性、纯度和/或可制造性。 式I的结晶形式，包括基本上纯的形式和基本上纯的形式的混合物，可提供生物利用度和稳定性的优点，适合用作药物组合物中的活性成分。药物物质或活性成分的晶体结构的变化可能影响药物产品或活性成分的溶出速率(其可能影响生物利用度等)、可制造性(例如，易于处理，始终如一地制备已知强度剂量的能力)和稳定性(例如，热稳定性、保质期等)。此类变化可能影响不同剂量或递送形式(例如溶液或固体口服剂型，包括片剂和胶囊)的药物组合物的制备或配制。与诸如非结晶或无定形形式的其他形式相比，结晶形式可提供所需或适当的吸湿性、粒径控制、溶解速率、溶解度、纯度、物理和化学稳定性、可制造性、产率和/或过程控制。因此，式I的结晶形式可提供诸如以下的优点：改善活性剂的制造工艺或者化合物或活性成分的药物产品形式的稳定性或可储存性，和/或作为活性剂具有合适的生物利用度和/或稳定性。 已经发现某些溶剂和/或方法的使用产生本文所述的式I的不同结晶形式，其可表现出上述一种或多种有利特征。以下详细描述制备本文所述结晶形式的方法以及这些结晶形式的表征。 以上提供的化合物名称是根据IUPAC规则或使用ChemBioDraw Ultra命名的，并且本领域技术人员应理解，可以使用其他公认的命名系统和符号来命名或标识化合物结构。举例而言，可以用通用名称、系统或非系统名称命名或标识化合物。化学领域中普遍认可的命名系统和符号包括但不限于化学文摘服务(CAS)以及国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)。因此，以上提供的化合物结构也可以根据IUPAC命名或标识为(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯，根据ChemBioDrawUltra命名或标识为 ((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4- 二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯，以及命名或标识为CAS登记号1809249-37-3。 在特定实施方式中，公开了式I的结晶形式。 式I形式I 在一些实施方式中，提供了式I的结晶形式I(结晶式I形式I)，其中该结晶结构显示出基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。结晶式I形式I可显示出基本上如图2中所示的差示扫描量热(DSC) 热谱图。结晶式I形式I可显示出基本上如图3中所示的热重量分析 (TGA)图。结晶式I形式I可显示出基本上如图4中所示的动态气相吸附(DVS)图。 在结晶式I形式I的一些实施方式中，适用以下(a)-(d)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项或全部：(a)结晶式I形式I具有基本上如图1中所示的XRPD图谱；(b)结晶式I形式I具有基本上如图2中所示的DSC热谱图；(c)结晶式I形式I具有基本上如图3中所示的TGA图；(d)结晶式I形式I具有基本上如图4中所示的DVS图。 在一些实施方式中，结晶式I形式I具有以下特性： (a)基本上如图1中所示的XRPD图谱； (b)基本上如图2中所示的DSC热谱图； (c)基本上如图3中所示的TGA图；和 (d)基本上如图4中所示的DVS图。 在一些实施方式中，结晶式I形式I具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图1中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I 形式I具有包含5.3°，20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.1°和20.0°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)以及17.1°和20.0°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°和22.7°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)以及17.1°和20.0°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的 XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°， 22.7°，17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含选自5.3°，20.6°，22.7°，17.1°和 20.0°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°，22.7°， 17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.6°，16.3°和13.7°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°，22.7°，17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)以及17.6°，16.3°和13.7°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD 图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°，22.7°， 17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.6°，16.3°和13.7°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°，22.7°，17.1°，20.0°，17.6°，16.3°和13.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含选自5.3°，20.6°，22.7°，17.1°，20.0°，17.6°，16.3°和 13.7°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 式I形式II 在一些实施方式中，提供了式I的结晶形式II(结晶式I形式II)，其中该结晶结构显示出基本上如图5中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。结晶式I形式II可显示出基本上如图6中所示的差示扫描量热 (DSC)热谱图。结晶式I形式II可显示出基本上如图7中所示的热重量分析(TGA)图。结晶式I形式II可显示出基本上如图8中所示的动态气相吸附(DVS)图。 结晶式I形式II可具有如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°。 在结晶式I形式II的一些实施方式中，适用以下(a)-(e)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、至少五项或全部：(a)结晶式I形式II具有如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝ 100.105(7)°；和γ＝90°；(b)结晶式I形式II具有基本上如图5中所示的XRPD图谱；(c)结晶式I形式II具有基本上如图6中所示的DSC 热谱图；(d)结晶式I形式II具有基本上如图7中所示的TGA图；(e)结晶式I形式II具有基本上如图8中所示的DVS图。在结晶式I形式II 的一些实施方式中，适用以下(a)-(f)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、至少五项或全部：(a)结晶式I形式II具有如通过结晶 X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90 °；(b)结晶式I形式II具有基本上如图5中所示的XRPD图谱；(c)结晶式I形式II具有基本上如图6中所示的DSC热谱图；(d)结晶式I形式II具有基本上如图7中所示的TGA图；(e)结晶式I形式II具有基本上如图8中所示的DVS图；(f)结晶式I形式II具有基本上如图27中所示的固态NMR。 在一些实施方式中，结晶式I形式II具有以下特性： (a)如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°； (b)基本上如图5中所示的XRPD图谱； (c)基本上如图6中所示的DSC热谱图； (d)基本上如图7中所示的TGA图；和 (e)基本上如图8中所示的DVS图。 在一些实施方式中，结晶式I形式II具有以下特性： (a)如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°； (b)基本上如图5中所示的XRPD图谱； (c)基本上如图6中所示的DSC热谱图； (d)基本上如图7中所示的TGA图； (e)基本上如图8中所示的DVS图；和 (f)基本上如图27中所示的固态NMR。 在一些实施方式中，结晶式I形式II具有以下特性： 在约22.3°，16.9°，16.2°，13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°2-θ± 0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱； 138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰；和 如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝100.105 (7)°；和γ＝90°。 在一些实施方式中，结晶式I形式II具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图5中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I 形式II具有包含22.3°，16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°和12.7°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°和16.2°处的°2θ-反射 (+/-0.2°2θ)以及13.8°和12.7°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°和12.7°处的两个°2θ-反射(+/-0.2° 2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°， 16.9°，16.2°，13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含选自22.3°，16.9°，16.2°， 13.8°和12.7°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 在一些实施方式中，结晶式I形式II具有还包含22.5°，10.6°和14.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I 形式II具有包含22.3°，16.9°，16.2°，13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2° 2θ)以及22.5°，10.6°和14.5°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的 XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°， 16.2°，13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及22.5°，10.6°和14.5°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°，16.2°，13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)以及22.5°，10.6°和14.5°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD 图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°，16.2°， 13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含选自22.3°，16.9°， 16.2°，13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。 式I形式III 在一些实施方式中，提供了式I的结晶形式III(结晶式I形式III)，其中该结晶结构显示出基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱。 结晶式I形式III可具有如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞： α＝90 °；β＝92.500(3)°；和γ＝90°。 在结晶式I形式III的一些实施方式中，适用以下(a)-(g)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、至少五项、至少六项、至少七项或全部：(a)结晶形式III具有基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱；(b)结晶式I形式III具有如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝92.500(3)°；和γ＝90°；(c)结晶式I形式III具有单斜晶系；(d)结晶式I形式III具有P 21空间群；(e)结晶式I形式III具有 的体积；(f)结晶式I形式III具有2的Z 值；和(g)结晶式I形式III具有1.348Mg/m 3的密度。 在一些实施方式中，结晶式I形式III具有以下特性： (a)基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱；和 (b)如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞： α＝90°；β＝92.500(3)°；和γ＝90°； 在一些实施方式中，结晶式I形式III具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的经计算的粉末图谱，如基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱。 在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含选自4.1°，8.2°，17.1°和23.8°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。 在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及16.9°，14.4°和25.6°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 以及16.9°，14.4°和25.6°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及16.9°，14.4°和25.6°处的两个°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°，23.8°，16.9°，14.4°和25.6°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。 式I形式IV 在一些实施方式中，提供了式I的结晶形式IV(结晶式I形式IV)，其中该结晶结构显示出基本上如图10中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。结晶式I形式IV可显示出基本上如图11中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。结晶式I形式IV可显示出基本上如图12中所示的热重量分析(TGA)图。 在结晶式I形式IV的一些实施方式中，适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部：(a)结晶式I形式IV具有基本上如图10中所示的XRPD图谱；(b)结晶式I形式IV具有基本上如图11中所示的DSC 热谱图；(c)结晶式I形式IV具有基本上如图12中所示的TGA图. 在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有以下特性： (a)基本上如图10中所示的XRPD图谱； (b)基本上如图11中所示的DSC热谱图；和 (c)基本上如图12中所示的TGA图。 在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图10中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I 形式IV具有包含22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及 17.4°，8.0°和12.5°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°，8.0°和12.5°处的一个°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含 22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°，8.0°和12.5°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°，8.0°和12.5°处的三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°，14.1°，17.4°， 8.0°和12.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含选自22.6°，19.9°，14.1°，17.4°，8.0°和12.5°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 B.式I的形式的混合物 混合物I 在一些实施方式中，提供了式I的形式II和IV的混合物(混合物I)，其中该结晶结构显示出基本上如图13中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。混合物I可显示出基本上如图14中所示的差示扫描量热(DSC) 热谱图。混合物I可显示出基本上如图15中所述的热重量分析(TGA) 图。 在混合物I的一些实施方式中，适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部：(a)混合物I具有基本上如图13中所示的XRPD图谱；(b) 混合物I具有基本上如图14中所示的DSC热谱图；(c)混合物I具有基本上如图15中所示的TGA图。 在一些实施方式中，混合物I具有以下特性： (a)基本上如图13中所示的XRPD图谱； (b)基本上如图14中所示的DSC热谱图；和 (c)基本上如图15中所示的TGA图。 在一些实施方式中，混合物I具有以最大强度显示至少两个、至少三个或至少四个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图13中所示的 XRPD图谱。 在一些实施方式中，混合物I具有包含15.9°，22.6°和14.1°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物I具有包含 15.9°，22.6°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及12.5°处的°2θ-反射(+/- 0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物I具有包含15.9°， 22.6°，14.1°和12.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物I具有包含选自15.9°，22.6°，14.1°和12.5°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 混合物II 在一些实施方式中，提供了式I的形式II和IV的混合物(混合物II)，其中该结晶结构显示出基本上如图16中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。混合物II可显示出基本上如图17中所示的差示扫描量热(DSC) 热谱图。混合物II可显示出基本上如图18中所述的热重量分析(TGA) 图。 在混合物II的一些实施方式中，适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部：(a)混合物II具有基本上如图16中所示的XRPD图谱； (b)混合物II具有基本上如图17中所示的DSC热谱图；(c)混合物II 具有基本上如图18中所示的TGA图。 在一些实施方式中，混合物II具有以下特性： (a)基本上如图16中所示的XRPD图谱； (b)基本上如图17中所示的DSC热谱图；和 (c)基本上如图18中所示的TGA图。 在一些实施方式中，混合物II具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图16中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°和12.7°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含 16.1°，22.4°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°，16.8°和8.1°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 以及24.2°，16.8°和8.1°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°和12.7°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°，16.8°和8.1°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°和 12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°，16.8°和8.1°处的三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°，12.7°，24.2°，16.8°和8.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD 图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含选自16.1°，22.4°，12.7°， 24.2°，16.8°，8.1°，13.9°，17.5°，11.1°，10.7°，14.7°和19.8°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 混合物III 在一些实施方式中，提供了式I的形式II和IV的混合物(混合物III)，其中该结晶结构显示出基本上如图19中所示的X射线粉末衍射(XRPD) 图谱。混合物III可显示出基本上如图20中所示的差示扫描量热(DSC) 热谱图。混合物III可显示出基本上如图21中所述的热重量分析(TGA) 图。 在混合物III的一些实施方式中，适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部：(a)混合物III具有基本上如图19中所示的XRPD图谱； (b)混合物III具有基本上如图20中所示的DSC热谱图；(c)混合物III 具有基本上如图21中所示的TGA图。 在一些实施方式中，混合物III具有以下特性： (a)基本上如图19中所示的XRPD图谱； (b)基本上如图20中所示的DSC热谱图；和 (c)基本上如图21中所示的TGA图. 在一些实施方式中，混合物III具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个或至少五个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图 19中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°和17.2°处的° 2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及19.6°和14.1°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及 19.6°和14.1°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2° 2θ)以及19.6°和14.1°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°，17.2°，19.6°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物 III具有包含选自16.7°，12.6°，17.2°，19.6°和14.1°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。 C.式I马来酸盐形式I 在一些实施方式中，提供了结晶式I马来酸盐(结晶式I马来酸盐形式I)，其中该结晶结构显示出基本上如图22中所示的X射线粉末衍射 (XRPD)图谱。结晶式I马来酸盐形式I可显示出基本上如图23中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。结晶式I马来酸盐形式I可显示出基本上如图24中所示的热重量分析(TGA)图。结晶式I马来酸盐形式I可显示出基本上如图25中所示的动态气相吸附(DVS)图。 在结晶式I马来酸盐形式I的一些实施方式中，适用以下(a)-(d)中的至少一项、至少两项、至少三项或全部：(a)结晶式I马来酸盐形式I 具有基本上如图22中所示的XRPD图谱；(b)结晶式I马来酸盐形式I 具有基本上如图23中所示的DSC热谱图；(c)结晶式I马来酸盐形式I 具有基本上如图24中所示的TGA图；和(d)结晶式I马来酸盐形式I 具有基本上如图25中所示的DVS图。 在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有以下特性： (a)基本上如图22中所示的XRPD图谱； (b)基本上如图23中所示的DSC热谱图； (c)基本上如图24中所示的TGA图；和 (d)基本上如图25中所示的DVS图。 在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD 图谱，如基本上如图22中所示的XRPD图谱。 在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2° 2θ)以及6.2°和7.3°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及6.2°和7.3°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含 16.3°，4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及6.2°和7.3°处的两个°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°，9.0°，6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含选自16.3°，4.6°，9.0°，6.2°和7.3°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的 XRPD图谱。 在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°， 9.0°，6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.8°，15.1°和14.7°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°，9.0°，6.2°和7.3°处的°2θ- 反射(+/-0.2°2θ)以及17.8°，15.1°和14.7°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ) 的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含 16.3°，4.6°，9.0°，6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.8°，15.1°和14.7°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°，9.0°，6.2°，7.3°， 17.8°，15.1°和14.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含选自16.3°，4.6°，9.0°， 6.2°，7.3°，17.8°，15.1°和14.7°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD 图谱。 IV.药物组合物 出于施用目的，在一些实施方式中，本文所述的化合物作为原料化学品施用或配制成药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的式I化合物(包括其形式)，以及药学上可接受的赋形剂。式I化合物以有效治疗感兴趣的特定疾病或病症的量存在于组合物中。式I化合物的活性可由本领域技术人员确定，例如，如本文所述。本领域技术人员可以容易地确定合适的治疗有效浓度和剂量。在一些实施方式中，式I 化合物以约5mg至约300mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约100mg至约200mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约5mg至约100mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约5mg至约20mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约130mg至约160mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约5mg，10mg，25mg，50mg，75，mg，100mg，150mg，200mg， 250mg，或约300mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约10mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约150mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约10mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约150mg的量存在于药物组合物中。 以纯净形式或在合适的药物组合物中施用本发明化合物可以通过任何可接受的用于提供类似效用的药剂的施用方式进行。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适当的药学上可接受的赋形剂组合而制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气溶胶。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适当的药学上可接受的赋形剂组合而制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如固体分散体和固体溶液。施用此类药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、口腔、直肠、阴道和鼻内。在一些实施方式中，药物组合物经制备用于肠胃外施用。在一个具体实施方式中，药物组合物是溶液。配制本发明的药物组合物，以便在将组合物施用于患者时使其中含有的活性成分具有生物利用度。将施用于受试者或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单剂量单位，并且气溶胶形式的本发明化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备此类剂量形式的实际方法对于本领域技术人员而言是已知的或者是显而易见的；例如，参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第20版 (Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。在任何情况下，待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物，用于根据本发明的教导治疗感兴趣的疾病或病症。 本发明的药物组合物可以通过制药领域熟知的方法制备。例如，旨在通过注射施用的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌蒸馏水混合以形成溶液来制备。或者，旨在通过注射施用的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌反渗透水混合以形成溶液来制备。可加入表面活性剂或其它增溶赋形剂以促进均相溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用以促进化合物在含水递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。 在其他实施方式中，旨在用于口服施用的固体药物组合物可以通过以下制备：将治疗有效量的本发明化合物与至少一种适当的药学上可接受的赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，然后可以容易地将其细分为同等有效的单位剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊剂。因此，在一些实施方式中，提供了药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物以及药学上可接受的赋形剂。 本发明的化合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量将根据多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用方式和时间；排泄速率；药物组合；特定疾病或病症的严重程度；以及接受治疗的个体。在一些实施方式中，本发明的化合物可以单独施用或与其他抗病毒剂联合施用，一天一次、或一天两次、或一天三次、或一天四次，只要患者受到感染、潜伏感染或以预防感染(例如多年、多月、多周或多天)。 本发明的组合物可以包括任何合适纯度的式I化合物。例如，式I 化合物的纯度可以为至少99.0％，或至少99.1，99.2，99.3，99.4，99.5， 99.6，99.7，99.8或至少99.9％。在一些实施方式中，本发明提供了具有纯度至少为99.1％的式I化合物的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了具有纯度至少为99.3％的式I化合物的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了具有纯度至少为99.5％的式I化合物的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了具有纯度至少为99.7％的式I化合物的组合物。 本发明的组合物中存在的杂质可包括未反应的原料、不希望的副产物和其他物质。代表性的杂质包括杂质A： 杂质A可以以少于约0.5％(w/w)，或少于约0.45％，0.40，0.35，0.30， 0.25，0.20，0.15，0.10，0.09，0.08，0.07，0.06，0.05，0.04，0.03，0.02，或少于约0.01％(w/w)的量存在于本发明的组合物中。在一些实施方式中，式I化合物的组合物包括少于0.10％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I化合物的组合物包括少于0.05％(w/w)的杂质A。 在一些实施方式中，式I化合物的组合物可具有至少99.1％的纯度，其中该组合物包括少于0.10％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I 化合物的组合物可具有至少99.1％的纯度，其中该组合物包括少于 0.05％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I化合物的组合物可具有至少99.1％的纯度，其中该组合物包括少于0.04％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I化合物的组合物可具有至少99.5％的纯度，其中该组合物包括少于0.04％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I化合物的组合物可具有至少99.5％的纯度，其中该组合物包括少于0.04％(w/w) 的杂质A。 式I 还提供了包含如本文所述的式I的至少一种，至少两种，至少三种或全部结晶形式的组合物。在一个特定实施方式中，提供了包含本文所述的一种式I化合物的组合物。在一个特定实施方式中，提供了包含本文所述的两种式I的结晶化合物的组合物。在一个特定实施方式中，提供了包含本文所述的三种式I的结晶化合物的组合物。在一个特定实施方式中，提供了包含本文所述的四种式I的结晶化合物的组合物。在一个特定实施方式中，一种组合物，其包含本文所述的结晶式I形式II和式I形式IV的混合物。在其他实施方式中，本文所述的组合物可以包含基本上纯的结晶形式，或者可以基本上不含其他结晶形式和/或杂质。 在一些实施方式中，组合物包含式I的结晶形式。在一些实施方式中，提供了包含如本文所述的结晶形式的组合物，其中组合物中的式I 化合物为基本上纯的(即，基本上纯的本文所述的式I化合物)。在包含式I的结晶形式的组合物的特定实施方式中，至少约50％，至少约 60％，至少约70％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约 95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，或至少约99％的存在于组合物中的式I是本文公开的结晶形式之一。在一些实施方式中，组合物包括至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约 85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约 98％，或至少约99％的式I的结晶形式之一。 在包含本文公开的结晶形式的组合物的其他实施方式中，少于约 50％，少于约40％，少于约30％，少于约20％，少于约10％，少于约 5％，少于约4％，少于约3％，少于约2％或少于约1％的存在于组合物中的式I是式I的其他无定形或结晶形式和/或杂质。 在包含本文公开的结晶形式的组合物的其他实施方式中，相对于存在的结晶形式的质量，杂质占总质量的少于约5％，少于约4％，少于约3％，少于约2％或少于约1％。例如，杂质可包括来自合成式I的副产物、污染物、降解产物、其他结晶形式、无定形形式、水和溶剂。在一些实施方式中，杂质包括来自合成式I的过程的副产物。在一些实施方式中，杂质包括来自合成式I的过程的污染物。在一些实施方式中，杂质包括式I的降解产物。在一些实施方式中，杂质包括式I的其他结晶形式。在一些实施方式中，杂质包括水或溶剂。在包含本文公开的结晶形式的组合物的一些实施方式中，杂质选自来自合成式I的副产物、污染物、降解产物、其他结晶形式、水、溶剂及其组合。 组合疗法 在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的沙粒病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人组合施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的拉沙病毒感染的方法，其包括向所述人组合施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的胡宁病毒感染的方法，其包括向所述人组合施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。 在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗拉沙病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗拉沙病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗拉沙病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗胡宁病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗胡宁病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗胡宁病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有沙粒病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有拉沙病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有胡宁病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有沙粒病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有拉沙病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有胡宁病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗拉沙病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗拉沙病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗拉沙病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗拉沙病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗胡宁病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗胡宁病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗胡宁病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗胡宁病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的冠状病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的 SARS病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的MERS病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。 在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗SARS 病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗SARS病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗SARS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗MERS病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗MERS病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗MERS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有冠状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有SARS病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有MERS病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有冠状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有SARS病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有MERS病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗 SARS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗SARS病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗SARS病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗SARS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗 MERS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗MERS病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物，其用于治疗MERS病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗MERS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的丝状病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的埃博拉病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。 在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗丝状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗埃博拉病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗埃博拉病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有丝状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有埃博拉病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有丝状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有埃博拉病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗丝状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗丝状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的黄病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种) 另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的寨卡病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。 在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗寨卡病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗寨卡病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有黄病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有寨卡病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有黄病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种 (例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物，其用于治疗患有寨卡病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的副粘病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的 RSV病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。 在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗副粘病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗RSV 感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗RSV感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。 一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有副粘病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有RSV感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有副粘病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有RSV 感染的人中的感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种) 另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗副粘病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗副粘病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。 治疗有效量的如本文公开的式I化合物可与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂以该式I化合物的任何剂量量(例如，5mg至300mg 化合物)组合。 在一些实施方式中，提供了包含与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。 在一些实施方式中，提供了包含与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物的组合药剂。 在一些实施方式中，提供了包含与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物的试剂盒。 在一些实施方式中，用于与本文公开的化合物组合的所述另外的治疗剂针对病毒感染有效。 在一些实施方式中，用于与本文公开的化合物组合的所述另外的治疗剂针对沙粒病毒科病毒感染(特别是拉沙病毒和胡宁病毒感染)有效。 在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种可用于治疗沙粒病毒科病毒感染的其他化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗沙粒病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中，与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂针对冠状病毒科病毒感染，特别是SARS病毒和MERS病毒感染具有活性。 在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种可用于治疗冠状病毒科病毒感染的其他化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗冠状病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中，与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂具有针对丝状病毒科病毒感染，特别是马尔堡病毒、埃博拉病毒和/或 Cueva病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例为利巴韦林，帕利珠单抗，motavizumab，RSV-IGIV MEDI-557， A-60444，MDT-637，BMS-433771，胺碘酮，决奈达隆，维拉帕米，埃博拉恢复期血浆(ECP)，TKM-100201，BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4- 氨基-5H-吡咯并3,2-d嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)，法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)，T-705单磷酸，T-705二磷酸，T-705 三磷酸，FGI-106(1-N,7-N-双3-(二甲基氨基)丙基-3,9-二甲基喹啉并 8,7-h喹诺酮-1,7-二胺)，JK-05，TKM-埃博拉，ZMapp，rNAPc2， VRC-EBOADC076076-00-VP，OS-2966，MVA-BN filo，brincidofovir，基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗，Ad26-ZEBOV，FiloVax疫苗，GOVX-E301，GOVX-E302，埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂) 和rVSV-EBOV及其混合物。本发明的化合物和组合物还可以与磷酰胺吗啉代寡聚物(PMO)组合使用，后者是合成的反义寡核苷酸类似物，旨在通过与特定RNA序列形成碱基对双链体来干扰翻译过程。PMO的实例包括AVI-7287，AVI-7288，AVI-7537，AVI-7539，AVI-6002和 AVI-6003。本发明的化合物和组合物也可用于与提供给患有丝状病毒科病毒感染的患者的一般护理一起使用，其包括肠胃外液体(包括右旋糖盐水和林格氏乳酸)和营养品，抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，例如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防，发热和止痛药，止吐药 (如甲氧氯普胺)和/或止泻药，维生素和矿物质补充剂(包括维生素K 和硫酸锌)，抗炎剂(如布洛芬)，止痛药和患者人群中其他常见疾病药物，例如抗疟疾药物(包括蒿甲醚和青蒿琥酯-苯芴醇联合疗法)，伤寒(包括喹诺酮类抗生素如环丙沙星，大环内酯类抗生素如阿奇霉素，头孢类抗生素如头孢曲松，或氨基青霉素如氨苄西林)或志贺氏菌病。 在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种其他可用于治疗丝状病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗丝状病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中，与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂具有针对黄病毒科病毒感染，特别是寨卡病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例为阿莫地喹，氯喹，利巴韦林，干扰素α， BCX4430，NITD008和单克隆抗体。 在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种其他可用于治疗黄病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗黄病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中，与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂具有针对副粘病毒科病毒感染，特别是RSV感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例为利巴韦林，沙丁胺醇，肾上腺素和帕利珠单抗。 在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种可用于治疗副粘病毒科病毒感染的其他化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗副粘病毒科病毒感染的活性成分。 在一些实施方式中，当本文公开的化合物与一种或多种如上所述的另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，组合可以分两次或更多次施用而施用。 在一些实施方式中，将治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂以单位剂量形式组合以同时施用于患者，例如作为用于口服施用的固体剂量形式。 在一些实施方式中，治疗有效量的本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物以及一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物以及一种或多种另外的治疗剂均存在于患者的身体内。 共同施用包括在施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的单位剂量之前或之后施用包含治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物的单位剂量，例如，本文公开的化合物可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。例如，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时时段(例如，1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时时段(例如，1-12小时)后施用单位剂量的16D;美国加利福尼亚州CN201880028988.9K·布拉克;E·A·卡拉;L·V·休曼;N·劳森1.选自以下的化合物：(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式I；(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II；(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式III；(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV；(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物I；(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物II；(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物III；和(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐形式I。审中CN110636884A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司C07H15/18;C07H11/00;C07F9/24;C07H1/02;C07H19/14;A61K31/675;A61P31/12;A61K31/53;A61K31/706;C07D487/04;C07H7/06;A61K31/665;C07F9/6561;C07H17/02;C07D519/00;A61K31/00;A61P31/14;C07H9/02;A61K31/4375;A61K31/685;A61K31/7052;C07H1/00;C07H13/00陈文平;马慧US(美国)提供了制备用于治疗丝状病毒科(Filoviridae)病毒感染的化合物和药物组合物的方法。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒和弯曲病毒。2015102920170818北京市金杜律师事务所C07H15/181.一种制备式V化合物的方法： 该方法包括： 在适于制备式V化合物的条件下形成含有偶联剂、卤代硅烷、式VI化合物和式VII化合 物的反应混合物： 其中 各PG独立地为羟基保护基； 或者，相邻碳原子上的两个PG基团可以一起形成–C(R19)2-基团； R10为H或甲硅烷基；并且 R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 2.权利要求1的方法，其中 所述偶联剂是锂偶联剂或镁偶联剂； 所述卤代硅烷为Cl-Si(CH3)3或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl；并且所述羟基保护基为 三甲基硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基-甲氧基 (MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙基、苄基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。 3.权利要求1的方法,其中 所述偶联剂为PhMgCl和iPrMgCl； 所述卤代硅烷为TMS-Cl；并且 所述羟基保护基为苄基。 4.权利要求1的方法，用于制备式V化合物： 该方法包括： 在适于制备式V化合物的条件下形成包含TMS-Cl、PhMgCl、iPrMgCl、式VI化合物和式 VII化合物的反应混合物： 5.制备式V-a或式V-b化合物的方法： 该方法包括： 在适于制备式V-a或式V-b化合物的条件下，形成包含去质子化试剂、甲硅烷基化试剂、 偶联剂、添加剂、式VI-a化合物和式VII化合物的反应混合物: 其中 各Rb独立地为羟基保护基； 或者，相邻碳上的两个Rb基团可一起形成–C(R19)2-基团； R10为H或甲硅烷基；并且 R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 6.权利要求5的方法，其中所述去质子化试剂为锂偶联剂或镁偶联剂；所述甲硅烷基化 试剂为氯硅烷；所述偶联剂为镁基偶联剂；以及添加剂为LaCl3-2LiCl、YCl3、CeCl3、NdCl3或 LaCl3。 7.权利要求5的方法，其中 所述去质子化试剂为PhMgCl； 所述甲硅烷基化试剂为TMSCl； 所述偶联剂为iPrMgCl； 添加剂为LaCl3-2LiCl、YCl3、CeCl3、NdCl3或LaCl3；并且 所述羟基保护基为苄基。 8.权利要求5的制备式V-a或式V-b化合物的方法， 该方法包括： 在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成包含TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、添加 剂、式VI-a化合物，以及式VII化合物的反应混合物： 其中 添加剂为LaCl3-2LiCl、LaCl3、CeCl3、NdCl3或YCl3。 9.权利要求5的方法，用于制备式V-a化合物 该方法包括： 在适合于制备式V-a化合物的条件下形成包含TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl-LiCl、添加剂、 式VI-a化合物和式VII化合物的反应混合物： 其中 所述添加剂为LaCl3-2LiCl、LaCl3、CeCl3、NdCl3或YCl3。 10.制备式XI-a化合物的方法， 该方法包括： 在适于制备式XI-a化合物的条件下，形成包括氰化剂、路易斯酸、布朗斯台德酸、溶剂 和式V-a或式V-b化合物的反应混合物： 其中 各Rb独立地为羟基保护基； 或者，相邻碳上的两个Rb基团可以一起形成–C(R19)2-基团； R10为H或甲硅烷基；并且 R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 11.权利要求10的方法，其中 所述氰化剂为TMSCN； 所述路易斯酸为TMSOTf； 所述布朗斯台德酸为TFA； 所述溶剂为DCM；并且 所述羟基保护基为苄基。 12.权利要求10的制备式XI-a化合物的方法： 该方法包括： 在适用于制备式XI-a化合物的条件下形成包含TFA、TMSCN、TMSOTf和式V-a或式V-b化 合物的反应混合物： 13.制备式XI-a2化合物的方法， 该方法包括： 在适用于制备式XI-a2化合物的条件下形成包含氰化剂、路易斯酸、布朗斯台德酸、溶剂 和式V-a化合物的反应混合物： 其中 各Rb独立地为羟基保护基； 或者，相邻碳上的两个Rb基团可一起形成–C(R19)2-基团； R10为H或甲硅烷基；并且 R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 14.权利要求13的方法，其中 所述氰化剂为TMSCN； 所述路易斯酸为TMSOTf； 所述布朗斯台德酸为TFA； 所述溶剂为DCM；并且 所述羟基保护基为TBS。 15.权利要求13的的方法，用于制备式XI-a2化合物： 该方法包括： 在适于制备式XI-a化合物的条件下，形成包含TFA、TMSCN、TMSOTf和式V-a化合物的反 应混合物： 16.制备式XI-b化合物的方法： 该方法包括： 在适用于制备式XI-b化合物的条件下，形成包含路易斯酸、碱、溶剂、过滤剂和式XI-a 化合物的反应混合物： 17.权利要求16的方法，其中 所述路易斯酸为BCL3； 所述碱为Et3N； 所述溶剂为MeOH；以及 所述过滤剂为 18.权利要求16的制备式XI-b化合物的方法： 该方法包括： 在适用于制备式XI-b化合物的条件下，形成包含BCL3、Et2N、MeOH、和如下化合 物的反应混合物： 19.制备式XI-c化合物的方法， 该方法包括： 在适于制备式XI-b化合物的条件下，形成包含溶剂、试剂、酸和式 XI-b化合物的反应混合物： 20.权利要求19的方法，其中 所述溶剂为丙酮； 所述试剂为2,2-二甲氧基丙烷；并且 所述酸为硫酸。 21.权利要求19的制备式XI-c化合物的方法： 该方法包括： 在适用于制备式XI-c化合物的条件下，形成包含丙酮、2,2-二甲氧基丙烷、硫酸和如下 化合物的反应混合物： 22.制备式VIII化合物的方法： 该方法包括： 在适用于形成式VIII化合物的条件下，形成包含偶联剂、非亲核性碱、式IX化合物和式 X化合物的反应混合物： 其中 各Ra为H或PG； 各PG基团为羟基保护基，或者两个PG基团一起形成-C(R19)2-； Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基； Rf为H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基或–CH2-C3-C6环烷基； R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基；并且 LG为离去基团。 23.权利要求22的方法，其中 各Ra为PG，其中所述两个PG基团一起形成–C(R19)2-； Rf为C1-C8烷基； R19为C1-C8烷基；并且 所述离去基团LG为4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。 24.权利要求22的方法，其中 所述偶联剂为MgCl2；并且 所述非亲核性碱为二异丙基乙基胺。 25.权利要求22的方法，其中式VIII化合物为 26.权利要求22的方法，其中式VIII化合物为： 27.权利要求22的方法，其中式VIII化合物为： 28.权利要求22的方法，其中所述方法包括：在适于形成式VIII化合物的条件下， 形成包含MgCl2、DIPEA、式IX化合物和式X化合物的反应混合物： 29.权利要求22的方法，还包括： 在适合于形成其中各Ra为H的式VIII化合物的条件下，形成包含去保护剂和其中各Ra基 团为保护基PG的式VIII化合物的第二反应混合物。 30.制备式VIII化合物的方法： 该方法包括： 在适合于制备式VIII化合物的条件下，形成包含偶联剂、非亲核性碱、式IX-a化合物和 式X化合物的反应混合物： 其中 各Ra为H或羟基保护基； 各R35独立地为H或羟基保护基，或者两个R35基团一起形成-C(R19)2-； Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基； Rf为H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基，或–CH2-C3-C6环烷基； R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基；并且 LG为离去基团。 31.权利要求30的方法，其中 各R35一起形成–C(R19)2-； Rf为C1-C8烷基； R19为C1-C8烷基；并且 离去基团LG为4-硝基苯氧基或五氟苯氧基。 32.权利要求30的方法，其中 所述偶联剂为MgCl2；并且 所述非亲核性碱为二异丙基乙基胺。 33.权利要求30的方法，其中式VIII化合物为 34.权利要求30的方法，其中式VIII化合物为 35.权利要求30的方法，其中式VIII化合物为： 36.权利要求30的方法，其中式VIII化合物为： 37.权利要求30的方法，其中该方法包括： 在适于形成式VIII化合物的条件下： 形成包含MgCl2、DIPEA、式IX化合物和式X化合物的反应混合物： 38.权利要求30的方法，其中所述方法包括： 在适于形成式VIII化合物的条件下： 形成包含MgCl2、DIPEA、式IX-a2化合物和式X化合物的反应混合物： 39.权利要求30的方法，还包括： 在适合于形成其中各Ra为H的式VIII化合物的条件下，形成包含去保护剂和其中各R35 基团为羟基保护基的式VIII化合物的第二反应混合物。 40.制备式X-b化合物的方法： 该方法包括： 在适合于形成式X-b化合物的条件下，形成包含合适的溶剂、合适的碱、和式X-a化合 物，以及任选的一种或多种式X-b的晶种的反应混合物： 41.权利要求40的方法，其中 所述合适的溶剂为乙腈；并且 所述合适的碱为DBU。 42.下式的化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。制备核糖核苷的方法 技术领域 本发明总体上涉及用于治疗丝状病毒科(Filoviridae)病毒感染的方法和化合 物，特别是用于治疗埃博拉病毒、马尔堡病毒和弯曲病毒的方法和核苷。 背景技术 丝状病毒(例如埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV))是最致命和最具破坏性 的病毒之一。它们在人类和非人灵长类动物(例如猴、大猩猩和黑猩猩)中引起严重的、通常 是致命的病毒性出血热。由于可以作为气溶胶传播和武器化，因此丝状病毒作为可能的生 化武器而受到特别的关注。 丝状病毒感染的潜伏期为2至21天。疾病的开始是突发的，其特征在于高烧、头痛、 关节和肌肉酸痛、喉咙痛、疲劳、腹泻、呕吐和胃痛。一些患者可能会看到皮疹、红眼、打嗝和 内外出血。在感染病毒的一周内，大多数患者经历胸痛和多器官衰竭，进入休克并死亡。有 些患者在死亡前也会出现盲症和大量出血。 丝状病毒科是一种RNA病毒家族。已鉴定了两个丝状病毒科家族成员：EBOV和 MARV。已鉴定两个关键的致病型丝状病毒家族：埃博拉病毒和MARV。存在一个确定的MARV变 种和五个已鉴定的埃博拉病毒的种：扎伊尔(即埃博拉病毒，EBOV)、苏丹、塔伊森林、邦地布 优和雷斯顿。丝状病毒科的确切来源，位置和自然栖息地是未知的。然而，根据现有的证据 和类似病毒的性质，推测丝状病毒科是人畜共患(即动物传播)的，通常保持在非洲大陆本 土的动物宿主中。 30多年来，埃博拉病毒与在中非洲地区出现的定期爆发的导致感染患者严重疾病 的出血热关联起来。爆发时的死亡率从埃博拉病毒苏丹种(SEBOV)的50％至高达埃博拉病 毒扎伊尔种(EBOV，ZEBOV)的90％不等(Sanchez et al.,Filoviridae:Marburg and Ebola Viruses,in Fields Virology(eds.Knipe,D.M.&Howley,P.M.)1409-1448(Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia))。2007年晚些时候由明显新的埃博拉病毒物种在乌干 达引起的疫情导致约25％的死亡率(Towner et al.,PLoS Pathog.,4:e1000212(2008))。 ZEBOV也在非洲同一地区成批杀死了野生大猩猩(Walsh et al.,Nature,422:611-614 (2003))。 丝状病毒、包括埃博拉病毒(即EBOV)感染的预防和治疗遇到了许多挑战。事实上， 目前还没有用于预防或控制EBOV感染的疫苗或暴露后治疗形式。患者转而接受支持性疗 法，即电解质和液体平衡，氧气、血压维持和对任何二次感染的治疗。 考虑到治疗丝状病毒感染的新疗法的重要性，需要新的有效的制备核糖核苷、核 糖核苷的磷酸盐和前药。 发明内容 在一些实施方案中，本发明提供了一种制备式V化合物的方法： 制备式V化合物的方法包括在适于制备式V化合物的条件下形成含有偶联剂、卤代硅 烷、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物： 其中各PG独立地为羟基保护基，或者在相邻碳原子上的两个PG基团可以一起形成-C (R19)2-基团，R10为H或甲硅烷基，并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 在一些实施方案中，本发明提供了制备式V-a或式V-b化合物的方法： 制备式V-a或式V-b化合物的方法包括在适于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成 含有去质子化试剂、甲硅烷基化试剂、偶联剂、添加剂、式VI-a化合物和式VII化合物的反应 混合物： 其中各Rb独立地为羟基保护基，或者相邻碳原子上的两个Rb基团可以一起形成–C (R19)2-基团，R10为H或甲硅烷基，并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 在一些实施方案中，本发明提供了制备式XI化合物的方法： 其中Rc为H或羟基保护基，或者在相邻碳原子上的两个Rc可以一起形成-C(R19)2-基团， 并且R19为H或C1-C8烷基。 在一些实施方案中，本发明提供了制备式XI-a化合物的方法： 其中该方法包括在适合于制备式XI化合物的条件下，形成含有氰化试剂、路易斯酸、布 朗斯台德酸、溶剂和式V-a或V-b化合物的反应混合物： 其中Rb独立地为羟基保护基，或者相邻碳原子上的两个Rb基团一起形成–C(R19)2-基 团，R10为H或甲硅烷基，并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 在一些实施方案中，本发明提供了制备式XI-b化合物的方法： 其中该方法包括在适合制备式XI-b化合物的条件下形成含有路易斯酸、碱、溶剂、过滤 试剂、以及式XI-a化合物的反应混合物： 在一些实施方案中，本发明提供了制备式XI-c化合物的方法： 其中该方法包括在适于制备式XI-c化合物的条件下形成含有溶剂、反应剂和式XI-b化 合物的反应混合物： 在一些实施方案中，本发明提供了制备式VIII化合物的方法： 其中该方法包括在适于形成式VIII化合物的条件下形成含有偶联剂、非亲核性碱、式 IX化合物和式X化合物的反应混合物： 其中各Ra为H或PG，各PG基团为羟基保护基，或者两个PG基团一起形成-C(R19)2-，Re1和 Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基，Rf为H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基或–CH2-C3-C6环烷 基，R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基，以及LG为离去基团。 在一些实施方案中，本发明提供了制备式VIII化合物的方法： 其中该方法包括在适于形成式VIII化合物的条件下形成含有偶联剂、非亲核性碱、式 IX-a化合物和式X化合物的反应混合物： 其中Ra独立地为H或羟基保护基，或者相邻碳原子上的两个Ra可以一起形成-C(R19)2- 基团，R35独立地为H或羟基保护基，或者相邻碳原子上的两个R35可以一起形成-C(R19)2-基 团，R19为H或C1-C8烷基，Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基，Rf为H、C1-C8烷基、苄基、 C3-C6环烷基、或–CH2-C3-C6环烷基，R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基，并且LG为离去基 团。 在一个实施方案中，提供了一种通过对(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰 基)氨基)丙酸2-乙基丁基酯(式X-a)进行结晶诱导的动态解析以提供(式X-b)的方法： 发明详述 I.定义 除非另有说明，用于本文中的以下术语和短语具有如下含义： 当本文使用商品名称时，申请人希望独立地包括商品名称产品和商品名产品的活 性药物成分。 本文所用的“本发明化合物”或“式V化合物”是指式V化合物或其药学上可接受的 盐或共晶体。在一些实施方案中，“本发明的化合物”或“式V化合物”是指式V化合物或其药 学上可接受的盐。类似地，关于可分离的中间体，短语“式(编号)的化合物”是指该式及其药 学上可接受的盐或共晶体的化合物。在一些实施方案中，关于可分离的中间体，短语“式(编 号)的化合物”是指该式及其药学上可接受的盐的化合物。 “烷基”是含有正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基基团可以具有1至20个碳原子 (即C1-C20烷基)，1至8个碳原子(即C1-C8烷基)，或者1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷 基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，- CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲 基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基- 2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3) CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH (CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1- 己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3) CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2- 丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基经由氧原子与母体分 子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20烷氧基)，1至12个碳原子(即 C1-C12烷氧基)，或者1至6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲 氧基(-O-CH3或–OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、t-丁氧基(-O-C(CH3)3或–OtBu)等。 “卤代烷基”是如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。 卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即C1- C12卤代烷基)，或1至6个碳原子(即C1-C6卤代烷基)。合适的卤代烷基基团的实例包括但不 限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。 “烯基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双 键的烃。例如，烯基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即C2-C8烯基)或 2至6个碳原子(C2-C6烯基)。合适的烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙 基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。 “炔基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键 的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20炔基)，2至8个碳原子(即C2-C8炔基)或2 至6个碳原子(即C2-C6炔基)。合适的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基 (-CH2C≡CH)等。 “亚烷基”是指具有两个单价基团中心的饱和的支链或直链或环状烃基，其通过从 母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如，亚烷基可以具有1 至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(- CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2- 亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。 “亚烯基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的支链或者直链或环状烃基，其通 过从母体烯烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如，亚烯基可以 具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1,2-亚 乙烯基(-CH＝CH-)。 “亚炔基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基，其通过 从母体炔的同一碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子而获得。例如，亚炔基可以具 有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔基 (-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指具有式-N(X)2的可以被认为是氨的衍生物的氮自由基，其中每个 “X”独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基等。 氮的杂化近似sp3杂化。氨基的非限制性类型包括–NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环基 )2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N (烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)，等。术语 “烷基氨基”是指被至少一个烷基基团取代的氨基。氨基基团的非限制性实例包括–NH2、-NH (CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、-N(苄基)2， 等等。取代的烷基氨基通常是指如上所述的烷基氨基基团，其中至少一个本文定义的取代 的烷基连接至氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、- NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2，等等。 “芳基”是指通过从母体芳族环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的芳族烃 基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括 但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基等的基团。其他典型的芳基团包括 但不限于苯基。 “芳基烷基”是指无环的烷基基团，其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子)被芳基基团替代。通常的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基 乙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基，等等。芳基烷基基团可包含7 至20个碳原子，例如烷基部分为1至6个碳原子，并且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指无环的烯基基团，其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子，也可以是sp2碳原子)被芳基基团替代。芳基烯基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团，并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的 任何一种烯基。芳基烯基基团可以包括8至20个碳原子，例如烯基部分为2至6个碳原子，芳 基部分为6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指无环的炔基基团，其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子，也可以是sp碳原子)被芳基基团替代。芳基炔基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团，并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的 任何一种炔基。芳基炔基基团可以包括8至20个碳原子，例如炔基部分为2至6个碳原子，芳 基部分为6至14个碳原子。 在烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等中的术语“取代 的”，例如“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂环基” 和“取代的碳环基”中所提到的“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取 代基替换的烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基。术语“取代的苯基”是指其中一个或 多个氢原子各自独立地被非氢取代基替换的苯基。典型的取代基包括但不限于-X、-Rb、-O-、 ＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝ N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS (＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝ O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C (O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(＝NRb)NRb2,，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br 或I；且每个Rb独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基和 亚炔基也可以相似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与诸如具有两个或多个能够 取代的部分的芳基烷基结合使用时，取代基可以连接到芳基部分、烷基部分或两者。 本文所用的术语“前药”是指当向生物机体施用时，由于自发化学反应、酶催化的 化学反应、光解作用和/或代谢化学反应生成药物物质即活性成分的任何化合物。因此，前 药是有治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。 本领域技术人员会认识到，式I-IV化合物的取代基和其它部分应被选择以提供足 够稳定的化合物以提供药学上可用的化合物，其可以被配制成可接受稳定的药物组合物。 具有这种稳定性的式I-IV化合物被认为落入本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子如O、N或S替代的烷基基团。例 如，如果连接到母体分子的烷基基团的碳原子被杂原子(例如O、N或S)替代，所得杂烷基分 别是烷氧基(例如-OCH3等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如果烷 基的未连接到母体分子的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替代，则所得的杂烷基分别 是烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替代，则所得杂烷基分别为 羟烷基(例如-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂 烷基可具有例如1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1至 6个碳原子的杂烷基。 本文中的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于如下文献中描述的杂环： Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistryof Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至今)，特别是第13、14、16、19 和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包 括本文中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如O、N或S) 代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和的环、部分不饱和的环，以及芳香环(即杂芳环)。取 代的杂环基包括例如被本文公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基 的非限制性实例是： 杂环的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四 氢苯硫基、硫氧化四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯 并呋喃基、硫茚基(thianaphthalenyl)、吲哚基，indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四 氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪 基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、 phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基(indolizinyl)、 异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉 基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩 嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑 啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并 异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、异鸟酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基： 作为示例而非限制，碳键合的杂环连接在吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6 位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran，thiophene)、 吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4 或5位，吖啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、 4、5、6、7或8位。更通常地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6- 吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶 基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为示例而非限制，氮键合的杂环在吖啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、 3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌 嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；咔唑或β-咔啉 的9位。更通常地，氮键合的杂环包括1-吖啶基、1-氮杂环丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指非环状烷基基团，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不 限于杂环基-CH2-，2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上文所述的任何杂环基， 包括在Principles of ModernHeterocyclic Chemistry中公开的那些。本领域技术人员 会理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部分上，前提是 所得的基团是化学稳定的。杂环基烷基包括3至20个碳原子，例如芳烷基的烷基部分为1-6 个碳原子，杂环基部分为2至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括但不限于含硫、氧和/或氮 的5-元杂环，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基 等；含硫、氧和/或氮的6元杂环如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶 基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等等。 “杂环基烯基”是指非环状烯基基团，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，也 可以是sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-烯基-部分)。典型的杂 环基烯基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些，并且杂环基烯基的烯基部分包括本文所公开的任 意烯基。本领域技术人员会理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烯 基的烯基部分，前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基烯基基团包括4至20个碳原子， 例如，杂环基烯基的烯基部分为2至6个碳原子，并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂环基炔基”是指非环状炔基基团，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，也 可以是sp碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-炔基-部分)。杂环基炔 基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些，并且杂环基炔基的炔基部分包括本文所公开的任 意炔基。本领域技术人员会理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基炔 基的炔基部分，前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基炔基基团包括4至20个碳原子， 例如杂环基炔基的炔基部分为2至6个碳原子，并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以包括在芳环中的合 适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括所有在“杂环基” 的定义中列出的芳香环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹 啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。 “碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子作为单环，7至12个碳原子作为双环，和 至多约20个碳原子作为多环的饱和、部分不饱和或芳香的环。单环碳环具有3至7个环原子， 还更通常为5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5, 6或6,6系统，或具有9或10个环原子，排列为双环5,6或6,6系统，或者稠合螺环。单 环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环 戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非 限制性实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指非环状烷基基团，其中与碳原子键合的氢原子中的一个被如上 定义的碳环基团替代。典型但非限制性的碳环基烷基包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基 甲基、环戊基甲基和环己基甲基。 “芳基杂烷基”是指本文所定义的杂烷基，其中氢原子(其可连接于碳原子或杂原 子上)已经被本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基的碳原子键合，或者与杂烷基的杂原 子键合，条件是所得芳基杂烷基提供了化学上稳定的基团部分。例如，芳基杂烷基可以具有 通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳 基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基芳基等。此外，上述通式中的任何亚烷基部分可以 进一步用本文定义或例举的任何取代基取代。 “杂芳基烷基”是指本文所定义的烷基，其中氢原子已经被本文定义的杂芳基替 代。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚 基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并 噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻 唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡 啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH (CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并 噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH (CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。 在指代式I-IV化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基)时，术语“任选取代”是 指其中所有取代基为氢或其中基团部分的一个或多个氢可以被诸如在“取代的”的定义下 列出的取代基取代。 在提及本发明式I-IV的化合物的特定部分时的术语“任选替换的”(例如所述(C1- C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-、或–NRa-替换)是指(C1-C8)烷基的一个或多个亚甲 基基团被0、1、2或更多个所确定的取代基(例如–O-、-S-、或–NRa-)替换。 在提及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时的术语“非末端碳原子” 是指在基团部分的第一个碳原子和最后一个碳原子之间插入的部分中的碳原子。因此，作 为示例而非限制，在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或烯基部分-CH2(C)H2(C)H2CH2-中，C原 子可以被认为是非末端碳原子。 一些Q和Q1替代物是氮氧化物，例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。这些附着在碳原子上的 氮氧化物也可以由电荷分离的基团表示，分别例如： 并且想要是与前述用于描述本发明的目的的代表物是等同的。 “接头”或“连接”是指包含共价键或原子链的化学部分。接头包括烷氧基重复单元 (例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)重复单 元；以及二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 诸如“氧连接的”、“氮连接的”、“碳连接的”、“硫连接的”或“磷连接的”的术语意指 在两个部分之间的键可以通过使用基团部分中多于一个的原子类型形成时，则部分之间经 由所指定的原子形成键。例如，氮连接的氨基酸将通过氨基酸的氮原子而不是通过氨基酸 的氧或碳原子键合。 在式I-IV的化合物的一些实施方案中，Z1或Z2中的一个或多个独立地是氮连接的 天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、 甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨 酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和牛 磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所述的那些，特别是其中R是任选取代的(C1-C8)烷 基的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰 基是C(O)烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)，N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、 N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、N2-烷 基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶，包 括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟烷基嘌呤、 C5-氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基吡 啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂 尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不 限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。嘌呤和嘧啶碱基通过碱的氮 原子与核糖或其类似物连接。碱上的官能氧和氮基团可以根据需要或期望进行保护。合适 的保护基是本领域技术人员熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、和酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺 酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明，式I-IV化合物的碳原子为四价。在其中碳原子没有足够数量的连 接以产生四价的变量的一些化学结构表示中，提供四价化合物所需的剩余碳取代基应认为 是氢。例如， 具有与相同的含义。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物的基团部 分。保护基的化学亚结构变化很大。保护基团的一个功能是用作合成亲本药物的中间体。化 学保护基团和保护/去保护的策略是本领域公知的。参见“Protective Groups in Organic Chemistry”，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991)。另参见 Protective Groups in Organic Chemistry，Peter GM Wuts and Theodora W.Greene，第 4版，2006。保护基通常被用于掩盖某些官能团的反应性，以帮助所需化学反应的效率，例如 以有序和计划的方式制备和破坏化学键。除反应性以外，化合物官能团的保护还改变了受 保护的官能团的其他物理性质，如极性、亲脂性(疏水性)以及其他可通过常用分析工具测 定的性质，化学保护的中间体本身可能是生物活性的或无活性的。“羟基保护基”是指可用 于保护羟基(-OH)的保护基。 受保护的化合物还可以表现出改变的、并且在一些情况下优化的体外和体内性 质，例如穿过细胞膜和对酶降解或螯合具有抗性。在这个作用中，具有预期治疗作用的受保 护化合物可以被称为前药。保护基团的另一个作用是将母体药物转化为前药，由此前药在 体内转化以释放母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地吸收，所以前药在体内 可能比母体药物具有更大的效力。对于化学中间体，保护基团在体外除去，而对于前药，保 护基团在体内除去。对于化学中间体，脱保护后得到的产物，例如醇是生理上可接受的这一 点不是特别重要，但总地来说希望产品在药理学上是无害的。 术语“手性”是指具有与其镜像配偶体不重叠的性质的分子，而术语“非手性”是指 与其镜像配偶体重叠的分子。 术语“立体异构体”是指具有相同化学构成但空间原子或基团的排列不同的化合 物。 “非对映体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体，其分子不是彼此的镜 像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质、反应性和生物学特性。 例如，当R7是如下基团时，式I-IV的化合物可具有手性磷原子： 其中Z1和Z2不同。当Z1或Z2中的至少一个也具有手性中心时，例如Z1或Z2是氮键连接的 手性天然存在的α-氨基酸酯，则式I-IV化合物将以非对映异构体存在，因为分子中有两个 手性中心。本文描述的所有这些非对映异构体及其用途都包括在本发明中。非对映异构体 的混合物可以在高分辨率分析程序如电泳、结晶和/或色谱法下分离。非对映异构体可以具 有不同的物理属性，例如但不限于溶解度、化学稳定性和结晶度，并且还可以具有不同的生 物学特性，例如但不限于酶稳定性、吸收和代谢稳定性。 “对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不重叠的镜像。 结合数量使用的修饰语“约”包括所述值，并具有上下文规定的含义(例如，包括与 特定数量的测量相关联的误差程度)。 除非另有说明，本文所用的动词术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语适用的病 症或病症，或该症状或病症的一种或多种症状。本文所用的名词术语“治疗”是指如在上面 定义的动词“治疗”所描述的治疗的行为。 本文所用的术语“治疗有效量”是在气道和肺的分泌物和组织中提供所需水平的 药物所需要的本文所述组合物中存在的式I-IV化合物的量，或者，当通过所选择的施用途 径施用这样的组合物时，待处理对象的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应。精 确的量将取决于许多因素，例如具体的式I-IV化合物、组合物的比活性、所用的递送装置、 组合物的物理特性、其预期用途以及患者考虑如疾病状态的严重性，患者协作等，并且可以 由本领域技术人员基于本文提供的信息容易地确定。 术语“生理盐水”是指含有0.9％(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”是指含有大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如，3％高渗盐水含有 3％(w/v)NaCl。 “形成反应混合物”是指使至少两种不同物质接触的过程，以使得它们混合在一起 并且可以反应。然而，应当理解，所得到的反应产物可以直接从添加的试剂之间的反应或从 可由一种或多种添加的试剂的在反应混合物中产生的中间体而产生。 “偶联剂”是指能够偶联两种不同化合物的试剂。偶联剂可以是催化的或化学计量 的。例如，偶联剂可以是锂基偶联剂或镁基偶联剂如格氏试剂。示例性偶联剂包括但不限于 n-BuLi、MgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 “硅烷”是指具有式SiR4的含硅基团，其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯 基或其它含硅基团。当硅烷与另一种化合物连接时，硅烷被称为“甲硅烷基”，并具有式- SiR3。 “卤代硅烷”是指具有与硅原子连接的至少一个卤素基团的硅烷。代表性的卤代硅 烷具有式卤素-SiR3，其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯基或其它含硅基团。具体 的卤代硅烷包括Cl-Si(CH3)3和Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。 “非亲核碱”是指电子供体，路易斯碱，例如氮碱，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N, N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。 “离去基团”是指在杂原子键断裂期间保持键合电子对的基团。例如，离去基团在 亲核置换反应期间容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯化物、溴化物、甲磺酸盐、 甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、4-硝基苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基 等。本领域技术人员将认识到其它在本发明中有用的离去基团。 “脱保护剂”是指能够除去保护基的任何试剂。脱保护剂将取决于所使用的保护基 团的类型。代表性的脱保护剂是本领域已知的，可以在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中找到。 II.化合物的制备 本发明的化合物可以通过多种方法制备。例如，可以通过在合适的偶联条件下将 受保护的内酯与碘取代的碱反应来制备式V的被保护的核苷。然后可以通过部分保护的核 苷与合适的前药部分的反应用前药部分修饰核苷，然后除去保护基团，得到本发明的化合 物。 A.通过碘代碱制备核苷 在一个实施方案中，本发明提供了制备式V化合物的方法： 制备式V化合物的方法包括在适合于制备式V化合物的条件下形成含有偶联剂、卤代硅 烷、式VI化合物和式VII化合物的混合物： 其中各PG独立地为羟基保护基，或者在相邻的碳上的两个PG基团可以一起形成–C (R19)2基团，R10为H或甲硅烷基，以及R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 任何合适的偶联剂都可用于制备式V化合物的方法中。偶联剂可以是锂偶联剂、钠 偶联剂、镁偶联剂等。例如，偶联剂可以是去质子化试剂，例如正丁基锂(n-BuLi)、氢化钠 (NaH)，氢化铝锂(LAH或LiAlH4)等。偶联剂也可以是镁基偶联剂，例如但不限于MgCl2、 iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。在一些实施方案中，偶联剂可以是锂偶联剂或镁偶联 剂。在一些实施方案中，偶联剂可以是n-BuLi、MgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 在一些实施方案中，偶联剂可以是n-BuLi。在一些实施方案中，偶联剂可以是PhMgCl和 iPrMgCl。 偶联剂可以任何合适的量存在。例如，偶联剂可以以与式V化合物至少1.0当量 (mol/mol)的量存在，例如约1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。偶联剂也可以 以与式V化合物约1.0至约10.0当量(mol/mol)的量存在，例如约1.0至约5.0当量(mol/ mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，偶联剂可以以与式V化合物约 1.0至约5.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中，偶联剂可以以与式V化合物约1.0 至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 任何合适的卤代硅烷可用在制备式V化合物的方法中。例如，卤代硅烷可以是氟硅 烷、氯硅烷、溴硅烷或碘硅烷。硅烷部分可以具有任何合适的取代基，例如烷基、烯基、炔基、 环烷基或苯基。示例性的卤代硅烷包括但不限于Cl-Si(CH3)3或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2- Cl。在一些实施方案中，卤代硅烷可以是氯硅烷。在一些实施方案中，卤代硅烷可以是Cl-Si (CH3)3或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。在一些实施方案中，卤代硅烷可以是TMSCl。 R10的甲硅烷基可以是任何合适的基团，但可以取决于所选择的卤代硅烷。例如，当 卤代硅烷是TMSCl时，甲硅烷基可以是三甲基甲硅烷基。 卤代硅烷可以任何合适的量存在。例如，卤代硅烷可以以相对于式V化合物至少 1.0当量(mol/mol)的量存在，例如约1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。卤代 硅烷也可以以相对于式V化合物约1.0至约10.0当量(mol/mol)的量存在，例如约1.0至约 5.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，卤代硅烷可以以 相对于式V化合物约1.0至约5.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中，卤代硅烷可 以以相对于式V化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 羟基保护基可以是任何适用于羟基官能团的保护基团。代表性的羟基保护基包括 但不限于硅烷如三甲基硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)或叔丁基二苯基硅烷 (TBDPS)，醚如甲基-甲氧基(MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙基或苄基，以及酯如乙酰 基、新戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，羟基保护基可以是三甲基硅烷(TMS)、叔丁基 二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁 基、烯丙基、苄基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，羟基保护基可以是苄 基。 相邻碳上的羟基称为1,2-羟基，其可以通过与二醚或酮反应而形成称为丙酮化合 物的环状保护基。示例性的丙酮化合物包括但不限于丙酮化合物和苯亚甲基缩醛。在一些 实施方案中，相邻碳原子上的羟基保护基团可以组合形成丙酮化合物。 当R19基团为C1-C8烷基，R19可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、壬基或辛基。在一些实施方案中，R19基 团可以是甲基。 在本发明的方法中可以使用任何合适的溶剂。代表性的溶剂包括但不限于戊烷、 不同的戊烷、己烷、不同的己烷、庚烷、不同的庚烷、石油醚、环戊烷、不同的环己烷、苯、甲 苯、二甲苯、三氟甲苯，卤代苯如氯苯、氟苯、二氯苯和二氟苯，二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙 酯、二乙醚、四氢呋喃或其组合。在一些实施方案中，溶剂可以是四氢呋喃。 方法中的反应混合物可以是任何合适的温度。例如，反应混合物可以是约-78℃至 约100℃，或者为约-50℃至约100℃，或者为约-25℃至约50℃，或约-10℃至约25℃，或约0 ℃至约20℃。在一些实施方案中，反应混合物的温度可以是约0℃至约20℃。 该方法的反应混合物可以处于任何合适的压力下。例如，反应混合物可以在大气 压下。反应混合物也可以暴露于任何合适的环境，例如大气气体，或惰性气体如氮气或氩 气。 本发明的方法可以以任何合适的产率提供式V化合物。例如，式V化合物可以以至 少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或至少约95％的产率制备。 本发明的方法可以提供任何纯度的式V化合物。例如，式V化合物可以以至少约90、 95、96、97、98或至少约99％的纯度制备。在一些实施方案中，式V化合物可以至少95％的纯 度制备。在一些实施方案中，式V化合物可以以至少98％的纯度制备。在一些实施方案中，式 V化合物可以以至少99％的纯度制备。 在一些实施方案中，该方法包括制备式V化合物： 其中该方法包括在适合于制备式V化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、iPrMgCl、 式VI化合物和式VII化合物的反应混合物： 在一些实施方案中，本发明提供了化合物： 在一些实施方案中，本发明提供了制备式V-a或式V-b化合物的方法： 制备式V-a或式V-b化合物的方法包括在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形 成具有去质子化试剂、甲硅烷基化试剂、偶联剂、添加剂、式VI-a化合物，以及式VII化合物 的反应混合物： 其中各Rb独立地为羟基保护基，或者相邻碳原子上的两个Rb基团可以一起形成–C (R19)2-基团，R10为H或甲硅烷基，并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 任何合适的去质子化试剂可用于制备式V-a或式V-b化合物的方法中。去质子化试 剂可以是钠去质子化试剂、镁基去质子化试剂、锂基去质子化试剂、钾基去质子化试剂等。 例如，去质子化试剂可以是氢化钠(NaH)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、叔丁基氯化镁 (tBuMgCl)、苯基氯化镁(PhMgCl)、苯基溴化镁(PhMgBr)、丁基锂(BuLi)、甲基锂(MeLi)、甲 基氯化镁(MeMgCl)、甲基溴化镁(MeMgBr)、叔丁基锂(tBuLi)、异丙基锂(iPrLi)、苯基锂 (PhLi)、氢化锂(LiH)、氢化钾(KH)、乙基锂(EtLi)、乙基溴化镁(EtMgBr)、乙基氯化镁 (EtMgCl)、丙基锂(PrLi)、丙基溴化镁(PrMgBr)、丙基氯化镁(PrMgCl)、环己烷锂 (cyHexLi)、环己烷溴化镁(cyHexMgBr)、环己烷氯化镁(cyHexMgCl)或其组合。在一些实施 方案中，去质子化试剂可以是PhMgCl。 去质子化试剂可以任何合适的量存在。例如，去质子化试剂可以以相比于式VII化 合物至少0.1当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当 量(mol/mol)。去质子化试剂也可以以相比于式VII化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的 量存在，例如约0.1至约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方 案中，去质子化试剂可以以相比于式VII化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一 些实施方案中，去质子化试剂的存在量为相比于式VII化合物约1.0至约2.0当量(mol/ mol)。 在制备式V-a或V-b化合物的方法中可以使用任何合适的甲硅烷基化剂。例如，甲 硅烷化剂可以是氟硅烷、氯硅烷、溴硅烷或碘硅烷。例如，甲硅烷化剂可以是三取代的甲硅 烷基氯、三取代的甲硅烷基溴、三取代的甲硅烷基碘或三取代的甲硅烷基氟。甲硅烷基部分 可以具有任何合适的取代基，例如烷基、烯基、炔基、环烷基或苯基。示例性甲硅烷基化剂包 括但不限于Cl-Si(CH3)3、Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl或叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。 在一些实施方案中，甲硅烷基化剂可以是氯硅烷。在一些实施方案中，甲硅烷化剂可以是 Cl-Si(CH3)3或Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。在一些实施方案中，甲硅烷基化剂可以是 TMSCl。 R10的甲硅烷基可以是任何合适的基团，但可以取决于甲硅烷基化剂的选择。例如， 当甲硅烷基化剂是TMSCl时，甲硅烷基可以是三甲基甲硅烷基。 甲硅烷化剂可以任何合适的量存在。例如，甲硅烷化剂可以以相对于式VII化合物 至少0.0当量(mol/mol)的量存在，例如约0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当 量(mol/mol)。甲硅烷基化剂也可以以相对于式VII化合物约0.0至约10.0当量(mol/mol)的 量存在，例如约0.0至约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方 案中，甲硅烷化剂可以以约相对于式VII化合物0.0至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些 实施方案中，甲硅烷化剂的存在量相对于式VII化合物为约1.0至约2.0当量(mol/mol)。 任何合适的偶联剂都可用于制备V-a或V-b化合物的方法。偶联剂可以是锂偶联 剂、镁基去质子化试剂等。例如，偶联剂可以是正丁基锂(nBuLi)、氯化镁(MgCl2)、异丙基氯 化镁(iPrMgCl)、异丙基氯化镁-氯化锂(iPrMgCl-LiCl)、叔丁基氯化镁(tBuMgCl)、苯基氯 化镁(PhMgCl)、甲基锂(MeLi)、甲基氯化镁(MeMgCl)、甲基溴化镁(MeMgBr)、叔丁基锂 (tBuLi)、异丙基锂(iPrLi)、苯基锂(PhLi)、氢化锂(LiH)、氢化钾(KH)、氢化钠(NaH)、乙基 锂(EtLi)、乙基溴化镁(EtMgBr)、乙基氯化镁(EtMgCl)、丙基锂(PrLi)、丙基溴化镁 (PrMgBr)、丙基氯化镁(PrMgCl)、环己烷锂(cyHexLi)、环己烷溴化镁(cyHexMgBr)、环己烷 氯化镁(cyHexMgCl)，或其组合。在一些实施方案中，偶联剂可以是iPrMgCl。 偶联剂可以任何合适的量存在。例如，偶联剂可以以相比于式VII化合物至少0.1 当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。 偶联剂也可以以相对于式VII化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1至 约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，偶联剂可以以 相对于式VII化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中，偶联剂的存 在量相对于式VII化合物为约1.0至约2.0当量(mol/mol)。 任何合适的添加剂可以用于制备式V-a或式V-b化合物的方法中。在一些实施方案 中，所述添加剂为路易斯酸。在一些实施方案中，所述添加剂可以是BF3-OEt2、Sm(OTf)3、Sc (OTf)3、FeCl3、LiCl、LiBr、TiCl(OiPr)3、ScCl3、Bu4NBr+LaCl3-2LiCl、nLaCl3+mLiCl，其中m 为0.5至50，n为1至100、LaCl3+2LiCl、Sm(OTf)3+LiCl、SmCl3、双2-(N,N-二甲基氨基)乙基 醚、TMEDA、NdCl3、NdCl3+CsCl、nNdCl3+mLiCl，其中m为0.5至50，n为1至100、NdCl3+2LiCl、 NdCl3+LiBr、NdCl3+LiI、NdBr3、NdBr3+CsCl、nNdBr3+mLiCl，其中m为0.5至50，n为1至100、 NdBr3+2LiCl、NdBr3+LiBr、NdBr3+LiI、Nd(OTf)3、CeCl3、CeCl3+CsCl、nCeCl3+mLiCl，其中m为 0.5至50，n为1至100、CeCl3+2LiCl、CeCl3+LiBr、CeCl3+LiI、CeBr3、Ce(OTf)3、YCl3、YCl3+ CsCl、nYCl3+mLiCl，其中m为0.5至50，n为1至100、YCl3+2LiCl、YCl3+LiBr、YCl3+LiI、YBr3、 YBr3+CsCl、nYBr3+mLiCl，其中m为0.5至50，n为1至100、YBr3+2LiCl、YBr3+LiBr、YBr3+LiI、Y (OTf)3、LaCl3、La(OTf)3、MgCl2、TiCl4、SnCl4、AlCl3、Bu4NCl、二乙二醇二甲醚(DGDE)、DGDE+ Bu4NCl、DGDE+Bu4NBr、DGDE+Bu4NI、CaCl2、CaBr2、CaI2、Ca(OTf)2、YCl3、YCl3-2LiCl、YCl3- LiCl或其组合。在一些实施方案中，所述添加剂可为LiCl、Ca(OTf)2、CaCl2和MgCl2、CeCl3、 LaCl3或其组合。在一些实施方案中，所述添加剂可为YCl3、CeCl3、NdCl3、LaCl3或其组合。 添加剂可以任何合适的量存在。例如，添加剂可以以相比于式VII化合物至少0.1 当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。 添加剂也可以以相比于式VII化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1至 约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，添加剂可以以 相比于式VII化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中，添加剂的存 在量相比于式VII化合物约为1.0至约2.0当量(mol/mol)。 在一些实施方案中，添加剂为LaCl3-2LiCl，并且以相比于式VII化合物至少0.1当 量(mol/mol)，例如约0、0.1、0.3、0.5、1.0、2、或约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中， 添加剂为LaCl3-2LiCl，其量相比于式VII化合物为约0至约2.0当量(mol/mol)，例如约0至 约0.3当量(mol/mol)，或为约0至约0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中，添加剂为 LaCl3-2LiCl，并且其存在量相比于式VII化合物为约0至0.5当量(mol/mol)。在一些实施方 案中，添加剂为LaCl3-2LiCl，并且其相比于式VII化合物的存在量为约0.5当量(mol/mol)。 在一些实施方案中，添加剂为CeCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为至少0.1 当量(mol/mol)，例如约0、0.1、0.3、0.5、1.0、2，或约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案 中，添加剂为CeCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为约0至约2.0当量(mol/mol)，例如 约0至约0.3当量(mol/mol)，或约0至约0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中，添加剂为 CeCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为约0至0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中， 添加剂为CeCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为约0.5当量(mol/mol)。 在一些实施方案中，添加剂为NdCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为至少0.1 当量(mol/mol)，例如约0、0.1、0.3、0.5、1.0、2，或约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案 中，添加剂为NdCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为约0至约2.0当量(mol/mol)，例如 约0至约0.3当量(mol/mol)，或约0至约0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中，添加剂为 NdCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为约0至0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中， 添加剂为NdCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为约0.5当量(mol/mol)。 在一些实施方案中，添加剂为YCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为至少0.1 当量(mol/mol)，例如约0、0.1、0.3、0.5、1.0、2，或约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案 中，添加剂为YCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为约0至约2.0当量(mol/mol)，例如约 0至约0.3当量(mol/mol)，或约0至约0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中，添加剂为 YCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为约0至0.5当量(mol/mol)。在一些实施方案中，添 加剂为YCl3，并且其存在量相比于式VII化合物为约0.5当量(mol/mol)。 当R19基团为C1-C8烷基时，R19可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基或辛基。在一些实施方案中， R19基团可为甲基。 当Rb基团为羟基保护基时，Rb可以是任何在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中描述的保护基的实 例。在一些实施方案中，Rb基团可为苄基。在一些实施方案中，Rb基团可为TBS。 羟基保护基可以是任何适用于羟基官能团的保护基。代表性的羟基保护基包括但 不限于硅烷、醚、酯等。代表性的羟基保护基包括但不限于三甲基硅烷(TMS)、叔丁基二甲基 硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基甲氧基(MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙 基、苄基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，羟基保护基可以是三甲基硅烷 (TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基甲氧基(MOM)、四氢吡 喃(THP)、叔丁基、烯丙基、苄基、乙酰基、新戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，羟基保 护基可以是苄基。在一些实施方案中，羟基保护基可以是TBS。 相邻碳上的羟基被称作1,2-羟基，它们通过与醛、缩醛、酮或缩酮反应可以形成被 称作缩醛或缩酮的环状保护基。示例性的缩醛和缩酮包括但不限于亚苄基缩醛和丙酮化合 物。在一些实施方案中，相邻碳上的羟基基团的羟基保护基可以一起以形成丙酮化合物。 任何合适的溶剂可以用于本发明的方法中。代表性的溶剂包括但不限于戊烷，不 同的戊烷，己烷，不同的己烷，庚烷，不同的庚烷，石油醚，环戊烷，环己烷，苯，甲苯，二甲苯， 二氯甲烷，三氟甲苯，卤代苯如氯苯，氟苯，二氯苯和二氟苯，亚甲基氯，氯仿，丙酮，乙酸乙 酯，二乙基醚，四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃，二丁基醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，二甲 氧基乙烷，二噁烷(1,4-二噁烷)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二异丙醚或其组合。在某些实施方 案中，溶剂可以是THF、MeTHF、甲苯、THF+二噁烷、THF+吡啶或THF+DCM或其组合。在一些实施 方案中，溶剂可以为THF。 该方法的反应混合物可具有任意合适的温度。例如，反应混合物的温度可以为约- 78℃至约100℃，或约-50℃至约100℃，或约-25℃至约50℃，或约-10℃至约25℃，或约0℃ 至约20℃。在一些实施方案中，反应混合物的温度可为约0℃至约20℃。在一些实施方案中， 反应混合物的温度可为约-30℃至约-10℃。 该方法的反应混合物可具有任意合适的压力。例如，反应混合物可以在大气压下。 反应混合物也可以暴露于任何合适的环境，例如大气气体，或惰性气体如氮气或氩气。 本发明的方法可以以任何合适的产率提供式V-a或式V-b化合物。例如，式V-a或式 V-b化合物可以以至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或至少约95％ 的产率制备。 本发明的方法可以以任何合适的纯度提供式V-a或式V-b化合物。例如，式V-a或式 V-b化合物可以以至少约90、95、96、97、98或至少约99％的纯度制备。在一些实施方案中，式 V-a或式V-b化合物可以至少95％纯度制备。在一些实施方案中，式V-a或式V-b化合物可以 至少98％的纯度制备。在一些实施方案中，式V-a或式V-b化合物可以至少99％纯度制备。 在一些实施方案中，该方法包括制备式V-a或式V-b化合物： 其中该方法包括在适用于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl、LaCl3-2LiCl、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物： 在一些实施方案中，该方法包括制备式V-a或式V-b化合物： 其中该方法包括在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl、CeCl3式VI化合物和式VII化合物的反应混合物： 在一些实施方案中，该方法包括制备式V-a或式V-b化合物： 其中该方法包括在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl、NdCl3、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物： 在一些实施方案中，该方法包括制备式V-a或式V-b化合物: 其中该方法包括在适合于制备式V-a或式V-b化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl、YCl3、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物： 在一些实施方案中，该方法包括制备式V-a化合物： 其中该方法包括在适合于制备式V-a化合物的条件下形成具有TMSCl、PhMgCl、 iPrMgCl-LiCl、LaCl3-2LiCl、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物： B.氰基核苷的制备 在一些实施方案中，本发明提供了制备式XI化合物的方法： 其中Rc为H或羟基保护基，或者相邻碳上的两个Rc可以一起形成-C(R19)2-基团，并且R19 为H或C1-C8烷基。 当R19基团为C1-C8烷基时，R19可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基或辛基。在一些实施方案中，R19基 团可为甲基。 当Rc基团为羟基保护基时，羟基保护基可为任何适用于羟基官能团的保护基。代 表性的羟基保护基包括但不限于硅烷、醚、酯等。代表性的羟基保护基包括但不限于三甲基 硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲基-甲氧基(MOM)、四 氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙基、苄基、乙酰基、戊酰基或苯甲酰基。在一些实施方案中，羟基 保护基可为三甲基硅烷(TMS)、叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷(TBDPS)、甲 基-甲氧基(MOM)、四氢吡喃(THP)、叔丁基、烯丙基、苄基、乙酰基、戊酰基或苯甲酰基。在一 些实施方案中，羟基保护基可为苄基。在一些实施方案中，羟基保护基可为TBS。 相邻碳上的羟基称为1,2-羟基，其可以通过与醛、缩醛、酮或缩酮的反应而形成称 为缩醛或缩酮的环状保护基。示例性的缩醛和缩酮包括但不限于亚苄基缩醛和丙酮化合 物。在一些实施方案中，相邻碳原子上的羟基保护基团可以一起形成丙酮化合物。 在一些实施方案中，本发明提供了一种制备式XI-a化合物的方法： 其中该方法包括在适用于制备式XI-a化合物的条件下形成具有氰化剂、路易斯酸、布 朗斯台德酸、溶剂，以及式V-a或式V-b化合物的反应混合物： 其中Rb独立地为羟基保护基，或者，在相邻碳上的两个Rb可以一起形成形成–C(R19)2- 基团，R10为H或甲硅烷基，并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 任何合适的氰化剂都可用于制备式XI-a化合物的方法。例如，氰化剂可以是 TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、KCN、NaCN、4-甲苯磺酰氰、CuCN、CuCnLiCl、LiCN、Zn(CN)2、K4Fe (CN)6、四丁基氰化铵、四甲基氰化铵、四乙基氰化铵、四丁基氰化铵(包括四烷基氰化铵， 其中烷基独立地为Me、Et、Pr、iPr、Bu、iBu、叔丁基、戊基、己基)，氰化三丁基锡，氰化三甲基 锡，氰化三乙基锡，氰化三丙基锡，(包括三烷基锡氰化物，其中烷基独立地为Me、Et、Pr、 iPr、Bu、iBu、叔丁基、戊基、己基)，2-羟基-2-甲基丙腈或其组合。在一些实施方案中，氰化 剂可以是TMSCN。 氰化剂可以任何合适的量存在。例如，氰化剂可以以相比于式V-a或式V-b化合物 至少0.1当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量 (mol/mol)。氰化剂也可以以相比于式V-a或式V-b化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的 量存在，例如约0.1至约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方 案中，氰化剂可以以相比于式V-a或式V-b化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一 些实施方案中，氰化剂的存在量相比于式V-a或式V-b化合物为约1.0至约2.0当量(mol/ mol)的量存在。 任何合适的路易斯酸可用于制备式XI-a化合物的方法。例如，路易斯酸可为 TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf,BF3、BF3-OEt2、BCl3、BF3-THF、MgCl2、MgI2、MgBr2、MgBr2- OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2Si(OTf)2、 Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、TMSCl、 TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、ScBr3、 ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3,Zn (BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、4- 甲苯磺酰基氯化物、苯磺酰基氯、4-甲苯磺酰基三氟甲磺酸酯、苯磺酰基三氟甲磺酸酯、甲 基磺酰氯、甲基磺酸酐、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(SO4)2、NaSO4；或其组合。在一些实 施方案中，路易斯酸可为TMSOTf。在一些实施方案中，如下物质可代替路易斯酸用于制备式 XI-a化合物的方法中：二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基_碳二亚胺、苯磺酸、 HCl、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲基磺酸、硫酸、磷酸、HBr、乙酸、 甲酸、HI；或其组合。 路易斯酸可以任何合适的量存在。例如，所述路易斯酸可以以相比于式V-a或式V- b化合物至少0.0当量(mol/mol)的量存在，例如约0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0 当量(mol/mol)。路易斯酸可以以相比于式V-a或式V-b化合物约0.0至约10.0当量(mol/ mol)的量存在，例如约0.0至约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些 实施方案中，路易斯酸可以以相比于式V-a或式V-b化合物约0.0至1.0当量(mol/mol)的量 存在。在一些实施方案中，路易斯酸可以以相比于式V-a或式V-b化合物约1.0至约2.0当量 (mol/mol)的量存在。 在制备式XI-a化合物的方法中可以使用任何合适的布朗斯台德酸。例如，布朗斯 台德酸可以是TFA、苯磺酸、HCl、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲基磺 酸、硫酸、磷酸、HBr、乙酸、甲酸、HI、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、HBF4、硝酸、4-氯-苯 甲酸、五氟苯酚、HPF6、樟脑磺酸；或其组合。在一些实施方案中，布朗斯台德酸可以是TFA。 布朗斯台德酸可以任何合适的量存在。例如，布朗斯台德酸可以以相比于式V-a或 V-b化合物至少约0.0当量(mol/mol)的量存在，例如约0.0、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约 10.0当量(mol/mol)。布朗斯台德酸也可以以相比于式V-a或V-b化合物约0.0至约10.0当量 (mol/mol)的量存在，例如约0.0至约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。 在一些实施方案中，布朗斯台德酸可以以相比于式V-a或V-b化合物约0.0至约1.0当量 (mol/mol)的量存在。在一些实施方案中，布朗斯台德酸可以以相比于式V-a或V-b化合物约 为1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 在制备式XI-a化合物的方法中可以使用任何合适的溶剂。例如，溶剂可以是DCM、 THF、MeTHF、Et2O、MeCN、EtCN、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙醇、丁醇、 MTBE、EtOAc、iPrOAc、Me2O、(TMS)2O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甘醇二甲醚、二 噁烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基异丁基酮、DMAc、DMF、NMP、DMSO；或其组合。在一些实施方 案中，溶剂可以是DCM。 溶剂可以任何合适的量存在。例如，溶剂可以以相比于式V-a或V-b化合物至少0.0 当量(mol/mol)的量存在，例如约0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/ mol)。溶剂也可以以相比于式V-a或V-b化合物约0.0至约10.0当量(mol/mol)的量存在，例 如约0.0至约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，溶剂 可以以相比于式V-a或V-b化合物约0.1至约1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案 中，溶剂可以以相比于式V-a或V-b化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 该方法的反应混合物可以具有任何合适的温度。例如，反应混合物的温度可以为 约-150℃至约0℃，或约-120℃至约0℃，或约-100℃至约0℃，或约-100℃至约-50℃，或约- 100℃至约-70℃。在一些实施方案中，反应混合物的温度可以为约-120℃至约-70℃。在一 些实施方案中，反应混合物的温度可以为约-120℃至约-100℃。在一些实施方案中，反应混 合物的温度可为-80℃至约-30℃。 该方法的反应混合物可在任何合适的压力下进行。例如，反应混合物可以在大气 压下。反应混合物也可以暴露于任何合适的环境，例如大气气体，或惰性气体如氮气或氩 气。 本发明的方法可以以任何合适的产率提供式XI-a的化合物。例如，式XI-a的化合 物可以以至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或至少约95％的产率 制备。 本发明的方法可以提供任何合适纯度的式XI-a化合物。例如，式XI-a的化合物可 以以至少约90、95、96、97、98或至少约99％的纯度制备。在一些实施方案中，式XI-a的化合 物可以以至少约95％的纯度制备。在一些实施方案中，式XI-a的化合物可以以至少约98％ 的纯度制备。在一些实施方案中，式XI-a的化合物可以以至少约99％的纯度制备。 在一些实施方案中，本发明的方法可以分批法进行。在一些实施方案中，本发明的 方法可以通过流动化学进行。 在一些实施方案中，该方法包括制备式XI-a的化合物： 其中该方法包括在适合于制备式XI-a化合物的条件下形成具有TFA、TMSCN、TMSOTf和 式V-a化合物或式V-b的反应混合物： 在一些实施方案中，制备式XI-a的方法在约-120℃至约20℃之间进行。在另一个实施 方案中，制备式XI-a的方法在约-120℃至约0℃之间进行。在另一个实施方案中，制备式XI- a的方法在约-40℃至约-20℃之间进行。 在一些实施方案中，本发明提供了制备式XI-a2化合物的方法： 其中所述方法包括在适合于制备式XI-a2化合物的条件下形成具有氰化剂、路易斯酸、 布朗斯台德酸、溶剂，以及式V-a化合物的反应混合物： 其中Rb独立地为羟基保护基，或者，相邻碳上的两个Rb基团可以一起形成–C(R19)2-基 团，R10为H或甲硅烷基，并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。 任何合适的氰化剂都可用于制备式XI-a2化合物的方法。例如，氰化剂可以是 TMSCN、TBSCN、TESCN、HCN、KCN、NaCN、4-甲苯磺酰氰、CuCN、CuCn*LiCl、LiCN、Zn(CN)2、K4Fe (CN)6、四丁基氰化铵、四甲基氰化铵、四乙基氰化铵、四丁基氰化铵(包括四烷基氰化铵， 其中烷基独立地为Me、Et、Pr、iPr、Bu、iBu、叔丁基、戊基、己基)，氰化三丁基锡、氰化三甲基 锡、氰化三乙基锡、氰化三丙基锡、(包括三烷基锡氰化物，其中烷基独立地为Me、Et、Pr、 iPr、Bu、iBu、叔丁基、戊基、己基)，2-羟基-2-甲基丙腈；或其组合。在一些实施方案中，氰化 剂可以是TMSCN。 氰化剂可以任何合适的量存在。例如，氰化剂可以以相比于式V-a化合物至少0.1 当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。 氰化剂也可以以相比于式V-a化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1至 约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，氰化剂可以以 相比于式V-a化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中，氰化剂的存 在量相比于式V-a化合物为约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 任何合适的路易斯酸可用于制备式XI-a2化合物的方法。例如，路易斯酸可为 TMSOTf、TMSOTf、TBSOTf、TESOTf,BF3、BF3-OEt2、BCl3、BF3-THF、MgCl2、MgI2、MgBr2、MgBr2- OEt2、ZnCl2、ZnBr2、ZnI2、LiCl、LiBr、LiI、AlCl3、AlBr3、AlI3、Me2Si(OTf)2、Et2Si(OTf)2、 Pr2Si(OTf)2、iPr2Si(OTf)2,(tBu)2Si(OTf)2、(C6F5)3B、MeSiCl3、Me2SiCl2、SiCl4、TMSCl、 TMSI、TMSVr、TBSCl、TBSBr、TBSI、TESCl、TESBr、TESI、SmCl3、SmBr3、SmI2、SmI3、ScI3、ScBr3、 ScI3、Sm(OTf)3、Sc(OTf)3、TiCl4、Ti(OiPr)4、Ti(OiPr)3Cl、Ti(OiPr)2Cl2、Ti(OiPr)Cl3,Zn (BF4)2、LiBF4、Mg(BF4)2、ZrCl4、FeCl2、FeCl3、FeBr2、FeBr3、FeI2、FeI3、Cu(OTf)、Cu(OTf)2、4- 甲基苯磺酰氯化物、苯磺酰氯、4-甲苯磺酰基三氟甲磺酸酯、苯磺酰基三氟甲磺酸酯、甲基 磺酰氯、甲基磺酸酐、InCl3、InBr3、InI3、In(OTf)3、Mg(SO4)2、NaSO4；或其组合。在一些实施 方案中，路易斯酸可为TMSOTf。在一些实施方案中，如下物质可代替路易斯酸用于制备式 XI-a2化合物的方法中：二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺、苯磺 酸、HCl、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲基磺酸、硫酸、磷酸、HBr、乙 酸、甲酸、HI；或其组合。 路易斯酸可以任何合适的量存在。例如，所述路易斯酸可以以相比于式V-a化合物 至少0.1当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量 (mol/mol)。路易斯酸可以以相比于式V-a化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol)的量存在， 例如约0.1至约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，路 易斯酸可以以相比于式V-a化合物约0.1至1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案 中，路易斯酸可以以相比于式V-a化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 在制备式XI-a2化合物的方法中可以使用任何合适的布朗斯台德酸。例如，布朗斯 台德酸可以是TFA、苯磺酸、HCl、4-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、4-硝基苯甲酸、甲基磺 酸、硫酸、磷酸、HBr、乙酸、甲酸、HI、三氟甲磺酸、4-氟苯甲酸、新戊酸、HBF4、硝酸、4-氯-苯 甲酸、五氟苯酚、HPF6、樟脑磺酸；或其组合。在一些实施方案中，布朗斯台德酸可以是TFA。 布朗斯台德酸可以任何合适的量存在。例如，布朗斯台德酸可以以相比于式V-a化 合物至少约0.1当量(mol/mol)的量存在，例如约0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0 当量(mol/mol)。布朗斯台德酸也可以以相比于式V-a化合物约0.1至约10.0当量(mol/mol) 的量存在，例如约0.1至约3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施 方案中，布朗斯台德酸可以以相比于式V-a化合物约0.1至约1.0当量(mol/mol)的量存在。 在一些实施方案中，布朗斯台德酸可以以相比于式V-a化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol) 的量存在。 在制备式式XI或XI-a2化合物的方法中可以使用任何合适的溶剂。例如，溶剂可以 是DCM、THF、MeTHF、Et2O、MeCN、EtCN、甲苯、苯、氯苯、硝基苯、氟苯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙 醇、丁醇、MTBE、EtOAc、iPrOAc、Me2O、(TMS)2O、丙酮、2-丁酮、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甘醇二 甲醚、二噁烷、乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲基异丁基酮、DMAc、DMF、NMP、DMSO；或其组合。在一些 实施方案中，溶剂可以是DCM。 溶剂可以任何合适的量存在。例如，溶剂可以以相比于式V-a化合物至少0.0当量 (mol/mol)的量存在，例如约0.0、0.1、0.5、1.0、2、3、4、5、6、7、8、9或约10.0当量(mol/mol)。 溶剂也可以以相比于式V-a化合物约0.0至约10.0当量(mol/mol)的量存在，例如约0.0至约 3.0当量(mol/mol)，或约1.0至约2.0当量(mol/mol)。在一些实施方案中，溶剂可以以相比 于式V-a化合物约0.1至约1.0当量(mol/mol)的量存在。在一些实施方案中，溶剂可以以相 比于式V-a化合物约1.0至约2.0当量(mol/mol)的量存在。 该方法的反应混合物可以具有任何合适的温度。例如，反应混合物的温度可以为 约-150℃至约0℃，或约-120℃至约0℃，或约-100℃至约0℃，或约-100℃至约-50℃，或约- 100℃至约-70℃。在一些实施方案中，反应混合物的温度可以为约-120℃至约-70℃。在一 些实施方案中，反应混合物的温度可以为约-120℃至约-100℃。在一些实施方案中，反应混 合物的温度可为-80℃至约-30℃。 该方法的反应混合物可在任何合适的压力下进行。例如，反应混合物可以在大气 压下。反应混合物也可以暴露于任何合适的环境，例如大气气体，或惰性气体如氮气或氩 气。 本发明的方法可以以任何合适的产率提供式XI-a2的化合物。例如，式XI-a2的化合 物可以以至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、18G;美国加利福尼亚州CN201580059613.5S·D·阿克斯特;P·R·巴达罗弗;K·布拉克;S·卡帕格纳;A·克奇梅里尼奈;E·多伊尔弗勒;M·M·弗里克;高德天;L·V·休曼;B·黄;W·卢;R·R·米尔本;S·T·内维尔;B·罗斯;E·鲁登;R·W·斯科特;D·西格尔;A·C·史蒂文斯;C·塔德尤斯;T·维埃拉;A·W·瓦特曼;王翔宏;M·C·惠特科姆;L·沃尔夫;余谢韵1.一种制备式V化合物的方法：该方法包括：在适于制备式V化合物的条件下形成含有偶联剂、卤代硅烷、式VI化合物和式VII化合物的反应混合物：其中各PG独立地为羟基保护基；或者，相邻碳原子上的两个PG基团可以一起形成–C(R19)2-基团；R10为H或甲硅烷基；并且R19为H、C1-C8烷基、苯基或取代的苯基。审中CN107074902A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司C07D487/04;A61K31/53;A61P31/16陈文平;侯宝光US(美国)本申请提供了通式I的化合物，以及含有通式I的化合物的药物组合物和通过给药这些化合物来治疗正粘病毒科病毒感染的方法。所提供的化合物、组合物和方法对于人流感病毒感染的治疗特别有用。201303112017053120190830北京市金杜律师事务所CN102046626A,20110504;WO03/062257A1,20030731;WO2009/132135A1,20091029;WO2009/132123A1,20091029;CN101084232A,20071205C07D 487/041.通式I的化合物： 或其药物学上可接受的盐；其中： R 1是H、CH 2OH、CH 2F、CHF 2、CH＝CH 2、C≡CH、CN、CH 2CH＝CH 2、N 3、CH 3或CH 2CH 3； R 2是OH或O-苄基； R 3是F； R 4选自由H、NH 2、＝O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组； R 5选自由H、NH 2、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组； R 6是H、苄基，或 其中W 2是OH，并且W 1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；和 每个R X是H； R 7是H或OH。 2.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中所述化合物由通式II来表示： 3.根据权利要求2所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 1是H。 4.根据权利要求3所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组： 5.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 1是H。 6.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 2是OH。 7.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 4是NH 2，并且R 5是H、F、Cl、Br、N 3、CN、CF 3、NH 2、SMe或SO 2Me。 8.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 5是NH 2，并且R 4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH 2、NHMe、NHcPr或SMe。 9.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 5是H或NH 2。 10.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 4是＝O或NH 2。 11.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 6是H。 12.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 7是H。 13.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 1是H，R 2是OH。 14.根据权利要求13所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 4是NH 2、H或＝O；R 5是NH 2或H；并且R 6和R 7是氢。 15.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，其中R 1是H；R 4是SMe、NH 2或＝O；R 5是SMe、SO 2Me、H或NH 2；并且R 6是苄基或 16.根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中所述化合物是 17.根据权利要求1所述的化合物或其药物学上可接受的盐，其中所述化合物是 18.一种药物组合物，其包含： 治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，和 药物学上可接受的载体或赋形剂。 19.根据权利要求18所述的药物组合物，进一步包含至少一种附加治疗剂。 20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。 21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。 22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂是干扰素、病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或DAS181。 23.通式I的化合物或其药物学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的哺乳动物的正粘病毒感染的药物中的用途， 其中： R 1是H、CH 2OH、CH 2F、CHF 2、CH＝CH 2、C≡CH、CN、CH 2CH＝CH 2、N 3、CH 3或CH 2CH 3； R 2是OH或O-苄基； R 3是F； R 4选自由H、NH 2、＝O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组； R 5选自由H、NH 2、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组； R 6是H、苄基，或 其中W 2是OH，并且W 1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；和 每个R X是H； R 7是H或OH。 24.根据权利要求23所述的用途，其中通式I的化合物由通式II来表示： 25.根据权利要求24所述的用途，其中R 1是H。 26.根据权利要求23所述的用途，其中R 1是H。 27.根据权利要求23所述的用途，其中R 2是OH。 28.根据权利要求23所述的用途，其中R 4是NH 2，并且R 5是H、F、Cl、Br、N 3、CN、CF 3、NH 2、SMe或SO 2Me。 29.根据权利要求23所述的用途，其中R 5是NH 2，并且R 4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH 2、NHMe、NHcPr或SMe。 30.根据权利要求23所述的用途，其中R 5是H或NH 2。 31.根据权利要求23所述的用途，其中R 4是＝O或NH 2。 32.根据权利要求23所述的用途，其中R 6是H。 33.根据权利要求23所述的用途，其中R 7是H。 34.根据权利要求23所述的用途，其中R 1是H，并且R 2是OH。 35.根据权利要求34所述的用途，其中R 4是NH 2、H或＝O；R 5是NH 2或H；并且R 6和R 7是氢。 36.根据权利要求23所述的用途，其中R 1是H；R 4是SMe、NH 2或＝O；R 5是SMe，SO 2Me、H或NH 2；并且R 6是苄基或 37.根据权利要求23所述的用途，其中所述化合物是 38.根据权利要求37所述的用途，其中所述化合物是 39.根据权利要求23所述的用途，其中所述化合物是 40.根据权利要求23所述的用途，所述药物进一步包含药物学上可接受的载体或赋形剂。 41.根据权利要求23所述的用途，所述药物用于与治疗有效量的至少一种附加治疗剂共同给药，所述至少一种附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。 42.根据权利要求41所述的用途，其中所述至少一种附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。 43.根据权利要求41所述的用途，其中所述至少一种附加治疗剂是干扰素、病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或DAS181。 44.根据权利要求41所述的用途，其中通过吸入给药通式I的化合物和/或至少一种治疗剂或其混合物。 45.根据权利要求44所述的用途，其中通过喷雾给药通式I的化合物和/或至少一种治疗剂或其混合物。 46.根据权利要求23所述的用途，其中所述正粘病毒感染是由流感A病毒引起的。 47.根据权利要求23所述的用途，其中所述正粘病毒感染是由流感B病毒引起的。 48.根据权利要求23所述的用途，其中所述正粘病毒感染是由流感C病毒引起的。 49.根据权利要求23所述的用途，其中通过给药治疗有效量的药物来治疗所述正粘病毒感染，所述药物包含有效量的通式I化合物，或其药物学上可接受的盐，并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物 本申请为国际申请PCT/US2013/030196进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201380014318.9，申请日为2013年3月11日，发明名称为“用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物”)的分案申请。 技术领域 本发明总体上涉及具有抗病毒活性的化合物，更特别地对抗正粘病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染的核苷活性物，及其药物组合物和使用方法。 背景技术 属于A和B属的正粘病毒科的流感病毒每年引起季节性流感爆发，这引起了急性传染性呼吸道感染。儿童和老年人，以及患有慢性疾病的人群处于产生导致高发病率和死亡率的严重并发症的高风险中(Memoli等，Drug Discovery Today 2008，13，590-595)。在三种流感属中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至其他物种，并且产生人流感大面积流行。最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发强调了需要新的抗病毒治疗剂。尽管目前将每年的疫苗接种方案用于保护人群免受流感感染，但这些方案必须预期在季节性爆发期间将流行的病毒株才是有效的，并且它们没有解决突发的、未预期的流感流行的问题。再者，最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流感爆发是这一问题的实例。 目前有几种抗病毒治疗剂可用，其他的正在研发中(Hedlund等，Viruses 2010，2，1766-1781)。其中，目前可用的抗病毒治疗剂是M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺，以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。然而，对于所有这些药物，已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。 具有新的作用机理的有前景的新的抗流感剂目前正在研发中。在这些新药剂中是法匹拉韦(favipiravir)，其通过抑制流感RNA聚合酶靶向病毒基因复制。然而，仍然不确定这种研究中的药物候选物是否能用于治疗。因此，仍然需要研发通过这种作用机理抑制流感的其他化合物。 核碱基吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并1,2-f三嗪，和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的特定核糖苷已经公开于Carbohydrate Research 2001,331(1),77-82；Nucleosides&Nucleotides 1996,15(1-3),793-807；Tetrahedron Letters 1994,35(30),5339-42；Heterocycles 1992,34(3),569-74；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1985,3,621-30；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1984,2,229-38；WO 2000056734；Organic Letters2001,3(6),839-842；J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11),2231-5。然而，尚未公开将这些化合物用于正粘病毒科感染的治疗。 Babu，WO2008/089105和WO2008/141079，Cho等，WO2009/132123和Francom等，WO2010/002877公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗RNA-依赖性RNA聚合酶(anti-RdRp)活性的吡咯并1,2-f三嗪基、咪唑并1,5-f三嗪基、咪唑并1,2-f三嗪基，和1,2,4三唑并4,3-f三嗪基的核碱基的核糖苷。Butler等，WO2009/132135公开了抗病毒吡咯并1,2-f三嗪基、咪唑并1,5-f三嗪基、咪唑并1,2-f三嗪基和1,2,4三唑并4,3-f三嗪基核苷，其中核苷糖的1’位置被氰基或甲基基团取代。然而，尚未公开这些化合物用于治疗正粘病毒科感染的有效性。 发明内容 本文中提供了抑制正粘病毒科病毒的化合物。本发明还包括抑制病毒核酸聚合酶，特别是正粘病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)，而不是细胞核酸聚合酶的通式I的化合物。通式I的化合物对于治疗人和其他动物的正粘病毒科感染是有用的。 本发明的第一个实施方案涉及通式I的化合物： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯； 其中： R 1和R 7各自独立地是H、卤素、OR a、(C 1-C 8)卤代烷基、CN、N 3、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基， 其中所述取代基选自由-X、-R b、-OH、＝O、-OR b、-SR b、-S -、-NR b 2、-N +R b 3、＝NR b、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO 2、＝N 2、-N 3、-NHC(＝O)R b、-OC(＝O)R b、-NHC(＝O)NR b 2、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2OH、-S(＝O) 2R b、-OS(＝O) 2OR b、-S(＝O) 2NR b 2、-S(＝O)R b、-OP(＝O)(OR b) 2、-P(＝O)(OR b) 2、-P(＝O)(O -) 2、-P(＝O)(OH) 2,-P(O)(OR b)(O -)、-C(＝O)R b,-C(＝O)X、-C(S)R b、-C(O)OR b、-C(O)O -、-C(S)OR b、-C(O)SR b、-C(S)SR b、-C(O)NR b 2、-C(S)NR b 2和-C(＝NR b)NR b 2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个R b独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分； R 2是OR a； R 3是卤素或N 3； 每个R a独立地是H、芳基、芳烷基或(C 1-C 8)烷基； R 4和R 5各自独立地是H、＝O、OR a,、N(R a) 2、N 3、CN、S(O) nR a、卤素或(C 1-C 8)卤代烷基； n是0、1或2；和 R 6是H、芳基、芳烷基，或 其中W 1和W 2各自独立地是OR a或通式Ia的基团： 其中： 每个Y独立地是键或O； M2是0、1或2； 每个R X是H、卤素或OH。 在优选的实施方案中，通式I的化合物由通式II来表示： 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。在其他优选的实施方案中，R 1是H，R 2是OH或O-苄基和/或R 3是F或N 3，并且更优选，R 3是F。在本发明的特定实施方案中，R 4是NH 2，并且R 5是H、F、Cl、Br、N 3、CN、CF 3、NH 2、SMe或SO 2Me，并且，在另一个实施方案中，R 5是NH 2，并且R 4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH 2、NHMe、NHcPr或SMe。在再进一步优选的实施方案中，R 4和R 5都是NH 2或SMe，R 5是H，或R 4是＝O。在其他优选的实施方案中，R 6是H、苄基，或 其中W 2是OH，并且W 1是通式Ia的基团： 其中： 每个Y是O；M2是2；并且每个R X是H。在另一个实施方案中，R 7是H或OH。 本发明的第二个实施方案涉及包含治疗有效量的如本发明第一个实施方案中限定的通式I、II或III的化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在其特定的实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种附加的治疗剂。 本发明的第三个实施方案涉及用于治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法，其包括给药治疗有效量的如本发明第一个实施方案中限定的通式I、II或III或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的化合物。在一些实施方案中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒A感染、流感病毒B感染或流感病毒C感染。在另一个实施方案中，该方法包括通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染，所述药物组合物包含有效量的通式I、II或III化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。 在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶的方法。在进一步的实施方案中，该方法包括将感染了正粘病毒科病毒的细胞接触有效量的通式I、II或III或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的化合物。 在这个实施方案的另一个方面中，本发明提供了一种治疗正粘病毒科病毒感染的方法，并且在特定的实施方案中，进一步包括给药治疗有效量的至少一种附加治疗剂或其组合物，所述附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。在特定的实施方案中，附加治疗剂是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。在另一个实施方案中，附加治疗剂选自由病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦(laninamivir)、帕拉米韦(peramivir)、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181组成的组。 在本发明的另一个实施方案中，通过吸入给药通式I、II或III的化合物和/或至少一种附加治疗剂。 具体实施方式 本发明的第一个实施方案涉及通式I的化合物： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中： R 1和R 7各自独立地是H、卤素、OR a、(C 1-C 8)卤代烷基、CN、N 3、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基， 其中所述取代基选自由-X、-R b、-OH、＝O、-OR b、-SR b、-S -、-NR b 2、-N +R b 3、＝NR b、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO 2、＝N 2、-N 3、-NHC(＝O)R b、-OC(＝O)R b、-NHC(＝O)NR b 2、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2OH、-S(＝O) 2R b、-OS(＝O) 2OR b、-S(＝O) 2NR b 2、-S(＝O)R b、-OP(＝O)(OR b) 2、-P(＝O)(OR b) 2、-P(＝O)(O -) 2、-P(＝O)(OH) 2,-P(O)(OR b)(O -)、-C(＝O)R b,-C(＝O)X、-C(S)R b、-C(O)OR b、-C(O)O -、-C(S)OR b、-C(O)SR b、-C(S)SR b、-C(O)NR b 2、-C(S)NR b 2和-C(＝NR b)NR b 2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个R b独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分； R 2是OR a； R 3是卤素或N 3； 每个R a独立地是H、芳基、芳烷基或(C 1-C 8)烷基； R 4和R 5各自独立地是H、＝O、OR a,、N(R a) 2、N 3、CN、S(O) nR a、卤素或(C 1-C 8)卤代烷基； n是0、1或2；和 R 6是H、芳基、芳烷基，或 其中W 1和W 2各自独立地是OR a或通式Ia的基团： 其中： 每个Y独立地是键或O； M2是0、1或2；而且 每个R X是H、卤素或OH。关于通式Ia，Y是O时，R X不是卤素。 除非另外指出，确定本文中使用的以下术语和短语具有以下含义。 在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性药物组分。 “烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1到20个碳原子(即C 1-C 20烷基)、1到8个碳原子(即C 1-C 8烷基)或1到6个碳原子(即C 1-C 6烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH 3)，乙基(Et，-CH 2CH 3)，1-丙基( n-Pr， n-丙基，-CH 2CH 2CH 3)，2-丙基( i-Pr， i-丙基，-CH(CH 3) 2)，1-丁基( n-Bu， n-丁基，-CH 2CH 2CH 2CH 3)，2-甲基-1-丙基( i-Bu， i-丁基，-CH 2CH(CH 3) 2)，2-丁基( s-Bu， s-丁基，-CH(CH 3)CH 2CH 3)，2-甲基-2-丙基( t-Bu， t-丁基，-C(CH 3) 3)，1-戊基( n-戊基，-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)，2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)，3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)，3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)，2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)，1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)，2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)，3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3)和辛基(-(CH 2) 7CH 3)。 “烯基”是具有至少一个不饱和位点(即碳-碳，sp 2的双键)的含有正，仲，叔或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有2到20个碳原子的(即，C 2-C 20烯基)，2至8个碳原子数(即，C 2-C 8烯基)，或2至6个碳原子(即C 2-C 6烯基)。合适的烯基的实例包括，但不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH 2)，烯丙基(-CH 2CH＝CH 2)，环戊烯基(-C 5H 7)，和5-己烯基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH＝CH 2)。 “炔基”是具有至少一个不饱和位点(即碳-碳，sp三键)的含有正，仲，叔或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即，C 2-C 20炔基)，2至8个碳原子(即C 2–C 8炔烃，)，或2至6个碳原子(即，C 2-C 6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH 2C≡CH)等。 “芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子产生的单价芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子，6至14个碳原子，或6至10个碳原子。典型的芳基包括，但不限于，从苯衍生的基团(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等。 “芳烷基”指的是其中一个键合碳原子(通常是末端或sp 3碳原子)的氢原子被芳基取代的无环烷基(acyclic alkyl radical)。典型的芳烷基包括，但不限于，苄基、2-苯乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘乙烷-1-基、萘并苄基(naphthobenzyl)、2-萘并苯乙烷-1-基等。芳烷基可以包含6至20个碳原子，例如，烷基部分是1至6个碳原子而芳基部分是6至14个碳原子。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即，环烷基)、部分不饱和的(例如，环烯基、环烷二烯基等)或芳环，具有3至7个碳原子作为单环，7至12个碳原子作为双环，以及高达约20个碳原子作为多环。单环碳环具有3至7个环原子，更典型地5或6个环原子。双环碳环的环原子数为7至12个环原子，例如，排列为双环4,5、5,5、5,6或6,6系统，或9或10个环原子，排列为双环5,6或6,6系统，或螺环稠合的环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基，1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。 “卤代烷基”是其中烷基基团的一个或多个氢原子被卤素原子替代的如上定义的烷基基团。卤代烷基基团的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即，C 1-C 20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C 1-C 12卤代烷基)或1至6个碳原子(即，C 1-C 6烷基)。合适的卤代烷基基团的实例包括，但不限于，-CF 3、CHF 2、CFH 2、CH 2CF 3等。 如本文中使用的“杂环”或“杂环基”包括，例如但不限于，Paquette，Leo A.； Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(现代杂环化学原理)(W.A.Benjamin，New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章； The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs(杂环化合物化学，专著系列)(John Wiley&Sons，NewYork，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中所述的那些杂环。在本发明的一个特定实施方案中，“杂环”包括如本文中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如，O、N或S)替代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即，杂芳环)。 关于烷基、烯基、芳基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”，分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代。典型的取代基包括，但不限于，-X、-R b、-OH、＝O、-OR b、-SR b、-S -、-NR b 2、-N +R b 3、＝NR b、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO 2、＝N 2、-N 3、-NHC(＝O)R b、-OC(＝O)R b、-NHC(＝O)NR b 2、-S(＝O) 2-、-S(＝O) 2OH、-S(＝O) 2R b、-OS(＝O) 2OR b、-S(＝O) 2NR b 2、-S(＝O)R b、-OP(＝O)(OR b) 2、-P(＝O)(OR b) 2、-P(＝O)(O -) 2、-P(＝O)(OH) 2、-P(O)(OR b)(O -)、-C(＝O)R b、-C(＝O)X、-C(S)R b、-C(O)OR b、-C(O)O -、-C(S)OR b、-C(O)SR b、-C(S)SR b、-C(O)NR b 2、-C(S)NR b 2、-C(＝NR b)NR b 2，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个R b独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基或前药部分。 如本文中所用的术语“前药”指的是给药于生物系统时，由于自发化学反应、酶催化的化学反应、光分解和/或代谢化学反应而产生药物物质(即，活性成分)的任何化合物。因此，前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。 “保护基团”是指遮掩或改变官能团的性质或作为整体的化合物的性质的化合物的部分。保护基团的化学结构可以大范围地改变。保护基团的一个功能是作为母体药物物质合成中的中间体。化学保护基团和用于保护/去保护的策略是本领域公知的。参见：“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)”，TheodoraW.Greene(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991。保护基团通常用于遮掩特定官能团的反应性，以有助于所需化学反应的效率，例如，以有序和计划的方式遮掩和破坏化学键。除了受保护的官能团的反应性，化合物的官能团的保护改变了其他物理性质，如极性、亲脂性(疏水性)和可以通过常规分析工具可以测量的其他性质。化学上保护的中间体自身可以是生物活性或无活性的。 受保护的化合物还可以呈现出改变的，并且在一些情况中，优化的体外和体内特性，如通过细胞膜以及对酶降解或螯合作用的抵抗力。在这种作用中，具有计划治疗作用的受保护的化合物可以称为前药。保护基团的另一个功能是将母药转化成前药，由此前药在体内转化时释放母药。因为活性前药可以比母药更有效地吸收，前药可以在体内具有比母药更高的功效。在化学中间体的情况中，在体外，或在前药的情况中，在体内，除去保护基团。对于化学中间体，去保护后所得到的产物，例如，醇类，在生理学上可接受的，不是特别重要，尽管通常如果产物是药物学上无害的，则更理想。 “前药部分”指代谢期间，通过水解，酶分裂或通过一些其他过程，在细胞内部系统地从活性抑制化合物分离的不稳定官能团(Bundgaard,Hans,“Design and Applicationof Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development(1991)，P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Eds.Harwood Academic Publishers,pp.113-191)。能够酶激活与本发明的膦酸酯前药化合物相关的机制的酶包括，但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可以用来增强溶解度，吸收和亲脂性，以优化药物传递，生物利用率和功效。前药部分可以包括活性代谢产物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解作用敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH 2OC(＝O)R 30和酰氧基甲基碳酸酯-CH 2OC(＝O)OR 30，其中R 30是C 1-C 6烷基、C 1-C 6取代的烷基、C 6-C 20芳基或C 6-C 20取代的芳基。Farquhar等(1983)J.Pharm.Sci.72:324；以及美国专利No.4816570、4968788、5663159和5792756，首先将酰氧基烷基酯用作前体药物策略，用于羧酸类，然后用于磷酸酯和膦酸酯。在本发明的特定化合物中，前药部分是磷酸酯基团的一部分。酰氧基烷基可以用于传递磷酸通过细胞膜和增强口服生物利用率。酰氧基烷基酯的密切变体，烷氧羰基酯(碳酸酯)，作为本发明组合的化合物中的前体药物部分，也可以增强口服生物利用率。示例性酰氧基甲基酯是特戊酰氧基甲氧基，(POM)-CH 2OC(＝O)C(CH 3) 3。示例性酰氧基甲基碳酸酯前药部分是特戊酰氧基甲氧基碳酸酯(POC)-CH 2OC(＝O)OC(CH 3) 3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解是敏感的，如，但不限于，包含特戊酰氧基甲氧基碳酸酯(POC)或POM基团的那些。或者，前药部分可以对酶加强的分裂是敏感的，如乳酸酯或膦酸酯-酯基团。 本领域技术人员将认识到应当选择通式I的化合物的取代基和其他部分，以便提供足够稳定的化合物，以提供可以配制成可接受稳定的药物组合物的药物学上有用的化合物。认为具有这样稳定性的通式I的化合物落入本发明的范围内。 注意到本发明包括通式I及其药物学上可接受的盐(以及复合物、共晶等)、溶剂化物或酯范围内的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、多晶型物、假多晶型物。这样的对映异构体和非对映异构体的所有混合物在本发明的范围内。 通式I的化合物及其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯可以作为不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文中所用的，晶体多晶现象意思是晶体化合物以不同晶体结构存在的能力。晶体多晶现象由晶体堆积的差异(堆积多晶现象)或相同分子的不同构象之间的堆积差异(构象多晶现象)引起的。如本文中所用的，晶体假多晶现象意思是化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶现象可能是由于晶体堆积的差异(堆积假多晶现象)或由于相同分子的不同构象之间的堆积差异(构象假多晶现象)而存在的。本发明包括通式I的化合物的所有多晶型物和假多晶型物及其药物学上可接受的盐。 通式I的化合物及其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，还可以作为无定形固体存在。如本文中所用的，无定形固体是其中固体中不存在原子位置的长程序(long-rangeorder)的固体。当晶体大小是两纳米或更小时，该定义也适用。添加剂，包括溶剂，可以用于形成本发明的无定形形式。本发明包括通式I的化合物的所有无定形形式及其药物学上可接受的盐。 在本发明的特定实施方案中，通式I的化合物由通式II来表示： 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中变量与通式I的定义相同。优选，通式II中的R 1是H，R 4是NH 2或＝O，和/或R 5是NH 2或H。更优选，化合物选自由以下组成的组： 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在通式I的化合物的优选实施方案中，R 1是H、CH 2OH、CH 2F、CHF 2、CH＝CH 2、C≡CH、CN、CH 2CH＝CH 2、N 3、CH 3或CH 2CH 3，并且，更优选，R 1是H。 在本发明进一步的实施方案中，R 2是OH或O-苄基，并且，更优选是OH。 在本发明进一步的实施方案中，R 3是F或N 3，并且，更优选R 3是F。 在进一步优选的实施方案中，R 4和R 5选自由H、NH 2、＝O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N 3、CN、CF 3和SO 2Me组成的组，并且，更优选，R 4是O或NH 2，和/或R 5是H或NH 2。 在进一步的实施方案中，R 6是H、苄基，或 其中W 2是OH，并且W 1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；和 每个R X是H，并且，更优选，R 6是H。 在本发明进一步的实施方案中，R 7是H或OH，并且，更优选，R 7是H。 在本发明的其他优选实施方案中，R 1是H，R 2是OH和R 3是F。在另一个优选实施方案中，R 1是H，R 2是OH，R 3是F，R 4和R 5是NH 2、H或＝O，并且R 6和R 7是氢。 在再另一个优选的实施方案中，R 1是H，R 2是O-苄基或OH，R 3是F，R 4是SMe、NH 2或＝O，R 5是SMe，SO 2Me、H或NH 2，R 6是苄基或 其中W 2是OH，并且W 1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；和 每个R X是H，并且R 7是H或OH。 在本发明的其他特定实施方案中，R 4是NH 2和R 5是H、F、Cl、Br、N 3、CN、CF 3、NH 2、SMe或SO 2Me，或R 5是NH 2和R 4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH 2、NHMe、NHcPr或SMe。在其优选的实施方案中，R 4和R 5都是NH 2或SMe，R 5是H，或R 4是＝O。 在本发明的另一个实施方案中，R 1是H，R 2是O-苄基，R 3是F，R 4是SMe、NH 2、OMe或OCH 2CH 3，R 5是H、SMe、SO 2Me、NH 2、N 3或F，R 6是苄基，并且R 7是H或OH。 在本发明的优选实施方案中，通式I的化合物是： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的另一个实施方案中，通式I的化合物为： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明再进一步优选的实施方案中，通式I的化合物为： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的特定实施方案中，本发明涉及通式III的化合物： 其中 R 8是NH 2、OMe、OCH 2CH 3或＝O和 R 9是NH 2、H或F， 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 优选，通式III的化合物选自由以下组成的组： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。更优选，通式III的化合物选自由以下组成的组： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 本发明的第二个实施方案涉及包含治疗有效量的以上关于本发明第一个实施方案限定的通式I的化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在其特定的实施方案中，通式I的化合物由以上关于本发明的第一个实施方案限定的通式II或通式III来表示。本发明第二个实施方案中的术语与以上关于本发明的第一个实施方案限定的相同。本发明第二个实施方案中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7的优选实施方案与本发明第一个实施方案的相同。 在本发明的第二个优选实施方案中，通式I的化合物为： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并且，更优选是 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的另一个优选实施方案中，通式I的化合物为： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 术语“药物组合物”和“药物制剂”在本文中可以互换使用。本发明的药物组合物含有本发明的化合物并且可以使用任何常规的载体和赋形剂来配制，所述载体和赋形剂将根据常规实践来选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水药物制剂以无菌形式制备，并且，当打算用于通过口服给药以外的途径传送时，通常将是等渗的。所有药物制剂将可选含有赋形剂，如“Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)”(1986)中所列的那些。合适的赋形剂包括，但不限于，抗坏血酸和其他抗氧化剂，螯合剂，如EDTA，碳水化物，如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。药物制剂的pH优选范围为约3至约11，并且更优选约7至约10。 尽管活性成分单独给药是可能的，但优选将其呈现为药物制剂。本发明的药物制剂，用于兽医和用于人使用，包含至少一种如上限定的活性成分，以及一种或多种载体或赋形剂和可选附加的治疗剂。 治疗有效量或有效剂量在本文中可以互换使用，并且理解为表示产生所需结果需要的活性成分的含量。活性成分的有效剂量至少部分取决于待治疗的病症、毒性、化合物是预防性地使用(较低剂量)或对抗活动的病毒感染、传送方法和药物制剂，并且可以通过临床医生使用常规剂量递增研究来容易地确定。有效量可以为约0.0001至约100mg/kg体重/天；优选，约0.01至约10mg/kg体重/天；更优选，约.01至约5mg/kg体重/天；并且最优选，约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，对于大约70kg体重的成人，日候选剂量范围为约1mg至约1000mg，优选约5mg至约500mg，并且可以采用单次或多次剂量的形式。 在另一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种附加治疗剂。所述附加治疗剂可以是另一种通式I的化合物或适于与通式I化合物一起使用的任何治疗剂。例如，所述附加治疗剂可以选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。所述附加治疗剂还可以包括用于治疗正粘病毒科病毒感染的其他药物。在其他实施方案中，所述附加治疗剂可以是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物。在再另一个实施方案中，所述附加治疗剂是病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181。 在本发明的其他特定实施方案中，通过药物组合物治疗的正粘病毒感染是由流感A病毒、流感B病毒或流感C病毒引起的。 所述药物组合物包括适用于适于待治疗病症的任何给药途径的那些。合适的途径包括口服、吸入、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。将认识到优选的途径可以例如随着接受者的状况而改变。 可以在单位剂型中方便地呈现所述药物组合物，并且可以通过制药学领域中已知的任何方法来制备。技术和药物组合物通常在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种辅助成分。通常，通过使活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且密切地结合，并且如果需要，然后将产品成型，来制备药物组合物。 适用于口服给药的本发明的药物组合物可以呈现为离散单元，如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定含量的活性成分；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂来给药。 可以通过压制或模制来制得片剂，可选使用一种或多种辅助成分。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(如，粉末或颗粒)来制备压制的片剂，可选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制得模制的片剂。片剂可选可以是包衣的或有划痕的，并且可选配制，使得提供活性成分从其的缓慢或受控释放。 对于眼睛或其他外部组织(例如，嘴和皮肤)的感染，所述药物组合物优选作为含有活性成分的局部膏剂霜剂来施用，所述活性成分含量为例如0.075％至20％w/w(包括以0.1％w/w增量的0.1％至20％范围中的活性成分，如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2％至15％w/w，并且最优选0.5％至10％w/w。在膏剂中配制时，所述活性成分可以与石蜡或水混溶性膏剂基料一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基料，在霜剂中配制活性成分。 如果需要，霜剂基料的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即，具有两个或多个羟基基团的醇，如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部药物组合物可以合适地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响部位吸收或渗透的化合物。这样的透皮增强剂的实例包括二甲亚砜和相关的类似物。 本发明的乳液的油相可以从已知的成分以已知的方式构成。尽管该相可以只包含乳化剂(emulsifier)(另外也称为乳化剂(emulgent))，但理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选，同时包括亲水性乳化剂和作为稳定性的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油或脂肪。总之，含有或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化膏剂基料，其形成霜剂药物组合物的油性分散相。 适用于本发明的药物组合物中的乳化剂和乳化稳定剂包括，但不限于， 60、 80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油单硬酯酸酯和十二烷基硫酸钠。 用于药物组合物的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性(cosmeticproperties)。霜剂应当优选是不油腻、不染色且可清洗的产品，具有合适的稠度，以避免从管或其他容器中漏出。直链或支链、一元-或二元烷基酯，如二-异己二酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作Crodamol CAP的支链酯类的混合物，最后三种为优选的酯。这些可以单独或结合使用，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。 根据本发明的药物组合物包含与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂和可选的其它治疗剂一起的根据本发明的组合物。含有活性成分的药物组合物可以是适合于指定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制成片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬浮液、可分散粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据药物组合物制造领域已知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以含有一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制备物。含有活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或通过公知技术，包括微囊化来包衣，以便延缓在胃肠道中崩解和吸收，且由此在较长时间段内提供持续作用。例如，可以使用延时材料，如单独或与蜡一起使用的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。 还可以将口服使用的制剂制成硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(如磷酸钙或高岭土)混合，或制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，如花生油、液体石蜡或橄榄油。 本发明的含水混悬剂含有活性物质与适于制备含水悬浮液的赋形剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散或湿润剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。 可以通过将活性成分悬浮于植物油(如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如，液体石蜡)中来配制油混悬剂。口服混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上面所述那些的甜味剂和矫味剂，以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，如抗坏血酸，对这些组合物防腐。 适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露举例说明那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。 本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油(如，橄榄油或花生油)、矿物油(如，液体石蜡)，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(如，阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如，大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，如失水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。可以使用甜味剂，如甘油、山梨醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。这类药物组合物还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。 本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，如无菌可注射的水或油混悬剂。可以按照公知技术，使用这些的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮剂，如在1,3-丁-二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的甘油一酯或二酯。此外，脂肪酸，如油酸，同样可以用于制备可注射制剂。 可以与载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和便利含量的载体物质的约1mg至1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和便利含量可以占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供可易于测定的给药用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3μg至500μg活性成分/毫升溶液，以便以约30mL/hr的速率输注适当的体积。 适合于对眼局部给药的制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体中，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5至20％的浓度存在于这样的药物组合物中。 适合于在口腔中局部给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口药。 可以将用于直肠给药的制剂制成含合适基质的栓剂，所述的合适的基质例如可可脂或水杨酸酯。 适合于肺内或鼻部给药的药物组合物具有例如约0.1至约500μm范围的粒度大小，如约0.5、约1、约30、约35等，其通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便达到肺泡囊。合适的药物组合物包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适合于气雾剂或干粉给药的药物组合物并且可以使其与其它治疗剂(如以下讨论的迄今为止用于正粘病毒感染治疗或预防中的化合物)一起递送。 在另一个方面中，本发明是包含通式I、II或其药物学上可接受的盐的新的、有效的、安全的、无刺激的且在生理上相容的可吸入组合物，适用于治疗正粘病毒感染以及潜在相关的细支气管炎。优选的药物学上可接受的盐是无机酸盐，包括盐酸、溴酸、硫酸或磷酸盐，因为它们可以引起较少的肺部刺激。优选，在包含颗粒的气溶胶中将可吸入的药物组合物传送至支气管内的空间，所述颗粒具有约1至约5μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。优选，使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)，将通式I的化合物配制成用于气溶胶传送。 喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声波、加压、振荡多孔板或等价喷雾器，包括利用适应性气溶胶传送技术的那些喷雾器(Denyer，J.Aerosol Medicine PulmonaryDrug Delivery 2010，23 Supp 1，S1-S10)。喷射式喷雾器利用气压，将液体溶液破坏成气溶胶液滴。超声波喷雾器通过压电晶体工作，压电晶体将液体剪切成小的气溶胶液滴。加压的喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔，以产生气溶胶液滴。振荡多孔板装置利用快速振荡，将液体流剪切成合适的液滴大小。 在优选的实施方案中，使用能够将通式I的化合物的药物组合物雾化成所需MMAD颗粒的喷雾器，将用于喷雾的药物组合物以包含主要为约1μm至约5μm的MMAD的颗粒的气溶胶传送至支气管内的空间。为了成为治疗上最有效的并且避免上呼吸道和全身性副作用，主要的雾化颗粒不应当具有高于约5μm的MMAD。如果气溶胶含有大量具有大于5μm的MMAD的颗粒，颗粒将沉积在上气道，降低传送至下呼吸道中的炎性和支气管收缩部位的药物量。如果气溶胶的MMAD小于约1μm，则颗粒具有保持悬浮在吸入的空气中的趋势，并且最后在呼气过程中排出。 根据本发明的方法配制和传送时，用于喷雾的气溶胶药物组合物将治疗有效量的通式I的化合物传送至正粘病毒感染的部位，足以治疗正粘病毒感染。必须调节给药的药物量，以反映出通式I的化合物的治疗有效剂量的传送的效率。在优选的实施方案中，使用雾化、喷射、加压、振荡多孔板或超声波喷雾器的含水气溶胶药物组合物的组合，根据喷雾器，允许至少约20％，至约90％，通常约70％，给药的通式I、II或III的化合物传送至气道中。在优选的实施方案中，传送至少约30至约50％的活性成分。更优选，传送约70％至约90％的活性成分。 在本发明的另一个实施方案中，作为干的可吸入粉末来传送通式I的化合物或其药物学上可接受的盐。作为干粉药物组合物在支气管内给药本发明的化合物，使用干粉或计量吸入器，将化合物的细粒有效传送至支气管内的空间。对于通过DPI的传送，通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液沉淀，将通式I的化合物加工成主要具有约1μm至约5μm的MMAD的颗粒。能够产生具有约1μm至约5μm的MMAD的颗粒大小的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置以及程序是本领域公知的。在一个实施方案中，在加工成所需大小的颗粒之前，将赋形剂加入通式I的化合物中。在另一个实施方案中，将赋形剂与所需大小的颗粒混合，以帮助药物颗粒的分散，例如，通过使用乳糖作为赋形剂。 使用本领域公知的装置来进行颗粒大小测定。例如，多级Anderson阶式撞击取样器或其他合适的方法，如美国药典第601章内特意引用的那些，作为用于计量和干粉吸入器内的气溶胶的表征装置。 在另一个优选实施方案中，使用如干粉吸入器或其他干粉分配装置这样的装置，作为干粉来传送通式I的化合物。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811和US5,388,572中公开的那些。存在两种主要的干粉吸入器设计。一种设计是计量装置，其中将用于药物的存储器放置在装置内，并且病人将一剂药物加入吸入室内。第二种设计是工厂-计量装置，其中已经在分开的容器中制造了每个单独的计量。两种系统都依赖于药物的药物组合物成为1μm至约5μm的MMAD的小颗粒，并且常常涉及与较大的赋形剂颗粒共同配制，所述赋形剂如，但不限于，乳糖。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量或通过工厂计量剂量的破坏)，并且病人的吸气流促进粉末离开装置并进入口腔中。粉末路径的非-层状流动特征引起赋形剂-药物聚集物分解，并且大的赋形剂颗粒的团块使其在喉咙的背部撞击，同时较小的药物颗粒沉积在肺部深处。在优选的实施方案中，使用如本文中所述的任一种类型的干粉吸入器，作为干粉来传送通式I的化合物或其药物学上可接受的盐，其中干粉的MMAD，任何赋形剂不计算在内，主要在约1μm至约5μm的范围中。 在另一个优选的实施方案中，使用计量的剂量吸入器，作为干粉来传送通式I的化合物。计量的剂量吸入器和装置的非限制性实例包括US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361306和US6,116,234中公开的那些。在优选的实施方案中，使用计量的剂量吸入器，作为干粉传送通式I的化合物，或其药物学上可接受的盐，其中干粉的MMAD，任何赋形剂不计算在内，主要在约1μm至约5μm的范围中。 可以将适合于阴道给药的药物组合物制成阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。药物组合物除活性成分外，还含有如本领域公知的合适的这类载体。 适合于非肠道给药的药物组合物包括水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。 在单位剂量或多剂量容器中提供药物组合物，例如密封安瓿和小瓶，并且可以将其储存在冷冻干燥(冻干)条件下，这仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量组合物为含有如上文所述活性成分的剂量或单位日亚剂量或其适当部分的那些。 应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的药物组合物可以包括本领域中常规有关所讨论药物组合物类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。 本发明进一步提供了包含至少一种以上限定的活性成分和兽医载体的兽医组合物。 兽医载体是用于给药组合物目的的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在兽医领域另外是惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽医组合物可以口服、非肠道或通过任何其他所需途径给药。 本发明的化合物可以用于提供含有一种或多种本发明的化合物作为活性成分的受控释放的药物制剂(“受控释放制剂”)，其中活性成分的释放是受控的和受调节的，以允许较少频率的给药或提高给定活性成分的药物动力学或毒性性质。 在另一个实施方案中，本发明公开了包含本发明的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，结合至少一种附加治疗剂，和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。 对于正粘病毒科病毒感染的治疗，优选，所述附加治疗剂是对抗正粘病毒科病毒感染的活性物质，特别是流感病毒感染。这些活性治疗剂的非限制性实例是病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂和唾液酸酶。神经氨酸酶抑制剂的非限制性实例包括奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦和CS-8958。病毒M2通道抑制剂的非限制性实例包括金刚胺和金刚乙胺。正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂的非限制性实例是病毒唑和法匹拉韦。唾液酸酶的非限制性实例是DAS181。在另一个实施方案中，所述附加治疗剂选自由病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181组成的组。 许多正粘病毒科病毒的感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的附加活性治疗剂可以结合通式I、II或III的化合物使用。例如，结合通式I、II或III的化合物用于病毒呼吸道感染治疗的其他优选的附加治疗剂包括，但不限于，支气管扩张剂和皮质类固醇。 皮质类固醇，其在1950年首先介绍为哮喘治疗剂(Carryer，Journal of Allergy，21，282-287，1950)，对于这一疾病，仍然是最有效和一贯有效的治疗剂，尽管它们的作用机理尚未完全了解(Morris，J.Allergy Clin.Immunol.75(1Pt)1-13，1985)。不幸地，口服皮质类固醇治疗与明显不理想的副作用相关，如躯干肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖不耐受、白内障形成的加速、骨矿物质流失和心理影响，所有这些限制其用作长期治疗剂(Goodman和Gilman，第10版，2001)。一种解决全身性副作用的方法是将类固醇药物直接传送至炎症部位。已经研发了吸入的皮质类固醇(ICS)来减轻口服类固醇的严重副作用。可以结合通式I的化合物使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟甲龙、醋酸氟甲龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、氟羟泼尼松龙、氟羟泼尼松龙丙酮化物、倍他米松、二丙酸倍他米松、甲基泼尼松龙、氟轻松、氟轻松丙酮化物、氟尼缩松、氟尼缩松-21-丁酸酯、氟甲松、特戊酸氟甲松、布地缩松、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德；或其药物学上可接受的盐。 通过抗炎级联机制作用的其他抗炎剂作为结合通式I的化合物用于病毒性呼吸道感染治疗的附加治疗剂也是有用的。施用“抗炎信号传导调节剂”(在本文中称为AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如，特异性的PDE-4、PDE-5或PDE-7)、转录因子抑制剂(例如，通过IKK抑制阻断NFκB)，或激酶抑制剂(例如，阻断P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是停止炎症的合理方法，因为这些小分子靶向有限数量的常见胞内途径-对于抗炎治疗干预是关键点的那些信号传导途径(参见P.J.Barnes的综述，2006)。这些非限制性的附加治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特(Roflumilast))；4-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)2-苯基-乙基-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-(甲基磺酰)氨基-1-二苯并呋喃氨甲酰(PDE-4抑制剂欧格米拉(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基-2-氧-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591)；4-5-(4-氟苯基)2-(4-甲烷磺酰-苯基)-1H-咪唑-4-基-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基-丁-3-基-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷羧酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特(Cilomilast)的2-二乙基-乙酯前药；PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基-胺(吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制剂)；和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基-苯甲酰胺(伊马替尼(Imatinib)，EGFR抑制剂)。 抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂作为结合通式I的化合物用于治疗病毒性呼吸道感染的附加治疗剂也是有用的。通过这种机理作用的并且已经在动物中通过例如降低由流感引起的最终死亡率证明了实用性的这样的药剂的非限制性是EV-077(双重凝血噁烷合成酶抑制剂/凝血噁烷受体拮抗剂)和 (鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂)。 包含吸入的β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂(如，福莫特罗(formoterol)、舒喘灵(albuterol)或沙美特罗(salmeterol))和通式I的化合物的组合物也是合适的，但不限制，用于治疗呼吸道病毒感染的组合物。 吸入的β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂(如，福莫特罗或沙美特罗)结合ICS的组合物也用于治疗支气管收缩和炎症(分别为 和 )。包含这些ICS和β2-肾上腺受体激动剂组合物连同通式I的化合物的组合物也是合适的，但不限制，用于治疗呼吸道病毒感染的组合物。 对于非支气管梗阻的治疗或预防，抗胆碱能药是潜在有用的，并且因此，用作结合通式I的化合物用于治疗病毒性呼吸道感染的附加治疗剂。这些抗胆碱能药包括，但不限于，毒蕈碱受体的拮抗剂(特别是M3亚型)，其已经在人类中显示出用于控制COPD中的胆碱能紧张的治疗功效(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-3-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2-苯基-丙酰氧-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子-双环3.2.1辛烷(异丙托胺(Ipratropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基酯(索非那新(Solifenacin))；2-羟甲基-4-甲烷磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate))；2-{1-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新(Darifenacin))；4-氮杂卓(Azepan)-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(Buzepide)；7-3-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2-苯基-丙酰氧-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环3.3.1.02,4壬烷(氧托(Oxitropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；7-2-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环3.3.1.02,4壬烷(噻托(Tiotropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特罗定(Tolterodine)-N,N-二甲基甘氨酸酯)；3-4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧-咪唑啉-1-基-1-甲基-1-(2-氧-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷；1-1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基-4,4-双-(4-氟-苯基)-咪唑啉-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基)-1-苯基-丙-2-基-1-醇；3-2-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮阳离子-双环2.2.2辛烷(阿地(Aclidinium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧)-二-噻吩-2-基-乙酸-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。 通式I的化合物也可以结合粘液溶解剂来治疗呼吸道感染的感染和症状。粘液分解剂的非限制性实例是氨溴索(ambroxol)。相似地，通式I的化合物可以结合祛痰剂来治疗呼吸道感染的感染和症状。祛痰剂的非限制性实例是愈创甘油醚(guaifenesin)。 喷雾的高渗盐水用于提高肺病病人中小气道的即时和长期的清洁(Kuzik，J.Pediatrics 2007，266)。通式I的化合物也可以结合喷雾的高渗盐水，特别是正粘病毒科病毒感染并发支气管炎时。通式I的化合物与高渗盐水的组合还可以包括以上讨论的任一种其他药剂。在优选的方面中，使用喷雾的约3％高渗盐水。 还可以在单位剂型中，将本发明的任一种化合物结合一种或多种附加活性治疗剂，用于同时或按序给药于病人。联合治疗可以作为同时或按序的给药方案来给药。按序给药时，可以在两次或多个给药中给药所述组合物。 本发明的化合物与一种或多种附加活性治疗剂的共同给药通常是指本发明的化合物和一种或多种附加活性治疗剂的同时或按序给药，使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种附加活性治疗剂都存在于病人体内。 共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂之前或之后，给药单位剂量的本发明的化合物，例如，在给药一种或多种附加活性治疗剂的几秒、几分钟或几小时内给药本发明的化合物。例如，可以首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着在几秒或几分钟内给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂。 或者，可以首先给药单位剂量的一种或多种附加治疗剂，接着在几秒或几分钟内给药单位剂量的本发明的化合物。在一些情况中，希望首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着，在几小时的时间段后(例如，1-12小时)，给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂。在其他情况中，希望首先给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂，接着，在几小时的时间段后(例如，1-12小时)，给药单位剂量的本发明的化合物。 本发明的第三个实施方案涉及一种治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法。该方法包括给药治疗有效量的以上关于本发明的第一个实施方案限定的通式I的化合物的步骤。在其特定的实施方案中，通式I的化合物由通式II或通式III来表示，如以上关于本发明的第一个实施方案所限定的。本发明的第三个实施方案中的术语与以上关于本发明的第一个和第二个实施方案相同。本发明的第三个实施方案中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6和R 7的优选实施方案与本发明的第一个实施方案的相同。 优选，通式I的化合物是： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并且更优选是 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明另一个优选实施方案中，通式I的化合物是： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的另一个实施方案，将治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形或水合物给药于需要的哺乳动物。 在另一个实施方案中，提供了通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯用于治疗由正粘病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在这第三个实施方案的另一个方面中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒A感染。在这第三个实施方案的另一个方面中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒B感染。在这第三个实施方案的另一个方面中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒C感染。 在优选的实施方案中，本发明的方法包括通过给药治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染。 在另一个实施方案中，本发明的方法包括通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染，所述药物组合物包含有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。本领域已知的用于药物组合物中的，还是与制剂的其他成分相容的并且在生理上对其接受者是无害的任何载体或稀释剂，可以用于本发明中。合适的稀释剂包括，但不限于，碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠。 在另一个实施方案中，本发明的方法包括通过给药治疗有效量的包含有效量的通式I化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯结合至少一种附加治疗剂的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染。所述附加治疗剂可以是适于与通式I化合物一起使用的任何治疗剂。例如，治疗剂可以选自由病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。 在再另一个实施方案中，本发明提供了治疗病人正粘病毒感染的方法，其包括：将治疗有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯给药于病人。 在再另一个实施方案中，本申请提供了治疗病人正粘病毒感染的方法，其包括：将治疗有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种附加活性治疗剂给药于病人，由此抑制正粘病毒聚合酶。 在再另一个实施方案中，本发明提供了治疗病人正粘病毒感染的方法，其包括：将治疗有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种附加活性治疗剂给药于病人，所述至少一种其他活性治疗剂选自由干扰素、病毒唑类似物、病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。 在再另一个实施方案中，本申请提供了本发明的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，用于制备用于治疗病人正粘病毒感染的药物的用途。 在本发明的另一个方面中，以下公开了方法，其可以用于制备本发明的通式I化合物。 本发明的另一个方面涉及抑制正粘病毒聚合酶活性的方法，其包括用本发明的组合物处理怀疑含有正粘病毒科病毒的样品的步骤。 本发明的组合物可以作为正粘病毒聚合酶的抑制剂，作为用于这样的抑制剂的中间体，或具有以下所述的其他用途。所述抑制剂将结合正粘病毒聚合酶的表面上或腔内的具有正粘病毒聚合酶独有几何形状的位置。结合正粘病毒聚合酶的组合物可以以不同程度的可逆性来结合。那些实质性地不可逆地结合的化合物是用于本发明的这种方法中的理想候选物。一旦被标记，将实质性地不可逆地结合组合物用作检测正粘病毒聚合酶的探针。因此，本发明涉及检测怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品中的正粘病毒聚合酶的方法，其包括步骤：用包含结合标记的本发明化合物的组合物处理怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品；和观察样品对标记活性的作用。合适的标记是诊断领域公知的并且包括稳定的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。使用官能团，如羟基、羧基、硫氢基或氨基，以常规方式来标记本文中的化合物。 在本发明的内容中，怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品包括天然或人造材料，如活生物体；组织或细胞培养物；生物样品，如生物材料样品(血液、血清、尿液、脑脊髓液、泪液、痰液、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品，如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞；等等。通常，将怀疑样品含有产生正粘病毒聚合酶的生物体，常常是病原生物体，如正粘病毒科病毒。样本可以包含在任何介质中，包括水和有机溶剂\水混合物。样品包括活生物体，如人，以及人造材料，如细胞培养物。 本发明的处理步骤包括将本发明的组合物加入样品中或将组合物的前体加入样品中。添加步骤包括如本文中所述的任一种给药方法。 如果需要，可以通过包括检测正粘病毒聚合酶活性的直接或间接方法的任一种方法来观察施用组合物后的正粘病毒聚合酶的活性。测定正粘病毒聚合酶活性的定量、定性和半定量方法全都考虑了。通常，使用以上所述筛选方法之一，然而，任何其他方法，如观察活生物体的生理特性，也是适用的。 含有正粘病毒聚合酶的生物体包括正粘病毒科病毒。本发明的化合物在动物或人的正粘病毒感染的治疗或预防中是有用的。 在再另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶的方法，其包括：将正粘病毒科病毒感染的细胞接触有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，由此抑制正粘病毒聚合酶。在这个实施方案的一个方面中，还将细胞接触至少一种附加治疗剂。在本发明的特定实施方案中，正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶可以是流感病毒A RNA-依赖性RNA聚合酶、流感病毒BRNA-依赖性RNA聚合酶、流感病毒C RNA-依赖性RNA聚合酶，或其混合物。 在再另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的正粘病毒聚合酶的方法，其包括：将感染了正粘病毒科病毒的细胞接触有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，和至少一种附加活性治疗剂，所述至少一种附加活性治疗剂选自由干扰素、病毒唑类似物、病毒神经氨酸酶抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。 在另一个方面中，本发明还提供了本文中公开的方法和新的中间体，其用于制备本发明的通式I化合物。 在其他方面中，提供了用于合成、分析、分选、分离、纯化、表征和测试本发明的化合物的新方法。 还落入本发明范围内的是本文中所述的化合物的体内代谢产物，至这样的产物是新的并且现有技术非显而易见的程度。这样的产物源自例如给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶过程。因此，本发明包括通过通过以下方法产生的新的和非显而易见的化合物，所述方法包括将本发明的化合物接触哺乳动物一段足以产生其代谢产物的时间。通常通过制备放射性标记的本发明的化合物(例如， 14C或 3H)，以可检测的剂量(例如，高于约0.5mg/kg)非肠道地给药于动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子，或给药于人，允许足够的时间来进行代谢(通常约30秒至30小时)并从尿液、血液或其他生物样品分离其转化产物，从而来鉴定这样的产物。这些产物是容易分离的，因为它们是标记的(其他通过使用能够结合代谢物中存活的表位的抗体来分离)。以常规方式，例如，通过MS或NMR分析来测定代谢物结构。通常，以本领域技术人员公知的与常规药物代谢研究相同的方式来进行代谢物的分析。转化产物，只要它们没有另外在体内发现，在用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验中是有用的，即使它们不具有其自身的正粘病毒聚合酶抑制活性。 用于测定化合物在替代胃肠道分泌中的稳定性的配方和方法是已知的。在37℃下孵育1小时时，低于约50摩尔百分比的受保护基团在替代肠或胃液中是去保护的情况中，在本文中将化合物限定为稳定的。不能仅仅因为化合物对胃肠道是稳定就意味着它们不能在体内水解。本发明的前药通常在消化系统中将是稳定的，但在消化腔、肝或其他代谢器官中，或通常在细胞内，可以实质性地水解成母药。 实施例 特定的缩写和首字母缩略词用于描述实验的详细内容。尽管这些中的大部分是本领域技术人员理解的，但表1包含了这些缩写和首字母缩略词中的许多的列表。 表1.缩写和首字母缩略词列表 化合物的制备 化合物1：(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并1.2-f三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇 向-78℃的THF(30ml)中的7-溴-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪(2.5g，7.57mmol)的混合物中，逐滴加入nBuLi(己烷中1.6M，6.15ml，9.84mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，逐滴加入THF(5ml)中的(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮(2.43g，8.33mmol)。在-78℃搅拌3小时后，使混合物温热至室温。然后将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和NH 4Cl淬灭。用乙酸乙酯提取反应。层分离，并且用盐水洗涤合并的有机层，通过Na 2SO 4干燥，并浓缩，以提供粗制物，其可以通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化，以提供作为黄色泡沫的所需化合物(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并1.2-f三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(1)(2g，48％)。MS(m/z)：543.2M+H +。 化合物2：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪 向-78℃的二氯甲烷(3ml)中的(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并1.2-f三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(1)(300mg，0.55mmol)的溶液中逐滴加入BF 3OEt 2(1.20ml，8.81mmol)，接着加入Et 3SiH(1.52ml，8.81mmol)。使反应温热至室温，并且搅拌2小时，接着用饱和NaHCO 3淬灭，接着用二氯甲烷提取。分离有机层，用盐水洗涤，通过Na 2SO 4干燥，并浓缩，以提供粗制物，其可以通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化，以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪(2)(218mg，75％)。MS(m/z)：527.2M+H +。 化合物3：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺 将液氨(120ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪(2)在钢制反应釜中在60℃下加热18小时。将反应釜冷却至室温，并且通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化反应，以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(3)(330mg，89％)。MS(m/z)：496.2M+H +。 化合物4：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺 向二氯甲烷(10ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(3)(330mg，0.57mmol)溶液中，一次性加入3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％)(627mg，3.42mmol)。使反应温热至室温并搅拌2小时。用H 2O(15ml)中的20％Na 2SO 4淬灭反应，并且搅拌20分钟。分离层，并且用二氯甲烷提取水溶液。用饱和的NaHCO 3和盐水洗涤合并的有机层，然后通过Na 2SO4干燥，并浓缩，以提供粗制混合物，其可以通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/二氯甲烷纯化，以提供作为透明油的所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(4)(276mg，87％)。MS(m/z)：528.1M+H +。 化合物5：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并1,2-f三嗪-2,4-二胺 将液氨(100ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(4)(276mg，0.52mmol)在钢制反应釜中在110℃下加热26小时。将反应釜冷却至室温，并且通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/二氯甲烷纯化粗反应，以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并1,2-f三嗪-2,4-二胺(5)(185mg，78％)。MS(m/z)：465.3M+H +。 化合物6：(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并1,2-f-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇 向乙酸(10ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并1,2-f三嗪-2,4-二胺(5)(145mg，0.31mmol)溶液中加入10％Pd/C Degussa型E101NE/W(290mg)。反应气氛交换为H 2(g)，并且将反应搅拌18小时。通过过滤除去催化剂，并且将混合物在减压下浓缩。将粗制物干燥，以提供作为白色固体的所需产物(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并1,2-f-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(6)(85mg，96％)。MS(m/z)：285.2M+H +。 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ7.45(s,1H),5.44-5.38(m,1H),5.24-5.11(d,J＝,1H),4.38-4.33(m,1H),3.98(s,1H),3.91-3.70(m 2H)。 19F(376MHz,CD 3OD):δ(-199.86)-(-200.13)(m) 化合物7：2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并1.2-f三嗪4(3H)-酮 向800ml水中的(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并1,2-f-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(6)(310mg，1.09mmol)溶液中，加入IX型牛脾腺苷脱氨酶(CasNo.9026-93-1，205μL)。将溶液置于37℃水浴中16小时。将溶液浓缩，并且使用水作为结晶溶剂，将最终化合物结晶，从杂质中分离出来。收集固体，并干燥，以提供作为纯的月白色固体的2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并1.2-f三嗪4(3H)-酮(7)(246mg，80％)。MS(m/z)：286.2M+H +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ11.27(s,1H),7.41(s,1H),6.24(s,2H),5.43-5.42(m,1H),5.26-5.20(d,J＝22.8Hz,1H),5.09-4.85(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.77(s,1H),3.69-3.51(m,2H)。 19F(376MHz,DMSO-d 6):δ(-196.68)-(-196.94)(m) 化合物8：((2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-氧-3,4-二氢咪唑并1,2-f三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸盐 在惰性气氛(N 2)下，将2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并1.2-f三嗪4(3H)-酮(7)(12mg，0.042mmol)溶解于三甲基磷酸盐(1mL)中。加入氯化氧磷(58mg，0.378mmol)并且将混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌2小时。通过分析离子交换柱的监控测定了>80％的单磷酸盐形成的时间。将溶液冷却至0℃，并且加入无水DMF(1mL)中的三丁胺(0.15mL，0,63mmol)和三乙氨焦磷酸盐(0.25g，0.55mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2.5小时，然后通过加入H 2O(6mL)中的1N三乙氨二碳酸盐溶液来淬灭。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物重新溶解于H 2O中。将溶液接受离子交换色谱，以产生所述产物((2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-氧-3,4-二氢咪唑并1,2-f三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸盐(作为四三乙氨盐)(11mg，28％产量)。MS(m/z)：526.0M+H +。 1H NMR(400MHz,D 2O):δ7.53(s,1H),5.43-5.37(d,J＝24.8Hz,1H),5.29-5.15(d,J＝55.2,1H),4.52-3.47(m,4H)。 19F(376MHz,D 2O):δ(-197.33)-(-197.60)(m,IF) 31P(162MHz,D 2O)δ(-10.66)-(-10.78)(d,J＝48.4Hz,IP),(-11.070)-(-11.193)(d,J＝49.2Hz,IP),(-22.990)-(-23.236)(m,IP)。 HPLC离子交换：溶剂A：水；溶剂B：1M三乙胺二碳酸盐。 12分钟内0-50％，然后100％5分钟，然后在5分钟内回到0％。 柱：Dionex，DNAPac PA-100，4×250mm。 T R＝12.04min 化合物9：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺 向-78℃的THF(5ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(4)(63mg，0.12mmol)溶液中逐滴加入LiBHEt 3(THF中的1.0M，4.78ml，4.78mmol)。将反应温热至室温并且在室温下搅拌31小时。用冰水淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机溶液，并且浓缩，以获得粗制混合物，将其溶解于CH 3OH中并且在真空下浓18D;美国加利福尼亚州CN201611121597.0迈克尔·奥尼尔·汉拉恩·克拉克1.通式I的化合物：或其药物学上可接受的盐；其中：R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH＝CH2、C≡CH、CN、CH2CH＝CH2、N3、CH3或CH2CH3；R2是OH或O-苄基；R3是F；R4选自由H、NH2、＝O、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组；R5选自由H、NH2、NHMe、NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组；R6是H、苄基，或其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团：其中：Y是O；M2是2；和每个RX是H；R7是H或OH。有效CN106749272ACN106749272B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德制药有限责任公司A61K31/706;A61K31/7064;A61K31/7068;A61K31/7076;A61P31/12;A61P35/00温宏艳 徐雁漪US(美国)本发明公开了用于治疗宿主，包括动物，尤其是人中黄病毒科(包括BVDV和HCV)、正粘病毒科(包括甲型和乙型流感病毒)或副粘病毒科(包括RSV)感染或涉及异常细胞增殖的病症的组合物和方法，所述组合物和方法使用的是通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。本发明还提供了使用实时聚合酶链反应(“TR-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量，特别是BVDV、HCV或西尼罗河病毒的病毒负载量的有效方法。此外，本发明还公开了可发出与样本中存在的病毒量成比例的荧光的探针分子。200110182005072720140625中国专利代理(香港)有限公司A61K31/7061.式(I-a)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 其中： D是氢； X1为氢、F、Cl、Br、I、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或 SR4； Y1是O； R1为氢、C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NR5R5′、NHOR5、 NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CO2H、CO2R5、 CONH2、或CN； R1′独立地为氢； 每个R2和R2′独立地为氢、OH； R3为氢、F、Cl、Br、I、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、 CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、或CO2H； R3′为氢、F、Cl、Br、I、SH、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、 CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、或CO2H；和 每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳 基烷基； 条件是：对于式(I-a)的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和 R3′当中至少有一个是氢。 2.式(XIX)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 其中 D是氢； R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN； 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基； R9是F、Cl、Br、I或OP3； P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′； 和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷 酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 3.下述式所示的化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于 治疗或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 其中 D是氢；和 P2为烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、 一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 4.式(XX)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗或 预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 其中 D是氢； R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、 NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN； 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基； R9是氢、或OP3； P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′； 和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷 酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 5.式(XXI)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 其中 D是氢； R1为氢、C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5′′、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN； 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基； R9是氢； P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′； 和 P2是氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷酸、二磷酸、三 磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 6.式(XXII)化合物或其β-D对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 其中 D是氢； P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′； R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN；和 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基。 7.下述式所示的化合物或其β-D对映体或其可药用盐在制备用于 治疗或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 其中 D是氢。 8.式(XIX)的β-D核苷化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备 用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途： 其中 D是氢； R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN； 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基； R9是F、Cl、Br、I或OP3； P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′； 和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷 酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸。 9.下述式所示的β-D核苷化合物或其β-L对映体或其可药用盐在 制备用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途： 其中 D是氢；和 P2为烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、 一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸； 所述化合物任选在可药用载体中。 10.式(XX)的β-D核苷化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备 用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途： 其中 D是氢； R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、 NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN； 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基； R9是氢、或OP3； P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′； 和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷 酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸； 所述化合物任选在可药用载体中。 11.式(XXI)的β-D核苷化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制 备用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途： 其中 D是氢； R1为氢、C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN； 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基； R9是氢； P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′； 和 P2为氢、烷基、酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、一磷酸、二磷酸、三 磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或氨基酸； 所述化合物任选在可药用载体中。 12.式(XXII)所示的β-L核苷化合物或其β-D对映体或其可药用 盐在制备用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用 途： 其中 D是氢； P1是氢、C1-C4烷基、芳基、芳基烷基、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′； R1为C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NH2、NHR5、NR5R5′、 NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、 CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN；和 每个R4、R4′、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基； 所述化合物任选在可药用载体中。 13.下式所示的β-L核苷化合物或其β-D对映体或其可药用盐在制 备用于治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的药物方面的用途： 其中 D是氢； 所述化合物任选在可药用载体中。 14.权利要求1的化合物的用途，其中每个R4、R4′、R4″、R5、 R5′或R5″中的至少一个独立地为未取代或取代的苯基或苄基，其中所 述苯基或苄基可被一个或多个选自下列的基团取代：溴、氯、氟、碘、 羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、 氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯、烷基、卤代烷基、羧 基、酰基、酰氧基、酰氨基、二烷基氨基、巯基、亚胺、磺酰基、硫 烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷 酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、和氨基甲酸酯。 15.权利要求2、4、5、6、8、10、11或12任一项的化合物的用 途，其中每个P1、R4、R4′、R5、R5′或R5″中的至少一个独立地为未取 代或取代的苯基或苄基，其中所述苯基或苄基可被一个或多个选自下 列的基团取代：溴、氯、氟、碘、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、 芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷 酸酯、膦酸酯、烷基、卤代烷基、羧基、酰基、酰氧基、酰氨基、二 烷基氨基、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、 羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、 酸酐、肟、肼、和氨基甲酸酯。 16.权利要求1或2-7中任一项的用途，其中所述黄病毒科病毒 感染是丙型肝炎病毒感染。用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 发明领域 本发明包括用于治疗黄病毒科(Flaviviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)感染和异常细胞增殖的化合物和方法。 本申请要求下列美国临时申请的优先权：其中一件申请号为60/241,488，于2000年10月18日提交；另一件申请号为60/282,156，于2001年4月6日提交。 发明背景 黄病毒科 黄病毒科是一组正单链RNA病毒，其基因组大小为9-15kb。它们是约40-50nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了黄病毒科分类的概述。黄病毒科由3个属组成。 1.黄病毒属.该属包括登革热病毒群(登革热病毒、1型登革热病毒、2型登革热病毒、3型登革热病毒、4型登革热病毒)、日本脑炎病毒群(Alfuy病毒、日本脑炎病毒α、Kookaburra病毒、Koutango病毒、Kunjin病毒、澳洲墨菜溪谷(MurrayValley)脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、Stratford病毒、Usutu病毒、西尼罗河病毒)、Modoc病毒群、RioBravo病毒群(Apoi病毒、RioBrovo病毒、Saboya病毒)、恩塔亚病毒群、蜱传脑炎群(蜱传脑炎病毒)、Tyuleniy病毒群、乌干达S病毒群和黄热病病毒群。除了这些主要群以外，还有某些未分类的其他黄病毒。 2．Hepaciviruses.该属仅含有一类病毒，即其由多种分枝、型和亚型组成。 3.瘟病毒属.该属包括牛病毒性腹泻病毒-2(BVDV-2)、1型瘟病毒(包括BVDV)、2型瘟病毒(包括猪霍乱病毒)和3型瘟病毒(包括Border病病毒)。 人类中最重要的黄病毒科病毒感染之一是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的。这是病毒性肝炎的第二号主要原因，据估计全球有一亿七千万携带者(世界卫生组织；丙型肝炎：全球流行，weeklyEpidemiologicalRecord，1997，72，341)，其中在美国有三百九十万(疾病控制中心；未公布的数据， http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。 黄病毒科病毒的基因组结构具有很多共有特征。丙型肝炎病毒(HCV)基因组经常被用作模型。HCV是小的有包膜的病毒，在核壳内具有~9.6kb的正单链RNA基因组。该基因组含有一个开放读框(ORF)，其编码刚好3000个以上氨基酸的多蛋白，该蛋白裂解以产生成熟的结构和非结构病毒蛋白。ORF的旁侧是长度为几百个核苷酸的5＇和3＇未翻译区域(NTRs)，该区域对于RNA翻译和复制很重要。翻译的多蛋白含有结构核(C)和在N-末端的包膜蛋白(E1、E2、p7)，之后是非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。成熟的结构蛋白是通过被宿主信号肽酶裂解而产生的(参见：Hijikata，M.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，1991，88，5547；Hussy，P.等人.Virology，1996，224，93；Lin，C.等人.J.Virol.，1994，68，5063；Mizushima，H.等人.J.Virol.，1994，68，2731；Mizushima，H.等人.J.Virol.，1994，68，6215；Santolini，E.等人.J.Virol.，1994，68，3631；Selby，M.J.等人.Virology，1994，204，114和Grakoui，A.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，1993，90，10538)。NS2与NS3之间的连接被NS2/NS3蛋白酶自催化地裂解(参见：Hijikata，M.等人.J.Virol.，1993，67，4665和Bartenschlager，R.等人.J.Virol.，1994，68，5045)，而剩余的4个连接被与NS4A复合的NS3的N-末端丝氨酸蛋白酶域裂解(参见Failla，C.等人.J.Virol.，1994，68，3753；Lin，C.等人.J.Virol.，1994，68，8147；Tanji，Y.等人.J.Virol.，1995，69，1575和Tai，C.L.等人.J.Virol.，1996，70，8477)。NS3蛋白还含有NTP-依赖性解旋酶活性，其在复制期间解开双螺旋RNA。NS5B蛋白具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RDRP)活性(参见：Behrens，S.E.等人.EMBOJ.，1996，15，12；Lohmann，V.等人.J.Virol.，1997，71，8416-8428和Lohmann，V.等人.Virology，1998，249，108)，这是病毒复制所必需的(Ferrari，E.等人.J.Virol.，1999，73，1649)。在此需要强调的是，与HBV或HIV不同，没有DNA参与HCV的复制。最近，用鸟苷5＇-一磷酸(GMP)、5＇-二磷酸(GDP)、5＇-三磷酸(GTP)以及2＇-脱氧和2＇，3＇-二脱氧鸟苷的5＇-三磷酸(分别是dGTP和ddGTP)进行了使用NS5BHCV-RDRP的底物特异性的体外实验。该作者声称，HCV-RDRP对核糖核苷5＇-三磷酸有严格的特异性，并需要2＇-和3＇-OH基团(Lohmann；Virology，108)。他们的实验表明，存在2＇-和3＇-取代基是核苷5＇-三磷酸与HCV-RDRP相互作用以及起底物或抑制剂作用的必要条件。 已经鉴定出的具有抗丙型肝炎黄病毒活性的抗病毒剂的实例包括： 1.干扰素和利巴韦林(Battaglia，A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000，34，487；Berenguer，M.等人.Antivir.Ther.1998，3(Supp1.3)，125)； 2.基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCTWO98/22496，1998；Attwood等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1999，10，259；Attwood等人.德国专利公开DE19914474；Tung等人.PCTWO98/17679)，包括α-酮基酰胺类和肼基脲类，以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制剂(LlinasBrunet等人.PCTWO99/07734)； 3.非基于底物的抑制剂例如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(SudoK.等人.，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，1997，238，643和SudoK.等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被具有14个碳的链取代，后者具有对苯氧基苯基； 4.在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(SudoK.等人，AntiviralResearch1996，32，9)，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46193； 5.在KakiuchiN.等人.J.EBSLetters421，217和TakeshitaNi等人.AnalyticalBiochemistry1997，247，242中确定的噻唑烷类化合物和苯甲酰基苯胺化合物； 6.在SDS-PAGE和放射自显影测定中具有抗HCV蛋白酶活性的从链霉菌属发酵培养肉汤中分离出来的菲醌化合物Sch68631(ChuM.等人.TetrahedronLetters1996，37，7229)，和在闪烁亲近测定中表现出活性的从真菌Penicilliumgriscofuluum中分离出来的Sch351633(ChuM.等人.，BioorganicandMedicinalChemistryLetters9，1949)； 7.基于大分子elginc的从水蛭中分离出来的选择性NS3抑制剂(QasimM.A.等人.Biochemistry1997，36，1598)； 8.HCV解旋酶抑制剂(DianaG.D.等人.，U.S.专利5,633,358和DianaG.D.等人.PCTWO97/36554)； 9.HCV聚合酶抑制剂例如核苷酸类似物、胶霉毒素(FerrariR.等人.JournalofVirology1999，73，1649)和天然产物浅蓝菌素(LohmannV.等人.Virology1998，249，108)； 10.与下列序列互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN)：至少一部分HCV的序列(Anderson等人.U.S.专利6,174,868)，特别是在5＇非编码区域(NCR)中延伸的序列(AltM.等人.Hepatology1995，22，707)，或包含NCR的3＇末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA的核编码区域中的核苷酸371-388(AltM.等人.ArchivesofVirology1997，142,589和GalderisiU.等人.，JournalofCellularPhysiology1999，81：2151)； 11.IRES-依赖性翻译抑制剂(IkedaN等人.日本专利公开JP-08268890；KaiY.等人.日本专利公开JP-10101591)； 12.核酸酶-抗性核酶(MaccjakD.J.等人.，Hepatology1999，30，abstract995)； 13.金刚烷胺例如金刚乙胺(Smith，AbstractfromAnnualMeetingofthe AmericanGastoenterologicalAssociationandAASLD，1996)； 14.喹诺酮类例如氧氟沙星、环丙沙星和左氟沙星(AASLDAbstracts，Hepatology，0ct.1994，ProgramIssue，20(4)，pt.2，abstractno.293)； 15.核苷类似物(Ismaili等人.WO01/60315；StorerWO01/32153)，包括2＇-脱氧-L-核苷(Watanabe等人.WO01/34618)和1-(β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(levovirinTM)(TamWO01/46212)；和 16.其它各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人.U.S.专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、角鲨烯、胆汁酸(Ozeki等人.U.S.专利5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人.U.S.专利5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diana等人.U.S.专利5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等人.U.S.专利5,496,546)、2＇，3＇-二脱氧肌苷(Yarchoan等人.U.S.专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人.U.S.专利5,891,874)、葡糖胺类(Mueller等人.WO01/08672)、取代的-1，5-亚氨基-D-山梨醇化合物(Mueller等人.WO00/47198)。 正粘病毒科 正粘病毒科是一组分节段的负单链RNA病毒，其基因组大小为10-13.6kb。它们是约80-120nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了正粘病毒科分类的概述。正粘病毒科由3个属组成，这3个属是根据其核壳(NP)与基质蛋白(M)之间的抗原差异来划分的。 1.甲型流感病毒属和乙型流感病毒属。该属包括分别含有8个不同的RNA片段的甲型流感病毒和乙型流感病毒。乙型流感病毒在其表面糖蛋白中表现出很小的变异性，并仅感染人类。另一方面，甲型流感病毒在其表面糖蛋白中有很大的变异性，并且可根据其血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白的抗原性将它们分为亚型，其感染人以及猪、马、海豹、家禽、鸭子和多种其它种类的鸟。 2.丙型流感病毒属。该属仅包括一类病毒—丙型流感病毒，其只包含7个不同的RNA片段。丙型流感病毒仅具有一个多功能糖蛋白，并且主要感染人类，但是在中国也从猪中分离出了该病毒。 3.丁型流感病毒属。该属包括丁型流感病毒，其仅是蜱传病毒，在结构和基因方面与甲型、乙型和丙型流感病毒类似。 人类中最重要的正粘病毒科病毒感染之一是由甲型流感病毒引起的。这些病毒是高度触染性的，并引起急性呼吸道疾病，从很早以前就由于流行而给人类社会带来了很大灾难。关于甲型流感流行病的一个最早记录可追溯到公元前412年的希波克拉底。这些流行病相当频繁，并且对于老年人经常是致命的，然而，这些流行病非常不可预测。这些病毒是独特的呼吸道病毒，因为它们经历显著的抗原变异。血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白都能够发生抗原漂移和转变。有14种已知的血凝素(H1-H14)糖蛋白和9种已知的神经酰胺酶(N1-N9)糖蛋白。例如，因为最早的人流感病毒是在1933年分离出来的，所以大部分抗原转变已发生了。在1957年，H2N2亚型(亚洲流感)代替了H1N1亚型(西班牙流感)。目前，流感的主要亚型是在1977年重新出现的H1N1和在1968年重新出现的H3N2。 已经用甲型流感病毒进行了针对流感病毒基因表达和RNA复制的大量研究。甲型流感病毒颗粒的最显著特征是有一层从脂质包膜向外辐射的约500个刺突(10-14nm)。这些刺突有两种类型：棒形的HA刺突和蘑菇型的NA刺突。HA与NA的比例不定，但是通常为4-5：1。每个基因片段编码其各自的蛋白，除了第7个片段编码M1和M2，第8个片段编码NS1和NS2。每个vRNA的在3＇-末端的前12个核苷酸和在5＇-末端的前13个核苷酸在所有8个RNA片段中都存在。具有其确定的核苷酸序列的第一个基因是HA。从那时以来，已经确定了所有14种已知的HA抗原亚型和在这些亚型内的许多变种。 在感染细胞中，vRNA都转录成mRNA并复制。mRNA的合成是不同的，因为RNA是以源自新合成的宿主细胞RNA聚合酶II转录物的5＇加帽的片段作为引物。mRNA链延长直至尿苷残基长度达到在vRNA5＇-末端前面的15-22个核苷酸，在此处转录末端和聚腺苷酸被加到mRNAs中。为了开始复制，需要导致生成vRNA的全长拷贝的另一种转录。在mRNA合成期间，全长转录不用引物即可开始，并且在聚(A)位点不终止。复制的第二步是将模板RNA拷贝成vRNA。该合成也不用引物即可开始，这是因为vRNA含有5＇-三磷酰化末端。所有这三类病毒特异性RNA—mRNA、模板RNA和vRNA—都是在细胞核中合成的。 已经鉴定出的具有抗甲型流感病毒活性的抗病毒剂的实例包括： 1.放线菌素D(Barry，R.D.等人.“脱氧核糖核酸参与流感病毒增殖”Nature，1962，194，1139-1140)； 2.金刚烷胺(VanVoris，L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”SeminRespirInfect，1992，7，61-70)； 3.4-氨基-或4-胍基-2-脱氧-2，3-二去氢-D-N-乙酰神经氨酸-4-氨基-或4-胍基-Neu5Ac2en(vonItzstein，M.等人.“流感病毒复制的基于唾液酸酶的有效抑制剂的合理设计”Nature，1993，363，418-423)； 4.利巴韦林(VanVoris，L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”SeminRespirInfect，1992，7，61-70)； 5.干扰素(Came，P.E.等人.“干扰素引起的合成聚合物的抗病毒活性”ProcSocExpBiolMed，1969，131，443-446；Gerone，P.J.等人.“用合成双链核糖核酸的气雾剂抑制小鼠的呼吸道病毒感染”InfectImmun，1971，3，323-327；Takano，K.等人.“小鼠流感中的被动干扰素保护”JInfectDis，1991，164，969-972)； 6.灭活的甲型和乙型流感病毒疫苗(“流感疫苗的临床研究—1978”RevInfectDis，1983，5，721-764；Galasso，G.T.等人.“流感疫苗的临床研究—1976”JInfectDis，1977，136(supp1)，S341-S746；Jennings，R.等人.“志愿者对灭活的流感病毒疫苗的反应”JHyg，1981，86，1-16；Kilbourne，E.D.“灭活的流感疫苗”In：PlothinSA，MortimerEA，eds.VaccinesPhiladelphia：Saunders，1988，420-434；Meyer，H.M.，Jr.等人.“现有流感疫苗综述”AmJClinPathol，1978，70，146-152；“每周死亡率和发病率报告。预防和控制流感：第I部分，疫苗.RecommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunicationPractices(ACIP)”MMWR，1993，42(RR-6)，1-14；Palache，A.M.等人.“用不同剂量的疫苗进行流感免疫接种后的抗体反应：在老年疗养院和年轻志愿者中进行的双盲、安慰剂对照、多中心、剂量反应实验”Vaccine，1993，11，3-9；Potter，C.W.“灭活的流感病毒疫苗”In：BeareAS，ed.Basicandappliedinfluezaresearch，BocaRaton，FL：CRCPress，1982，119-158)。 副粘病毒科 副粘病毒科是一组负单链RNA病毒，其基因组大小为16-20kb。它们是约150-300nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了副粘病毒科分类的概述。副粘病毒科由2个亚科组成。 1.副粘病毒亚科.该亚科含有3个属： a)副粘病毒属.该属的代表是仙台病毒，并包括人副流感病毒1和3； b)腮腺炎病毒属.该属的代表是流行性腮腺炎病毒、猴病毒5、新城病病毒和人副流感病毒2和4； c)麻疹病毒属.该属的代表是麻疹病毒；和 2.肺病毒亚科.该亚科编码比其它亚科多的mRNA(10种，其它亚科是6种或7种)，并且仅包括一个属： a)肺病毒属.该属的最典型代表是呼吸道合胞体病毒(RSV)，但是也包括牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSC)、山羊RSV(CRSV)、小鼠肺炎病毒(PVM)和火鸡鼻气管炎病毒(TRTV)。 人类中最主要的正粘病毒科病毒感染之一是由呼吸道合胞体病毒(RSV)引起的。RSV是世界范围内婴儿和儿童中病毒性下呼吸道疾病的最主要原因。在大部分地区，RSV比所有其它微生物病原体都更值得关注，因为它是不满一岁的婴儿发生肺炎和细支气管炎的原因。还已经发现，RSV感染是免疫抑制成人和老年人的重要致病体。此外，BRSV已经在牛中表现出给经济带来严重损失的疾病。 基因组RSVRNA的3＇-末端由一个44-核苷酸基因外前导区构成，据假设该前导区包含主要的病毒启动子。该前导区后面是10个病毒基因，之后是一个155-核苷酸基因外尾随区。88％的基因组RNA通过ORF形成10种主要蛋白。每个基因都由保守的9-核苷酸基因开始信号开始。对于每个基因，转录都是在该信号的第一个核苷酸上开始的。每个基因都以指导转录终止和多腺苷酸化的半保守的12至13核苷酸基因末端信号终止。前9个基因是未重叠的，并且通过大小为1-52个核苷酸的基因间区域隔开。基因间区域不含任何保守序列基序或任何明显的二级结构特征。最后两个RSV基因通过68个核苷酸重叠。因此，一个基因开始信号位于另一个基因内部，而不是在另一个基因后面。 已经鉴定出的具有抗RSV活性的抗病毒剂的实例包括： 1.利巴韦林(Hruska，J.F.等人.“通过利巴韦林在体内抑制呼吸道合胞体病毒”AntimicrobAgentsChemother，1982，21，125-130)；和 2.纯化的人静脉内IgG-IVIG(Prince，G.A.等人.“在棉大鼠呼吸道合胞体病毒感染的实验免疫治疗中局部施用的中和性抗体的有效性”JVirol，1987，61，1851-1954；Prince，G.A.等人.“免疫预防和免疫治疗棉大鼠中的呼吸道合胞体病毒感染”InfectImmun，1982，42，81-87)。 异常细胞增殖 在多细胞生物体中，细胞的分化、生长、功能和死亡是由复杂的机制网络在分子水平上调控的。在健康的动物或人中，这些机制让细胞进行其设计的功能，然后以程序化速度死亡。 异常细胞增殖，尤其是过度增殖可由于多种因素所致，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫性障碍和良性或恶性肿瘤诱导。 有多种与细胞过度增殖有关的皮肤病症。例如，牛皮癣是人皮肤的良性疾病，其特征一般是被增厚的鳞屑覆盖的斑。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。在正常细胞中，细胞从基础层移动到上颗粒层所需的时间大约是5周。在牛皮癣中，该时间仅为6-9天，部分原因是增殖的细胞数目增加以及分裂的细胞所占的比例增加(G.Grove，Int.J.Dermatol.18：111，1979)。在美国，大约2％的人患有牛皮癣，在美国白人中该比例大约是3％，在美国黑人中该比例大约是1％，而在美国土著人当中很少有人患该疾病。慢性湿疹也与严重的表皮过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其它疾病包括特应性皮炎、扁平苔癣、疣、寻常天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。 其它过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维变性病症、自身免疫性病症、移植物对宿主排斥、肿瘤和癌症。 血管增殖性病症包括血管生成和血管发生病症。在血管组织的斑块发展过程中的平滑肌细胞增殖引起例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。严重的动脉粥样硬化损伤是由于对动脉壁的内皮和平滑肌的损伤的过度炎性增殖性反应所致(Ross，R.Nature，1993，362：801-809)。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化损伤的形成中起作用。 纤维变性病症经常是由于细胞外基质的异常形成所致。纤维变性病症的实例包括肝脏硬化和肾小球系膜增殖性细胞病症。肝脏硬化的特征是细胞外基质组分增加，从而导致形成肝脏瘢痕。肝脏硬化可引起疾病例如肝硬化。导致肝脏瘢痕的细胞外基质增加还可能由病毒感染例如肝炎引起。脂细胞似乎在肝脏硬化中起主要作用。 肾小球系膜病症是由肾小球系膜细胞的异常增殖引起的。肾小球系膜过度增殖性细胞病症包括各种人肾疾病例如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。 增殖性成分的另一种疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎一般被认为是自身免疫性疾病，据信其与自反应性T细胞的活性有关(参见例如Harris，E.D.，Jr.，TheNewEnglandJournalofMedicine，1990，322：1277-1289)，以及由产生的抗胶原和IgE的自身抗体引起。 可包括异常细胞增殖成分的其它病症包括贝赫切特病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、结节性脉管炎、脂性组织细胞增多症、脓毒性休克和一般的炎症。 也称为新生物的肿瘤是其中细胞增殖失控且进行性的组织新生长。良性肿瘤是没有侵袭和转移性质的肿瘤，并且通常环绕着纤维性被膜。恶性肿瘤(即癌症)是既能侵袭又能转移的肿瘤。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤还表现出更大程度的退行发育(即失去细胞分化及其彼此之间和对其轴构架组织的定向)。 每年大约1200万美国人被诊断为癌症患者，其中8000位患者为儿童。此外，仅在美国每年就有500000人死于癌症。前列腺癌和肺癌是男性死亡的头号原因，而乳腺癌和肺癌是女性死亡的头号原因。据估计，在美国，涉及癌症的花费占疾病治疗总花费的大约10％(CNN.Cancer.Factshttp://www.cnn.com/HEALTH/9511/conquer_cancer/facts/index.html，page2of2，July18，1999)。 增殖性病症目前是用各类化合物进行治疗，包括烷化剂、抗代谢物、天然产物、酶、生物反应调节剂、各种其它治疗剂、放疗药物(例如标记在激素或抗体上的Y-90)、激素和拮抗剂例如下面列出的那些。 烷化剂 氮芥类：氮芥(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、环磷酰胺、异环磷酰胺(急性和慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈、睾丸、软组织肉瘤)、马法兰(L-苯丙氨酸氮芥)(多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌)、瘤可宁(慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)。 乙烯亚胺类和甲基蜜胺类：六甲蜜胺(卵巢癌)、噻替哌(膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌)。 烷基磺酸酯类：白消安(慢性粒细胞性白血病)。 亚硝基脲：卡氮芥(BCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑素瘤)、罗氮芥(CCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、小细胞肺癌)、甲环亚硝脲(甲基-CCNU)(原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌)、链脲霉素(STR)(恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤(carcinoin))。 三氮烯属：达卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)(恶性黑素瘤、霍奇金病、软组织肉瘤)。 抗代谢物 叶酸类似物：甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)(急性淋巴细胞白血病、绒膜癌、蕈样真菌病、乳腺癌、头颈癌、肺癌、骨原性肉瘤)。 嘧啶类似物：氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷；FUdR)(乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、泌尿膀胱癌、恶化恶习前皮肤损害)(局部)、阿糖胞苷(阿糖胞苷)(急性粒细胞和急性淋巴细胞白血病)。 嘌呤类似物和相关抑制剂：巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)(急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)(急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、喷司他丁(2＇-deoxycyoformycin)(多毛细胞白血病、蕈样真菌病、慢性淋巴细胞白血病)。 长春花属生物碱：长春花碱(VLB)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、睾丸癌)、长春新碱(急性淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌)。 表鬼臼毒素：依托泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)、替尼泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)。 天然产物 抗生素：更生霉素(放线菌素D)(绒膜癌、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤)、柔红霉素(道诺霉素；正定霉素)(急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病)、阿霉素(软组织肉瘤、骨原性肉瘤骨原性肉瘤和其它肉瘤；霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、成神经细胞瘤)、博莱霉素(睾丸癌、头颈癌、皮肤和食道癌、肺癌和泌尿生殖道癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、普卡霉素(光辉霉素)(睾丸癌、恶性高钙血)、丝裂霉素(自力霉素C)(胃癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈癌)。 酶：L-天冬酰胺酶(急性淋巴细胞白血病)。 生物反应调节剂：α-干扰素(多毛细胞白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、类癌瘤、肾细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病，多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病)。 各种其它治疗剂 铂配位络合物：顺铂(顺式-DDP)、卡铂(睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、肺癌、甲状腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、成神经细胞瘤、骨原性肉瘤)。 蒽二酮类：Mixtozantrone(急性粒细胞白血病、乳腺癌)。 取代的脲类：羟基脲(慢性粒细胞白血病、红细胞增多症、特发性血小板增多症、恶性黑素瘤)。 甲基肼衍生物：丙卡巴肼(N-甲基肼，MIH)(霍奇金病)。 肾上腺皮质抑制剂：米托坦(o，p＇-DDD)(肾上腺皮层癌)、氨鲁米特(乳腺癌)。 肾上腺类皮质激素类：强的松(急性和慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、乳腺癌)。 孕激素类：己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮(子宫内膜癌、乳腺癌)。 抗血管生成剂 Angiostatin、Endostatin。 激素和拮抗剂 雌激素类：己烯雌酚、乙炔雌二醇(乳腺癌、前列腺癌)。 抗雌激素类：他莫昔芬(乳腺癌)。 雄激素类：丙酸睾酮、氟甲睾酮(乳腺癌)。 抗雄激素类：氟他胺(前列腺癌)。 促性腺素释放激素类似物：亮丙瑞林(前列腺癌)。 与治疗包括癌症在内的异常增殖性细胞有关的毒性部分是由于药物在疾病和正常细胞之间缺乏选择性。为了克服该限制，现在正在探索增加治疗增殖性病症的药物的特异性并由此减小药物毒性的治疗策略。一种正在积极研究的策略是药物靶向作用。 从这些疾病的严重性以及它们在包括人在内的动物中的流行来看，本发明的目的是提供用于治疗感染任何上述病毒，包括黄病毒或瘟病毒、流感病毒或呼吸道合胞体病毒(“RSV”)的宿主，包括动物和尤其是人的化合物、方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗患有异常细胞增殖的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染丙型肝炎病毒或BVDV的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染流感病毒的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染RSV的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗患有肿瘤，包括恶性肿瘤的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供定量测定宿主，包括动物、尤其是人中的病毒负载量，特别是BVDV或HCV负载量的更有效方法。 发明概述 本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科和副粘病毒科的病毒的宿主的式(I)-(XXIII)所示的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药。或者，本发明β-D或β-L核苷(I)-(XXIII)或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。 具体来说，本发明还包括治疗或预防下列病症的方法： (a)黄病毒科病毒感染，包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染； (b)正粘病毒科病毒感染，包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属，特别是甲型流感病毒和所有相关亚型，包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染； (c)副粘病毒科病毒感染，包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染；和 (d)异常细胞增殖，包括恶性肿瘤。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸； 每个W1和W2独立地为CH或N； 每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4＇、NHOR4、NR4NR4＇R4″、OH、OR4、SH或SR4； 每个Y1是O、S或Se； 每个Z是CH2或NH； 每个R1和R1＇独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5＇、NHOR5、NR5NHR5＇、NR5NR5＇R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5＇或CN； 每个R2和R2＇独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H； 每个R3和R3＇独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H； 每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基； 条件是：对于每个通式(I)或(II)的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3＇当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前， 条件是：对于每个通式(III)或(IV)核苷，R2和R2＇当中至少有一个是氢，且R3和R3＇当中至少有一个是氢。 在一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)、(VI)或(VII)的β-D-carba-糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前， 条件是：对于每个通式(V)或(VII)核苷，R2和R2＇当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前， 条件是：对于每个通式(VIII)或(IX)核苷，R2和R2＇当中至少有一个是氢，且R3和R3＇当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前， 每个Z1和Z2独立地为O、S、CH2、NR6或Se； 每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷，尽管优选B-D-核苷，是通式(XIII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前； 每个Y2是O、S、NH或NR7； 每个Y3是O、S、NH或NR8； 每个X3是OR9或SR9；且 每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基； 条件是：对于每个通式(XIII-d)核苷，R2和R2＇当中至少有一个是氢，且R3和R3＇当中至少有一个是氢。 在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷，优选B-D-核苷，所述核苷是这样获得的：将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前， 每个L1是氢、Cl或Br； 每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz； 每个Z3可以是O或CH2。 在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型)，其中这两个核苷是通过二硫键连接的： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-LC-核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前； 每个W3独立地为N、CH或CR1； 每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1＇；且 每个Z4和Z5独立地为NH或C(＝Y1)； 条件是：如果Z4和Z5是通过共价键结合的，则当Z5是C(＝y1)时，Z4不是C(＝Y1)；并且环氮原子不超过3个。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前； 每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8＇、OH、OR8、SH或SR8；且 每个R8和R8＇独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基； 条件是：对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷，X4不是OH或OR8。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前。 在一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、R1、R4和R4＇的定义同上； 每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3； 每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4＇；和 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，优选为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D和P2的定义同前。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4＇和R9的定义同前。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4＇的定义同前。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1和R1的定义同前。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷，优选β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： D的定义同前，且优选为H。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4＇的定义同前。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。 在一个实施方案中，当在合适的基于细胞的测定中测试时，本发明核苷的EC50(达到50％病毒抑制的有效浓度)小于15μM，更特别地，小于10或5μM。在优选的实施方案中，核苷是对映体富集的。 本发明还包括至少下述特征： (a)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在医疗中的应用，即作为抗病毒或抗肿瘤/抗癌剂的应用，例如在治疗或预防黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒感染中的应用； (b)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在制备用于治疗黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒感染的药物中的应用； (c)药物组合物，其中包含抗病毒有效量的如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂； (d)药物组合物，其中包括如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒的活性剂；和 (e)制备如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷及其可药用盐和前药的方法。 本文所述的化合物的活性和毒性可依据任何已知方法评价。下文提供了使用实时聚合酶链反应(“RT-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量的一种有效方法。该方法包括使用可杂交到靶病毒DNA或RNA上的猝灭荧光探针分子。经过核酸外切降解，可监测可检测的荧光信号。使用该技术，通过监测荧光信号的存在可实时探测RT-PCR扩增的DNA或RNA。 本说明书描述了： (a)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定病毒负载量的方法； (b)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主中黄病毒科病毒，包括宿主中BVDV和HCV的病毒负载量的方法； (c)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定MDBK细胞系或宿主样本中BVDV的病毒负载量的方法； (d)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与BVDVNADLNS5B区域互补的探针分子；和 (e)探针分子，所述探针分子具有序列5＇-6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara-3＇(SequenceIDNo1)，和引物，所述引物具有正义序列：5＇-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3＇(SequenceIDNo2)和反义序列：5＇-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3＇(SequenceIDNo3)； (f)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主衍生样本或细胞系中HCV的病毒负载量的方法； (g)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV5＇-未编码区域互补的探针分子；和 (h)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV编码区域互补的探针分子；和 (i)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV3＇-未编码区域互补的探针分子；和 (j)探针分子，所述探针分子具有序列5＇-6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-tamara-3＇(SequenceIDNo4)，和引物，所述引物具有正义序列：5＇-AGCCATGGCGTTAGTA(T/C)GAGTGT-3＇(SequenceIDNo5)和反义序列：5＇-TTCCGCAGACCACTATGG-3＇(SequenceIDNo6)。 附图概述 附图1表示的是，如实施例51所述，在细胞培养物中用增加浓度的牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)使得噬斑形成单位增多。附图1表明，实施例51的方法提供了BVDV的可靠定量测定，其中检测灵敏度为4倍病毒的logPFU/mL。 附图2表示的是，如实施例52所述，决定最佳收获时间(感染后小时数对噬斑形成单位(“PFU”)的log)，即感染后22小时的MDBK细胞中的BVDV复制周期，最佳收获时间大体上相当于其中所产生的病毒量等于接种到细胞内的病毒量的一个复制周期。 附图3是一个柱形图表，其表明的是如实施例40所述的一些抗BVDV的测试化合物抑制噬斑形成单位数目的能力。 附图4是一个柱形图表，其表明的是可通过联合施用天然核苷，即胞嘧啶核苷和尿嘧啶核苷来防止“carba-糖”核苷在CEM细胞(人T-细胞淋巴瘤)和SUDHL-1细胞(人退行发育性T-细胞淋巴瘤细胞系)中的细胞毒性。 附图5提供了本发明核苷的各个非限制性实例以及在本发明中用作比较实例的已知核苷利巴韦林的结构。 发明详述 本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科、或副粘病毒科病毒的宿主的通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。或者，本发明通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。 在一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防病毒感染，包括黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒感染，流感病毒感染，包括甲型流感病毒(例如H1N1和H3N2)与乙型流感病毒和RSV感染，以及异常细胞增殖的方法，包括施用抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防黄病毒科病毒感染的方法，包括在用于治疗的药物的制备中施用抗病毒量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防流感病毒感染的方法，包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防RSV感染的方法，包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防其特征是异常细胞增殖的疾病的方法，包括施用抗增殖有效量的本发明核苷。 在另一个实施方案中，本发明提供了一种本文所述的化合物在制备用于治疗病毒感染或异常细胞增殖的药物中的应用。 在另一个实施方案中，本发明提供了一种本文所述的化合物在治疗表现出病毒感染或异常细胞增殖的宿主中的应用。 在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中包括抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂。 在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中包含本发明核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒或抗增殖的活性剂。 在另一个实施方案中，本发明提供了制备本发明核苷及其可药用盐和前药的方法。 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有与病毒有关的病症的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有与异常细胞增殖有关的病症的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 本发明特别包括在治疗或预防下述疾病的方法中的所述化合物，或所述化合物在治疗或预防下述疾病中的应用，或所述化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的应用： (a)黄病毒科病毒感染，包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染； (b)正粘病毒科病毒感染，包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属，特别是甲型流感病毒和所有相关亚型，包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染； (c)副粘病毒科病毒感染，包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染；和 (d)异常细胞增殖，包括恶性肿瘤。 I.本发明化合物 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，优选为氢； 每个W1和W2独立地为CH或N； 每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4＇、NHOR4、NR4NR4＇R4″、OH、OR4、SH或SR4； 每个Y1是O、S或Se； 每个Z是CH2或NH； 每个R1和R1＇独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5＇、NHOR5、NR5NHR5＇、NR5NR5＇R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5＇或CN； 每个R2和R2＇独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H； 每个R3和R3＇独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H； 每个R4、R4＇、R4″、R5、R5＇和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基； 条件是：对于每个通式(I)或(II)核苷，R2和R2＇当中至少有一个是氢，且R3和R3＇当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前， 条件是：对于每个通式(III)或(IV)核苷，R2和R2＇当中至少有一个是氢，且R3和R3＇当中至少有一个是氢。 在一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)-(VII)的β-D-carba-糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前， 条件是：对于每个通式(V)或(VI)核苷，R2和R2＇当中至少有一个是氢，且R3和R3＇当中至少有一个是氢。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前， 条件是：对于每个通式(VIII)或(IX)核苷，R2和R2＇当中至少有一个是氢，且R3和R3＇当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前， 每个Z1和Z2独立地为O、S、NR6或Se； 每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷，优选B-D-核苷是通式(XIII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同前； 每个Y2是O、S、NH或NR7； 每个Y3是O、S、NH或NR8； 每个X3是OR9或SR9；且 每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基； 条件是：对于每个通式(XIII-d)核苷，R2和R2＇当中至少有一个是氢，且R3和R3＇当中至少有一个是氢。 在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷，优选B-D-核苷，所述核苷是这样获得的：将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同上， 每个L1是氢、Cl或Br； 每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz； 每个Z3可以是O或CH2。 在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型)，其中这两个核苷是通过二硫键连接的： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同上。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-LC-核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同上； 每个W3独立地为N、CH或CR1； 每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1′；且 每个Z4和Z5独立地为NH或C(＝Y1)； 条件是：如果Z4和Z5是通过共价键结合的，则当Z5是C(＝Y1)时，Z4不是C(＝Y1)；并且环氮原子不超过3个。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同上； 每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8＇、OH、OR8、SH或SR8；且 每个R8和R8＇独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基 例如未取代或取代的苯基或苄基； 条件是：对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷，X4不是OH或OR8。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1＇、R2、R2＇、R3和R3＇的定义同上。 在一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、R1、R4和R4＇的定义同上； 每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3； 每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4＇；且 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，优选为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D和P2的定义同上。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4＇和R9的定义同上。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4＇的定义同上。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。 在另一个实施方案中，N-羟基胞嘧啶用作为连接到本申请中所述的任何糖或carba-糖部分上的碱基，仿若每个单独的具体实施方案都被完全描述过那样。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1和R1的定义同上。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷，优选β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： D的定义同上，且优选为H。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4＇的定义同上。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。 在优选的实施方案中，通式(I-a)和(III-a)的β-D和β-L核苷由表1提供的非限制性实例代表。 表1 在优选的实施方案中，通式(I-b)和(III-b)的β-D和β-L核苷由表2提供的非限制性实例代表。 表2 在优选的实施方案中，通式(II-a)和(IV-a)的β-D和β-L核苷由表3提供的非限制性实例代表。 表3 在优选的实施方案中，通式(II-b)和(IV-b)的β-D和β-L核苷由表4提供的非限制性实例代表。 表4 在优选的实施方案中，通式(V-a)和(VIII-a)的β-D和β-L核苷由表5提供的非限制性实例代表。 表5 在优选的实施方案中，通式(VII-a)和(X-a)的β-D和β-L核苷由表6提供的非限制性实例代表。 表6 在优选的实施方案中，通式(VII-b)和(X-b)的β-D和β-L核苷由表7提供的非限制性实例代表。 表7 在优选的实施方案中，通式(XI-a)或(XII-a)的β-D或β-L核苷由表8提供的非限制性实例代表。 表8 在优选的实施方案中，通式(XII-b)的β-L核苷由表9提供的非限制性实例代表。 表9 在优选的实施方案中，通式(XIII-a)的β-D核苷由表10提供的非限制性实例代表。 表10 在优选的实施方案中，通式(XIII-c)的β-D核苷由表11提供的非限制性实例代表。 表11 在优选的实施方案中，通式(XIII-d)的β-D核苷由表12提供的非限制性实例代表。 表12 在优选的实施方案中，通式(XIV)的β-D核苷由表13提供的非限制性实例代表。 表13 在优选的实施方案中，通式(XV-a)核苷由表14提供的非限制性实例代表。 表14 在优选的实施方案中，通式(XV-b)核苷由表15提供的非限制性实例代表。 表15 在优选的实施方案中，通式(XVI-a)核苷由表16提供的非限制性实例代表。 表16 在优选的实施方案中，通式(XVI-c)核苷由表17提供的非限制性实例代表。 表17 在优选的实施方案中，通式(XVI-d)核苷由表18提供的非限制性实例代表。 表18 在优选的实施方案中，通式(XVI-f)核苷由表19提供的非限制性实例代表。 在优选的实施方案中，通式(XVII-d)核苷由表20提供的非限制性实例代表。 表20 在一个实施方案中，当在合适的基于细胞的测定中测试时，本发明核苷的EC50(达到50％病毒抑制的有效浓度)小于15μM，更特别地，小于10或5μM。在优选的实施方案中，核苷是对映体的富集。 II.立体异构现象和多晶现象 具有手性中心的本发明化合物可以以旋光和外消旋形式存在以及被分离出来。某些化合物可表现出多晶现象。本发明包括具有本文所述有用性质的外消旋、旋光、多晶或立体异构体形式的本发明化合物或其混合物。旋光形式可通过例如下述方法制得：通过重结晶技术拆分外消旋形式，由旋光性原料合成，手性合成，使用手性固定相进行色谱分离，或酶拆分。 如下所示，核苷含有至少两个关键的手性碳原子(*)。一般情况下，核苷手性碳上的取代基具体来说是嘌呤或嘧啶碱基(当使用糖环中间体编号方式时，称为Cl取代基)和CH2OH(称为C4中间体)相对于糖环系可以呈顺式(在相同一侧)或反式(在相反侧)。顺式和反式外消旋体都由一对旋光异构体组成。因此，每个化合物具有4个独立的立体异构体。这4个立体异构体由下述构型代表(当在水平面中确定糖部分的方向时，-0-部分以黑色表示)：(1)两个基团都“在上面”的顺式，称为β-D；(2)镜像，即两个基团都“在下面”的顺式，镜像称为β-L；(3)C4取代基“在上面”，且Cl取代基“在下面”的反式(称为α-D)；和(4)C4取代基“在下面”，且Cl取代基“在上面”的反式(称为α-L)。这两种顺式对映体一起称为β-对映体的外消旋混合物，这两种反式对映体一起称为α-对映体的外消旋混合物。 本发明化合物的4种可能的立体异构体如下所示。 顺式(β) 反式(α) III.定义 除非另有说明，否则本文所用术语“烷基”是指饱和直链、支链或环状伯、仲或叔烃，包括但不限于C1-C16烃基，并具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可任选被一个或多个选自下列基团的部分取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、亚胺、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，SecondEdition，1991，其引入本文以供参考。 除非另有说明，否则本文所用术语“低级烷基”是指C1-C4饱和直链、支链或如果适当的话环状(例如环丙基)烷基，包括取代和未取代的形式。 术语“亚烷基”或“链烯基”是指直链或支链构型的饱和烃二基，包括但不限于具有1-10个碳原子的那些。包括在该术语范围内的有亚甲基、1，2-乙烷-二基、1，1-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。本文所公开的亚烷基或其它二价基团可任选被一个或多个选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、叠氮基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，SecondEdition，1991，其引入本文以供参考。 除非另有说明，否则本文所用术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。该术语包括取代和未取代的基团。芳基可被一个或多个选自下列的基团取代：溴、氯、氟、碘、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，SecondEdition，1991。 除非另有说明，否则本文所用术语“芳烷基”是指经由如上所定义的烷基连接在分子上的如上所定义的芳基。除非另有说明，否则本文所用术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指经由如上所定义的芳基连接在分子上的如上所定义的烷基。在每个这些基团中，烷基可任选如上所述被取代，且芳基可任选被一个或多个选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，SecondEdition，1991，其引入本文以供参考。具体包括在术语芳基范围内的有苯基；萘基；苯基甲基；苯基乙基；3，4，5-三羟基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，4，5-三乙氧基苯基；4-氯苯基；4-甲基苯基；3，5-二叔丁基-4-羟基苯基；4-氟苯基；4-氯-1-萘基；2-甲基-1-萘基甲基；2-萘基甲基；4-氯苯基甲基；4-叔丁基苯基；4-叔丁基苯基甲基等。 术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别是指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。 本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 在本说明书中使用的术语“对映体富集的”描述的是包含至少约95％、优选至少96％、更优选至少97％、甚至更优选至少98％、甚至更优选至少约99％或更多的核苷的单一对映体的核苷。除非另有说明，当在本说明书中提及特定构型(D或L)的核苷时，假定该核苷是对映体富集的核苷。 本文所用术语“宿主”是指病毒可在其中复制的单细胞或多细胞生物体，包括细胞系和动物，优选人。或者，宿主可携带其复制或功能可被本发明化合物改变的一部分病毒基因组。术语宿主具体指感染的细胞，用所有或部分病毒基因组转染的细胞，和动物，特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。当涉及异常细胞增殖时，术语“宿主”是指可在其中模拟异常细胞增殖的单细胞或多细胞生物体。术语宿主具体指由于自然原因或非自然原因(例如分别由于基因突变或基因工程)而异常增殖的细胞，和动物，特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。在大多数本发明动物应用中，宿主是人患者。然而，对于某些适应症，可清楚地预见到本发明的兽医应用(例如在牛中的牛病毒性腹泻病毒、在猪中的猪霍乱病毒和在绵羊中的border病病毒)。 在本说明书中使用的术语“可药用盐或前药”是用于描述任何可药用形式(例如酯、磷酸酯、酯的盐或相关组)的化合物，当施用给患者后它们能提供活性化合物。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠，碱土金属例如钙和镁，以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。可药用前药是指在宿主中代谢例如水解或氧化以形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能团上具有生物不稳定保护基的化合物。前药包括可氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化以生成活性化合物的化合物。 IV.可药用盐和前药 当化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸或碱加成盐时，将化合物作为可药用盐给药可能是合适的。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠，碱土金属例如钙和镁，以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。特别是，可药用盐的实例是与形成生理可接受阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。 可药用盐可用本领域众所周知的标准方法获得，例如通过将具有足够碱性的化合物例如胺与能给予生理可接受阴离子的合适的酸反应来获得。还可以制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。 本文所述的任何核苷都可作为核苷酸前药施用以提高活性、生物利用度、稳定性或改变核苷的性质。已知有多种核苷酸前药配体。一般情况下，核苷的一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的烷基化、酰化或其它亲脂性修饰将提高核苷酸的稳定性。可代替磷酸酯基团上的一个或多个氢的取代基的实例是烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物，包括糖、1，2-二酰基甘油和醇。R.Jones和N.Bischofberger，AntiviralResearch，27(1995)1-17中描述了多种取代基。任意这些取代基可以与本发明所公开的核苷联合使用以达到所需效果。 本发明活性核苷也可以作为如在下述文献中公开的5＇-磷醚(phosphoether)脂质或5＇-醚脂质提供，这些文献引入本文以供参考：Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，ModestE.K.，D.L.W.，和C.Piantadosi.1990.“抑制感染性HIV-1生成和引起缺损病毒形成的新的膜相互作用醚脂质类似物.”AIDSRes.Hum.RetroViruses.6：491-501；Piantadosi，C.，J.MarascoC.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest.1991.“合成和评价新的醚脂质核苷缀合物的抗-HIV活性.”J.Med.Chem.34：1408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.vanWijk，和H.vandenBosch.1992.“3＇-脱氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻基甘油-3＇-脱氧胸苷的一种脂质前药大大提高了对1型人免疫缺陷病毒在CEM和HT4-6C细胞种复制的抑制作用.”Antimicrob.AgentsChemother.36：2025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.vandenBosch，和D.D.Richman，1990.“叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒的活性.”J.Biol.Chem.265：61127。 公开了可共价引入到核苷内、优选引入到核苷5＇-OH位置上的合适的亲脂性取代基或亲脂性制剂的U.S.专利的非限制性实例包括U.S.专利5,149，794(1992年9月22日，Yatvin等人.)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等人.)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等人.)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等人.)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等人.)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等人.)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等人.)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等人.)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等人.)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等人.)，所有这些专利都引入本文以供参考。公开了可连接到本发明核苷上的亲脂性取代基或亲脂性制剂的国外专利申请包括WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0350287、EP93917054.4和WO91/19721。 V.药物组合物 基于式(I)-(XXIII)β-D或β-L化合物或其可药用盐或前药的药物组合物可以以治疗黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的治疗有效量制得，并任选联合使用可药用添加剂、载体或赋形剂。治疗有效量可随所治疗的感染或病症、其严重程度、所采用的治疗方案、所用活性剂的药动学特征以及所治疗的患者而变。 在本发明的一个方面，优选将本发明化合物与可药用载体混合。一般情况下，优选以口服给药形式施用药物组合物，但是制剂也可以通过非胃肠道、静脉内、肌内、透皮、颊、皮下、栓剂或其它途径给药。静脉内和肌内制剂优选在无菌盐水中给药。本领域技术人员可修饰在本说明书教导内的制剂以提供适于特定给药途径，同时不导致本发明组合物不稳定或不破坏其治疗活性的多种制剂。特别是，为了使其更溶于水或其它载体而对所需化合物作的修饰可通过例如常规修饰(成盐、酯化等)来容易地完成。 在一些药物剂型中，前药形式的化合物，尤其包括酰化(乙酰化或其它酰化)和醚衍生物、磷酸酯和各种盐形式的本发明化合物是优选的。本领域技术人员应当知道如何方便地将本发明化合物修饰成前药形式以有助于将活性化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上。本领域技术人员还知道利用适用的前药形式的有利药动学参数以将所需化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上，从而实现化合物治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的最大预期作用。 包括在本发明治疗活性制剂中的化合物的量是治疗感染或病症的有效量，在优选的实施方案中，是治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的有效量。一般情况下，根据所用的化合物、所治疗的病症或感染以及给药途径，本发明化合物在药物剂型中的治疗有效量通常为约0.1mg/kg-约100mg/kg或更多。对于本发明目的，本发明组合物的预防有效量在上述治疗有效量的相同浓度范围内，并且通常与治疗有效量相同。 本发明活性化合物的给药可以从连续给药(静脉内滴注)到每天口服给药数次(例如Q.I.D.、B.I.D.等)不等，并且可包括口服、局部、非胃肠道、肌内、静脉内、皮下、透皮(可包含渗透促进剂)、颊和栓剂给药以及其它给药途径。也可以使用肠包衣口服片剂来提高通过口服途径施用的化合物的生物利用度和稳定性。最有效的剂型将取决于所选特定治疗剂的药动学特征以及患者疾病的严重程度。由于便于给药和可预见的患者良好配合，口服剂型是特别优选的。 为了制备本发明药物组合物，优选依据常规药物混合技术将治疗有效量的一种或多种本发明化合物与可药用载体混合以制得剂型。根据给药例如口服或非胃肠道给药所需的制剂形式，载体可呈多种形式。在制备口服剂型形式的药物组合物时，可使用任何常规药物介质。因此，对于液体口服制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，可使用合适的载体和添加剂，包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂例如粉剂、片剂、胶囊以及固体制剂例如栓剂，可使用合适的载体和添加剂，包括淀粉，糖载体例如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相关载体，稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要的话，可通过标准技术给片剂或胶囊包上肠溶衣以持续释放。使用这些剂型可显著影响化合物在患者中的生物利用度。 对于非胃肠道给药制剂，载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液，还可以包括其它组分，包括辅助分散的组分。当使用无菌水并且保持无菌状态时，组合物和载体必须也是无菌的。还可以制备可注射的悬浮液，其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等。 还可以通过常规方法制备脂质体悬浮液(包括以病毒抗原为靶向的脂质体)以获得可药用载体。这可适于递送游离核苷、酰基核苷或磷酸酯前药形式的本发明核苷化合物。 在特别优选的本发明实施方案中，使用本发明化合物和组合物来治疗、预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作。优选地，为了治疗、预防或延迟所述感染或病症的发作，将组合物在口服剂型中以每天约250微克至最高达约1克或更高的量施用，每天给药至少一次，优选每天给药最高达4次。本发明化合物优选口服给药，但是可以非胃肠道给药、局部给药或以栓剂形式给药。 由于在一些情况下对宿主细胞的毒性很低，所以本发明化合物可有利地预防性地使用来预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症，或者预防出现与所述病毒感染或病症有关的临床症状。因此，本发明还包括预防性地治疗病毒感染，特别是黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的方法。在本发明的该方面中，使用本发明组合物来预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发生。该预防方法包括给需要这样的治疗的患者或有发展成所述病毒感染或病症的危险性的患者施用减轻、预防或延迟所述病毒感染或病症发作有效量的本发明化合物。在依据本发明的预防性治疗中，所用的抗病毒或抗增殖化合物应当具有低的毒性，并优选对患者没有毒性。在本发明该方面中特别优选的是，所用的化合物应当最大有效地抗病毒或病症，并且应当对患者表现出最小毒性。对于黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症，可用于治疗这些疾病状态的本发明化合物可以以与作为预防剂预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染的增殖或与异常细胞增殖有关的病症，或延长自身表现出临床症状的黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作所用治疗性治疗相同的剂量范围施用(即对于口服剂型，每天约250微克至最多1克或更多，每天给药1-4次)。 此外，本发明化合物可以与一种或多种抗病毒剂、抗HBV剂、抗HCV剂或抗疱疹剂或干扰素、抗癌剂或抗菌剂，包括其它本发明化合物联合或者交替施用。一些本发明化合物可通过降低其它化合物的代谢、异化或失活而有效地提高一些本发明活性剂的生物活性，因此对于该预期作用可联合给药。 在下述部分中进一步举例说明本发明。提供实验详述部分和包含在其中的实施例是为了帮助理解本发明。这部分不是为了，并且也不应当理解为以任何方式限制如在其后的权利要求书中所提出的本发明范围。 VI.治疗黄病毒科病毒感染的疗法 已经认识到，用抗病毒剂长期治疗后，可出现抗药性病毒变种。抗药性最通常地是由于编码病毒复制周期所用酶—最通常地，对于HCV，是RNA-依赖性-RNA聚合酶—的基因发生突变所致。已经证实，通过与第二种、也许是第三种诱导与主要药物所引起的突变不同的突变的抗病毒化合物联合或交替施用本发明化合物，可延长、增强或恢复抗病毒感染药物的效力。或者，通过这样的联合或交替疗法可改变药物的药动学、生物分布或其它参数。一般情况下，与交替疗法相比，联合治疗是更优选的，因为其同时引起多种对病毒的抑制。 已经鉴定出具有抗丙型肝炎病毒活性，并因此可以与一种或多种通式(I)-(XXIII)核苷联合或交替使用的活性剂的实例包括： (a)干扰素和利巴韦林(Battaglia，A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000，34，487；Berenguer，M.等人.Antivir.Ther.1998，3(Supp1.3)，125)； (b)基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCTWO98/22496，1998；Attwood等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1999，10，259；Attwood等人.德国专利公开DE19914474；Tung等人.PCTWO98/17679)，包括α-酮基酰胺类和肼基脲类，以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制16D;美国加利福尼亚州CN200180020816.1L·斯图伊维尔;渡边恭一1.式(I-a)化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途：其中：D是氢；X1为氢、F、Cl、Br、I、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或SR4；Y1是O；R1为氢、C1-C4烷基、芳基、烷基芳基、F、Cl、Br、I、NR5R5′、NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CO2H、CO2R5、CONH2、或CN；R1′独立地为氢；每个R2和R2′独立地为氢、OH；R3为氢、F、Cl、Br、I、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、或CO2H；R3′为氢、F、Cl、Br、I、SH、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、或CO2H；和每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、C1-C4烷基、芳基或芳基烷基；条件是：对于式(I-a)的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。有效CN1646141ACN1646141B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德制药有限责任公司A61K31/7064;A61K31/7068;A61K31/7076;A61K31/513;A61K31/519;A61K31/7072;A61K31/706;A61P31/14;A61P35/00温宏艳 高旭轶US(美国)本发明公开了用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物。本发明公开了用于治疗宿主，包括动物，尤其是人中黄病毒科(包括BVDV和HCV)、正粘病毒科(包括甲型和乙型流感病毒)或副粘病毒科(包括RSV)感染或涉及异常细胞增殖的病症的组合物和方法，所述组合物和方法使用的是通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。本发明还提供了使用实时聚合酶链反应(“TR-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量，特别是BVDV、HCV或西尼罗河病毒的病毒负载量的有效方法。此外，本发明还公开了可发出与样本中存在的病毒量成比例的荧光的探针分子。200110182010102020140604中国专利代理(香港)有限公司JP昭61-130299A,1986.06.18,说明书第2页左栏.;WO9818324A1,1998.05.07,第33至35页.A61K31/70641.式I-b的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防表现出黄 病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 其中 D是氢； W1为CH； W2为N； 每个X1和X2独立地为氢、F、Cl、Br或I、或NH2； R2为氢、F、Cl、Br或I、或OH； R2′为氢、Cl、Br、或I； 每个R3独立地为氢、F、Cl、Br或I、或OH； 每个R3′独立地为氢或OH； 条件是：对于式I-b的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′ 当中至少有一个是氢。 2.权利要求1的用途，其中式(I-b)的β-D核苷选自一种下列化 合物或其可药用盐： 3.式I-b的化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 其中 D是氢； W1为CH； W2为N； X1为氢、F、Cl、Br或I、或NH2； X2为F、Cl、Br或I、或NH2、OH； R2为氢； R2′为OH； R3为氢、F、Cl、Br或I、或OH； R3′为氢； 条件是：对于式I-b的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′ 当中至少有一个是氢。 4.式I-b的化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗 或预防表现出正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染的宿主的药物方面的 用途： 其中 D是氢； W1为CH； W2为N； 每个X1和X2独立地为氢、F、Cl、Br或I、或NH2、OH； R2为氢； R2′为OH； R3为氢、F、Cl、Br或I、或OH； R3′为氢； 条件是：对于式I-b的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′ 当中至少有一个是氢。 5.权利要求4的用途，其中式(I-b)的β-D核苷选自一种下列化合 物或其β-L对映体或其可药用盐： 6.下式化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗或预 防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染的宿主的药物 方面的用途： 7.下式化合物或其β-L对映体或其可药用盐在制备用于治疗或预 防表现出黄病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途： 8.用于按照权利要求1、2、3、6和7中任一项的用途的化合物， 其中所述黄病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染。 9.用于按照权利要求8的用途的化合物，其中所述黄病毒科病毒 感染是丙型肝炎病毒感染，和其中所述化合物在可药用载体中。用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 本申请是申请号为01820816.9、申请日为2001年10月18日的发明专利申请的分案申请。 发明领域 本发明包括用于治疗黄病毒科(Flaviviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)感染和异常细胞增殖的化合物和方法。 本申请要求下列美国临时申请的优先权：其中一件申请号为60/241,488，于2000年10月18日提交；另一件申请号为60/282,156，于2001年4月6日提交。 发明背景 黄病毒科 黄病毒科是一组正单链RNA病毒，其基因组大小为9-15kb。它们是约40-50nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了黄病毒科分类的概述。黄病毒科由3个属组成。 1.黄病毒属.该属包括登革热病毒群(登革热病毒、1型登革热病毒、2型登革热病毒、3型登革热病毒、4型登革热病毒)、日本脑炎病毒群(Alfuy病毒、日本脑炎病毒α、Kookaburra病毒、Koutango病毒、Kunjin病毒、澳洲墨莱溪谷(MurrayValley)脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、Stratford病毒、Usutu病毒、西尼罗河病毒)、Modoc病毒群、RioBravo病毒群(Apoi病毒、RioBrovo病毒、Saboya病毒)、恩塔亚病毒群、蜱传脑炎群(蜱传脑炎病毒)、Tyuleniy病毒群、乌干达S病毒群和黄热病病毒群。除了这些主要群以外，还有某些未分类的其他黄病毒。 2.Hepaciviruses.该属仅含有一类病毒，即丙型肝炎病毒(HCV)，其由多种分枝、型和亚型组成。 3.瘟病毒属.该属包括牛病毒性腹泻病毒-2(BVDV-2)、1型瘟病毒(包括BVDV)、2型瘟病毒(包括猪霍乱病毒)和3型瘟病毒(包括Border病病毒)。 人类中最重要的黄病毒科病毒感染之一是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的。这是病毒性肝炎的第二号主要原因，据估计全球有一亿七千万携带者(世界卫生组织；丙型肝炎：全球流行，WeeklyEpidemiologicalRecord，1997，72，341)，其中在美国有三百九十万(疾病控制中心；未公布的数据， http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。 黄病毒科病毒的基因组结构具有很多共有特征。丙型肝炎病毒(HCV)基因组经常被用作模型。HCV是小的有包膜的病毒，在核壳内具有~9.6kb的正单链RNA基因组。该基因组含有一个开放读框(ORF)，其编码刚好3000个以上氨基酸的多蛋白，该蛋白裂解以产生成熟的结构和非结构病毒蛋白。ORF的旁侧是长度为几百个核苷酸的5′和3′未翻译区域(NTRs)，该区域对于RNA翻译和复制很重要。翻译的多蛋白含有结构核(C)和在N-末端的包膜蛋白(E1、E2、p7)，之后是非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。成熟的结构蛋白是通过被宿主信号肽酶裂解而产生的(参见：Hijikata，M.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，1991，88，5547；Hussy，P.等人.Virology，1996，224，93；Lin，C.等人.J.Virol.，1994，68，5063；Mizushima，H.等人.J.Virol.，1994，68，2731；Mizushima，H.等人.J.Virol.，1994，68，6215；Santolini，E.等人.J.Virol.，1994，68，3631；Selby，M.J.等人.Virology，1994，204，114和Grakoui，A.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，1993，90，10538)。NS2与NS3之间的连接被NS2/NS3蛋白酶自催化地裂解(参见：Hijikata，M.等人.J.Virol.，1993，67，4665和Bartenschlager，R.等人.J.Virol.，1994，68，5045)，而剩余的4个连接被与NS4A复合的NS3的N-末端丝氨酸蛋白酶域裂解(参见Failla，C.等人.J.Virol.，1994，68，3753；Lin，C.等人.J.Virol.，1994，68，8147；Tanji，Y.等人.J.Virol.，1995，69，1575和Tai，C.L.等人.J.Virol.，1996，70，8477)。NS3蛋白还含有NTP-依赖性解旋酶活性，其在复制期间解开双螺旋RNA。NS5B蛋白具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RDRP)活性(参见：Behrens，S.E.等人.EMBOJ.，1996，15，12；Lohmann，V.等人.J.Virol.，1997，71，8416-8428和Lohmann，V.等人.Virology，1998，249，108)，这是病毒复制所必需的(Ferrari，E.等人.J.Virol.，1999，73，1649)。在此需要强调的是，与HBV或HIV不同，没有DNA参与HCV的复制。最近，用鸟苷5′-一磷酸(GMP)、5′-二磷酸(GDP)、5′-三磷酸(GTP)以及2′-脱氧和2′，3′-二脱氧鸟苷的5′-三磷酸(分别是dGTP和ddGTP)进行了使用NS5B-HCV-RDRP的底物特异性的体外实验。该作者声称，HCV-RDRP对核糖核苷5′-三磷酸有严格的特异性，并需要2′-和3′-OH基团(Lohmann；Virology，108)。他们的实验表明，存在2′-和3′-取代基是核苷5′-三磷酸与HCV-RDRP相互作用以及起底物或抑制剂作用的必要条件。 已经鉴定出的具有抗丙型肝炎黄病毒活性的抗病毒剂的实例包括： 1.干扰素和利巴韦林(Battaglia，A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000，34，487；Berenguer，M.等人.Antivir.Ther.1998，3(Suppl.3)，125)； 2.基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCTWO98/22496，1998；Attwood等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1999，10，259；Attwood等人.德国专利公开DE19914474；Tung等人.PCTWO98/17679)，包括α-酮基酰胺类和肼基脲类，以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制剂(LlinasBrunet等人.PCTWO99/07734)； 3.非基于底物的抑制剂例如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(SudoK.等人.，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，1997，238，643和SudoK.等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被具有14个碳的链取代，后者具有对苯氧基苯基； 4.在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(SudoK.等人，AntiviralResearch1996，32，9)，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46193； 5.在KakiuchiN.等人.J.EBSLetters421，217和TakeshitaNi等人.AnalyticalBiochemistry1997，247，242中确定的噻唑烷类化合物和苯甲酰基苯胺化合物； 6.在SDS-PAGE和放射自显影测定中具有抗HCV蛋白酶活性的从链霉菌属发酵培养肉汤中分离出来的菲醌化合物Sch68631(ChuM.等人.TetrahedronLetters1996，37，7229)，和在闪烁亲近测定中表现出活性的从真菌Penicilliumgriscofuluum中分离出来的Sch351633(ChuM.等人.，BioorganicandMedicinalChemistryLetters9，1949)； 7.基于大分子elginc的从水蛭中分离出来的选择性NS3抑制剂(QasimM.A.等人.Biochemistry1997，36，1598)； 8.HCV解旋酶抑制剂(DianaG.D.等人.，U.S.专利5,633,358和DianaG.D.等人.PCTWO97/36554)； 9.HCV聚合酶抑制剂例如核苷酸类似物、胶霉毒素(FerrariR.等人.JournalofVirology1999，73，1649)和天然产物浅蓝菌素(LohmannV.等人.Virology1998，249，108)； 10.与下列序列互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN)：至少一部分HCV的序列(Anderson等人.U.S.专利6,174,868)，特别是在5′非编码区域(NCR)中延伸的序列(AltM.等人.Hepatology1995，22，707)，或包含NCR的3′末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA的核编码区域中的核苷酸371-388(AltM.等人.ArchivesofVirology1997，142,589和GalderisiU.等人.，JournalofCellularPhysiology1999，81：2151)； 11.IRES-依赖性翻译抑制剂(IkedaN等人.日本专利公开JP-08268890；KaiY.等人.日本专利公开JP-10101591)； 12.核酸酶-抗性核酶(MaccjakD.J.等人.，Hepatology1999，30，abstract995)； 13.金刚烷胺例如金刚乙胺(Smith，AbstractfromAnnualMeetingofthe AmericanGastoenterologicalAssociationandAASLD，1996)； 14.喹诺酮类例如氧氟沙星、环丙沙星和左氟沙星(AASLDAbstracts，Hepatology，Oct.1994，ProgramIssue，20(4)，pt.2，abstractno.293)； 15.核苷类似物(Ismaili等人.WO01/60315；StorerWO01/32153)，包括2′-脱氧-L-核苷(Watanabe等人.WO01/34618)和1-(β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(levovirinTM)(TamWO01/46212)；和 16.其它各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人.U.S.专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、角鲨烯、胆汁酸(Ozeki等人.U.S.专利5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人.U.S.专利5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diana等人.U.S.专利5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等人.U.S.专利5,496,546)、2′，3′-二脱氧肌苷(Yarchoan等人.U.S.专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人.U.S.专利5,891,874)、葡糖胺类(Mueller等人.WO01/08672)、取代的-1，5-亚氨基-D-山梨醇化合物(Mueller等人.WO00/47198)。 正粘病毒科 正粘病毒科是一组分节段的负单链RNA病毒，其基因组大小为10-13.6kb。它们是约80-120nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了正粘病毒科分类的概述。正粘病毒科由3个属组成，这3个属是根据其核壳(NP)与基质蛋白(M)之间的抗原差异来划分的。 1.甲型流感病毒属和乙型流感病毒属.该属包括分别含有8个不同的RNA片段的甲型流感病毒和乙型流感病毒。乙型流感病毒在其表面糖蛋白中表现出很小的变异性，并仅感染人类。另一方面，甲型流感病毒在其表面糖蛋白中有很大的变异性，并且可根据其血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白的抗原性将它们分为亚型，其感染人以及猪、马、海豹、家禽、鸭子和多种其它种类的鸟。 2.丙型流感病毒属.该属仅包括一类病毒—丙型流感病毒，其只包含7个不同的RNA片段。丙型流感病毒仅具有一个多功能糖蛋白，并且主要感染人类，但是在中国也从猪中分离出了该病毒。 3.丁型流感病毒属.该属包括丁型流感病毒，其仅是蜱传病毒，在结构和基因方面与甲型、乙型和丙型流感病毒类似。 人类中最重要的正粘病毒科病毒感染之一是由甲型流感病毒引起的。这些病毒是高度触染性的，并引起急性呼吸道疾病，从很早以前就由于流行而给人类社会带来了很大灾难。关于甲型流感流行病的一个最早记录可追溯到公元前412年的希波克拉底。这些流行病相当频繁，并且对于老年人经常是致命的，然而，这些流行病非常不可预测。这些病毒是独特的呼吸道病毒，因为它们经历显著的抗原变异。血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白都能够发生抗原漂移和转变。有14种已知的血凝素(H1-H14)糖蛋白和9种已知的神经酰胺酶(N1-N9)糖蛋白。例如，因为最早的人流感病毒是在1933年分离出来的，所以大部分抗原转变已发生了。在1957年，H2N2亚型(亚洲流感)代替了H1N1亚型(西班牙流感)。目前，流感的主要亚型是在1977年重新出现的H1N1和在1968年重新出现的H3N2。 已经用甲型流感病毒进行了针对流感病毒基因表达和RNA复制的大量研究。甲型流感病毒颗粒的最显著特征是有一层从脂质包膜向外辐射的约500个刺突(10-14nm)。这些刺突有两种类型：棒形的HA刺突和蘑菇型的NA刺突。HA与NA的比例不定，但是通常为4-5∶1。每个基因片段编码其各自的蛋白，除了第7个片段编码M1和M2，第8个片段编码NS1和NS2。每个vRNA的在3′-末端的前12个核苷酸和在5′-末端的前13个核苷酸在所有8个RNA片段中都存在。具有其确定的核苷酸序列的第一个基因是HA。从那时以来，已经确定了所有14种已知的HA抗原亚型和在这些亚型内的许多变种。 在感染细胞中，vRNA都转录成mRNA并复制。mRNA的合成是不同的，因为RNA是以源自新合成的宿主细胞RNA聚合酶II转录物的5′加帽的片段作为引物。mRNA链延长直至尿苷残基长度达到在vRNA5′-末端前面的15-22个核苷酸，在此处转录末端和聚腺苷酸被加到mRNAs中。为了开始复制，需要导致生成vRNA的全长拷贝的另一种转录。在mRNA合成期间，全长转录不用引物即可开始，并且在聚(A)位点不终止。复制的第二步是将模板RNA拷贝成vRNA。该合成也不用引物即可开始，这是因为vRNA含有5′-三磷酰化末端。所有这三类病毒特异性RNA—mRNA、模板RNA和vRNA—都是在细胞核中合成的。 已经鉴定出的具有抗甲型流感病毒活性的抗病毒剂的实例包括： 1.放线菌素D(Barry，R.D.等人.“脱氧核糖核酸参与流感病毒增殖”Nature，1962，194，1139-1140)； 2.金刚烷胺(VanVoris，L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”SeminRespirInfect，1992，7，61-70)； 3.4-氨基-或4-胍基-2-脱氧-2，3-二去氢-D-N-酰神经氨酸-4-氨基-或4-胍基-Neu5Ac2en(vonItzstein，M.等人.“流感病毒复制的基于唾液酸酶的有效抑制剂的合理设计”Nature，1993，363，418-423)； 4.利巴韦林(VanVoris，L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”SeminRespirInfect，1992，7，61-70)； 5.干扰素(Came，P.E.等人.“干扰素引起的合成聚合物的抗病毒活性”ProcSocExpBiolMed，1969，131，443-446；Gerone，P.J.等人.“用合成双链核糖核酸的气雾剂抑制小鼠的呼吸道病毒感染”InfectImmun，1971，3，323-327；Takano，K.等人.“小鼠流感中的被动干扰素保护”JInfectDis，1991，164，969-972)； 6.灭活的甲型和乙型流感病毒疫苗(“流感疫苗的临床研究-1978”RevInfectDis，1983，5，721-764；Galasso，G.T.等人.“流感疫苗的临床研究-1976”JInfectDis，1977，136(suppl)，S341-S746；Jennings，R.等人.“志愿者对灭活的流感病毒疫苗的反应”JHyg，1981，86，1-16；Kilbourne，E.D.“灭活的流感疫苗”In：PlothinSA，MortimerEA，eds.VaccinesPhiladelphia：Saunders，1988，420-434；Meyer，H.M.，Jr.等人.“现有流感疫苗综述”AmJClinPathol，1978，70，146-152；“每周死亡率和发病率报告.预防和控制流感：第I部分，疫苗.RecommendationsoftheAdvisoryCommitteeonImmunicationPractices(ACIP)”MMWR，1993，42(RR-6)，1-14；Palache，A.M.等人.“用不同剂量的疫苗进行流感免疫接种后的抗体反应：在老年疗养院和年轻志愿者中进行的双盲、安慰剂对照、多中心、剂量反应实验”Vaccine，1993，11，3-9；Potter，C.W.“灭活的流感病毒疫苗”In：BeareAS，ed.Basicandappliedinfluezaresearch，BocaRaton，FL：CRCPress，1982，119-158)。 副粘病毒科 副粘病毒科是一组负单链RNA病毒，其基因组大小为16-20kb。它们是约150-300nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了副粘病毒科分类的概述。副粘病毒科由2个亚科组成。 1.副粘病毒亚科.该亚科含有3个属： a)副粘病毒属.该属的代表是仙台病毒，并包括人副流感病毒1和3； b)腮腺炎病毒属.该属的代表是流行性腮腺炎病毒、猴病毒5、新城病病毒和人副流感病毒2和4； c)麻疹病毒属.该属的代表是麻疹病毒；和 2.肺病毒亚科.该亚科编码比其它亚科多的mRNA(10种，其它亚科是6种或7种)，并且仅包括一个属： a)肺病毒属.该属的最典型代表是呼吸道合胞体病毒(RSV)，但是也包括牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSC)、山羊RSV(CRSV)、小鼠肺炎病毒(PVM)和火鸡鼻气管炎病毒(TRTV)。 人类中最主要的正粘病毒科病毒感染之一是由呼吸道合胞体病毒(RSV)引起的。RSV是世界范围内婴儿和儿童中病毒性下呼吸道疾病的最主要原因。在大部分地区，RSV比所有其它微生物病原体都更值得关注，因为它是不满一岁的婴儿发生肺炎和细支气管炎的原因。还已经发现，RSV感染是免疫抑制成人和老年人的重要致病体。此外，BRSV已经在牛中表现出给经济带来严重损失的疾病。 基因组RSVRNA的3′-末端由一个44-核苷酸基因外前导区构成，据假设该前导区包含主要的病毒启动子。该前导区后面是10个病毒基因，之后是一个155-核苷酸基因外尾随区。88％的基因组RNA通过ORF形成10种主要蛋白。每个基因都由保守的9-核苷酸基因开始信号开始。对于每个基因，转录都是在该信号的第一个核苷酸上开始的。每个基因都以指导转录终止和多腺苷酸化的半保守的12至13核苷酸基因末端信号终止。前9个基因是未重叠的，并且通过大小为1-52个核苷酸的基因间区域隔开。基因间区域不含任何保守序列基序或任何明显的二级结构特征。最后两个RSV基因通过68个核苷酸重叠。因此，一个基因开始信号位于另一个基因内部，而不是在另一个基因后面。 已经鉴定出的具有抗RSV活性的抗病毒剂的实例包括： 1.利巴韦林(Hruska，J.F.等人.“通过利巴韦林在体内抑制呼吸道合胞体病毒”AntimicrobAgentsChemother，1982，21，125-130)；和 2.纯化的人静脉内IgG-IVIG(Prince，G.A.等人.“在棉大鼠呼吸道合胞体病毒感染的实验免疫治疗中局部施用的中和性抗体的有效性”JVirol，1987，61，1851-1954；Prince，G.A.等人.“免疫预防和免疫治疗棉大鼠中的呼吸道合胞体病毒感染”InfectImmun，1982，42，81-87)。 异常细胞增殖 在多细胞生物体中，细胞的分化、生长、功能和死亡是由复杂的机制网络在分子水平上调控的。在健康的动物或人中，这些机制让细胞进行其设计的功能，然后以程序化速度死亡。 异常细胞增殖，尤其是过度增殖可由于多种因素所致，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫性障碍和良性或恶性肿瘤诱导。 有多种与细胞过度增殖有关的皮肤病症。例如，牛皮癣是人皮肤的良性疾病，其特征一般是被增厚的鳞屑覆盖的斑。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。在正常细胞中，细胞从基础层移动到上颗粒层所需的时间大约是5周。在牛皮癣中，该时间仅为6-9天，部分原因是增殖的细胞数目增加以及分裂的细胞所占的比例增加(G.Grove，Int.J.Dermatol.18：111，1979)。在美国，大约2％的人患有牛皮癣，在美国白人中该比例大约是3％，在美国黑人中该比例大约是1％，而在美国土著人当中很少有人患该疾病。慢性湿疹也与严重的表皮过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其它疾病包括特应性皮炎、扁平苔癣、疣、寻常天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。 其它过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维变性病症、自身免疫性病症、移植物对宿主排斥、肿瘤和癌症。 血管增殖性病症包括血管生成和血管发生病症。在血管组织的斑块发展过程中的平滑肌细胞增殖引起例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。严重的动脉粥样硬化损伤是由于对动脉壁的内皮和平滑肌的损伤的过度炎性增殖性反应所致(Ross，R.Nature，1993，362：801-809)。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化损伤的形成中起作用。 纤维变性病症经常是由于细胞外基质的异常形成所致。纤维变性病症的实例包括肝脏硬化和肾小球系膜增殖性细胞病症。肝脏硬化的特征是细胞外基质组分增加，从而导致形成肝脏瘢痕。肝脏硬化可引起疾病例如肝硬化。导致肝脏瘢痕的细胞外基质增加还可能由病毒感染例如肝炎引起。脂细胞似乎在肝脏硬化中起主要作用。 肾小球系膜病症是由肾小球系膜细胞的异常增殖引起的。肾小球系膜过度增殖性细胞病症包括各种人肾疾病例如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。 增殖性成分的另一种疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎一般被认为是自身免疫性疾病，据信其与自反应性T细胞的活性有关(参见例如Harris，E.D.，Jr.，TheNewEnglandJournalofMedicine，1990，322：1277-1289)，以及由产生的抗胶原和IgE的自身抗体引起。 可包括异常细胞增殖成分的其它病症包括贝赫切特病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、结节性脉管炎、脂性组织细胞增多症、脓毒性休克和一般的炎症。 也称为新生物的肿瘤是其中细胞增殖失控且进行性的组织新生长。良性肿瘤是没有侵袭和转移性质的肿瘤，并且通常环绕着纤维性被膜。恶性肿瘤(即癌症)是既能侵袭又能转移的肿瘤。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤还表现出更大程度的退行发育(即失去细胞分化及其彼此之间和对其轴构架组织的定向)。 每年大约1200万美国人被诊断为癌症患者，其中8000位患者为儿童。此外，仅在美国每年就有500000人死于癌症。前列腺癌和肺癌是男性死亡的头号原因，而乳腺癌和肺癌是女性死亡的头号原因。据估计，在美国，涉及癌症的花费占疾病治疗总花费的大约10％(CNN.Cancer.Factshttp://www.cnn.com/HEALTH/9511/conquer_cancer/facts/index.html，page2of2，July18，1999)。 增殖性病症目前是用各类化合物进行治疗，包括烷化剂、抗代谢物、天然产物、酶、生物反应调节剂、各种其它治疗剂、放疗药物(例如标记在激素或抗体上的Y-90)、激素和拮抗剂例如下面列出的那些。 烷化剂 氮芥类：氮芥(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、环磷酰胺、异环磷酰胺(急性和慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈、睾丸、软组织肉瘤)、马法兰(L-苯丙氨酸氮芥)(多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌)、瘤可宁(慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)。 乙烯亚胺类和甲基蜜胺类：六甲蜜胺(卵巢癌)、噻替哌(膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌)。 烷基磺酸酯类：白消安(慢性粒细胞性白血病)。 亚硝基脲：卡氮芥(BCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑素瘤)、罗氮芥(CCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、小细胞肺癌)、甲环亚硝脲(甲基-CCNU)(原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌)、链脲霉素(STR)(恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤(carcinoin))。 三氮烯属：达卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)(恶性黑素瘤、霍奇金病、软组织肉瘤)。 抗代谢物 叶酸类似物：甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)(急性淋巴细胞白血病、绒膜癌、蕈样真菌病、乳腺癌、头颈癌、肺癌、骨原性肉瘤)。 嘧啶类似物：氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷；FUdR)(乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、泌尿膀胱癌、恶化恶习前皮肤损害)(局部)、阿糖胞苷(阿糖胞苷)(急性粒细胞和急性淋巴细胞白血病)。 嘌呤类似物和相关抑制剂：巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)(急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)(急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、喷司他丁(2′-deoxycyoformycin)(多毛细胞白血病、蕈样真菌病、慢性淋巴细胞白血病)。 长春花属生物碱：长春花碱(VLB)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、睾丸癌)、长春新碱(急性淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌)。 表鬼臼毒素：依托泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)、替尼泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)。 天然产物 抗生素：更生霉素(放线菌素D)(绒膜癌、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤)、柔红霉素(道诺霉素；正定霉素)(急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病)、阿霉素(软组织肉瘤、骨原性肉瘤骨原性肉瘤和其它肉瘤；霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、成神经细胞瘤)、博莱霉素(睾丸癌、头颈癌、皮肤和食道癌、肺癌和泌尿生殖道癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、普卡霉素(光辉霉素)(睾丸癌、恶性高钙血)、丝裂霉素(自力霉素C)(胃癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈癌)。 酶：L-天冬酰胺酶(急性淋巴细胞白血病)。 生物反应调节剂：α-干扰素(多毛细胞白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、类癌瘤、肾细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病，多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病)。 各种其它治疗剂 铂配位络合物：顺铂(顺式-DDP)、卡铂(睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、肺癌、甲状腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、成神经细胞瘤、骨原性肉瘤)。 蒽二酮类：Mixtozantrone(急性粒细胞白血病、乳腺癌)。 取代的脲类：羟基脲(慢性粒细胞白血病、红细胞增多症、特发性血小板增多症、恶性黑素瘤)。 甲基肼衍生物：丙卡巴肼(N-甲基肼，MIH)(霍奇金病)。 肾上腺皮质抑制剂：米托坦(o，p′-DDD)(肾上腺皮层癌)、氨鲁米特(乳腺癌)。 肾上腺类皮质激素类：强的松(急性和慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、乳腺癌)。 孕激素类：己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮(子宫内膜癌、乳腺癌)。 抗血管生成剂 Angiostatin、Endostatin。 激素和拮抗剂 雌激素类：己烯雌酚、乙炔雌二醇(乳腺癌、前列腺癌)。 抗雌激素类：他莫昔芬(乳腺癌)。 雄激素类：丙酸睾酮、氟甲睾酮(乳腺癌)。 抗雄激素类：氟他胺(前列腺癌)。 促性腺素释放激素类似物：亮丙瑞林(前列腺癌)。 与治疗包括癌症在内的异常增殖性细胞有关的毒性部分是由于药物在疾病和正常细胞之间缺乏选择性。为了克服该限制，现在正在探索增加治疗增殖性病症的药物的特异性并由此减小药物毒性的治疗策略。一种正在积极研究的策略是药物靶向作用。 从这些疾病的严重性以及它们在包括人在内的动物中的流行来看，本发明的目的是提供用于治疗感染任何上述病毒，包括黄病毒或瘟病毒、流感病毒或呼吸道合胞体病毒(“RSV”)的宿主，包括动物和尤其是人的化合物、方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗患有异常细胞增殖的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染丙型肝炎病毒或BVDV的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染流感病毒的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗感染RSV的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供用于治疗患有肿瘤，包括恶性肿瘤的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。 本发明的另一个目的是提供定量测定宿主，包括动物、尤其是人中的病毒负载量，特别是BVDV或HCV负载量的更有效方法。 发明概述 本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科和副粘病毒科的病毒的宿主的式(I)-(XXIII)所示的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药。或者，本发明β-D或β-L核苷(I)-(XXIII)或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。 具体来说，本发明还包括治疗或预防下列病症的方法： (a)黄病毒科病毒感染，包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染； (b)正粘病毒科病毒感染，包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属，特别是甲型流感病毒和所有相关亚型，包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染； (c)副粘病毒科病毒感染，包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染；和 (d)异常细胞增殖，包括恶性肿瘤。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸； 每个W1和W2独立地为CH或N； 每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或SR4； 每个Y1是O、S或Se； 每个Z是CH2或NH； 每个R1和R1′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN； 每个R2和R2′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H； 每个R3和R3′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H； 每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基； 条件是：对于每个通式(I)或(II)的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前， 条件是：对于每个通式(III)或(IV)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)-(VII)的β-D-carba-糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前， 条件是：对于每个通式(V)或(VI)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前， 条件是：对于每个通式(VIII)或(IX)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前， 每个Z1和Z2独立地为O、S、CH2、NR6或Se； 每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷，尽管优选B-D-核苷，是通式(XIII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前； 每个Y2是O、S、NH或NR7； 每个Y3是O、S、NH或NR8； 每个X3是OR9或SR9；且 每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基； 条件是：对于每个通式(XIII-d)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢， 且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷，优选B-D-核苷，所述核苷是这样获得的：将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同前， 每个L1是氢、Cl或Br； 每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz； 每个Z3可以是O或CH2。 在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型)，其中这两个核苷是通过二硫键连接的： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-LC-核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同前； 每个W3独立地为N、CH或CR1； 每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1′；且 每个Z4和Z5独立地为NH或C(＝Y1)； 条件是：如果Z4和Z5是通过共价键结合的，则当Z5是C(＝Y1)时，Z4不是C(＝Y1)；并且环氮原子不超过3个。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前； 每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8′、OH、OR8、SH或SR8；且 每个R8和R8′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基； 条件是：对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷，X4不是OH或OR8。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前。 在一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、R1、R4和R4′的定义同上； 每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3； 每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′；和每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，优选为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D和P2的定义同前。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4′和R9的定义同前。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1和R1的定义同前。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷，优选β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： D的定义同前，且优选为H。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。 在一个实施方案中，当在合适的基于细胞的测定中测试时，本发明核苷的EC50(达到50％病毒抑制的有效浓度)小于15μM，更特别地，小于10或5μM。在优选的实施方案中，核苷是对映体富集的。 本发明还包括至少下述特征： (a)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在医疗中的应用，即作为抗病毒或抗肿瘤/抗癌剂的应用，例如在治疗或预防黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒感染中的应用； (b)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在制备用于治疗黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒感染的药物中的应用； (c)药物组合物，其中包含抗病毒有效量的如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂； (d)药物组合物，其中包括如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒的活性剂；和 (e)制备如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷及其可药用盐和前药的方法。 本文所述的化合物的活性和毒性可依据任何已知方法评价。下文提供了使用实时聚合酶链反应(“RT-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量的一种有效方法。该方法包括使用可杂交到靶病毒DNA或RNA上的猝灭荧光探针分子。经过核酸外切降解，可监测可检测的荧光信号。使用该技术，通过监测荧光信号的存在可实时探测RT-PCR扩增的DNA或RNA。 本说明书描述了： (a)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定病毒负载量的方法； (b)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主中黄病毒科病毒，包括宿主中BVDV和HCV的病毒负载量的方法； (c)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定MDBK细胞系或宿主样本中BVDV的病毒负载量的方法； (d)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与BVDVNADLNS5B区域互补的探针分子；和 (e)探针分子，所述探针分子具有序列5′-6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara-3′(SequenceIDNo1)，和引物，所述引物具有正义序列：5′-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3′(SequenceIDNo2)和反义序列：5′-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3′(SequenceIDNo3)； (f)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主衍生样本或细胞系中HCV的病毒负载量的方法； (g)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV5′-未编码区域互补的探针分子；和 (h)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV编码区域互补的探针分子；和 (i)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV3′-未编码区域互补的探针分子；和 (j)探针分子，所述探针分子具有序列5′-6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-tamara-3′(SequenceIDNo4)，和引物，所述引物具有正义序列：5′-AGCCATGGCGTTAGTA(T/C)GAGTGT-3′(SequenceIDNo5)和反义序列：5′-TTCCGCAGACCACTATGG-3′(SequenceIDNo6)。 发明详述 本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科、或副粘病毒科病毒的宿主的通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。或者，本发明通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。 在一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防病毒感染，包括黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒感染，流感病毒感染，包括甲型流感病毒(例如H1N1和H3N2)与乙型流感病毒和RSV感染，以及异常细胞增殖的方法，包括施用抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防黄病毒科病毒感染的方法，包括在用于治疗的药物的制备中施用抗病毒量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防流感病毒感染的方法，包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防RSV感染的方法，包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防其特征是异常细胞增殖的疾病的方法，包括施用抗增殖有效量的本发明核苷。 在另一个实施方案中，本发明提供了一种本文所述的化合物在制备用于治疗病毒感染或异常细胞增殖的药物中的应用。 在另一个实施方案中，本发明提供了一种本文所述的化合物在治疗表现出病毒感染或异常细胞增殖的宿主中的应用。 在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中包括抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂。 在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中包含本发明核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒或抗增殖的活性剂。 在另一个实施方案中，本发明提供了制备本发明核苷及其可药用盐和前药的方法。 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有与病毒有关的病症的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有与异常细胞增殖有关的病症的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。 本发明特别包括在治疗或预防下述疾病的方法中的所述化合物，或所述化合物在治疗或预防下述疾病中的应用，或所述化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的应用： (a)黄病毒科病毒感染，包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染； (b)正粘病毒科病毒感染，包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属，特别是甲型流感病毒和所有相关亚型，包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染； (c)副粘病毒科病毒感染，包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染；和 (d)异常细胞增殖，包括恶性肿瘤。 I.本发明化合物 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，优选为氢； 每个W1和W2独立地为CH或N； 每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或SR4； 每个Y1是O、S或Se； 每个Z是CH2或NH； 每个R1和R1′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN； 每个R2和R2′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H； 每个R3和R3′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H； 每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基； 条件是：对于每个通式(I)或(II)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前， 条件是：对于每个通式(III)或(IV)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)-(VII)的β-D-carba-糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前， 条件是：对于每个通式(V)或(VI)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前， 条件是：对于每个通式(VIII)或(IX)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前， 每个Z1和Z2独立地为O、S、NR6或Se； 每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。 在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷，优选B-D-核苷是通式(XIII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前； 每个Y2是O、S、NH或NR7； 每个Y3是O、S、NH或NR8； 每个X3是OR9或SR9；且 每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基； 条件是：对于每个通式(XIII-d)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。 在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷，优选B-D-核苷，所述核苷是这样获得的：将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同上， 每个L1是氢、Cl或Br； 每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz； 每个Z3可以是O或CH2。 在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型)，其中这两个核苷是通过二硫键连接的： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同上。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-LC-核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同上； 每个W3独立地为N、CH或CR1； 每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1′；且 每个Z4和Z5独立地为NH或C(＝Y1)； 条件是：如果Z4和Z5是通过共价键结合的，则当Z5是C(＝Y1)时，Z4不是C(＝Y1)；并且环氮原子不超过3个。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同上； 每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8′、OH、OR8、SH或SR8；且 每个R8和R8′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基； 条件是：对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷，X4不是OH或OR8。 在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同上。 在一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、R1、R4和R4′的定义同上； 每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3； 每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′；且 每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，优选为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D和P2的定义同上。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4′和R9的定义同上。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同上。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。 在另一个实施方案中，N-羟基胞嘧啶用作为连接到本申请中所述的任何糖或carba-糖部分上的碱基，仿若每个单独的具体实施方案都被完全描述过那样。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1和R1的定义同上。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷，优选β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： D的定义同上，且优选为H。 在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同上。 在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下： 或其可药用盐或前药，其中： 每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。 在优选的实施方案中，通式(I-a)和(III-a)的β-D和β-L核苷由表1提供的非限制性实例代表。 表1 在优选的实施方案中，通式(I-b)和(III-b)的β-D和β-L核苷由表2提供的非限制性实例代表。 表2 在优选的实施方案中，通式(II-a)和(IV-a)的β-D和β-L核苷由表3提供的非限制性实例代表。 表3 在优选的实施方案中，通式(II-b)和(IV-b)的β-D和β-L核苷由表4提供的非限制性实例代表。 表4 在优选的实施方案中，通式(V-a)和(VIII-a)的β-D和β-L核苷由表5提供的非限制性实例代表。 表5 在优选的实施方案中，通式(VII-a)和(X-a)的β-D和β-L核苷由表6提供的非限制性实例代表。 表6 在优选的实施方案中，通式(VII-b)和(X-b)的β-D和β-L核苷由表7提供的非限制性实例代表。 表7 在优选的实施方案中，通式(XI-a)或(XII-a)的β-D或β-L核苷由表8提供的非限制性实例代表。 表8 在优选的实施方案中，通式(XII-b)的β-L核苷由表9提供的非限制性实例代表。 表9 在优选的实施方案中，通式(XIII-a)的β-D核苷由表10提供的非限制性实例代表。 表10 在优选的实施方案中，通式(XIII-c)的β-D核苷由表11提供的非限制性实例代表。 表11 在优选的实施方案中，通式(XIII-d)的β-D核苷由表12提供的非限制性实例代表。 表12 在优选的实施方案中，通式(XIV)的β-D核苷由表13提供的非限制性实例代表。 表13 在优选的实施方案中，通式(XV-a)核苷由表14提供的非限制性实例代表。 表14 在优选的实施方案中，通式(XV-b)核苷由表15提供的非限制性实例代表。 表15 在优选的实施方案中，通式(XVI-a)核苷由表16提供的非限制性实例代表。 表16 在优选的实施方案中，通式(XVI-c)核苷由表17提供的非限制性实例代表。 表17 在优选的实施方案中，通式(XVI-d)核苷由表18提供的非限制性实例代表。 表18 在优选的实施方案中，通式(XVI-f)核苷由表19提供的非限制性实例代表。 表19 在优选的实施方案中，通式(XVII-d)核苷由表20提供的非限制性实例代表。 表20 在一个实施方案中，当在合适的基于细胞的测定中测试时，本发明核苷的EC50(达到50％病毒抑制的有效浓度)小于15μM，更特别地，小于10或5μM。在优选的实施方案中，核苷是对映体的富集。 II.立体异构现象和多晶现象 具有手性中心的本发明化合物可以以旋光和外消旋形式存在以及被分离出来。某些化合物可表现出多晶现象。本发明包括具有本文所述有用性质的外消旋、旋光、多晶或立体异构体形式的本发明化合物或其混合物。旋光形式可通过例如下述方法制得：通过重结晶技术拆分外消旋形式，由旋光性原料合成，手性合成，使用手性固定相进行色谱分离，或酶拆分。 如下所示，核苷含有至少两个关键的手性碳原子(*)。一般情况下，核苷手性碳上的取代基具体来说是嘌呤或嘧啶碱基(当使用糖环中间体编号方式时，称为C1取代基)和CH2OH(称为C4中间体)相对于糖环系可以呈顺式(在相同一侧)或反式(在相反侧)。顺式和反式外消旋体都由一对旋光异构体组成。因此，每个化合物具有4个独立的立体异构体。这4个立体异构体由下述构型代表(当在水平面中确定糖部分的方向时，-O-部分以黑色表示)：(1)两个基团都“在上面”的顺式，称为β-D；(2)镜像，即两个基团都“在下面”的顺式，镜像称为β-L；(3)C4取代基“在上面”，且C1取代基“在下面”的反式(称为α-D)；和(4)C4取代基“在下面”，且C1取代基“在上面”的反式(称为α-L)。这两种顺式对映体一起称为β-对映体的外消旋混合物，这两种反式对映体一起称为α-对映体的外消旋混合物。 本发明化合物的4种可能的立体异构体如下所示。 顺式(β) 反式(α) III.定义 除非另有说明，否则本文所用术语“烷基”是指饱和直链、支链或环状伯、仲或叔烃，包括但不限于C1-C16烃基，并具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可任选被一个或多个选自下列基团的部分取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、亚胺、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，SecondEdition，1991，其引入本文以供参考。 除非另有说明，否则本文所用术语“低级烷基”是指C1-C4饱和直链、支链或如果适当的话环状(例如环丙基)烷基，包括取代和未取代的形式。 术语“亚烷基”或“链烯基”是指直链或支链构型的饱和烃二基，包括但不限于具有1-10个碳原子的那些。包括在该术语范围内的有亚甲基、1，2-乙烷-二基、1，1-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。本文所公开的亚烷基或其它二价基团可任选被一个或多个选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、叠氮基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，SecondEdition，1991，其引入本文以供参考。 除非另有说明，否则本文所用术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。该术语包括取代和未取代的基团。芳基可被一个或多个选自下列的基团取代：溴、氯、氟、碘、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，SecondEdition，1991。 除非另有说明，否则本文所用术语“芳烷基”是指经由如上所定义的烷基连接在分子上的如上所定义的芳基。除非另有说明，否则本文所用术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指经由如上所定义的芳基连接在分子上的如上所定义的烷基。在每个这些基团中，烷基可任选如上所述被取代，且芳基可任选被一个或多个选自下列的基团取代：烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，SecondEdition，1991，其引入本文以供参考。具体包括在术语芳基范围内的有苯基；萘基；苯基甲基；苯基乙基；3，4，5-三羟基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，4，5-三乙氧基苯基；4-氯苯基；4-甲基苯基；3，5-二叔丁基-4-羟基苯基；4-氟苯基；4-氯-1-萘基；2-甲基-1-萘基甲基；2-萘基甲基；4-氯苯基甲基；4-叔丁基苯基；4-叔丁基苯基甲基等。 术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别是指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。 本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。 在本说明书中使用的术语“对映体富集的”描述的是包含至少约95％、优选至少96％、更优选至少97％、甚至更优选至少98％、甚至更优选至少约99％或更多的核苷的单一对映体的核苷。除非另有说明，当在本说明书中提及特定构型(D或L)的核苷时，假定该核苷是对映体富集的核苷。 本文所用术语“宿主”是指病毒可在其中复制的单细胞或多细胞生物体，包括细胞系和动物，优选人。或者，宿主可携带其复制或功能可被本发明化合物改变的一部分病毒基因组。术语宿主具体指感染的细胞，用所有或部分病毒基因组转染的细胞，和动物，特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。当涉及异常细胞增殖时，术语“宿主”是指可在其中模拟异常细胞增殖的单细胞或多细胞生物体。术语宿主具体指由于自然原因或非自然原因(例如分别由于基因突变或基因工程)而异常增殖的细胞，和动物，特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。在大多数本发明动物应用中，宿主是人患者。然而，对于某些适应症，可清楚地预见到本发明的兽医应用(例如在牛中的牛病毒性腹泻病毒、在猪中的猪霍乱病毒和在绵羊中的border病病毒)。 在本说明书中使用的术语“可药用盐或前药”是用于描述任何可药用形式(例如酯、磷酸酯、酯的盐或相关组)的化合物，当施用给患者后它们能提供活性化合物。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠，碱土金属例如钙和镁，以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。可药用前药是指在宿主中代谢例如水解或氧化以形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能团上具有生物不稳定保护基的化合物。前药包括可氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化以生成活性化合物的化合物。 IV.可药用盐和前药 当化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸或碱加成盐时，将化合物作为可药用盐给药可能是合适的。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠，碱土金属例如钙和镁，以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。特别是，可药用盐的实例是与形成生理可接受阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。 可药用盐可用本领域众所周知的标准方法获得，例如通过将具有足够碱性的化合物例如胺与能给予生理可接受阴离子的合适的酸反应来获得。还可以制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。 本文所述的任何核苷都可作为核苷酸前药施用以提高活性、生物利用度、稳定性或改变核苷的性质。已知有多种核苷酸前药配体。一般情况下，核苷的一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的烷基化、酰化或其它亲脂性修饰将提高核苷酸的稳定性。可代替磷酸酯基团上的一个或多个氢的取代基的实例是烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物，包括糖、1，2-二酰基甘油和醇。R.Jones和N.Bischofberger，AntiviralResearch，27(1995)1-17中描述了多种取代基。任意这些取代基可以与本发明所公开的核苷联合使用以达到所需效果。 本发明活性核苷也可以作为如在下述文献中公开的5′-磷醚(phosphoether)脂质或5′-醚脂质提供，这些文献引入本文以供参考：Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，ModestE.K.，D.L.W.，和C.Piantadosi.1990.“抑制感染性HIV-1生成和引起缺损病毒形成的新的膜相互作用醚脂质类似物.”AIDSRes.Hum.RetroViruses.6：491-501；Piantadosi，C.，J.MarascoC.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest.1991.“合成和评价新的醚脂质核苷缀合物的抗-HIV活性.”J.Med.Chem.34：1408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.vanWijk，和H.vandenBosch.1992.“3′-脱氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻基甘油-3′-脱氧胸苷的一种脂质前药大大提高了对1型人免疫缺陷病毒在CEM和HT4-6C细胞种复制的抑制作用.”Antimicrob.AgentsChemother.36：2025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.vandenBosch，和D.D.Richman，1990.“叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒的活性.”J.Biol.Chem.265：61127。 公开了可共价引入到核苷内、优选引入到核苷5′-OH位置上的合适的亲脂性取代基或亲脂性制剂的U.S.专利的非限制性实例包括U.S.专利5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等人.)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等人.)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等人.)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等人.)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等人.)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等人.)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等人.)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等人.)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等人.)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等人.)，所有这些专利都引入本文以供参考。公开了可连接到本发明核苷上的亲脂性取代基或亲脂性制剂的国外专利申请包括WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0350287、EP93917054.4和WO91/19721。 V.药物组合物 基于式(I)-(XXIII)β-D或β-L化合物或其可药用盐或前药的药物组合物可以以治疗黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的治疗有效量制得，并任选联合使用可药用添加剂、载体或赋形剂。治疗有效量可随所治疗的感染或病症、其严重程度、所采用的治疗方案、所用活性剂的药动学特征以及所治疗的患者而变。 在本发明的一个方面，优选将本发明化合物与可药用载体混合。一般情况下，优选以口服给药形式施用药物组合物，但是制剂也可以通过非胃肠道、静脉内、肌内、透皮、颊、皮下、栓剂或其它途径给药。静脉内和肌内制剂优选在无菌盐水中给药。本领域技术人员可修饰在本说明书教导内的制剂以提供适于特定给药途径，同时不导致本发明组合物不稳定或不破坏其治疗活性的多种制剂。特别是，为了使其更溶于水或其它载体而对所需化合物作的修饰可通过例如常规修饰(成盐、酯化等)来容易地完成。 在一些药物剂型中，前药形式的化合物，尤其包括酰化(乙酰化或其它酰化)和醚衍生物、磷酸酯和各种盐形式的本发明化合物是优选的。本领域技术人员应当知道如何方便地将本发明化合物修饰成前药形式以有助于将活性化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上。本领域技术人员还知道利用适用的前药形式的有利药动学参数以将所需化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上，从而实现化合物治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的最大预期作用。 包括在本发明治疗活性制剂中的化合物的量是治疗感染或病症的有效量，在优选的实施方案中，是治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的有效量。一般情况下，根据所用的化合物、所治疗的病症或感染以及给药途径，本发明化合物在药物剂型中的治疗有效量通常为约0.1mg/kg-约100mg/kg或更多。对于本发明目的，本发明组合物的预防有效量在上述治疗有效量的相同浓度范围内，并且通常与治疗有效量相同。 本发明活性化合物的给药可以从连续给药(静脉内滴注)到每天口服给药数次(例如Q.I.D.、B.I.D.等)不等，并且可包括口服、局部、非胃肠道、肌内、静脉内、皮下、透皮(可包含渗透促进剂)、颊和栓剂给药以及其它给药途径。也可以使用肠包衣口服片剂来提高通过口服途径施用的化合物的生物利用度和稳定性。最有效的剂型将取决于所选特定治疗剂的药动学特征以及患者疾病的严重程度。由于便于给药和可预见的患者良好配合，口服剂型是特别优选的。 为了制备本发明药物组合物，优选依据常规药物混合技术将治疗有效量的一种或多种本发明化合物与可药用载体混合以制得剂型。根据给药例如口服或非胃肠道给药所需的制剂形式，载体可呈多种形式。在制备口服剂型形式的药物组合物时，可使用任何常规药物介质。因此，对于液体口服制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，可使用合适的载体和添加剂，包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂例如粉剂、片剂、胶囊以及固体制剂例如栓剂，可使用合适的载体和添加剂，包括淀粉，糖载体例如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相关载体，稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要的话，可通过标准技术给片剂或胶囊包上肠溶衣以持续释放。使用这些剂型可显著影响化合物在患者中的生物利用度。 对于非胃肠道给药制剂，载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液，还可以包括其它组分，包括辅助分散的组分。当使用无菌水并且保持无菌状态时，组合物和载体必须也是无菌的。还可以制备可注射的悬浮液，其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等。 还可以通过常规方法制备脂质体悬浮液(包括以病毒抗原为靶向的脂质体)以获得可药用载体。这可适于递送游离核苷、酰基核苷或磷酸酯前药形式的本发明核苷化合物。 在特别优选的本发明实施方案中，使用本发明化合物和组合物来治疗、预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作。优选地，为了治疗、预防或延迟所述感染或病症的发作，将组合物在口服剂型中以每天约250微克至最高达约1克或更高的量施用，每天给药至少一次，优选每天给药最高达4次。本发明化合物优选口服给药，但是可以非胃肠道给药、局部给药或以栓剂形式给药。 由于在一些情况下对宿主细胞的毒性很低，所以本发明化合物可有利地预防性地使用来预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症，或者预防出现与所述病毒感染或病症有关的临床症状。因此，本发明还包括预防性地治疗病毒感染，特别是黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的方法。在本发明的该方面中，使用本发明组合物来预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发生。该预防方法包括给需要这样的治疗的患者或有发展成所述病毒感染或病症的危险性的患者施用减轻、预防或延迟所述病毒感染或病症发作有效量的本发明化合物。在依据本发明的预防性治疗中，所用的抗病毒或抗增殖化合物应当具有低的毒性，并优选对患者没有毒性。在本发明该方面中特别优选的是，所用的化合物应当最大有效地抗病毒或病症，并且应当对患者表现出最小毒性。对于黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症，可用于治疗这些疾病状态的本发明化合物可以以与作为预防剂预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染的增殖或与异常细胞增殖有关的病症，或延长自身表现出临床症状的黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作所用治疗性治疗相同的剂量范围施用(即对于口服剂型，每天约250微克至最多1克或更多，每天给药1-4次)。 此外，本发明化合物可以与一种或多种抗病毒剂、抗HBV剂、抗HCV剂或抗疱疹剂或干扰素、抗癌剂或抗菌剂，包括其它本发明化合物联合或者交替施用。一些本发明化合物可通过降低其它化合物的代谢、异化或失活而有效地提高一些本发明活性剂的生物活性，因此对于该预期作用可联合给药。 在下述部分中进一步举例说明本发明。提供实验详述部分和包含在其中的实施例是为了帮助理解本发明。这部分不是为了，并且也不应当理解为以任何方式限制如在其后的权利要求书中所提出的本发明范围。 VI.治疗黄病毒科病毒感染的疗法 已经认识到，用抗病毒剂长期治疗后，可出现抗药性病毒变种。抗药性最通常地是由于编码病毒复制周期所用酶—最通常地，对于HCV，是RNA-依赖性-RNA聚合酶—的基因发生突变所致。已经证实，通过与第二种、也许是第三种诱导与主要药物所引起的突变不同的突变的抗病毒化合物联合或交替施用本发明化合物，可延长、增强或恢复抗病毒感染药物的效力。或者，通过这样的联合或交替疗法可改变药物的药动学、生物分布或其它参数。一般情况下，与交替疗法相比，联合治疗是更优选的，因为其同时引起多种对病毒的抑制。 已经鉴定出具有抗丙型肝炎病毒活性，并因此可以与一种或多种通式(I)-(XXIII)核苷联合或交替使用的活性剂的实例包括： (a)干扰素和利巴韦林(Battaglia，A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000，34，487；Berenguer，M.等人.Antivir.Ther.1998，3(Suppl.3)，125)； (b)基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCTWO98/22496，1998；Attwood等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1999，10，259；Attwood等人.德国专利公开DE19914474；Tung等人.PCTWO98/17679)，包括α-酮基酰胺类和肼基脲类，以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制剂(LlinasBrunet等人.PCTWO99/07734)； (c)非基于底物的抑制剂例如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(SudoK.等人.，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，1997，238，643和SudoK.等人.AntiviralChemistryandChemotherapy1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被具有14个碳的链取代，后者具有对苯氧基苯基； (d)在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(SudoK.等人，AntiviralResearch1996，32，9)，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46116D;美国加利福尼亚州CN201010192903.6L·斯图伊维尔;渡边恭一1.式I-b的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染的宿主的药物方面的用途：其中D是氢；W1为CH；W2为N；每个X1和X2独立地为氢、F、Cl、Br或I、或NH2；R2为氢、F、Cl、Br或I、或OH；R2′为氢、Cl、Br、或I；每个R3独立地为氢、F、Cl、Br或I、或OH；每个R3′独立地为氢或OH；条件是：对于式I-b的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。有效CN101862345ACN101862345B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制制药有限责任公司A61K31/4172;A61P31/20;A61P31/14;A61P31/22;A61P31/16;A61P27/02;A61P11/00;A61P11/06;A61P11/04;A61P11/12;A61P11/02;A61P29/00;A61P9/00;A61P1/04;A61P1/16郑斌;彭鲲鹏RU(俄罗斯联邦)本发明涉及医药领域并且涉及酰胺化合物及作为治疗预防含RNA和/或含DNA病毒所致疾病及伴随疾病之药剂的用途。本发明涉及用于预防或治疗由含RNA病毒和含DNA病毒引起的疾病以及伴随的疾病的方法，其包括使用有效量的通式I的化合物或其可药用盐。本发明还涉及用于产生上述化合物的方法、用于预防或治疗由含RNA病毒和含DNA病毒引起的疾病的药物组合物，所述组合物包含有效量的通式I的化合物或其可药用盐。2015022720190201北京集佳知识产权代理有限公司A61K31/41721.用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状 病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的药 物组合物，其包含有效量的具有下式的化合物或其可药用盐，以及可药用载体和赋形剂： 2.权利要求1所述的组合物，其中所述属于肠道病毒属的病毒选自包括以下的组：鼻病 毒，柯萨奇病毒和肠道病毒71。 3.权利要求1所述的组合物，其中所述属于肺病毒属的病毒为呼吸道合胞病毒，所述属 于偏肺病毒属的病毒为人偏肺病毒，所述属于呼吸道病毒属的病毒为副流感病毒，且所述 属于α冠状病毒属的病毒为冠状病毒。 4.权利要求1所述的组合物，其中所述腺病毒科包括人腺病毒所属于的哺乳动物腺病 毒属。 5.权利要求2所述的组合物，其中所述疾病为由单纯疱疹病毒1型或2型引起的疾病。 6.用于预防或治疗哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜炎、胃肠炎、肝炎、心 肌炎的药物组合物，所述组合物包含有效量的具有下式的化合物或其可药用盐，以及可药 用载体和赋形剂： 7.用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状 病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾 病的并发症的药物组合物，所述组合物包含有效量的具有下式的化合物或其可药用盐，以 及可药用载体和赋形剂： 8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述并发症为咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉 气管炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征。 9.用于预防或治疗鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、 喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征的药物组合物，所述组合 物包含有效量的具有下式的化合物或其可药用盐，以及可药用载体和赋形剂： 10.用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状 病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的药 盒，其包含根据权利要求1至5所述的组合物及其使用说明。 11.权利要求10所述的药盒，其中所述属于肺病毒属的病毒为呼吸道合胞病毒，所述属 于偏肺病毒属的病毒为人偏肺病毒，所述属于呼吸道病毒属的病毒为副流感病毒，且所述 属于α冠状病毒属的病毒为冠状病毒。 12.权利要求10所述的药盒，其中所述腺病毒科包括人腺病毒所属于的哺乳动物腺病 毒属。 13.权利要求10所述的药盒，其中所述疾病为由单纯疱疹病毒1型或2型引起的疾病。 14.用于预防或治疗哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜炎、胃肠炎、肝炎、心 肌炎的药盒，其包含根据权利要求6所述的组合物及其使用说明。 15.用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状 病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾 病的并发症的药盒，其包含根据权利要求7或8所述的组合物及其使用说明。 16.权利要求15所述的药盒，其中所述并发症为咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管 炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征。 17.用于预防和治疗鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管 炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征的药盒，其包含根据权 利要求9所述的组合物及其使用说明。 18.具有下式的化合物或其可药用盐： 在制造用于治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病 毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病之药物 中的用途。 19.权利要求18所述的用途，其中所述属于肠道病毒属的病毒选自包括以下的组：鼻病 毒，柯萨奇病毒和肠道病毒71。 20.权利要求19所述的用途，其中所述属于肺病毒属的病毒为呼吸道合胞病毒，所述属 于偏肺病毒属的病毒为人偏肺病毒，所述属于呼吸道病毒属的病毒为副流感病毒，且所述 属于α冠状病毒属的病毒为冠状病毒。 21.权利要求18所述的用途，其中所述腺病毒科包括人腺病毒所属于的哺乳动物腺病 毒属。 22.权利要求18所述的用途，其中所述疾病为由单纯疱疹病毒1型或2型引起的疾病。 23.具有下式的化合物或其可药用盐： 其用于预防和治疗哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜炎、胃肠炎、肝炎和心 肌炎。 24.具有下式的化合物或其可药用盐： 其用于预防和治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状 病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾 病的并发症。 25.权利要求24所述的化合物，其中所述并发症为咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气 管炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征。 26.具有下式的化合物或其可药用盐： 其用于预防和治疗鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、 喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征。酰胺化合物及作为治疗预防含RNA和/或含DNA病毒所致疾病及伴随疾病之药剂的用途 本申请是申请号为201580023692.4的中国专利申请的分案申请，原申请是2015年 2月27日提交的PCT国际申请PCT/RU2015/000121于2016年10月27日进入中国国家阶段的申 请。 技术领域 本发明涉及医药，特别地涉及通式I的化合物或其可要用盐用于预防和/或治疗由 含RNA病毒和含DNA病毒引起的疾病，以及伴随的疾病的用途。 背景技术 病毒感染是严重的健康问题。针对最危机和危险的病毒感染的抗病毒药物尚未被 开发，并且现有药物常对人有毒性或有效性不足。大多数现有的或正在开发的药物通过与 某些病毒蛋白质的特异性相互作用起作用。这样的药物具有有限的活性谱并且促使抗性病 毒变体的迅速出现。根据巴尔的摩病毒分类系统，I类包括其基因组由双链DNA构成的病毒， 且IV类和V类包括含有单链(+)或(-)RNA的病毒。属于I类的一个科是腺病毒科，其包含哺乳 动物腺病毒属，该属已知包含A至G的7组。人腺病毒导致多种疾病，包括结膜炎、胃肠炎、肝 炎、心肌炎和肺炎。5岁以下的儿童对于腺病毒感染最为易感。全世界中所有儿童呼吸系统 感染的5％至7％由腺病毒引起。一些血清型(例如，14)引发严重的、潜在致死性肺炎。亚组A 的病毒引起胃肠道疾病，而B和C亚组的病毒与呼吸道感染有关。B(3型)、D和E亚组的病毒引 发结膜炎。亚组E病毒也与呼吸道感染有关。F和G亚组的病毒引发胃肠炎。 I类的另一科为疱疹病毒科，其包含单纯病毒属，该属包括单纯疱疹病毒1型或2型 (HSV-1)和(HSV-2)。在原发性感染后，这些病毒导致持续终生之有周期性激活的潜伏性感 染。在儿童中，感染可为无症状并且严重的，其涉及中枢神经系统。在分娩前或分娩期间，在 婴儿中的HSV感染可引起眼、皮肤、中枢神经系统的疾病或甚至导致播散性感染，这尤其危 险。小于3个月年龄的儿童的中枢神经系统感染导致疱疹性脑炎，其在多数病例中是由HSV- 1引起的。HSV-2引起生殖器感染，其一般为性传播。在2012年，经计算，全世界的4亿1千700 万年龄在15岁至49岁的人群受到HSV-2病毒的感染，其为11.3％；其中2亿6千700万为女性。 另外，感染的人的总数中的1千920万为在2012年感染，其为0.5％。HSV-2感染的特征在于周 期性症状或无症状的病毒脱落，以及在于疼痛的生殖器溃疡。另外，HSV-2表现出使人类免 疫缺陷病毒感染的几率提高三倍并加速疾病进展。 IV类包括代表性的小核糖核酸病毒科的肠道病毒属和冠状病毒科，并且V类包括 呼吸道合胞病毒(RSV)和副粘病毒科的偏肺病毒。 所列举的病毒的组已发展出有效的抑制细胞抗病毒程序的策略。该抑制细胞抗病 毒防卫系统的侵略性策略导致这些病毒组的高接触感染性和致病性。 由人冠状病毒(CoV)(冠状病毒科)引起的感染通常具有下呼吸道和上呼吸道感染 的低的年百分比。在儿童和免疫弱化的老年人中观察到更严重的疾病进程。HCoV-OC43 (OC43)和HCoV-229E(229E)病毒是首次记录的人冠状病毒。近年来，另两种病毒，HCoV-NL63 (NL63)和HCoV-HKU1(HKU1)已被登记。这四种病毒通常引起急性上呼吸道感染并且很少与 上呼吸道病症相关。严重疾病稀有，并且通常与伴随的疾病和/或免疫抑制病症相关。 目前，在肠道病毒属的病毒中，人鼻病毒是最大的问题。在鼻咽粘膜细胞中复制的 鼻病毒引起人上呼吸道疾病。鼻病毒是至少80％的感冒相关疾病的病原体。除了大量的经 济损失(在美国每年2千万人/小时)，鼻病毒感染引起大量的并发症，如鼻窦炎和中耳炎，并 且在患有肺炎的儿童的病毒学检查中频繁地检测到。在哮喘的儿童中，鼻病毒感染也是 80％病例恶化的原因。在成人中，鼻病毒可导致哮喘的加重以及慢性阻塞性肺疾病、慢性支 气管炎和粘液粘稠病 从患有免疫缺陷性病症的肺炎患者分离 鼻病毒。 因为有超过100种鼻病毒的抗原类型，开发有效的疫苗是不可能的(Palmenberg， A.C；Spiro，D；Kuzmickas，R；Wang，S；Djikeng，A；Rathe，JA；Fraser-Liggett，CM；Liggett， SB(2009).″Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution″.Science 324(5923)：55-9.doi：10.1126/ science.1165557.PMID 19213880)。另外，没有对于鼻病毒感染的治疗有效的化疗药剂。 肠道病毒71型(EV71)为在1970年至1972年在加利福尼亚的患有无菌性脑膜炎的 患者和患有脑炎的患者中首次分离。应注意的是，在严重病例中该病毒引起神经病症的发 生，如脑膜炎、麻痹和脑炎。该病毒在不卫生的条件下传播。在用病毒EV71感染后，温度升 高，皮疹出现于手和脚、手掌和脚底上，肢体变得肿胀，并在口中出现溃疡。在其严重形式 中，肠道病毒可致命。肠道病毒71被报道为所有的人肠道病毒中最“严重”的病毒。该病毒可 引起大范围的爆发并具有致命的后果。没有针对肠道病毒71的疫苗，并且尚未开发出非特 异性疗法。 柯萨奇病毒感染(HCXV)为一大类疾病，其特征为显著的临床多态性。柯萨奇病毒 感染可表现为脑膜炎、麻痹、急性呼吸系统疾病、肺炎、出血性结膜炎、心肌炎、肝炎、糖尿病 和其他综合征。根据现代病毒分类，属于肠道病毒属的人肠道病毒被分为5个物种(14)：1) 脊髓灰质炎病毒；2)人肠道病毒A；3)人肠道病毒B；4)人肠道病毒C；以及5)人肠道病毒D。柯 萨奇病毒的多种血清型属于下述肠道病毒物种：人肠道病毒A(柯萨奇病毒A2-8、10、12、14 和16)；人肠道病毒B(柯萨奇病毒A9、B1-6)；人肠道病毒C(柯萨奇病毒A1、11、13、15、17-22 和24)。 柯萨奇病毒像其他人肠道病毒一样广泛分布于世界。在温带国家，其最大流行是 在夏-秋季节中。该病毒的特征为高侵袭性，其导致它们在人群中迅速传播。柯萨奇病毒经 常是在有组织的儿童组和医院中“突然”爆发的原因；也记录了感染的家庭内传播。该病毒 基因组的高度可变性在柯萨奇病毒和其他肠道病毒感染的流行病学中起到重要作用。其结 果就是多种血清型在特定环境下引发不同病理的能力。另一方面，相同的临床综合征可由 不同血清型和不同肠道病毒物种引起。遗传可变性、选择和经修饰的病毒的迅速扩散导致 主要疾病的爆发，在其病因中先前并未涉及这些病毒，或者在长时间内并未发现它们的流 行。 柯萨奇病毒的原发性复制发生于鼻咽和内脏相关的淋巴组织中。该病毒引起表达 于ARD、疱疹性咽峡炎、咽炎等的症状中的局部病变。在咽喉中，该病毒直到第7天检测到，并 且其经3周至4周在粪便中排出(在免疫缺陷中经若干年)。病毒血症随其原发性复制之后产 生，其中该病毒渗透进靶器官中。对于柯萨奇病毒，这样的靶器官可为脑和脊髓、脑膜、上呼 吸道、肺、心脏、肝、皮肤等。柯萨奇B病毒可引起新生儿中严重的一般性病理过程，导致心 脏、脑和脊髓、肝和肾中的坏死。该病毒引起以下临床综合征：无菌性脑膜炎(柯萨奇病毒A 2、3、4、6、7、9、10和B1-6)；患有心肌炎和脑膜脑炎的儿童中的急性全身性疾病(柯萨奇病毒 D1-5)；麻痹(柯萨奇病毒A 1、2、5、7、8、9、21、和B2-5)；疱疹性咽峡炎(柯萨奇病毒A 2、3、4、 5、6、8和10)；急性咽炎(柯萨奇病毒A10、21)；感染性鼻炎(柯萨奇病毒A21、24)；上呼吸道损 伤(柯萨奇病毒A9、16和B2-5)(16)；心包炎、心肌炎(柯萨奇病毒B1-5)；肝炎(柯萨奇病毒 A4、9、20和B5)；新生儿和婴儿的腹泻(柯萨奇病毒A18、20、21、24)；急性出血性结膜炎(柯萨 奇病毒A24)；口蹄疫样疾病(柯萨奇病毒A5、10、16)；疹(柯萨奇病毒A4、5、6、9、16)；胸膜痛 (柯萨奇病毒B3、5)；皮疹(柯萨奇病毒B5)；和发热(病毒柯萨奇B1-5)。没有用于柯萨奇病毒 感染的治疗的化疗药剂。依据该疾病的临床形式，使用发病或对症治疗。 小核糖核酸病毒科包括代表性的呼吸道病毒属(人副流感病毒1型、2型、3型、4型 和5型)、肺病毒属(呼吸道合胞病毒)和偏肺病毒属(人偏肺病毒)。 副粘病毒是一类重要的病毒，其与呼吸系统疾病相关。呼吸道合胞病毒(RSV)已知 为全世界下呼吸道的主要病原体。 RSV是在新生儿和婴儿中的重要病原体，并且是至少70％的严重的病毒性支气管 炎和/或肺炎的病原体，其中大部分的特征为气喘和呼吸困难。该细支气管炎是在儿童生命 的第一年冬季最常见的住院原因。RSV也导致所有年龄段的人中的支气管炎、肺炎和慢性阻 塞性呼吸道疾病，并对在冬季的过量死亡率有显著的贡献。 RSV在病毒感染中的死亡病例的数量上处于领先地位。仅美国在儿童下呼吸道病 毒疾病的治疗花费为24亿美元。50％至65％的一岁以下儿童感染了这种病毒，并且几乎 100％的二岁儿童被感染。除了早产儿和老年人，高风险组包括患有心血管、呼吸和免疫系 统疾病的人。基于公布的和未公布的数据，经计算RSV在世界上造成了3千3百8十万的偶发 急性下呼吸道感染(LRTI)的病例，其中3百4十万的严重LRTI病例需住院治疗，而且在5岁以 下的儿童中有66,000-99,000的死亡病例(Nair H，Nokes DJ，Gessner BD，Dherani M， Madhi SA，Singleton RJ，O′Brien KL，Roca A，Wright PF，Bruce N，Chandran A， Theodoratou E，Sutanto A，Sedyaningsih ER，Ngama M，Munywoki PK，Kartasasmita C， Simoes EA，Rudan I，Weber MW，Campbell H.Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children：a systematic review and meta-analysis。Lancet；375：1545-55)。每年仅在美国就有90, 000早产儿、125,000住院新生儿、超过350万的2岁以下儿童，以及175,000住院的成年人需 要治疗(Storey S.Respiratory syncytial virus market.Nat Rev Drug Discov 2010； 9：15-6)。约三分之一的在生命中的第一年由于急性支气管炎而住院的儿童具有偶发呼吸 困难和常见的过敏原的敏感性增加(Schauer U，Hoffjan S，Bittscheidt J，Kochling A， Hemmis S，Bongartz S，Stephan V.RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life.Eur Respir J 2002；20：1277- 83)。这些症状可在随后的数年内复发(Sigurs N，Gustafsson PM，Bjarnason R，Lundberg F，Schmidt S，Sigurbergsson F，Kjellman B.Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13.Am J Respir Crit Care Med 2005；171：137-41)。细支气管炎可通过呼肠孤病毒、冠状病毒、流感和副流感病 毒以及腺病毒引起。然而，在所有列举的病毒中，RSV为由于细支气管炎而住院的最频繁原 因。作为在儿童(具有未成熟的免疫系统)和在成人二者中的过去的RSV感染的结果而形成 的适应性免疫为短期的并且不提供完全的抗病毒保护。这一事实导致了在一生中所记录到 的再感染。在生命的最初几个月，新生儿的血液中包含母体抗RSV抗体。 人偏肺病毒(HMPV)最接近呼吸道合胞病毒。这种病毒首次于2001年在荷兰从患有 细支气管炎的儿童中分离。HMPV也包含基因组(-)ssRNA并属于肺病毒属。HMPV在全身中循 环并在儿童中引起几乎普遍的感染。如同流感和呼吸道合胞病毒，HMPV的活性在温和气候 的冬季周期最高。关于HMPV感染的临床表现的多数现有数据表明，病毒引起上呼吸道感染， 细支气管炎和肺炎。HMPV的再感染发生于整个成年期。该疾病是温和的并且在成人中经常 是无症状的。高风险组包括老人，患有肺疾病和有缺陷免疫系统的成年人。HMPV的爆发在医 院出现，并且在脆弱的老年人中，死亡率为50％。此外，对于慢性阻塞性肺病发生的恶化为 6％至12％。在造血干细胞移植的接受者中，HMPV与严重特发性肺炎相关。 在急性上呼吸道感染的总数中，副流感病毒在成人中为约20％而在年轻的儿童中 为30％至40％，在频率上仅次于呼吸道合胞病毒。现今有4种已知类型的副流感病毒(1、2、 3、4a和4b)从人类分离。其特征不在于抗原结构的可变性，该可变性是流感病毒所固有的。 在大多数患者中，副流感进程为短期(不超过3-6天)疾病，无明显的一般性中毒。然而，缺 氧、下呼吸道感染以及神经学表现在儿童中频繁并需要住院治疗。此外，该疾病可以表现为 哮吼、细支气管炎和肺炎的形式。副流感病毒的1型和2型最通常与哮吼相关，而3型和4型副 流感病毒被认为是最致病的，它们比其他病毒更常引起支气管炎、细支气管炎和肺炎 (Frost HM，Robinson CC，Dominguez SR Epidemiology and clinical presentation of parainfiuenza type 4 in children：a 3-year comparative study to parainfiuenza types 1-3.J Infect Dis.2014年3月1日；209(5)：695-702.doi：10.1093/infdis/ jit552.Epub 2013年10月16日)。一岁以下的儿童尤其敏感。在此关联下，应当注意的是，副 流感感染是幼儿和免疫抑制的成人中显著死亡率的原因，因为副流感涉及细菌的感染，是 这些群体中25％至30％下呼吸道感染致死的原因。副流感的再感染在一生中都有可能。 上呼吸道的卡他性炎症的最常见的原因是细菌或病毒感染(例如，鼻咽炎、咽炎、 喉炎、鼻炎)；因此，鼻咽粘膜的炎症是最经常由感染引起的。这种疾病还包括急性感染性鼻 炎和鼻漏(急性鼻炎)。 鼻咽炎是与活动受限关联的急性呼吸道感染的最常见的表现，并且需要医疗建 议。所有急性鼻咽炎的82％是由鼻病毒引起的。 过去的十年中，决定急性呼吸道疾病与气道阻塞的严重程度的病毒已被确定，尤 其是在幼龄的儿童中。特别注意的是呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、冠状病毒、博卡病毒、鼻病 毒和副流感病毒在气道阻塞综合征的发生中的作用。它们在儿童呼吸道急性阻塞综合征的 发生中的作用是不可否认的；同时，有其在遗传易感性个体的哮喘的发生中起作用的证据。 呼吸道合胞病毒，偏肺病毒，鼻病毒，副流感病毒，冠状病毒，腺病毒和疱疹病毒可 引起原发性肺炎，支气管炎和细支气管炎。病毒性呼吸道疾病通常伴有细菌感染。呼吸系统 细菌病原体经常存在于健康人的鼻咽部。由病毒感染引起的气道损伤可导致受感染呼吸道 的细菌粘附的增加，并导致继发性细菌性肺炎、支气管炎、细支气管炎或扁桃体炎，其为严 重的并发症。 在大多数情况下，喉气管炎是感染性的，它是由病毒(腺病毒、流感病毒、副流感病 毒)或细菌(葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、支原体等)引起的。喉气管炎可以作为一个独立的 疾病或作为在呼吸道的其他部分中炎性过程的并发症发生(鼻炎、扁桃体炎、鼻窦炎等)。 感染因素在疾病发生中重要。当病毒影响不成熟的组织结构时，在儿童早期，支气 管中的慢性炎症可能已经存在。急性呼吸道病毒感染促使继发性细菌性炎症。微生物的繁 殖导致炎症的进展，这是支气管结构的自毁和炎性细胞的酶的活化的结果。这些过程的后 果是受损的粘膜纤毛清除，其导致泛支气管炎和支气管周炎，并介导支气管炎畸形的形成。 应当注意的是，对于由(+)和(-)RNA病毒引起的感染施加一些有益的效果的唯一 的化疗剂是利巴韦林。然而，利巴韦林为相对毒性药物，常引起贫血。其主要特征是在红细 胞中长期沉积。其结果是，即使治疗结束6个月后也会检测到利巴韦林的痕迹。还参考利巴 韦林的致畸效果。尚没有腺病毒感染的治疗的有效药物。用阿昔洛韦(批准药物)和核苷类 似物的其它衍生物治疗HSV，但存在着对于新的、更有效的抗病毒剂的迫切需要。 呼吸道感染经常由混合感染引起，即，由在两个或更多个病原体的同时联合作用 下体内发生的感染过程引起，如病毒联合，这表明有必要开发同时有效对抗所有这些感染 的药物。 混合感染的病原体可以是同一科或更大分类单元和界中的微生物，以如病毒-病 毒，病毒-细菌等的组合。 最近，由特别是鼻病毒、柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒、副流感病毒、 冠状病毒、人腺病毒、单纯疱疹病毒1型或2型引起的混合呼吸道病毒感染变得频繁。 发明内容 本发明涉及用于预防和治疗由含RNA病毒和/或含DNA病毒所引起的疾病的通式I 的新化合物或其可药用盐，其中所述通式I为： 其中 R 1为 m为整数0、1或2； n为整数0、1或2； R 2为H或C 1-C 6烷基； R 3和R 4各自独立地为H、O、C 1-C 6烷基、-NH 2、-NHC(＝O)CH 3、OH和-NHC(O)CH 2COOH； R 5为-COOH、-C(O)NH 2、 -NH 2、HN＝C (NH 2)NH-、NH 2S(O) 2-、(NH 2) 2CHNH-或CH 3C(O)NH-； 其中R 5可任选地由选自苄基、苄基-OC(O)-、C 1-C 6烷基、OH和-NH 2的取代基取代； Q为 Q和R 2与它们所连接的氮原子可一起形成 环； Q和R 1与它们所连接的-C(O)N-可一起形成 环，其任选地在氨基基团 处由-C(O)CH 3取代； o为整数0或2； p为整数0至3； R 6和R 7各自独立地为H、C 1-C 6烷基、-C(O)NH 2、-COOH、-CH 2OH或C 1-C 6烷基-NH 2； 其中R 6和R 7可任选地由一个或二个以下基团取代：C 1-C 6烷基、-CH(CH(OH)CH 3)(C (O)OC 2H 5)、-CH(CH(OH)CH 3)(COOH)、-CH(CH(CH 3) 2)(C(O)OCH 3)、-CH(CH(CH 3) 2)(C(O)NH 2)、- CH(CH 3)C(O)OCH 3、-CH(CH 3)C(O)NH 2、-CH(CH 2CH(CH 3) 2)(C(O)OCH 3)、-CH(CH 2CH(CH 3) 2)(C(O) ONH 2)、-CH(CH 2OH)(COOH)、-CH(CH(OH)CH 3)(C(O)OCH 3)、-CH(CH 2(OH))(C(O)OCH 3)、-CH(C(O) NH 2)(CH 2OH)、-CH 2CH(OH)CH 3、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 3OH、-CH 2C(O)NH 2、-CH 2C(O)OCH 3、-CH 2COOH、- C(O)OCH 3或-CH(C(O)NH 2)(CH(OH)CH 3)； R 8为H、-COOH、NH 2、 其中R 8可任选地由选自以下的一个或更多个取代基取代：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、 卤素、-COOH、-OH、吡啶基、-O-苄基和苯基； 或者选自以下结构式的化合物： 条件是所述化合物不选自以下化合物： 此外，本发明涉及一些先前公开的并由公开于已公布的国际申请WO 99/01103中 的化合物通式所涵盖的通式I的化合物之用于新预期目的的用途。特别地，本发明人出人意 料地发现通式I的化合物可用作针对由属于肠病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属或冠状病毒科 (不限于所列举的病毒)的病毒所引起的感染的无毒性抗病毒剂。特别地，这些化合物为以 下化合物： 鉴于上述，本发明涉及用于治疗和/或预防由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病 毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含 DNA病毒所引起的疾病的药剂，其中所述药剂为通式I的化合物。 本发明还涉及用于制备通式I的化合物或其可药用盐的方法；涉及用于预防或治 疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒 和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的方法；涉及预防或治疗 哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜炎、胃肠炎、肝炎、心肌炎的方法；涉及预防或 治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒 和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并发症的方法； 涉及用于预防和治疗鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、喉 气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征的方法，其中所述方法包括 对患者施用有效量的通式I的化合物或其可药用盐。 另外，本发明涉及用于治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病 毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起 的疾病的药物组合物；涉及用于预防或治疗哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜 炎、胃肠炎、肝炎、心肌炎的药物组合物；涉及用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒 属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病 毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并发症的药物组合物；涉及用于预防或治疗鼻漏、 急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、喉气管支气管炎、支气管炎、 细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效量的通 式I的化合物或其可药用盐。 本发明还涉及用于治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属 或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾 病的药盒；涉及用于预防或治疗哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜炎、胃肠炎、 肝炎或心肌炎的药盒；涉及用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼 吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒 所引起的感染性疾病的并发症的药盒；涉及用于预防和治疗鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽 炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气 道阻塞综合征的药盒，其中所述药盒包含根据本发明的组合物及其使用说明。 此外，本发明涉及通式I的化合物或其可药用盐在制造用于治疗由属于肠道病毒 属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科 和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的药物中的用途。 本发明还涉及通式I的化合物或其可药用盐在制造用于预防和治疗哮喘加重、慢 性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜炎、胃肠炎、肝炎或心肌炎之药物中的用途。 此外，本发明涉及通式I的化合物或其可药用盐在制造用于预防或治疗由属于肠 道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺 病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并发症之药物中的用途。 本发明也涉及通式I的化合物或其可药用盐在制造用于预防和治疗鼻漏、急性和 感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气 管炎、肺炎或气道阻塞综合征之药物中的用途。 具体实施方式 本发明涉及通式I的化合物，其对应于下式或其可药用盐： 其中 R 1为 m为整数0、1或2； n为整数0、1或2； R 2为H或C 1-C 6烷基； R 3和R 4各自独立地为H、O、C 1-C 6烷基、-NH 2、-NHC(＝O)CH 3、OH和-NHC(O)CH 2COOH； R 5为-COOH、-C(O)NH 2、 -NH 2、HN＝C (NH 2)NH-、NH 2S(O) 2-、(NH 2) 2CHNH-或CH 3C(O)NH-； 其中R 5可任选地由选自苄基、苄基-OC(O)-、C 1-C 6烷基、OH和-NH 2的取代基取代； Q为 Q和R 2与它们所连接的氮原子可一起形成 环； Q和R 1与它们所连接的-C(O)N-可一起形成 环，其任选地在氨基 基团处由-C(O)CH 3取代； o为整数0或2； p为整数0至3； R 6和R 7各自独立地为H、C 1-C 6烷基、-C(O)NH 2、-COOH、-CH 2OH或C 1-C 6烷基-NH 2； 其中R 6和R 7可任选地由一个或二个以下基团取代：C 1-C 6烷基、-CH(CH(OH)CH 3)(C (O)OC 2H 5)、-CH(CH(OH)CH 3)(COOH)、-CH(CH(CH 3) 2)(C(O)OCH 3)、-CH(CH(CH 3) 2)(C(O)NH 2)、- CH(CH 3)C(O)OCH 3、-CH(CH 3)C(O)NH 2、-CH(CH 2CH(CH 3) 2)(C(O)OCH 3)、-CH(CH 2CH(CH 3) 2)(C(O) ONH 2)、-CH(CH 2OH)(COOH)、-CH(CH(OH)CH 3)(C(O)OCH 3)、-CH(CH 2(OH))(C(O)OCH 3)、-CH(C(O) NH 2)(CH 2OH)、-CH 2CH(OH)CH 3、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 3OH、-CH 2C(O)NH 2、-CH 2C(O)OCH 3、-CH 2COOH、- C(O)OCH 3或-CH(C(O)NH 2)(CH(OH)CH 3)； R 8为H、-COOH、NH 2、 其中R 8可任选地由选自以下的一个或更多个取代基取代：C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、 卤素、-COOH、-OH、吡啶基、-O-苄基和苯基； 或者选自以下结构式的化合物： 条件是所述化合物不选自以下化合物： 本发明最优选的化合物为表1中所给出的化合物。 表1 根据本发明的通式I的化合物以固体剂型施用。 本发明也涉及用于制备通式I的化合物或其可药用盐的方法。 特别地，本发明涉及用于制备为二羧酸酰胺的通式I的化合物或其可药用盐的方 法，所述方法包括在合适的有机溶剂中，任选地在有机碱的存在下，将适当的酸酐与胺或肽 反应。 本发明涉及用于制备为C 1-C 6烷基酰胺的通式I的化合物或其可药用盐的方法，所 述方法包括在有机溶剂中，将在氨基基团处包含C 1-C 6烷基取代基的适当的胺与戊二酸酐反 应。 本发明涉及用于制备通式I的化合物的方法，所述化合物为在戊二酰基部分中包 含C 1-C 6烷基取代的羧基基团的二羧酸酰胺，或其可药用盐，所述方法包括： (1)(a)任选地在合适的有机溶剂中并在煮沸下，将合适的酸酐与胺反应； (b)将所得酰胺混悬于C 1-C 6醇中，并在室温下逐滴添加三甲基氯硅烷； (2)(a)在无水有机溶剂中，通过活化的N-氧基琥珀酰亚胺酯的方法从戊二酸酐和 适当的C 1-C 6醇合成戊二酸的单C 1-C 6酯；并且 (b)在有机溶剂中，在缩合剂优选为1，1′-羰基二咪唑的存在下，将所得的戊二酸 C 1-C 6酯与适当的胺反应。 本发明涉及用于制备通式I的化合物的方法，所述化合物为在戊二酰基部分中包 含单或二甲基取代基的二羧酸酰胺，或其可药用盐，所述方法包括： (a)通过在室温下在甲醇中搅拌单或二甲基取代的戊二酸酐24小时后将其打开从 而获得适当的戊二酸单或二甲基取代的单甲基酯； (b)在有机溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺中，在缩合剂优选1，1′-羰基二咪唑的存在 下，将戊二酸单或二甲基取代的单甲基酯与适当的胺反应。 本发明涉及用于制备通式I的化合物的方法，所述化合物为在戊二酰基部分的α位 中包含羟基基团作为取代基的二羧酸酰胺，或其可药用盐，所述方法包括： (a)通过在冷却下在有机溶剂中与草酰氯反应，从5-氧代四氢呋喃-2-羧酸制备5- 氧代四氢呋喃-2-羰酰氯； (b)在有机溶剂中，在钾碱的存在下将5-氧代四氢呋喃-2-羰酰氯与适当的胺反 应，随后在碱的存在下进行内酯的水解，以获得目标酰胺。 本发明涉及用于制备通式I的化合物的方法，所述化合物为根据权利要求1的二肽 的戊二酰基衍生物，或其可药用盐，所述方法包括： (a)通过在N，N-二甲基甲酰胺中的活化的对硝基苯酯方法从(二-Boc)保护的组氨 酸和适当的氨基酸合成二肽； (b)通过用三氟乙酸处理受保护的二肽除去Boc保护；并且 (c)在N，N-二甲基甲酰胺中在2当量N-甲基吗啉的存在下向所述二肽的三氟乙酸 衍生物添加戊二酸酐。 本发明涉及用于制备通式I的化合物的方法，所述化合物为γ-氨基丁酸和适当的 胺的衍生物，或其可药用盐，所述方法包括： (a)通过在无水有机溶剂中将N-Boc-γ氨基丁酸与1，1′-羰基二咪唑反应以制备 N-Boc-γ氨基丁酸的咪唑；并且 (b)在无水有机溶剂中，在加热下将所述N-Boc-γ氨基丁酸的咪唑与适当的胺反 应。 本发明涉及用于制备通式I的化合物的方法，所述化合物为焦谷氨酸、N-乙酰谷氨 酸在γ-羧基基团处或谷氨酸在γ-羧基基团处、3-氨基磺酰基丙酸与适当的胺的衍生物， 或其可药用盐， (1)通过活化的N-氧基琥珀酰亚胺酯方法，其包括：在室温下，在无水有机溶剂中 将适当的酸的N-氧基琥珀酰亚胺酯与适当的胺反应； (2)通过由以下所组成的方法：在有机溶剂中，在有机碱的存在下，使用适当的缩 合剂优选N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐。 (3)通过由以下所组成的方法：在有机醇中的适当的胺和焦谷氨酸的长效陈化，优 选一周。 本发明涉及用于制备通式I的化合物的方法，所述化合物为用3-(4-咪唑基)丙烯 酸和3-(4-咪唑基)丙酸与适当的氨基酸：2-氨基戊酸、4-氨基丁酸和6-氨基己酸形成的酰 胺，或其可药用盐 (1)通过氯酐的方法，其包括： (a)通过使用优选的亚硫酰氯制备适当的酸的氯酐， (b)在室温下，在无水有机溶剂中将所得的未经额外纯化的氯酐与适当的氨基酸 反应； (2)通过由以下所组成的方法：使用缩合剂，优选1，1′-羰基二咪唑。该反应在优选 至80℃的加热下，在有机溶剂中且在有机碱的存在下进行。 本发明涉及用于制备通式I的化合物的方法，所述化合物为包含-C-O-C(＝O)-键 的衍生物，或其可药用盐，所述方法包括：通过三信反应从适当的醇或酸制备适当的酯。 如果对于根据本发明的化合物的合成是必要的，则通过使用例如氨基甲酸酯型保 护基如叔丁氧基羰基(BOC)，和苯甲酰保护基，保护在杂环中的氮原子。 本发明还涉及用于预防和治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道 病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引 起的疾病的方法，其包括对患者施用有效量的通式I的化合物或其可药用盐。 属于肠道病毒属的病毒可选自鼻病毒，柯萨奇病毒和肠道病毒71型。属于肺病毒 属的病毒为呼吸道合胞病毒，并且属于偏肺病毒属的病毒为人偏肺病毒。属于呼吸道病毒 属的病毒为副流感病毒。属于α冠状病毒属的病毒为冠状病毒。所述腺病毒科包括人腺病毒 所属于的哺乳动物腺病毒属。所述疱疹病毒科包括单纯疱疹病毒属，单纯疱疹病毒1型和2 型(HSV-1和HSV-2)属于该属。 本发明还涉及用于制备通式I的化合物或其可药用盐的方法；涉及用于预防和治 疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒 和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的方法；涉及预防或治疗 哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜炎、胃肠炎、肝炎或心肌炎的方法；涉及预防 或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病 毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并发症的方 法；涉及用于预防和治疗鼻漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管 炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征的方法，其中所述方法 包括对患者施用有效量的通式I的化合物或其可药用盐。 所述通式I的化合物或其可药用盐的剂量可为约0.1mg/kg患者体重至30mg/kg患 者体重，优选0.1mg/kg患者体重至10mg/kg患者体重。通式I的化合物的单剂量可为约2mg至 300mg。通式I的化合物的施用持续3天至14天。 此外，本发明涉及用于治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病 毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起 的疾病的药物组合物，其包含有效量的通式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体和赋 形剂。通式I的化合物或其可药用盐的有效量优选为0.1mg/kg体重至30mg/kg体重。通式I的 化合物的剂量可为每日一次施用2mg至300mg。 此外，本发明涉及用于预防或治疗哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜 炎、胃肠炎、肝炎或心肌炎的药物组合物；涉及用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病 毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹 病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并发症的药物组合物；涉及用于预防或治疗鼻 漏、急性和感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、喉气管支气管炎、支气管 炎、细支气管炎、肺炎或气道阻塞综合征的药物组合物，其中所述药物组合物包含有效量的 通式I的化合物或其可药用盐。 本发明也涉及用于治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属 或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾 病的药盒，其包含根据本发明的组合物及其使用说明。 本发明还涉及用于预防或治疗哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结膜炎、 胃肠炎、肝炎或心肌炎的药盒；涉及用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病 毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含 DNA病毒所引起的感染性疾病的并发症的药盒；涉及用于预防和治疗鼻漏、急性和感染性鼻 炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎、肺炎 或气道阻塞综合征的药盒，其中所述药盒包含根据本发明的组合物及其使用说明。 此外，本发明涉及通式I的化合物或其可药用盐在制造用于治疗由属于肠道病毒 属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科 和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病之药物组合物中的用途。本发明还涉及通式I 的化合物或其可药用盐在制造用于预防和治疗哮喘加重、慢性阻塞性肺病、粘液粘稠病、结 膜炎、胃肠炎、肝炎或心肌炎之药物中的用途。 本发明还涉及通式I的化合物或其可药用盐在制造用于预防和治疗由属于肠道病 毒属于、偏肺病毒属于、肺病毒属于、呼吸道病毒属于或α冠状病毒属之的含RNA病毒和/或 属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的感染性疾病的并发症之药物中的用 途。 本发明还涉及通式I的化合物或其可药用盐在制造用于预防和治疗鼻漏、急性和 感染性鼻炎、咽炎、鼻咽炎、扁桃体炎、喉炎、喉气管炎、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气 管炎、肺炎或气道阻塞综合征之药物中的用途。 根据本发明的通式I的化合物的可药用盐可为其碱或碱土金属的盐，优选钠盐、钾 盐或锂盐。 另外，根据本发明的化合物的可药用盐可为有机酸加成盐(例如，甲酸盐、乙酸盐、 马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸加成盐(例如，盐酸盐、氢 溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，以及和氨基酸的盐(例如，天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)，优选盐酸 盐和乙酸盐。 所述通式I的化合物或其盐以有效量施用，以提供所需的治疗结果。 所述通式I的化合物或其盐可对患者以0.1mg/kg人体重至30mg/kg人体重的剂量 施用，优选为0.3mg/kg至1.5mg/kg的剂量，每日一次或更多次。 然而，应当注意的是，对于特定患者的特定剂量取决于许多因素，如患者的年龄、 体重、性别、一般健康状况以及饮食；药剂施用的时间表和途径、其从身体排出的速率；以及 所治疗个体的疾病的严重程度。 根据本发明的药物组合物包含提供所需结果的有效量的通式I的化合物或其可药 用盐，并且可制备为单位剂型(例如，以固体、半固体或液体形式)，其包含与载体或赋形剂 形成的混合物中作为活性剂的通式I的化合物或其盐，，适用于肌内、静脉内、经口、舌下、吸 入、鼻内、直肠内或经皮施用。活性成分可与传统的无毒性可药用载体在组合物中，其适用 于制造溶液、片剂、丸剂、胶囊剂、包衣丸剂、栓剂、乳剂、混悬剂、软膏、凝胶、贴剂和其他剂 型。 多种化合物适于作为赋形剂，例如，如糖，例如葡萄糖、乳糖或蔗糖；甘露醇或山梨 醇；纤维素衍生物；和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙。化合物，如淀粉糊(例如，玉米、 小麦、水稻或马铃薯淀粉)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠 和/或聚乙烯吡咯烷酮可用作粘合剂。如有必要，可添加崩解剂，如上文提到的淀粉和羧甲 基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐如藻酸钠。 可任选地使用为流动性控制剂和润滑剂的添加剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸和其 盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或丙二醇。 也可添加这样的添加剂，如稳定剂、增稠剂、着色剂和芳香剂。 所使用的软膏基质包括烃类软膏基质，如白凡士林和黄凡士林(分别为凡士林白 色物和凡士林黄色物)、凡士林油(液状石蜡)和白软膏与液体软膏(分别为油膏白色物和油 膏黄色物)，其中固体石蜡或蜡可用作提供更坚实质地的添加剂；吸收性软膏基质，如亲水 凡士林(Vaselinum hydrophylicum)，羊毛脂(Lanolinum)和冷霜(Unguentum leniens)；除 水软膏基质，如亲水性软膏(Unguentum hydrophylum)；水溶性软膏基质，如聚乙二醇软膏 (Unguentum Glycolis polyaethyleni)；膨润土基质；等。 用于凝胶的基质可选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、氧基丙基纤维素、聚乙二醇 或聚环氧乙烷和卡波姆。 用于栓剂的基质可为水不溶性基质如可可脂；水溶性或水混溶性基质如明胶-甘 油或聚环氧乙烷；或组合的基质，如肥皂甘油基质。 在单位剂型中，与载体组合使用的活性剂的量可根据治疗的接受者并根据治疗剂 的特定施用方法而变化。 例如，当通式I的化合物或其盐以溶液的形式用于注射时，活性剂的量为0.1％至 5％。稀释剂可选自0.9％的氯化钠溶液、蒸馏水、用于注射的奴佛卡因溶液、林格氏溶液和 葡萄糖溶液，其可包含特定的增溶助剂。当通式I的化合物或其盐以片剂或栓剂的形式施用 时，其量为每单位剂型10mg至300mg。 本发明的剂型为通过传统方法制造的，如掺和、造粒、丸剂成型、溶解和冷冻干燥。 定义 如本文中所使用的术语“烷基”意指饱和的直链或支链烃。在一些实施方案中，烷 基基团包含1个至6个碳原子。在另一些实施方案中，烷基基团包含1个至5个碳原子。在另一 些实施方案中，烷基基团包含1个至4个碳原子，并且在另一些实施方案中，烷基基团包含1 个至3个碳原子。 如本文中所使用的术语“烷氧基”意指如上文所限定的这样的烷基基团，其通过氧 原子连接于分子(“烷氧基”，例如-O-烷基)。 实验部分 合成方法 通过在“Kieselgel 60 F254”板(Merck，德国)上的薄层色谱(TLC)法确认所获得 的化合物的身份。用氯四甲基苯试剂和保利试剂对色谱染色。 多组分混合物分析的UPLC/MS Shimadzu 2020 LC/MS系统包含：CBM-20A分析型 HPLC色谱、LC-30AD泵、SIL-30AC自动进样器、SPD-M20A检测器、ELSD-LTII(蒸发性光散射检 测器)和LCMS-20质谱仪。 将Waters ACQUITY UPLC BEH C18柱，1.7μm，2.1x50mm，与溶剂系统用于梯度洗 脱：溶剂A-含0.1％HCOOH的水，溶剂B-含0.1％HCOOH的乙腈(条件A)。 将YMC-UltraHT Hydrosphere C18柱，2.0μm，50x2.0mm，与溶剂系统用于梯度洗 脱：溶剂A-含0.1％HCOOH的水，溶剂B-含0.1％HCOOH的乙腈(条件B)。 将Synergi Fusion-RP柱，150x2mm，4μm， 与溶剂系统用于梯度洗脱：溶剂A- 含0.1％HCOOH的水，溶剂B-含0.1％HCOOH的乙腈(条件C)。 将Shim-pack XR-ODS II柱，75x3mm，与溶剂系统用于梯度洗脱：溶剂A-含0.1％ HCOOH的水，溶剂B-含0.1％HCOOH的乙腈(条件D)。 将Syncrgi 2u Hydro-RP Mercury柱，20x2.0mm，与溶剂系统用于梯度洗脱：溶剂 A-含0.05％TFAA的水，溶剂B-含0.05％TFAA的乙腈(条件E)。 多组分混合物分析的UPLC/MS Shimadzu 2020 LC/MS系统包含：Surveyor MSQ色 谱仪(Thermo Fisher Scientific)、LC泵(Thermo Fisher Scientific)、PAL系统自动进样 器(CTC analytics)，Surveyor PDA Plus探测器(Thermo Fisher)，和Surveyor MSQ质谱仪 (Thermo Fisher Scientific)。 将SunFire C18柱，3.5μm，2.1x30mm(Waters)与溶剂系统用于梯度洗脱：溶剂A- 0.1％的甲酸水性溶液，溶剂B-95％的乙腈、5％的水、0.1％的甲酸(条件F)。 通过使用用于有机多组分混合物分析的HPLC Shimadzu系统进行分析性反相 HPLC，其包含分析型HPLC CBM-20A色谱仪、LC-20AD泵、SIL-20A自动进样器和SPD-20A UA检 测器。 将Symmetry C18柱，150x4.6mm，5μm，与梯度洗脱系统一起使用：溶剂A-0.0025M的 1-己基磺酸钠水性溶液，pH＝3；溶剂B-乙腈(条件1)。 将Luna C18(2)100A柱，250x4.6mm(No.599779-23)，与梯度洗脱系统一起使用：磷 酸盐缓冲溶液(pH 3.0)-甲醇(条件2)。 将X-Bridge C 18柱，150x4.6mm(3.5μm)，与梯度洗脱系统一起使用：溶剂A- 0.0025M的1-己基磺酸钠水性溶液，pH＝3；溶剂B-乙腈(条件3)。 将Symmetry C18柱，150x4.6mm，5μm，与梯度洗脱系统一起使用：磷酸盐缓冲溶液 (pH 3.0)-甲醇(条件4)。 将MerkLiChroCART柱，250×4mm，5μm，LiChrospher 100RP-8E 5μm.C8.序列号 1.50837.0001，与梯度洗脱系统一起使用：乙酸铵缓冲液(pH7.5)-乙腈(条件5)。 通过使用用于有机多组分混合物分析的系统进行分析型反相HPLC，其包含：色谱 仪(Agilent 1100)、泵(Hewlett-Packard系列1100，仓式泵G1312A)和UV探测器(DAD G1315B Agilent 1100)。 将ELSICO ReproSil-PurC18-AO柱，5μm，250x4.6mm，与溶剂系统用于梯度洗脱：溶 剂A-水性磷酸铵缓冲液，pH＝8.6；溶剂B-乙腈(条件6)。 在Bruker DPX-400光谱仪(德国)中记录 1H NMR谱。 通过不同温度模式下在有机溶剂中在存在或不存在有机碱的情况下将适当的酸 酐与胺或二肽反应制备二羧酸单酰胺。在一些情况下，保护在所使用的胺衍生物中杂环的 NH基团。优选为Boc-保护。用于缩合反应的优选的有机溶剂包括四氢呋喃、氯仿、亚甲基氯、 N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈，以及二 烷与N，N-二甲基甲酰胺以3∶1的比例的混合 物。该反应优选地在冷却至0℃或3-5℃、在室温下或在加热至45℃或至60℃，以及在溶剂的 沸点下进行。 通过在有机溶剂(优选异丙醇)中将以在胺基团处包含C 1-C 6烷基取代基的适当的 胺与戊二酸酐反应制备二羧酸C 1-C 6烷基酰胺，在冷却下进行。 在戊二酰基部分中包含C 1-C 6烷基取代的羧基的二羧酸酰胺为通过将适当的酸酐 与胺，任选地在适当的溶剂中在煮沸下反应而制备。之后，将所得的酰胺混悬于C 1-C 6醇中， 并在室温下向其滴加三甲基氯硅烷。 通过在无水有机溶剂中，使用戊二酸酐和适当的C 1-C 6醇，通过活化的N-氧基琥珀 酰亚胺酯的方法进行戊二酸单C 1-C 6酯的合成。此后，在有机溶剂中，在缩合剂优选1，1′-羰 基二咪唑的存在下，使所得到的戊二酸C 1-C 6酯进入与适当的胺的反应。 在戊二酰基部分中包含单或二甲基取代基的二羧酸酰胺为通过在室温下在甲醇 中搅拌单或二甲基取代的戊二酸酐24小时以将其打开从而制备得到。然后，在有机溶剂优 选N，N-二甲基甲酰胺中，在缩合剂优选1，1′-羰基二咪唑的存在下，使该戊二酸单或二甲基 取代的单甲基酯进入与适当的胺的反应。 如下制备在戊二酰基部分的α位中包含羟基作为取代基的二羧酸酰胺：通过使用 经由在冷却下在有机溶剂中与草酰氯反应从5-氧代四氢呋喃-2-羧酸制备的5-氧代四氢呋 喃-2-羰酰氯，并且之后通过在有机溶剂中，在钾碱的存在下将5-氧代四氢呋喃-2-羰酰氯 与适当的胺反应，随后在碱的存在下进行内酯的水解，以获得目标酰胺。 在制备二肽的戊二基衍生物的过程中，通过在N，N-二甲基甲酰胺中活化的对硝基 苯酯的方法从二-Boc保护的组氨酸和适当的氨基酸合成二肽。通过用三氟乙酸处理受保护 的二肽除去Boc保护。在N，N-二甲基甲酰胺中在2当量N-甲基吗啉的的存在下向所述二肽的 三氟乙酸衍生物添加戊二酸酐以获得二肽戊二基衍生物。 使用缩合剂优选1，1′-羰基二咪唑合成γ-氨基丁酸与适当的胺的衍生物。起始的 化合物为受保护的γ-氨基丁酸的衍生物，优选为N-Boc-γ氨基丁酸。N-Boc-γ氨基丁酸与 1，1′-羰基二咪唑的反应提供了活化的衍生物，N-Boc-γ氨基丁酸的咪唑，使其进入与适当 的胺的反应。两个反应均在有机溶剂优选无水乙腈中进行。缩合反应在加热下优选为在45 ℃下进行。 焦谷氨酸、N-乙酰谷氨酸在α-羧基基团处、谷氨酸在γ-羧基基团处、3-氨基磺酰 基丙酸与适当的胺的衍生物如下制备： 通过活化的N-氧基琥珀酰亚胺酯的方法，其包括在室温下，在无水有机溶剂中，将 适当的酸的N-氧基琥珀酰亚胺酯与适当的胺反应； 通过由以下所组成的方法：在有机溶剂中，在有机碱的存在下，使用缩合剂，优选 N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐。 通过由以下所组成的方法：在有机醇，优选为甲醇或异丙醇中的适当的胺和焦谷 氨酸的长效陈化，优选为一周。 如下进行3-(4-咪唑基)丙烯酸和3-(4-咪唑基)丙酸优选地与2-氨基戊酸、4-氨基 丁酸和6-氨基己酸之酰胺或其可药用盐的合成： (1)通过氯酐的方法。通过使用优选的亚硫酰氯制备适当的酸的氯酐，在室温下， 在无水有机溶剂中，使所得的未经额外纯化的氯酐进入与适当的氨基酸反应； (2)通过由以下所组成的方法：使用缩合剂，优选1，1′-羰基二咪唑。该反应在优选 为至80℃的加热下，在有机溶剂中且在有机碱的存在下进行。 由适当的酯制备包含-C-O-C(＝O)-键的衍生物，该适当的酯为通过三信反应从适 当的醇或酸制备。 其余的化合物为通过有机化学的标准方法合成。 1.通过化合物196的合成举例说明二羧酸单酰胺衍生物的合成 在室温搅拌下，将在二氯甲烷(25mL)中的戊二酸酐(2)(2.850g，25mmol)的溶液逐 滴添加到在二氯甲烷(50mL)中的N-1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-5-基乙酰胺二盐酸盐(1) (3.588g，15mmol)与三乙胺(3.440g，4.8mL，34mmol)的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌 6小时直至起始的胺完全消失(通过TLC、LCMS控制)。将三乙胺的沉淀残留物滤出。将滤液在 减压下浓缩。将所得的残留物用丙酮处理。将所形成的沉淀物滤出，用丙酮和乙醚洗涤，并 在空气中在减压下干燥。化合物3以白色固体(1.101g，26％)的形式得到。Rf(3)0.52(DCM/ 异丙醇，5∶1+2滴乙酸)。LC/MS，单峰，其保留时间为1.06分钟，M+H +＝265(条件A)。在条件 1下的HPLC，单峰，其保留时间为1分钟。 1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.81 (五重峰，2H，CH 2 CH 2 CH 2，J＝6.5Hz)，1.97(s，3H，Me)，2.55(t，4H，C H 2 CH 2 C H 2，J＝6.5Hz)，3.96 (t，2H，C H 2 NCO，J＝6.3Hz)，4.05(t，2H，C H 2 Pyr，J＝6.3Hz)，6.38(s，1H，C H)，7.52(s，1H，CH＝ N)，10.35(s，1H，NH)。 2.通过化合物94的合成举例说明二肽的戊二酰基衍生物的合成 将4ml的25％氨水溶液添加至20mL的二甲基甲酰胺中的10g(28.4mmol)Boc-亮氨 酸对硝基苯酯溶液；将反应混合物在室温下陈化3小时并蒸干，并将残留物用醚研制，滤出， 并用醚洗涤以获得2.5g(10.87mmol)的Boc-亮氨酸酰胺(Rf-0.6：氯仿∶甲醇∶32％乙酸(15∶ 4∶1))。将残留物溶解于25mL的三氟乙酸中，陈化1小时，并蒸发；将残留物用醚研制，滤出， 并溶解于50mL的二甲基甲酰胺中，之后添加NMM至pH 8.5，此后向溶液添加5.14g (10.8mmol)的二-Boc-L-组氨酸对硝基苯酯，使反应混合物在室温下静置过夜，蒸发二甲基 甲酰胺，并且将残留物溶解于10mL的乙酸乙酯-己烷(8+2mL)混合物中并通过用在相同混合 物中的硅胶混悬液装填的柱(3×17cm)。将产物用乙酸乙酯洗脱，并将包含目标化合物的级 分组合并蒸干。产物的产量为3.95g(9.6mmol)，其Rf-0.8(氯仿∶甲醇∶32％乙酸(15∶4∶1))。 将二肽酰胺溶解于25mL的三氟乙酸中，在室温下陈化1小时，并蒸发；将残留物用醚研制，滤 出，并溶解于25mL的二甲基甲酰胺中，之后添加NMM至pH 8.5，此后向溶液经3份以15分钟至 20分钟的间隔添加1.14g(10mmol)的戊二酸酐，将反应混合物在室温下陈化2小时，并蒸发， 向残留物添加100mL的乙酸乙酯并使其静置过夜，将沉淀滤出，溶解于100mL的水中，用50mL 的乙酸乙酯提取，并将水层蒸发至其体积的一半，用活性炭处理，蒸发，溶解于100mL的2％ 乙酸中，并冷冻干燥。目标产物的产量为3.5g(91％)，其Rf-0.75(氯仿∶甲醇∶32％乙酸(5∶3 ∶1))。LC/MS，单峰，其保留时间为0.2分钟，M+H +＝382(条件A)。在条件1下的HPLC，单峰， 其保留时间为11.8分钟。 1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：0.82，0.87(d，6H， CH 2CH(C H 3) 2，J＝6.1Hz)；1.51(m，3H，C H 2C H(CH 3) 2)；1.67(五重峰，2H，CH 2C H 2 CH 2，J＝7.5Hz)； 2.15(m，4H，C H 2CH 2 C H 2)；2.86，2.98(m，2H，CC H 2CH)；4.19(m，1H，NC H)；4.52(m，1H，CCH 2C H)； 7.02，7.51(br s，2H，N H 2 )；7.07(s，1H，CC H)；7.90(d，1H，N H，J＝8.2Hz)；8.08(d，1H，N H，J＝ 7.9Hz)；8.23(s，1H，NC HN)。 3.通过化合物103的合成举例说明γ-氨基丁酸酰胺的合成 将在10mL无水乙腈中的从2.23mL(0.011mol)的N-Boc-γ氨基丁酸和1.95g (0.012mol)羰基咪唑得到的N-Boc-γ氨基丁酸咪唑的溶液添加到在25mL无水乙腈中的 1.36g(0.01mol)2-(3-氨基丙基)吡啶的溶液。将反应混合物在45℃下搅拌4小时，在真空下 移除溶剂，并将残留物溶解于300mL醚中，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤(3×100mL)。将有机 层通过硫酸钠干燥，在真空下移除溶剂，并将残留物在油泵的真空下干燥至恒定重量。将残 留物溶解于80mL的无水醚中，并向其添加在无水甲醇中的5％的氯化氢溶液。将反应混合物 在室温下搅拌直至起始的化合物消失(根据TLC数据)(经过约4小时)，在真空下移除溶剂， 将残留物用无水醚研制，将醚倒出，并重复此过程。使在醚中的残留物在0℃静置8小时。将 沉淀滤出，用无水醚洗涤(3×10mL)，并在真空下干燥。产量为1.62g(63％)，Rf(氯仿-甲醇， 4/1)为0.48。LC/MS，单峰，其保留时间为0.5分钟，M+H +＝222(条件B)。在条件2下的HPLC， 单峰，其保留时间为4.00分钟。 1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.78(五重峰， 2H，CH 2C H 2 CH 2NH 2，J＝7.5Hz)；1.87(五重峰，2H，CH 2C H 2 CH 2NH，J＝7.3Hz)；2.20(t，2H， C H 2CONH，J＝7.3Hz)；2.77(m，2H，C H 2NH 2)；3.01(t，2H，C H 2-Pyr，J＝7.5Hz)；3.09(q，2H， C H 2NH，J＝7.5Hz)；7.80(m，1H，5-Pyr)；7.89(d，1H，3-Pyr，J＝7.8Hz)；8.15(m，1H，4-Pyr)； 8.39(br t，1H，N H)；8.74(d，1H，6-Pyr，J＝4.1Hz)。 4.通过化合物178的合成举例说明焦谷氨酸酰胺的合成 将3.4g(29.8mmol)的HONSu和在10mLDMF中的6.4g(29.8mmol)DCC的溶液添加至 25mLDMF中的3.5g(27.1mmol)的焦谷氨酸溶液，并冷却至0℃。将反应混合物在0℃搅拌14、 时并在室温下搅拌16小时。将残留物通过过滤分离并以用乙酸乙酯洗涤(3×10mL)。将组合 的滤液的溶剂在真空下移除直至形成稳定的泡沫。其产量为5.8g(95％)。Rf＝0.6(氯仿-甲 醇(1∶1))。 将2.35g(9.7mmol)的组氨酸二盐酸盐和2.87mL(19.4mmol)的三乙胺添加至 20mLDMF中的2.2g(9.7mmol)的焦谷氨酸N-氧基琥珀酰亚胺酯溶液。将反应混合物在室温下 搅拌30分钟。在真空下移除溶剂，并将残留物溶解于20mL的乙酸乙酯中并用1％的柠檬酸(3 ×10mL)和水洗涤至中性反应，并用饱和的氯化钠溶液洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干 燥。在真空下移除溶剂。产量为2.36g(80％)，Rf＝0.3(氯仿-甲醇(4∶1))。LC/MS，单峰，其保 留时间为0.23分钟，M+H +＝281(条件C)。在条件1下的HPLC，单峰，其保留持时间为7.0分 钟。 1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.83-2.23(m，4H，C H 2C H 2 CH)，2.93(m，2H， C H 2CH)，3.61(s，3H，OCH 3)；4.02(m，1H，CH 2CH 2C H)；4.50(m，1H，CH 2C H)；6.84(s，1H，CC H)；7.60 (s，1H，NC HN)；7.78(s，1H，N H)，8.05(d，1H，N H，J＝7.8Hz)。 5.通过化合物85的合成举例说明3-(4-咪唑基)丙烯酸和3-(4-咪唑基)丙酸的酰 胺的合成 在剧烈搅拌下，以小份将酸1(1g，0.007mmol)添加至5mL的冷亚硫酰氯。当添加了 酸1的全部量时，将反应混合物在加热下搅拌3小时至4小时并且之后冷却至室温。将亚硫酰 氯在减压下移除。将所得的产物2小心地在Schott滤器上用无水甲苯洗涤(3×20mL)。技术 产物2的产量为1.4g(99％)。将产物未经进一步纯化地用于下一步。 将起始的酸2的氯酐(1.4g，0.009mol)混悬于干DMF中，并在搅拌下添加胺盐酸盐3 (1.34g，0.0098mol)和三乙胺(4mL，0.036mol)。将反应混合物在室温下搅拌10小时。当反应 完成时，将三乙胺盐酸盐滤出，并在真空下移除溶剂。将残留物通过柱色谱法在硅胶上用以 下溶剂系统纯化：亚甲基氯-甲醇(15∶1)。纯的中间产物4的产量为0.65g(35％)。 将起始的醚4(0.65g，0.0026mol)溶解于10mL的50％乙醇中，并在搅拌下添加KOH (0.18g，0.0032mol)。在室温下继续搅拌5小时至6小时。当反应完成时(通过在亚甲基氯-甲 醇(10∶1)的系统中通过TLC进行控制)，将溶液通过厚层的硅藻土过滤，并在真空下移除溶 剂。将所得的钾盐在滤器上用丙酮洗涤并重新溶解于无水乙醇中，并通过添加浓盐酸(1当 量)将目标产物5沉淀。产物5的产量为0.55g(90％)。LC/MS，单峰，其保留时间为0.2分钟，M +H +＝238(条件A)。在条件1下的HPLC，单峰，其保留时间为11.8分钟。 6.通过化合物45的合成举例说明在戊二酰基部分中包含单或二甲基衍生物的二 羧酸酰胺的合成 将化合物1(2.6g，0.018mol)溶解于50mL的甲醇中并在室温下搅拌24小时。在真空 下移除溶剂，并将所获得的技术产物2(3.2g，100％)未经进一步纯化地用于下一步。 在室温下，将1，1′-羰基二咪唑(8.3g，0.052mol)添加至50mL的二甲基甲酰胺中的 化合物2(6.4g，0.037mol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且之后向其添加在 20mL的二甲基甲酰胺中的组胺(4.1g，0.037mol)溶液，并将混合物在室温下搅拌10小时。在 真空下移除溶剂。通过柱色谱法在硅胶Purasil TM 230μm至400μm目(38μm至63μm) (Whatman)(柱：直径＝50mm，高度＝400mm，洗脱液：氯仿-甲醇(4∶1))上将残留物纯化。产物 3的产量为2.6g(26％)，其形式为浅黄色油状物。 在室温下，将在25mL水中的氢氧化钾(0.65g，0.052mol)溶液添加至在25mL乙醇中 的化合物3(2.6g，0.010mol)溶液，并且之后将反应混合物在室温下搅拌10小时。另外，将该 混合物用盐酸(1.2mL，0.052mol)酸化，在真空下移除溶剂，并通过柱色谱法在硅胶 Purasil TM 230μm至400μm目(38μm至63μm)(Whatman)(柱：直径＝30mm，高度＝300mm，洗 脱液：氯仿-甲醇(1∶1))上将残留物纯化。产物4的产量为1.1g(44％)。该白色晶体化合物可 自由溶解于水中，在氯仿-甲醇(1∶1)系统中Rf＝0.23。LC/MS，单峰，其保留时间为0.55分 钟，M+H +＝254(条件E)。在条件3下的HPLC，单峰，其保留时间为11.1分钟。 1H NMR (400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.05(s.6H.C H 3)；1.67(m，2H，C H 2CH 2COOH)，2.06(m， 2H，CH 2COOH)，2.62(t，2H，CH 2C H 2C，J＝7.4Hz)；3.26(q，2H，CH 2CH 2NH，J＝7.4Hz)；6.77(s，1H， CC H)；7.51(s，1H，NC H)；7.60(br s，1H，N H)。 7.通过化合物67的合成举例说明在戊二酰基部分的α位中包含羟基作为取代基的 二羧酸酰胺的合成 在反应混合物不超过30℃的温度下，将在140mL水中的硝酸钠(10.0g，144.0mmol) 溶液和在140mL水中的浓硫酸(7.2g，73.0mmol)溶液逐滴同时地添加至化合物1(18.0g， 122.0mmol)的混悬液，并在室温下将该混合物搅拌10小时。在真空下移除溶剂，并将残留物 用热的乙酸盐(3x100mL)提取。在真空下移除溶剂，并将残留物用热的亚甲基氯(2x100mL) 提取。在真空下移除溶剂，且无色糖浆形式的产物2的产量为8g(51％)。 将若干滴二甲基甲酰胺添加至150mL的亚甲基氯中的化合物2(10.0g，77.0mmol) 的溶液。然后，将反应物质冷却至5℃，并在5℃至10℃下向其添加在30mL亚甲基氯中的草酰 氯(9.78g，77.0mmol，6.6mL)溶液。将反应物质在室温下搅拌3小时，并在真空下移除溶剂。 将残留物溶解于70mL的四氢呋喃中并在0℃下将其逐滴添加至100mL二甲基甲酰胺中的组 胺(5.0g，45.0mmol)和钾碱(12.7g，92.0mmol)的混悬液。将反应物质在室温下搅拌10小时 并滤出，并在真空下移除滤液。将油形式中获得的残留物用醚(1x50mL)、热四氢呋喃 (2x50mL)并且之后用乙腈(1x50mL)洗涤。倒出溶剂，在真空下移除残留物，并且暗红色油形 式的产物4的产量为8g(46％)。 将在1mL水中的氢氧化钠(0.52g，13.0mmol)溶液添加至在乙腈-水(10∶1，40mL)混 合物中的化合物4(3.0g，13.4mmol)溶液，并在室温下搅拌10分钟。在真空下移除溶剂，并将 残留物溶解于10mL的水中并通过离子交换色谱法(Dowex 50WX8-400，滤器：d＝60mm，h＝ 35mm；洗脱液-水(250mL)，之后5％的氨水(250mL))纯化。通过薄层色谱法(氯仿-甲醇-5％ 氨水溶液(1∶1∶0.1)，Rf＝0.7)进行控制。将所获得的级分合并，在真空下移除溶剂，将残留 物在乙腈-甲醇(4∶1，70mL)的混合物中煮沸并滤出，并将残留物在干燥器中在70℃下干燥 至恒定重量。产物5的产量为1.6(49％)。该白色晶体化合物可自由溶于水，在氯仿-甲醇(1∶ 1)系统中Rf＝0.15。LC/MS，单峰，其保留时间为0.5分钟，M+H +＝242(条件D)。在条件3下 的HPLC，单峰，其保留时间为7.4分钟。 1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.65， 1.87(m，1H+1H，CH 2C H 2CH)，2.23(m，2H，C H 2CH 2CH)，2.64(t，2H，CH 2C H 2C，J＝7.2Hz)；3.31(q， 2H，CH 2C H 2NH，J＝6.7Hz)；3.85(dd，1H，CH 2CH 2C H，J＝4.2，7.7Hz)，6.79(s，1H，CC H)；7.52(s， 1H，NC HN)，7.82(t，1H，NH，J＝5.7Hz)。 8.通过化合物68的合成举例说明3-(4-咪唑基)丙烯酸和3-(4-咪唑基)丙酸酰胺 的合成 将10％Pd/C(5.0g)的催化剂添加至在30％甲醇水溶液(1200mL)中的化合物1 (21.3g，0.154mol)的溶液，并且将反应混合物通过在1atm下并在50℃下提供氢以进行水 合，持续48小时。此后，将混合物冷却至室温，通过在漏斗上的纸滤器滤出催化剂，并在真空 下移除溶剂。残留物从乙醚(150mL)结晶。将所获得的残留物滤出并在空气中干燥至恒定重 量。产物2的产量为16.5g(76％)。 将1，1′-羰基二咪唑(19.1g，0.118mol)在搅拌下添加至200mL二甲基甲酰胺中的 化合物2(16.5g，0.118mol)的溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌2小时。将混合物冷却， 并在剧烈的搅拌下以小份向其添加三乙胺(13.1g，0.129mol)和化合物3(19.9g， 0.129mol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时并且之后过滤。在真空下移除滤液。将所得 的油形式的产物通过柱色谱法(柱：直径＝90mm，吸附剂层高＝75mm，洗脱液：乙酸乙酯-甲 醇(15∶1))纯化。获得淡黄色油形式的产物4；其产量为18g(63％)。 将干的KOH(8.44g，0.15mol)以小份与在200mL水中的产物4(18g，0.075mol)的溶 液混合。将反应混合物在室温下搅拌9小时。当反应完成时(通过在氯仿-甲醇(5∶1)系统中 的TLC控制起始试剂，Rf＝7)，在真空下移除溶剂。将所获得的该酸的钾盐在滤器上用丙酮 洗涤，重新溶解于水中，并通过添加浓盐酸(15.2mL，2当量)酸化至pH 5-6。在真空下移除 水，并将残留物混悬于甲醇(50mL)中并过滤。在真空下移除滤液，将残留物通过柱色谱法在 硅胶Purasil TM 230μm至400μm目(38μm至63μm)(Whatman)(柱：直径＝60mm，吸附剂层 高＝80mm，洗脱液：氯仿-甲醇-25％氨水溶液(1∶1∶0.05))上将残留物纯化。将所得的淡黄 色油形式的自由溶于水的产物5干燥至恒定重量。产物5的产量为3g(18％)。该淡黄色晶体 化合物可自由溶于水，在氯仿-甲醇(1∶1)的系统中Rf＝0.2。LC/MS，单峰，其保留时间为 0.28分钟，M+H +＝226(条件E)。在条件3下的HPLC，单峰，其保留时间为9.6分钟。 1H NMR (400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.59(五重峰2H，CH 2C H 2 CH 2，J＝7.2Hz)；2.18(t，2H， C H 2 COOH，J＝7.2Hz)；2.34(t，2H，C H 2 CONH，J＝7.8Hz)；2.70(t，2H，C H 2 C，J＝7.8Hz)；3.03(q， 2H，C H 2 NH，J＝6.7Hz)；6.70(s，1H，CC H)；7.48(s，1H，NC HN)；7.86(br t，1H，N H)。 9.通过化合物145的合成举例说明作为3-氨基磺酰基丙酸的衍生物的酰胺的合成 在0-10℃下(反应混合物的温度必须不高于0℃)，将硫酰氯(64.8mL，0.8mol)在剧 烈搅拌下逐滴添加至精细研磨的硝酸钾(84.14g，0.883mol)和化合物1(36.9mL，0.333mol) 的化合物。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。去掉冷却，并在室温下将混合物另外搅拌16- 18小时。添加NaHCO 3的饱和水溶液至pH 7-8，用乙酸甲酯(2x200mL)进行提取，将有机相通 过硫酸钠干燥，并在真空下移除溶剂。将黄色残留物形式的技术产物未经进一步纯化地用 于下一步。技术产物2的产量为46.5g(75％)。 将乙醚(500mL)用氨饱和，同时冷却至0℃，并将其在剧烈搅拌下一次性地添加至 500mL乙醚中的化合物2(46.5g，0.249mol)的溶液。将反应物质在室温下搅拌1小时。将沉淀 过滤。在真空下移除滤液，向残留物添加30mL的冷醚，并将沉淀滤出，用20mL的冷醚洗涤，并 在空气中干燥至恒定重量。所得的白色或微淡黄色晶体产物的产量为24.7g(60％)。 将在50mL水中的氢氧化钾(6.71g，0.120mol)水溶液添加至50mL水中的化合物3 (10g，0.066mol)的溶液。将反应物质回流1小时，冷却至室温，并向其添加10％的HCl至pH 2-3并在真空下移除至干燥。将丙酮(150mL)添加至所得的残留物并搅拌30分钟，将残留物 滤出并用丙酮(100mL)洗涤。将滤液分离并在真空下移除，并将所获得的无色晶体产物4在 空气中干燥至恒定重量。 在室温下，将在50mL二 烷中的N，N’-二环己基碳二亚胺(6.2g，0.030mol)溶液逐 滴添加至二 烷-丙酮混合物(9∶1，400mL)中的化合物4(4.2g，0.027mol)和羟基琥珀酰亚 胺(3.47g，0.030mol)的溶液。将反应物质搅拌12小时。将沉淀滤出，用50mL的二 烷洗涤， 并在真空下移除有机层。向所得的残留物添加乙酸乙酯(50mL)，将沉淀滤出，用30mL的乙酸 乙酯洗涤并在空气中干燥至恒定重量。该白色晶体产物5的产量为3.3g(48％)。 将化合物5(3.3g，0.013mol)添加至30mL的二甲基甲酰胺中的化合物6(1.33g， 0.012mol)的溶液。将反应物质在室温下搅拌16小时。在真空下移除多余量的溶剂，将所得 的残留物通过柱色谱法在硅胶Purasil TM 230μm至400μm目(38μm至63μm)(Whatman) (吸附剂层高＝40mm，直径＝20mm，洗脱液：甲醇-氯仿(1∶5))上纯化。将所获得的浅黄色油 状物溶解于20mL的甲醇中，向其在乙酸乙酯中添加4M HCl(10mL)，并使其在室温下静置10 小时。将沉淀滤出，用少量的甲醇洗涤并在空气中干燥。可自由溶于水的白色晶体产物的产 量为1.88g(82％)，在氯仿-甲醇(1∶1)系统中Rf＝0.45。LC/MS，单峰，其保留时间为0.5分 钟，M+H +＝247(条件D)。在条件1下的HPLC，单峰，其保留时间为7.9分钟。 1H NMR (400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：2.53(t，2H，C H 2 C，J＝7.8Hz)，2.79(t，2H，C H 2 C＝O，J＝ 6.7Hz)，3.16(t，2H，C H 2 S，J＝6.7Hz)，3.34(q，2H，C H 2 NH，J＝6.4Hz)，6.84(s，2H，NH 2)；7.43 (s，1H，CC H)，8.26(t，1H，NH，J＝5.6Hz)，9.00(s，1H，NC HN)；14.51(br s，1H，N H)。 10.通过化合物63的合成举例说明在戊二酰基部分中包含C 1-C 6烷基取代的羧基基 团的二羧酸酰胺的合成 将戊二酸酐(10g，87.6mmol)，N-羟基琥珀酰亚胺(3g，2.1mmol)，4-二甲氨基吡啶 (1.07g，8.8mmol)，无水叔丁醇(24mL，262mmol)，和三乙胺(3.6mL，25.8mmol)在干甲苯中的 混合物在室温下混合30分钟，之后煮沸8小时，并使其在室温下静置过夜。将混合物用乙酸 乙酯(250mL)稀释，用10％的柠檬酸(3x100mL)溶液洗涤，之后用饱和盐溶液(2x50mL)洗涤， 并通过无水硫酸钠干燥，并在真空下移除溶剂。将产物通过快速色谱法在硅胶上用乙酸乙 酯-己烷(1∶1)的洗脱混合物分离。无色油形式的醚(1)的产量为4.5g(27％)，M+H +＝ 187.49。 将1，1′-羰基二咪唑(2.26g，14mmol)添加至50mL的无水四氢呋喃中的单醚(1) (2.2g，11.7mmol)的溶液，并将该混合物煮沸1小时。然后，将该混合物冷却至室温，并向其 添加组胺二盐酸盐(2.15g，11.7mmol)和三乙胺(3.28mL，23.4mmol)。将反应物质在室温下 搅拌8小时，倒入100mL的10％钾碱溶液中，用二氯甲烷(3x75mL)提取，通过无水硫酸钠干 燥，并在真空下移除溶剂。将目标产物通过快速色谱法在硅胶上，用二氯甲烷-甲醇(10∶1) 的洗脱混合物分离。在重结晶后，白色晶体形式的目标产物的产量为1.1g(33％)。LC/MS，单 峰，其保留时间为0.93分钟，M+H +＝282(条件G)。在条件6下的HPLC，单峰，其保留时间为 13.4分钟。 1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.38(s，9H，C H 3CH)，1.68(五重峰， 2H，CH 2C H 2CH 2，J＝7.5Hz)；2.06(t，2H，C H 2CONH，J＝7.4Hz)；2.15(t，2H，C H 2COO，J＝7.4Hz)； 2.60(t，2H，C H 2C，J＝7.4Hz)；3.24(m，2H，C H 2N)；6.73(br s，1H，CC H)；7.46(d，1H，NC HN，J＝ 1Hz)；7.70(br s，1H，N H)；11.67(br s，1H，N H)。 11.通过化合物64的合成举例说明在戊二酰基部分中包含C 1-C 6烷基取代的羧基基 团的二羧酸酰胺的合成 将戊二酸酐(4.8g，42mmol)、组胺二盐酸盐(6g，32.6mmol)和三乙胺(13.7mL， 97.8mmol)的混合物在150mL的无水四氢呋喃中煮沸24小时，冷却至室温，并将残留物滤出， 用四氢呋喃洗涤，并在70℃干燥10小时。以三乙胺盐形式获得10g的酸(1)，其不经进一步纯 化地用于下一步。M+H+＝225.99。 将2.54mL(20mmol)的三甲基氯硅烷逐滴添加至50mL无水正丙醇中的酸(1) (3.26g，10mmol)的混悬液。将反应物质在室温下搅拌4小时，用100mL的乙酸乙酯稀释，用 10％的钾碱溶液(2x100mL)洗涤，然后用饱和盐溶液(2x50mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥， 并在真空下移除溶剂。将产物通过快速色谱法在硅胶上，用二氯甲烷-甲醇(10∶1)的洗脱混 合物分离。在从乙酸乙酯重结晶后，白色晶体形式的目标产物的产量为2g(74％)。LC/MS，单 峰，其保留时间为0.4分钟，M+H +＝268(条件G)。在条件6下的HPLC，单峰，其保留时间为 11.8分钟。 1H NMR(400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：0.87(t，3H，C H 3CH 2，J＝7.4Hz)，1.56 (t，2H，CH 2C H 2CH 2，J＝7.1Hz)，1.73(五重峰，2H，CH 2C H 2CH 2)，2.07(五重峰，2H，C H 2CO ，J＝ 7.5Hz)；2.06(t，2H，C H 2COO，J＝7.5Hz)；2.60(t，2H，C H 2C，J＝7.4Hz)；3.25(m，2H，C H 2N)； 3.95(t，2H，C H 2O，J＝6.7Hz)；6.73(br s，1H，CC H)；7.46(d，1H，NC HN，J＝1Hz)；7.72(br s， 1H，N H)；11.7(br s，1H，N H)。 12.通过化合物185的合成举例说明焦谷氨酸酰胺的合成 将在50mL二氯甲烷中的酸(1.55g，12mmol)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1- 基)脲四氟硼酸盐(3.85g，12mmol)和三乙胺(1.66mL，12mmol)的混悬液搅拌10分钟，添加胺 (1.54g，12mmol)，并将混合物另外搅拌1小时。在真空下移除溶剂至干燥，并通过柱色谱法 在硅胶上，用二氯甲烷-甲醇-氨水(5∶1∶0.01)的洗脱混合物进行分离。通过石蜡HPLC在吸 附剂C18上用水中的0.1％甲酸-乙腈中的0.1甲酸的梯度洗脱系统进行额外的纯化，并在真 空下进行干燥。黄色晶体形式的目标产物的产量为1.43g(50％)。LC/MS，单峰，其保留时间 为0.2分钟，M+H +＝240(条件G)。在条件3下的HPLC，单峰，其保留时间为8.2分钟。 1H NMR (400.13MHz，DMSO-d6，δ，m.d.，J/Hz)：1.43(m，2H，CH 2CH 2C H 2 CH 2CH 2)；1.59(m，4H， CH 2C H 2 CH 2C H 2 CH 2)；1.87(dddd，1H，CH 2C H 2 CH，J＝12.0；9.0；5.6；4.5Hz)；2.11(m，2H， CH 2C H 2 CO)；2.24(dddd，1H，CH 2C H 2 CH，J＝12.0；9.8；8.4；6.8Hz)；2.62(br s，6H，NC H 2 )；3.28 (m，2H，NHC H 2 CH 2N)；3.96(ddd，1H，NHC HCH 2，J＝8.6；4.6；1.0Hz)；7.68(br s，1H，N H)；7.94 (br s，1H，N H)。 13.通过化合物72的合成举例说明包含-C-O-C(＝O)-键的化合物的合成 将化合物1(25mL，0.32mol)添加至NaOH(13g，0.32mol)的溶液并加热至45℃。将反 应物质在60℃下搅拌12小时，并且之后在真空下移除甲醇。将所得的残留物用乙醚 (2x250mL)洗涤并在干燥器中在40℃下干燥12小时，且产物2的产量为38g(95％)。 将苄基溴(29mL，0.25mol)添加至100mL的二甲基甲酰胺中的化合物2(38g， 0.30mol)的混悬液。将反应物质在搅拌下在60℃陈化2小时。在真空下移除溶剂，并将所得 的残留物用10％的水性NaHCO 3(200mL)稀释并用CCl 4(3x250mL)提取。将有机级分组合。在真 空下移除溶剂，并将残留物在空气中干燥至恒定重量。产物3的产量为47g(80％)。 将化合物4(6.3g，0.046mol)添加至100mL二甲基甲酰胺中的化合物3(9.0g， 0.046mol)和三苯基膦(15.0g，0.056mol)的溶液。将所得的混悬液冷却至-5℃，并在不高于 +5℃的温度下缓慢地添加偶氮二甲酸二异丙酯(11mL，0.056mol)。将反应混合物在室温下 搅拌12小时。在真空下移除溶剂，并将残留物通过柱色谱法在硅胶Purasil TM 230μm至 400μm目(38μm至63μm)(Whatman)(柱：直径＝50mm，吸附剂层高＝75mm，己烷-乙酸乙酯-甲 醇(300∶150∶1)的系统)上纯化。产物5的产量为6.7g(45％)。 将10％Pd/C(0.5g)添加至四氢呋喃(50mL)中的化合物5(4.9g，0.016mol)的溶液。 将反应混合物在80atm下用氢进行水合，持续12小时。当反应完成时，将混合物通过硅藻土 层(10mm)。在真空下移除溶剂。将残留物通过柱色谱法在硅胶Purasil TM 230μm至400μm 目(38μm至63μm)(Whatman)(柱：直径＝20mm，俄罗斯莫斯科CN201810957523.3弗拉迪米尔·叶夫根尼耶维奇·涅博利辛;塔季亚纳·亚历山德罗芙娜·克罗莫瓦1.用于预防或治疗由属于肠道病毒属、偏肺病毒属、肺病毒属、呼吸道病毒属或α冠状病毒属之含RNA病毒和/或属于腺病毒科和/或疱疹病毒科之含DNA病毒所引起的疾病的药物组合物，其包含有效量的具有下式的化合物或其可药用盐，以及可药用载体和赋形剂：审中CN109288837A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制中国人民解放军疾病预防控制所A61K31/715;A61K31/7024;A61K31/353;A61P31/12关畅;张立娜11(北京)本发明公开了一种用于抑制冠状病毒感染的制剂。本发明提供了一种制剂在如下(1)或(2)中的应用：(1)制备用于抑制冠状病毒感染的产品；(2)用于抑制冠状病毒感染；所述制剂主要由表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸和黄芪多糖混合而成；所述表没食子儿茶素没食子酸酯、所述单宁酸和所述黄芪多糖的质量配比为(0.5‑1.0)：(0.5‑1.0)：(0.5‑1.5)。本发明所提供的复合配方制剂的细胞毒性不高于已经获得安全许可的对照样品利巴韦林，较为安全。在安全的使用浓度下，预防性使用本发明所提供的制剂可以有效的抑制冠状病毒感染，具有进一步研发为冠状病毒感染抑制剂的商业价值。201601272016062220180413北京纪凯知识产权代理有限公司CN1795850A,2006.07.05,;US2012121730A1,2012.05.17,;CN1602853A,2005.04.06,A61K31/7151.一种制剂在制备用于抑制冠状病毒感染的产品中的应用； 所述制剂由表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸和黄芪多糖混合而成；所述表没食子 儿茶素没食子酸酯、所述单宁酸和所述黄芪多糖的质量配比为1：1：1.5； 所述抑制冠状病毒感染为如下(a)或(b)： (a)预防冠状病毒感染； (b)在与冠状病毒同时作用于宿主或宿主细胞时，抑制所述冠状病毒对所述宿主或所 述宿主细胞的感染。 2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述冠状病毒为鼠肝炎冠状病毒。一种用于抑制冠状病毒感染的制剂 技术领域 本发明属于生物技术领域，涉及一种用于抑制冠状病毒感染的制剂。 背景技术 冠状病毒不仅可以引起许多动物疫情的暴发，同时，也是人类普通感冒的主要病 原之一，儿童感染率较高，主要是上呼吸道感染，一般很少波及下呼吸道，潜伏期2～5天，各 年龄组均有发病，儿童多见，以上呼吸道感染为特征，少数可致腹泻、支气管炎、肺炎和胸腔 积液等。近年来，尤其值得注意是病冠状病毒常常引起人类严重的呼吸系统感染，导致严重 急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)等烈性传染病的暴发，对全球公共卫生系 统造成极大的冲击。 人类面临病毒性传染病的现实和潜在威胁日益严峻，人类应对突发传染病的防控 压力日感倍增，但愈来愈多的实际情况表明：当病毒发生突变或出现新型病毒而导致传染 病疫情暴发时，原来的特异性防治药物难以发挥应有防控效果，甚至毫无疗效，而人类认知 水平和科研周期的限制，又使具有显著疗效的新一代特异性预防和治疗药物难以在短时间 内推出，极易导致疫情的迅速扩散和局部地区的灾难性暴发，不仅对当地的公共卫生服务 造成极大的破坏，同时也对社会的政治和经济造成巨大的冲击。因此，依据病毒的基本生物 学特性，针对病毒侵染宿主细胞的共性靶点，研发新型病毒感染抑制剂，对于应对病毒性传 染病疫情的持续挑战具有重要意义。 植物化合物被称为“第七类营养素”，广泛存在于日常食物，是一类对人体健康具 有特殊作用的非营养性化学物质。相关研究发现部分植物化合物具有抑制病毒感染的生物 活性，并逐渐成为抗病毒研究的热点之一。初步的研究结果显示：植物化合物的生物学效应 主要表现在其对细胞膜生物学特性的影响和局部微环境平衡的改变等方面，部分植物化合 物通过直接嵌入细胞膜脂质双层结构，改变细胞膜正常的功能性流动和电势电位差，进而 发挥一定的生物学效应。 发明内容 本发明的目的是提供一种抑制冠状病毒感染的制剂及其应用。 本发明所提供的应用具体为一种制剂在如下(1)或(2)中的应用： (1)制备用于抑制冠状病毒感染的产品； (2)用于抑制冠状病毒感染； 所述制剂主要由表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸和黄芪多糖混合而成；所述 表没食子儿茶素没食子酸酯、所述单宁酸和所述黄芪多糖的质量配比为(0.5-1.0)：(0.5- 1.0)：(0.5-1.5)。 在本发明的一个实施例中，所述用于抑制病毒感染的制剂具体由表没食子儿茶素 没食子酸酯(EGCG)、单宁酸和黄芪多糖混合而成；所述表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、 所述单宁酸和所述黄芪多糖的质量配比为1：1：1.5。 在本发明中，所述抑制冠状病毒感染为如下(a)或(b)： (a)预防冠状病毒感染； (b)在与冠状病毒同时作用于宿主或宿主细胞时，抑制所述冠状病毒对所述宿主 或所述宿主细胞的感染。 更加具体的，在本发明的实施例中，所述制剂对所述冠状病毒感染的抑制作用具 体体现为：以哺乳动物细胞作为冠状病毒感染对象，在冠状病毒感染细胞的同时或者在冠 状病毒感染细胞前施用所述制剂，所述制剂对冠状病毒的半数抑制浓度与抑制病毒感染的 阳性对照药物相比显著降低。所述阳性对照药物具体为利巴韦林(Ribavirin)。 在本发明中，所述哺乳动物细胞(或(b)中所述的宿主细胞)具体为鼠成纤维细胞 (17Cl-1细胞)。 在本发明中，所述冠状病毒为鼠肝炎冠状病毒。更加具体的，所述冠状病毒为鼠肝 炎冠状病毒A59株。 本发明以冠状病毒(mouse hepatitis virus，MHV)为实验对象，采用观察细胞病 变的方法，在不同的感染条件下，分别分析了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、单宁酸和 黄芪多糖这三种植物化合物单体及其混合制剂抑制病毒感染的规律和特点。结果证实：本 发明所提供的三种植物化合物单体和复合配方混合物的细胞毒性均不高于已经获得安全 许可的对照样品利巴韦林，较为安全。在安全的使用浓度下，预防性使用EGCG和单宁酸等植 物化合物单体以及植物提取物复合配方混合物，可以有效的抑制冠状病毒的感染。本发明 所提供的制剂具有进一步研发为冠状病毒感染抑制剂的商业价值。 具体实施方式 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。 下述实施例中涉及的定量实验数据以均数±标准差(±s)表示，采用SPSS 17.0统 计软件运用单因素水平方差分析的方法对组间比较数据进行统计处理。 细胞株：鼠成纤维细胞(17Cl-1细胞)，由英国布里斯托大学Stuart Siddell教授 馈赠，记载于“Lin Lei,Sun Ying,Wu Xiaoyan,Sun Zounan,Yang Yi,Su Wenli,Hu Yi,Zhu Qingyu,Guo Deyin,Liu Jingmei,Chang Guohui.Attenuation of Mouse Hepatitis Virus by Deletion of the LLRKxGxKG Region of Nsp1.PLoS ONE,2013 8(4):e61166.” 一文，公众可从申请人处获得，仅用于重复本发明实验使用。细胞按常规方法传代培养。 病毒：冠状病毒(鼠肝炎冠状病毒A59株，简称MHV-A59)记载于“Lin Lei,Sun Ying,Wu Xiaoyan,Sun Zounan,Yang Yi,Su Wenli,Hu Yi,Zhu Qingyu,Guo Deyin,Liu Jingmei,Chang Guohui.Attenuation of Mouse Hepatitis Virus by Deletion of the LLRKxGxKG Region of Nsp1.PLoS ONE,2013 8(4):e61166.”一文，公众可从申请人处获 得，仅用于重复本发明实验使用。 培养液：1)、细胞生长培养液：以DMEM培养基(Glibo公司产品)为母液，分别加入 10％(体积分数)胎牛血清(Sigma公司产品)，0.2mg/ml谷氨酰胺(Glibo公司产品)，100U/ml 青霉素，链霉素。2)、细胞维持培养液，胎牛血清含量为2％(体积分数)，其余与1)均相同。 3)、病毒增殖培养液：与细胞生长培养液相同。 表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)：Sigma公司产品(分析纯度>95％)，产品编号 为E4143，CAS#989-51-5。 单宁酸(Tannin)：Sigma公司产品(分析纯度>99％)，产品编号为V900190；CAS# 1401-55-4。 黄芪多糖(APS)：上海金穗生物科技有限公司产品(2-(Chloromethyl)-4-(4- nitrophenyl)-1,3-thiazole)(分析纯度>70％)，产品编号为JS11328；CAS#89250-26-0。 阳性对照药物：利巴韦林(Ribavirin)，美仑生物公司产品。因目前还未有通过改 变宿主细胞膜特性抑制病毒感染的标准阳性对照药物。本研究以目前抗病毒最常用药物利 巴韦林作为对照。实验前以PBS缓冲液溶解，制成2560μg/ml过滤，除菌后，-20℃保存。 倒置相差显微镜：日本Olympus公司产品。 细胞培养箱：美国Thermo公司产品。 多功能酶仪：美国Molecular Devices公司SpectraMax M5型多功能酶标仪。 1、细胞复苏与传代 液氮中取出17Cl-1细胞，37℃水浴，融化后，以1000rpm离心5min，弃上清，加入适 当的细胞生长培养液，反复吹打均匀，使细胞密度约为2×10 5个/ml，以10ml/瓶，于T25细胞 培养瓶中，细胞培养箱中常规培养。24h后于镜下观察，细胞的贴壁情况，48-72h后，或待细 胞生长到密度大约为95％时，弃原培养液，加入PBS缓冲液，漂洗两次，0.5ml 0.25％ (0.25g/100ml)EDTA，于37℃培养箱中温育消化，当细胞收缩变圆时，迅速加入细胞生长培 养液，终止消化，反复吹打均匀后，以1000rpm离心，5min，弃上清，使悬浮细胞浓度约为1× 10 5个/ml，10ml/每瓶，移入T25细胞培养瓶，放置细胞培养箱，进行常规传代培养。 2、病毒增殖 取细胞生长密度约为80％的T25细胞培养瓶，弃原液，以PBS，漂洗两次，以去除血 清残留，加入已稀释病毒(稀释液为PBS缓冲液)，接种量MOI＝0.01，以及1ml培养基，晃匀， 置于细胞培养箱中吸附1h，弃上清，每瓶加入10ml相应病毒增殖培养液。观察细胞病变，48- 72h后，或待细胞病变达75％以上时，收毒，取上清，反复冻融3次，以3000rpm，4℃，离心 5min，分装上清，并测定病毒滴度TCID 50。 3、病毒滴度TCID 50测定 采用致细胞病变法(CPE)测定，以单细胞悬液，加入96孔微量培养板中，每孔200μ l，使细胞量达到2×10 5个/ml，细胞培养箱中培养48-72h，直至细胞单层密度约为80％时， 取出，弃培养基，以PBS漂洗两遍，利用病毒增殖培养液将病毒原液10倍梯度稀释为10 -3～ 10 -13，每浓度梯度8孔一列，每孔100μl，设立空白对照两列，于细胞培养箱中吸附1h，弃上 清，后加入维持培养液200μl。每日镜下观察，当病毒对照组细胞病变为“++++”时记录实验 结果。按Reed-Muench两氏法计算，病毒滴度TCID 50。每组毒株，重复三次。 lgTCID 50＝(高于50％病变率的百分数-50％)/(高于50％病变率的百分数-低于 50％病变率的百分数)×稀释度对数之间的差+lg(高于50％病变率的稀释度)。 实施例1、植物提取物复合配方病毒感染抑制剂的制备 将表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、单宁酸和黄芪多糖按照质量配比为1：1： 1.5的比例混合均匀，得到植物提取物复合配方制剂。 实验前以PBS缓冲液溶解，制成2560μg/ml(EGCG、单宁酸和黄芪多糖在溶液中的总 浓度)过滤，除菌后，-20℃保存备用。 实施例2、细胞毒性试验 本实施例采用中性红吞噬法测定实施例1制备的复合配方制剂对哺乳动物细胞的 细胞毒性。具体操作如下： 将实施例1制备的复合配方制剂溶液(2560μg/ml)倍比梯度稀释，得到20μg/ml，40 μg/ml，80μg/ml，160μg/ml，320μg/ml，640μg/ml，1280μg/ml共6个浓度。然后将不同稀释度 的稀释液分别添加至培养有17Cl-1细胞且细胞密度约为80％的96孔细胞培养板中，每孔 100μl，各个稀释度均做4个复孔，以正常细胞(即未添加复合配方制剂)作为对照，作用2h 后，弃受试液，加入细胞维持培养液，每孔加入200μl，置于细胞培养箱中培养，48h后，每孔 加入0.1％(0.1g/100mL)中性红25μl，于37℃中作用1.5h后，将每孔中的液体吸出，用PBS漂 洗2次。每孔加入100μl的细胞裂解液(乙酸:乙醇:水＝1:50:49，体积比)，每孔加入100μl， 且设空白对照，利用SpectraMax M5多功能酶标仪(美国Molecular Devices公司)，设定吸 收光波长为492nm，测定OD值，通过单因素方差分析，比较各浓度组与对照组(正常细胞，即 未添加复合配方制剂)OD值之间的统计学差异，确定实施例1制备的复合配方制剂的最大无 毒性浓度(即与对照组OD值相比无统计学差异的最大浓度)。 实验同时设置表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、单宁酸和黄芪多糖这三种化合 物的单体作为复合配方制剂的单体对照；并设置抗病毒感染阳性对照药利巴韦林作为阳性 对照。 结果如表1所示，可见：复合配方制剂对17Cl-1细胞的最大无毒性浓度为640μg/ ml，与上市药物利巴韦林的最大无毒性浓度相同。可见，实施例1制备的植物化合物复合配 方制剂具有较好的安全性。 表1 植物化合物单体和复合配方制剂的细胞最大无毒性实验结果 实施例3、冠状病毒感染抑制试验 本实施例采用CPE法测定实施例1制备的复合配方制剂对冠状病毒毒感染的抑制 效果。供试冠状病毒为鼠肝炎冠状病毒A59株。 取已长成单层细胞生长密度约为80％的培养有17Cl-1细胞的96孔培养板，倒掉培 养液，用PBS漂洗细胞3遍后，分别以A，B，C三种条件下添加实施例1制备的复合配方制剂： A.于病毒吸附同时：将等体积的2×100TCID 50的冠状病毒的病毒液与2倍浓度的受 试物溶液混合后，于细胞培养板中加入混合液100μl/孔，于细胞培养箱中，待病毒吸附1h 后，弃之。PBS冲洗细胞面3遍后，加入细胞维持培养液。 B.于病毒吸附前：每孔加入相应稀释度的受试物溶液100μl，弃受试物溶液，PBS冲 洗细胞面3遍后，加入滴度为100TCID 50的冠状病毒的病毒液100μl，于细胞培养箱中，待病毒 吸附1h后弃之。PBS冲洗细胞面3遍后，加入细胞维持培养液。 C.于病毒吸附后：100TCID 50的冠状病毒的病毒液100μl/孔，于细胞培养箱中，待病 毒吸附1h后弃之。加入相应稀释度的受试物溶液每孔100μl，弃受试物溶液，于细胞培养箱 中吸附1h后弃病毒液。PBS漂洗3遍后，加入细胞维持培养液。 其中，受试物为表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、单宁酸和黄芪多糖这三种化 合物的单体、实施例1制备的复合配方制剂，或抗病毒感染阳性对照药利巴韦林。受试物溶 液的浓度设置如下浓度梯度：20μg/ml，40μg/ml，80μg/ml，160μg/ml，320μg/ml，640μg/ml， 1280μg/ml。 每组实验设置空白对照与阳性对照组(阳性对照为只加入100TCID 50病毒，空白对 照只加入细胞维持培养液)，于细胞培养箱中培养,每日于倒置显微镜下观察,当病毒对照 组(即阳性对照组)细胞病变为“++++”时记录实验结果。按Reed-Muench两氏法计算半数抑 制浓度IC 50。 结果显示：在三种方式给药方式条件下，EGCG、植物复合配方制剂和利巴韦林均可 干扰冠状病毒感染17Cl-1细胞。其中，在病毒吸附同时和吸附前添加抑制剂的情况下，植物 提取物复合配方制剂抑制病毒感染的效果最好，其病毒半数抑制浓度分别为127±17μg/ml 和107±12μg/ml，而在病毒吸附后添加抑制剂的条件下，对照药品利巴韦林抑制病毒的效 果较好，其病毒半数抑制浓度为257±31μg/ml。在单体抑制剂中，EGCG在病毒吸附前添加 时，其抑制病毒的感染效果最好，病毒半数抑制浓度为172±14μg/ml，在病毒吸附后添加单 宁酸和黄芪多糖时，均不能有效抑制冠状病毒的感染。具体结果见表2。 表2 各抑制剂对冠状病毒感染半数抑制浓度(IC 50) 注：表示与利巴韦林组比较，p<0.05。 综合实施例2和3的实验结果，可见：本发明所提供的复合配方制剂的细胞毒性不 高于已经获得安全许可的对照样品利巴韦林，较为安全。在安全的使用浓度下，预防性使用 本发明所提供的植物提取物复合配方制剂，可以有效的抑制冠状病毒的感染。本发明所提 供的复合配方制剂具有进一步研发为冠状病毒感染抑制剂的商业价值。 对比例、不同配比的植物提取物复合配方制剂对冠状病毒感染的抑制效果比较 实验方法参见实施例3，受试物为实施例1制备的复合配方制剂、对照复合配方制 剂1、对照复合配方制剂2、对照复合配方制剂3，或抗病毒感染阳性对照药利巴韦林，其余操 作均同实施例3。其中，对照复合配方制剂1、对照复合配方制剂2和对照复合配方制剂3的配 方如下： 对照复合配方制剂1：将表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸和黄芪多糖按照质量 配比为0.5：1：0.5的比例混合而成。 对照复合配方制剂2：将表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸和黄芪多糖按照质量 配比为1：0.5：1的比例混合而成。 对照复合配方制剂3：将表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸和黄芪多糖按照质量 配比为1：1：1的比例混合而成。 结果显示：对照复合配方制剂1、对照复合配方制剂2和对照复合配方制剂3对冠状 病毒感染的半数抑制浓度(IC 50)在A、B和C三种条件下均显著低于实施例1制备的复合配方 制剂(p<0.05)。具体结果参见表3。 表3 不同复合配方制剂对冠状病毒感染半数抑制浓度(IC 50) 注：表示与利巴韦林组比较，p<0.05。#表示与实施例1复合配方制剂组比较，p< 0.05。100071 北京市丰台区东大街20号CN201610056160.7常国辉;刘京梅;杨益;黄留玉;罗丽晓;李瑾惠;罗彦军;孙走南;唐玥;苏文莉;张洁;刘璇1.一种制剂在制备用于抑制冠状病毒感染的产品中的应用；所述制剂由表没食子儿茶素没食子酸酯、单宁酸和黄芪多糖混合而成；所述表没食子儿茶素没食子酸酯、所述单宁酸和所述黄芪多糖的质量配比为1：1：1.5；所述抑制冠状病毒感染为如下(a)或(b)：(a)预防冠状病毒感染；(b)在与冠状病毒同时作用于宿主或宿主细胞时，抑制所述冠状病毒对所述宿主或所述宿主细胞的感染。有效CN105687226ACN105687226B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制艾丽奥斯生物制药有限公司A61K31/7068;A61K31/7072;A61K31/7076;A61K31/708;A61P31/14孟慧岚;罗文锋US(美国)本文公开了核苷、核苷酸和核苷酸类似物，其合成方法和使用一种或多种核苷、核苷酸和核苷酸类似物治疗疾病和/或病况诸如冠状病毒科病毒、披膜病毒科病毒、肝炎病毒科病毒和/或布尼亚病毒科病毒感染的方法。201506222017041920170711中国专利代理(香港)有限公司A61K31/70681.式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于改善或治疗病毒感染的药物的用 途，其中式(I)化合物具有以下结构： 其中： B1A为任选地取代的杂环碱或具有受保护的氨基的任选地取代的杂环碱； --------不存在或为单键，条件是两个--------均不存在或两个--------均为单键； 当--------均不存在时，则Z1不存在，O1为OR1A，R3A选自：氢、卤素、OH、-OC(=O)R"A和任选 地取代的O-连接的氨基酸，R4A选自：氢、OH、卤素、N3、-OC(=O)R"B、任选地取代的O-连接的氨 基酸和NR"B1R"B2，或R3A与R4A均为经由羰基连接以形成5元环的氧原子； 当--------均为单键时，则Z1为，O1为O，R3A为O；R4A选自：氢、OH、卤素、N3、-OC(=O)R "B、任选地取代的O-连接的氨基酸和NR"B1R"B2；且R1B选自：O-、OH、-O-任选地取代的C1-6烷基、、、、、 任选地取代的N-连接的氨基酸和任选地取代的N-连接的氨基酸酯衍生物； Ra1和Ra2独立地为氢或氘； RA为氢、氘、未取代的C1-3烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-3炔基或氰基； R1A选自：氢、任选地取代的酰基、任选地取代的O-连接的氨基酸、、和； R2A为氢、卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、-CHF2、-(CH2)1-6 卤素、-(CH2)1-6N3、-(CH2)1-6NH2或-CN； R5A选自：氢、卤素、OH、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基和任选地取代的 C2-6炔基； R6A、R7A和R8A独立地选自：不存在、氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、 任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基(C1-6烷基)、任选地取代的–(CR15AR16A)p–O– C1-24烷基、任选地取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、、、、、和；或 R6A为且R7A不存在或为氢；或 R6A和R7A一起形成选自以下的基团：任选地取代的和任选地取代的，其中连接至R6A和R7A的氧、磷和所述基团形成六元至十元环体系； R9A独立地选自：任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔 基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选地取代的N-连接的氨 基酸和任选地取代的N-连接的氨基酸酯衍生物； R10A和R11A独立地为任选地取代的N-连接的氨基酸或任选地取代的N-连接的氨基酸酯 衍生物； R12A和R13A独立地不存在或为氢； R14A为O-、OH或甲基； 各R15A、各R16A、各R17A和各R18A独立地为氢、任选地取代的C1-24烷基或烷氧基； R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5B和R6B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基和任选地取 代的芳基； R21A和R4B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的- O-C1-24烷基、任选地取代的-O-芳基、任选地取代的-O-杂芳基和任选地取代的-O-单环杂环 基； R24A和R7B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的- O-C1-24烷基、任选地取代的-O-芳基、任选地取代的-O-杂芳基、任选地取代的-O-单环杂环 基和； R25A、R26A、R29A、R8B和R9B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基和任选地取代的芳基； R27A1和R27A2独立地选自：-C≡N、任选地取代的C2-8有机基羰基、任选地取代的C2-8烷氧基 羰基和任选地取代的C2-8有机基氨基羰基； R28A选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、 任选地取代的C3-6环烷基和任选地取代的C3-6环烯基； R30A和R31A独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代 的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基和任选地取代的芳基(C1-4 烷基)； R"A和各R"B独立地为任选地取代的C1-24烷基； 各R"B1和各R"B2独立地为氢和任选地取代的C1-6烷基； m和w独立地为0或1； p和q独立地为1、2或3； r和s独立地为0、1、2或3； t和v独立地为1或2； u和y可独立地为3、4或5；且 Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B和Z2B独立地为O或S； 其中所述病毒感染由选自以下的病毒引起：冠状病毒科病毒、披膜病毒科病毒、肝炎病 毒科病毒和布尼亚病毒科病毒。 2.权利要求1的用途，其中所述病毒为冠状病毒科病毒家族的成员。 3.权利要求2的用途，其中所述冠状病毒科病毒选自：α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病 毒和δ冠状病毒。 4.权利要求3的用途，其中所述冠状病毒科病毒为β冠状病毒。 5.权利要求4的用途，其中所述β冠状病毒为MERS-CoV。 6.权利要求4的用途，其中所述β冠状病毒为SARS-CoV。 7.权利要求1的用途，其中所述病毒为披膜病毒科病毒家族的成员。 8.权利要求7的用途，其中所述披膜病毒科病毒为α病毒。 9.权利要求8的用途，其中所述α病毒为委内瑞拉马脑炎病毒。 10.权利要求8的用途，其中所述α病毒为基孔肯亚病毒。 11.权利要求8的用途，其中所述α病毒选自：巴马森林病毒、马雅罗病毒(MAYV)、O’ nyong’nyong病毒、罗斯河病毒(RRV)、塞姆利基森林病毒、辛德毕斯病毒(SINV)、乌纳病毒、 东方马脑炎病毒(EEE)和西方马脑脊髓炎病毒(WEE)。 12.权利要求1的用途，其中所述病毒为肝炎病毒科病毒家族的成员。 13.权利要求12的用途，其中所述肝炎病毒科病毒为戊型肝炎病毒。 14.权利要求1的用途，其中所述病毒为布尼亚病毒科病毒家族的成员。 15.权利要求14的用途，其中所述布尼亚病毒科病毒选自：布尼亚病毒、汉坦病毒、内罗 病毒、白蛉热病毒和番茄斑萎病毒。 16.权利要求15的用途，其中所述布尼亚病毒科病毒为白蛉热病毒。 17.权利要求16的用途，其中所述白蛉热病毒为裂谷热病毒。 18.权利要求16的用途，其中所述白蛉热病毒为血小板减少症综合征病毒。 19.权利要求16的用途，其中所述内罗病毒为克里米亚-冈果出血热病毒。 20.权利要求16的用途，其中所述汉坦病毒为伴随肾综合征的汉坦病毒出血热。 21.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为氢。 22.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为卤素。 23.权利要求22的用途，其中所述卤素为氟。 24.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为未取代的C1-4烷基。 25.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为未取代的C2-4烯基。 26.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为未取代的C2-4炔基。 27.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-CHF2或-CF3。 28.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6卤素。 29.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6F。 30.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6Cl。 31.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6N3。 32.权利要求1-20中任一项的用途，其中R2A为-CN。 33.权利要求1-32中任一项的用途，其中R4A为氢。 34.权利要求1-32中任一项的用途，其中R4A为OH。 35.权利要求1-32中任一项的用途，其中R4A为卤素。 36.权利要求35的用途，其中所述卤素为F。 37.权利要求35的用途，其中所述卤素为Cl。 38.权利要求1-32中任一项的用途，其中R4A为-OC(=O)R"B或任选地取代的O-连接的氨 基酸。 39.权利要求1-38中任一项的用途，其中R5A为氢。 40.权利要求1-38中任一项的用途，其中R5A为卤素。 41.权利要求1-38中任一项的用途，其中R5A为OH。 42.权利要求1-38中任一项的用途，其中R5A为任选地取代的C1-6烷基。 43.权利要求1-38中任一项的用途，其中R5A为任选地取代的C2-6烯基。 44.权利要求1-38中任一项的用途，其中R5A为任选地取代的C2-6炔基。 45.权利要求1-44中任一项的用途，其中--------均不存在。 46.权利要求1-45中任一项的用途，其中R1A为氢。 47.权利要求1-45中任一项的用途，其中R1A为任选地取代的酰基或任选地取代的O-连 接的氨基酸。 48.权利要求1-45中任一项的用途，其中R1A为。 49.权利要求48的用途，其中R6A为，R7A不存在或为氢且m为0。 50.权利要求48的用途，其中R6A为，R7A不存在或为氢且m为 1。 51.权利要求48的用途，其中R6A和R7A独立地不存在或为氢。 52.权利要求48的用途，其中R6A和R7A独立地为任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的 C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基、任选 地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基(C1-6烷基)。 53.权利要求48的用途，其中R6A和R7A独立地为任选地取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基 或任选地取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基。 54.权利要求48的用途，其中R6A和R7A独立地为、 、或。 55.权利要求48的用途，其中R6A和R7A独立地为或。 56.权利要求48的用途，其中R6A和R7A一起形成选自以下的基团：任选地取代的 和任选地取代的，其中连接至R6A和R7A的氧、磷和所述基团形成六元至十元 环体系。 57.权利要求48-56中任一项的用途，其中Z1A为O。 58.权利要求48-56中任一项的用途，其中Z1A为S。 59.权利要求1-45中任一项的用途，其中R1A为。 60.权利要求59的用途，其中R8A为任选地取代的芳基。 61.权利要求59的用途，其中R8A为任选地取代的杂芳基。 62.权利要求59-61中任一项的用途，其中R9A为任选地取代的N-连接的氨基酸或任选地 取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。 63.权利要求62的用途，其中R9A为，其中R33A选自：氢、任选地取代的 C1-6烷基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基(C1-6烷基)和任 选地取代的卤代烷基；R34A选自：氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6卤代烷基、任 选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6芳基、任选地取代的C10芳基和任选地取代的芳基 (C1-6烷基)；且R35A为氢或任选地取代的C1-4烷基；或R34A和R35A一起形成任选地取代的C3-6环 烷基。 64.权利要求63的用途，其中R9A选自： 和。 65.权利要求59-64中任一项的用途，其中Z2A为O。 66.权利要求59-64中任一项的用途，其中Z2A为S。 67.权利要求1-45中任一项的用途，其中R1A为。 68.权利要求67的用途，其中R10A和R11A独立地为任选地取代的N-连接的氨基酸或任选 地取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。 69.权利要求67的化合物，其中R10A和R11A独立地为，其中R36A选自：氢、 任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基 (C1-6烷基)和任选地取代的卤代烷基；R37A选自：氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的 C1-6卤代烷基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C6芳基、任选地取代的C10芳基和任选 地取代的芳基(C1-6烷基)；且R38A为氢或任选地取代的C1-4烷基；或R37A和R38A一起形成任选地 取代的C3-6环烷基。 70.权利要求69的用途，其中R10A和R11A独立地选自： 和。 71.权利要求67-70中任一项的用途，其中Z3A为O。 72.权利要求67-70中任一项的用途，其中Z3A为S。 73.权利要求45-72中任一项的用途，其中R3A为氢。 74.权利要求45-72中任一项的用途，其中R3A为卤素。 75.权利要求74的用途，其中所述卤素为氟。 76.权利要求74的用途，其中所述卤素为氯。 77.权利要求45-72中任一项的用途，其中R3A为OH。 78.权利要求45-72中任一项的用途，其中R3A为-OC(=O)R"A或任选地取代的O-连接的氨 基酸。 79.权利要求45-72中任一项的用途，其中R3A和R4A均为经由羰基连接以形成5元环的氧 原子。 80.权利要求1-44中任一项的用途，其中--------各自为单键。 81.权利要求80的用途，其中R1B为O-或OH。 82.权利要求80的用途，其中R1B为-O-任选地取代的C1-6烷基。 83.权利要求80的用途，其中R1B为、 、、、任选地取代的N-连接的氨基酸或任选地 取代的N-连接的氨基酸酯衍生物。 84.权利要求1-83中任一项的用途，其中RA为氢。 85.权利要求1-83中任一项的用途，其中RA为氘。 86.权利要求1-83中任一项的用途，其中RA为未取代的C1-3烷基。 87.权利要求1-83中任一项的用途，其中RA为未取代的C2-4烯基。 88.权利要求1-83中任一项的用途，其中RA为未取代的C2-3炔基。 89.权利要求1-83中任一项的用途，其中RA为氰基。 90.权利要求1-89中任一项的用途，其中Ra1和Ra2均为氢。 91.权利要求1-89中任一项的用途，其中Ra1和Ra2均为氘。 92.权利要求1-91中任一项的用途，其中B1A选自： 和； 其中： RA2选自氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2选自氢、-C(=O)RK2和-C(=O)ORL2； RB2为卤素或NHRW2，其中RW2选自：氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基、任 选地取代的C3-8环烷基、-C(=O)RM2和-C(=O)ORN2； RC2为氢或NHRO2，其中RO2选自氢、-C(=O)RP2和-C(=O)ORQ2； RD2选自：氢、氘、卤素、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基和任选地取代的 C2-6炔基； RE2选自：氢、羟基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C3-8环烷基、-C(=O)RR2和-C(=O) ORS2； RF2选自：氢、卤素、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基和任选地取代的C2-6炔 基； Y2和Y3独立地为N或CRI2，其中RI2选自：氢、卤素、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的 C2-6烯基和任选地取代的C2-6炔基； W1为NH、–NCH2-OC(=O)CH(NH2)-CH(CH3)2或–(CH2)1-2–O-P(=O)(OW1A)2，其中W1A选自：不存 在、氢和任选地取代的C1-6烷基； RG2为任选地取代的C1-6烷基； RH2为氢或NHRT2，其中RT2独立地选自：氢、-C(=O)RU2和-C(=O)ORV2；且 RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2和RV2独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂 环基(C1-6烷基)。 93.权利要求92的用途，其中B1A为。 94.权利要求92的用途，其中B1A为。 95.权利要求92的用途，其中B1A为。 96.权利要求92的用途，其中B1A为。 97.权利要求92的用途，其中B1A为。 98.权利要求92的用途，其中B1A为。 99.权利要求1-98中任一项的用途，其中所述式(I)化合物选自： 和 ，或前述化合物的药学上可接受的盐。 100.权利要求1的用途，其中所述化合物选自： ，或前述化合物的药学上可接受的盐。 101.权利要求1的用途，其中所述化合物选自： 和 ，或前述化合物的药学上可接受的盐。 102.权利要求1的用途，其中所述化合物选自： 和 ，或前述化合物的药学上可接受的盐。取代的核苷、核苷酸和其类似物 通过引用任何优先权申请并入 国外或国内优先权要求标识于例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中的任何 和所有申请均根据37 CFR 1.57和法条4.18和20.6通过引用并入本文。 背景 领域 本申请涉及化学、生物化学和药学的领域。更具体地，本文公开了核苷、核苷酸和核苷 酸类似物；包含一种或多种核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物的药物组合物和合成其的方 法。本文还公开了用核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物单独或与一种或多种其它药剂以组合 疗法治疗疾病和/或病况的方法。 描述 核苷类似物为已显示在体外和体内均发挥抗病毒和抗癌活性的一类化合物，且因此已 经是用于治疗病毒感染的广泛研究的主题。核苷类似物通常为治疗上无活性的化合物，其 由宿主或病毒酶转化为其相应的活性抗代谢物，所述抗代谢物进而可抑制参与病毒或细胞 增殖的聚合酶。活化通过多种机制(诸如一种或多种磷酸酯基团的添加和/或与其它代谢过 程组合)发生。 概述 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗冠状病毒科(Coronaviridae)病毒感染 的方法，其可包括向鉴定为患有冠状病毒科病毒感染的对象给药有效量的一种或多种式 (I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐 的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)化合物或其药学上可 接受的盐制备用于改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染的药物。本文所述的其它实施方案 涉及一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其 药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染的方法，其可 包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化 合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的 药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染的药物， 所述改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染可包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的 一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物 (例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上 可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或 多种所述化合物接触来改善和/或治疗冠状病毒科病毒感染。 本文公开的一些实施方案涉及抑制冠状病毒科病毒复制的方法，其可包括使感染 冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前述 化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的 药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制冠状病毒科病毒复制的药剂，所述抑制冠 状病毒科病毒复制可包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合 物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前 述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐 的药物组合物，其可用于通过使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化 合物接触来抑制冠状病毒科病毒复制。在一些实施方案中，所述冠状病毒科病毒可以是 MERS-CoV和/或SARS-CoV。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗披膜病毒科(Togaviridae)病毒感 染的方法，其可包括向鉴定为患有披膜病毒科病毒感染的对象给药有效量的一种或多种式 (I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐 的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)化合物或其药学上可 接受的盐制备用于改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染的药物。本文所述的其它实施方案 涉及一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其 药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染的方法，其可 包括使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化 合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的 药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染的药物， 所述改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染可包括使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的 一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物 (例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上 可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或 多种所述化合物接触来改善和/或治疗披膜病毒科病毒感染。 本文公开的一些实施方案涉及抑制披膜病毒科病毒复制的方法，其可包括使感染 披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前述 化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的 药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制披膜病毒科病毒复制的药物，所述抑制披 膜病毒科病毒复制可包括使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合 物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前 述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐 的药物组合物，其可用于通过使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化 合物接触来抑制披膜病毒科病毒复制。在一些实施方案中，所述披膜病毒科病毒可以是VEE 病毒、基孔肯亚病毒(Chikungunya virus)和/或α病毒。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗肝炎病毒科(Hepeviridae)病毒感 染的方法，其可包括向鉴定为患有肝炎病毒科病毒感染的对象给药有效量的一种或多种式 (I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐 的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)化合物或其药学上可 接受的盐制备用于改善和/或治疗肝炎病毒科病毒感染的药物。本文所述的其它实施方案 涉及一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其 药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于改善和/或治疗肝炎病毒科病毒感染。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗肝炎病毒科病毒感染的方法，其可 包括使感染肝炎病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化 合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的 药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗肝炎病毒科病毒感染的药物， 所述改善和/或治疗肝炎病毒科病毒感染可包括使感染肝炎病毒科病毒的细胞与有效量的 一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物 (例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上 可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染肝炎病毒科病毒的细胞与有效量的一种或 多种所述化合物接触来改善和/或治疗肝炎病毒科病毒感染。 本文公开的一些实施方案涉及抑制肝炎病毒科病毒复制的方法，其可包括使感染 肝炎病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前述 化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的 药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制肝炎病毒科病毒复制的药物，所述抑制肝 炎病毒科病毒复制可包括使感染肝炎病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合 物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前 述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐 的药物组合物，其可用于通过使感染肝炎病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化 合物接触来抑制肝炎病毒科病毒复制。在一些实施方案中，所述肝炎病毒科病毒可以是戊 型肝炎病毒。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗布尼亚病毒科(Bunyaviridae)病毒 感染的方法，其可包括向鉴定为患有布尼亚病毒科病毒感染的对象给药有效量的一种或多 种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受 的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)化合物或其药学 上可接受的盐制备用于改善和/或治疗布尼亚病毒科病毒感染的药物。本文所述的其它实 施方案涉及一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合 物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于改善和/或治疗布尼亚病毒科病毒感染。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗布尼亚病毒科病毒感染的方法，其 可包括使感染布尼亚病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受 的盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物 (例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗布尼亚病毒科病毒感 染的药物，所述改善和/或治疗布尼亚病毒科病毒感染可包括使感染布尼亚病毒科病毒的 细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本 文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合 物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染布尼亚病毒科病毒的细胞与 有效量的一种或多种所述化合物接触来改善和/或治疗布尼亚病毒科病毒感染。 本文公开的一些实施方案涉及抑制布尼亚病毒科病毒复制的方法，其可包括使感 染布尼亚病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或 前述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的 盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例 如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制布尼亚病毒科病毒复制的药物，所述 抑制布尼亚病毒科病毒复制可包括使感染布尼亚病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多 种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I) 化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上 可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染布尼亚病毒科病毒的细胞与有效量的一种 或多种所述化合物接触来抑制布尼亚病毒科病毒复制。在一些实施方案中，所述布尼亚病 毒科病毒可以是裂谷热病毒(Rift Valley Fever virus)。 附图简述 图1显示K22的结构。 详述 冠状病毒科病毒为包膜、正链、单链、球形RNA病毒的家族。冠状病毒因其表面上的冠状 尖峰而命名。冠状病毒科家族包括两个亚家族：冠状病毒和环曲病毒。冠状病毒属具有螺旋 状核衣壳，且环曲病毒属具有管状核衣壳。冠状病毒亚家族内有以下属：α冠状病毒、β冠状 病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒。环曲病毒亚家族内有白鳊鱼病毒属(Bafinivirus)和环曲 病毒属。 中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)为β冠状病毒属的一个成员且引起中东呼吸 综合征(MERS)。MERS为急性呼吸疾病。确认已感染MERS的个体中约一半死亡。目前无针对 MERS的治疗或疫苗。 β冠状病毒属的另一个成员为SARS冠状病毒(SARS-CoV)。SARS-Co-V为引起重度急 性呼吸综合征(SARS)的病毒。SARS于2003年2月首次报导于亚洲。SARS为空气传播的病毒且 可通过以下途径扩散：吸入被感染个体释放入空气中的小水滴(例如通过咳嗽和/或打喷 嚏)、触摸被污染的表面和/或紧密接近被感染的个体(例如护理已知患有SARS或与已知患 有SARS的患者的呼吸性分泌物和/或体液直接接触(包括接吻或拥抱、共享进食或饮食餐 具、亲密交谈(在3英尺内)、身体检查和人们之间的任何其它直接身体接触)的可能性较高 的人或与其一起生活)。 披膜病毒科的两个属为α病毒属和风疹病毒属。该家族内的病毒为包膜、正义 （positive-sense）、单链、线性RNA病毒。迄今为止，风疹病毒属有一种：风疹病毒。归类于α 病毒属中的病毒包括委内瑞拉马脑炎(Venezuelan equine encephalitis, VEE)病毒。VEE 病毒主要由蚊子传播且引起委内瑞拉马脑炎和脑脊髓炎。VEE病毒复合物包括根据抗原变 体分类的六种抗原亚型(I-VI)。另外，VEE病毒分成两组：流行性(或传染性)和地方性(或地 方流行性)。在亚型I内，委内瑞拉马脑脊髓炎病毒(Venezuelan equine encephalomyelitis virus；VEEV)分成五种抗原变体(变体AB-F)。亚型II已知为沼泽地病 毒(Everglades virus)，亚型III已知为穆坎布病毒(Mucambo virus)，且亚型IV已知为皮 克孙纳病毒(Pixuna virus)。马种连同人类可被VEE病毒感染。目前没有可供马或人类使用 的疫苗。 α病毒属的另一个成员为基孔肯亚病毒(CHIKV)。基孔肯亚病毒为节肢动物传播的 病毒且可通过蚊子(诸如伊蚊属(Aedes)蚊子)传播至人类。目前无针对基孔肯亚病毒的特 定治疗，且目前没有疫苗可用。 其它α病毒为巴马森林病毒(Barmah Forest virus)、马雅罗病毒(Mayaro virus； MAYV)、O’nyong’nyong病毒(O'nyong'nyong virus)、罗斯河病毒(Ross River virus； RRV)、塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus；SINV)、 乌纳病毒(Una virus)、东方马脑炎病毒(Eastern equine encephalitis virus；EEE)和西 方马脑脊髓炎病毒(Western equine encephalomyelitis；WEE)。这些α病毒主要是节肢动 物传播的，且经由蚊子传播。 肝炎病毒科包括非包膜、正义、单链、球形RNA病毒且包括肝炎病毒属。肝炎病毒属 的一个成员为戊型肝炎病毒(HEV)。戊型肝炎具有4种基因型。基因型1已分类为五种亚型。 基因型2已分类为两种亚型。基因型3已分类为10种亚型，且基因型4已分类为7种亚型。戊型 肝炎病毒即通过粪便-经口途径(例如通过饮用被粪便污染的水)传播，但还可以是食物传 播的、经由输注传播和/或垂直传播。爆发性肝炎(急性肝脏衰竭)可以由戊型肝炎病毒感染 引起。戊型肝炎感染的慢性和再活化已报导于免疫抑制的个体中。此外，肝纤维化和肝硬化 可由戊型肝炎感染导致。目前没有针对戊型肝炎的FDA核准疫苗。 布尼亚病毒科具有超过300个成员，其分类为五个属：布尼亚病毒属 (Bunyavirus)、汉坦病毒属(Hantavirus)、内罗病毒属(Nairovirus)、白蛉热病毒属 (Phlebovirus)和番茄斑萎病毒属(Tospovirus)。布尼亚病毒科为包膜、负链、单链、球形 RNA病毒的家族。 裂谷热病毒为白蛉热病毒属的成员。人类可由与所感染动物的血液或器官和/或 所感染插入物(例如苍蝇和蚊子)直接或间接接触而被感染。裂谷热病毒的严重形式为眼形 式、脑膜脑炎形式和出血热形式。尽管已开发用于人类使用的非活性疫苗，但疫苗没有批准 或无市售。可获得动物疫苗；然而，这些疫苗的使用因为有害效应和/或不完全保护而受限 制。裂谷热病毒感染的目前治疗是支持性的（supportive）。 血小板减少症综合征病毒为白蛉热病毒属的另一个成员。在人类中，血小板减少 症综合征病毒引起伴随血小板减少症综合征的重度发热(SFTS)。SFTS已在中国的几个省中 报导且已在日本西部地区中确认。 克里米亚-冈果出血热病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever, CCHF)为内罗 病毒属的一个成员且引起严重的病毒出血热爆发。CCHF主要从扁虱和家畜动物传播至人 类，且人类至人类传播可通过与被感染人员的血液、分泌物、器官或其它体液密切接触而发 生。加利福尼亚脑炎病毒(California encephalitis virus)引起人类脑炎且为节肢动物 传播的病毒。尽管大部分对象恢复，但约20%产生行为问题和/或具有复发性癫痫。 汉坦病毒是伴随肾综合征的汉坦病毒出血热(HFRS)(也称为韩国出血热、传染性 出血热和流行性肾病)和汉坦病毒肺部综合征(HPS)的病因，其为人类的潜在致命疾病。汉 坦病毒由啮齿动物携带且感染可通过与被感染啮齿动物的粪便、唾液或尿液直接接触和/ 或通过吸入啮齿动物排泄物中的病毒而发生。由于目前没有特定治愈方法或疫苗，所以 HFRS和HPS的治疗是支持性的。 定义 除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有如本领域普通技术人员通 常理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文中所提及的所有专利、申请、公开的申请和 其它公开均以其整体通过引用并入。除非另有说明，否则在本文术语存在多种定义的情况 下，以本部分中的定义为准。 如本文所用，任何“R”基团，诸如但不限于R1、R2、R3、R4、R5A、R5B、R6A、R6B、R6C、R6D、R6E、 R6F、R6G、R6H、R7A、R7B、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、RA1、RA2、RA3和RA4代表可连接至 指定原子的取代基。R基团可被取代或未取代。如果两个“R”基团被描述为“结合在一起”，则 R基团和其所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如，但不限于，如果 NRaRb基团的Ra和Rb指示为“结合在一起”，则意味着其与彼此共价键合以形成环： 另外，如果两个“R”基团被描述为与其连接的一个或多个原子“结合在一起”以形成环 作为替代方案，则R基团不限于先前定义的变量或取代基。 每当基团被描述为“任选地取代”时，该基团可未取代或被一个或多个指定取代基 取代。同样，当基团被描述为“未取代或被取代”时，如果被取代，则一个或多个取代基可选 自一个或多个指定取代基。如果未指定取代基，则意味着所指定的“任选地取代”或“被取 代”的基团可被一个或多个单独地且独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷 基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧 基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代 氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、 氰硫基、异硫氰基、硝基、叠氮基、甲硅烷基、烃硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷 基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰胺基、氨基、单取代的氨基和二取代的氨 基。 如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数 目，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的环中的碳原子数目。即烷基、烯基、炔基、环 烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括a、b)个 碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、 CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基未指定“a”和“b”，则假定这些定义中所述的最宽 范围。 如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(无双键或三键)烃基的直链或支链烃链。 烷基可具有1至20个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围诸如“1至20”是指给定范围 中的各整数；例如“1至20个碳原子”意味着烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直 至且包括20个碳原子组成，尽管本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。 烷基也可以是具有1至10个碳原子的中型烷基。烷基也可以是具有1至6个碳原子的低级烷 基。化合物的烷基可命名为“C1-C4烷基”或类似名称。仅通过实例的方式，“C1-C4烷基”指示 在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基和叔丁基。典型烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、 戊基和己基。烷基可被取代或未取代。 如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烃基。烯基 可未取代或被取代。 如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烃基。炔基 可未取代或被取代。 如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由 两个或更多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。环烷基可在一个或多个环中含有3至 10个原子或在一个或多个环中含有3至8个原子。环烷基可未取代或被取代。典型环烷基包 括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃 环体系；尽管如果存在超过一个双键，则双键不能形成遍及所有环的完全非定域π电子系统 (否则基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多个环组成时，环可以稠合方式连 接在一起。环烯基可在一个或多个环中含有3至10个原子或在一个或多个环中含有3至8个 原子。环烯基可未取代或被取代。 如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全非定域π电子系统的碳环(全部为 碳)单环或多环芳族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠合环体系)。芳基中的碳原 子数目可变化。例如，芳基可以是C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限 于苯、萘和薁(azulene)。芳基可被取代或未取代。 如本文所用，“杂芳基”是指单环、双环和三环芳族环体系(具有完全非定域π电子 系统的环体系)，其含有一个或多个杂原子(例如1至5个杂原子)，即除碳之外的元素，包括 但不限于氮、氧和硫。杂芳基的一个或多个环中的原子数目可变化。例如，杂芳基可在一个 或多个环中含有4至14个原子、在一个或多个环中含有5至10个原子或在一个或多个环中含 有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括稠合环体系，其中两个环(诸如至少一个芳基环与 至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键。杂芳基环的实例包括但不 限于呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二 唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并 吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、 嘌呤、喋啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可被取代或未取代。 如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九 元、十元直至18元单环、双环和三环环体系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环体 系。然而，杂环可任选地含有一个或多个以使得遍及所有环不存在完全非定域π电子体系的 方式定位的不饱和键。杂原子为除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环可进一步 含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代体系和硫代体系，诸如内 酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时， 环可以稠合方式连接在一起。此外，杂环基或杂脂环基中的任何氮可季铵化。杂环基或杂脂 环基团可未取代或被取代。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的实例包括但不限于1,3-二氧 杂环己烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂环戊烷、 1,4-二氧杂环戊烷、1,3-氧杂硫杂环己烷、1,4-氧杂硫杂环己二烯、1,3-氧杂硫杂环戊烷、 1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、1,4-氧杂硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁 嗪、顺丁烯二酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫代巴比妥酸、二氧代哌 嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异 噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N -氧化物、哌啶、 哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、 4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜及其苯并稠合的类似物(如，苯并 咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧苯基)。 如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的芳 基。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基可被取代或未取代。实例包括但不限于苄基、2-苯基 (烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。 如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指作为取代基经由低级亚烷基连接 的杂芳基。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基可被取代或未取代。实例包括但不限于2- 噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷 基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)和其苯并稠合的类似物。 “(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指作为取代基经由低级亚烷基连接的杂 环或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可被取代或未取代。实例包括但不 限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-硫代吡喃- 4-基(甲基)和1,3-硫杂环己烷-4-基(甲基)。 “低级亚烷基”为直链-CH2-链基团，其形成经由其末端碳原子连接分子片段的键。 实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(- CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基可通过用“取代”的定义下所列的一个或多个取代基替代低级 亚烷基的一个或多个氢而进行取代。 如本文所用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、 环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。烷氧基的非限制性 列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可被取代或未取代。 如本文所用，“酰基”是指作为取代基经由羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基、环烷 基、环烯基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。实例包括甲酰 基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯基。酰基可被取代或未取代。 如本文所用，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基替代的烷基。示例性 羟基烷基包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷基 可被取代或未取代。 如本文所用，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基(例如单 卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、 三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可被取代或未取代。 如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的-O-烷基(例 如单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可被取代或 未取代。 “烃硫基”是指“-SR”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳 基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。烃硫基可被取代或未取代。 “亚磺酰基”是指“-S(=O)-R”基团，其中R可与关于烃硫基所定义的相同。亚磺酰基 可被取代或未取代。 “磺酰基”是指“SO2R”基团，其中R可与关于烃硫基所定义的相同。磺酰基可被取代 或未取代。 “O-羧基”基团是指“RC(=O)O-”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环 烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)，如本文所定义。O-羧基 可被取代或未取代。 术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(=O)OR”基团，其中R可与关于O-羧基所定义的相同。 酯和C-羧基可被取代或未取代。 “硫代羰基”是指“-C(=S)R”基团，其中R可与关于O-羧基所定义的相同。硫代羰基 可被取代或未取代。 “三卤代甲磺酰基”是指“X3CSO2-”基团，其中各X为卤素。 “三卤代甲磺酰胺基”是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中各X为卤素，且RA为氢、烷 基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷 基。 如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。 如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。 “氰基”基团是指“-CN”基团。 如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。 “异氰酸根合”基团是指“-NCO”基团。 “氰硫基”基团是指“-CNS”基团。 “异硫氰基”基团是指“-NCS”基团。 “巯基”基团是指“-SH”基团。 “羰基”基团是指C=O基团。 “S-磺酰胺基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB 可独立地为氢、烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。S- 磺酰胺基可被取代或未取代。 “N-磺酰胺基”基团是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-磺 酰胺基可被取代或未取代。 “O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(=O)N(RARB)”基团，其中RA 和RB可独立地为氢、烷 基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷 基。O-氨基甲酰基可被取代或未取代。 “N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(=O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、 烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。 N-氨基甲酰基可被取代或未取代。 “O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(=S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为 氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环 基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可被取代或未取代。 “N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(=S)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷 基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷 基。N-硫代氨基甲酰基可被取代或未取代。 “C-酰胺基”是指“-C(=O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。C-酰胺 基可被取代或未取代。 “N-酰胺基”是指“RC(=O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、 环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。N-酰胺基可 被取代或未取代。 如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意味着元素周期表第7列中的任一种放射 稳定原子，诸如氟、氯、溴和碘。 在未指定取代基数目的情况下(例如卤代烷基)，可存在一个或多个取代基。例如， “卤代烷基”可包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个实例，“C1-C3烷氧基苯基”可 包含含有一、二或三个原子的一个或多个相同或不同的烷氧基。 如本文所用，除非另外指明，否则关于任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写均 根据其常见用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见Biochem. 11:942-944 (1972))。 术语“核苷”在本文中以以本领域技术人员所理解的其普通意义使用，且是指由连 接至杂环碱或其互变异构体(诸如经由嘌呤碱的位置9或嘧啶碱的位置1连接)的任选地取 代的戊糖部分或修饰的戊糖部分组成的化合物。实例包括但不限于包含核糖部分的核糖核 苷和包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷。修饰的戊糖部分为其中氧原子已被碳替代和/或 碳已被硫或氧原子替代的戊糖部分。“核苷”为可具有被取代的碱和/或糖部分的单体。另 外，核苷可被并入更大的DNA和/或RNA聚合物和寡聚物。在一些情况下，所述核苷可以是核 苷类似药物。 术语“核苷酸”在本文中以本领域技术人员所理解的其普通意义使用，且是指磷酸 酯结合至戊糖部分(例如在5'-位置)的核苷。 如本文所用，术语“杂环碱”是指任选地取代的含氮杂环基，其可连接至任选地取 代的戊糖部分或修饰的戊糖部分。在一些实施方案中，杂环碱可选自任选地取代的嘌呤- 碱、任选地取代的嘧啶-碱和任选地取代的三唑-碱(例如1,2,4-三唑)。术语“嘌呤-碱”在本 文中以本领域技术人员所理解的其普通意义使用，且包括其互变异构体。类似地，术语“嘧 啶-碱”在本文中以本领域技术人员所理解的其普通意义使用，且包括其互变异构体。任选 地取代的嘌呤-碱的非限制性列表包括嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、别黄嘌呤、 7-烷基鸟嘌呤(例如7-甲基鸟嘌呤)、咖啡因、咖啡碱、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶-碱的实例包括 但不限于胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如5-甲基胞嘧 啶)。任选地取代的三唑碱的实例为1,2,4-三唑-3-甲酰胺。杂环碱的其它非限制性实例包 括二氨基嘌呤、8-氧代-N6-烷基腺嘌呤(例如8-氧代-N6-甲基腺嘌呤)、7-去氮黄嘌呤、7-去 氮鸟嘌呤、7-去氮腺嘌呤、N4,N4-桥亚乙基胞嘧啶、N6,N6-桥亚乙基-2,6-二氨基嘌呤、5-卤 代尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤，和美国专利 5,432,272和7,125,855中所述的其它杂环碱，所述专利出于公开额外杂环碱的有限目的通 过引用并入本文。在一些实施方案中，杂环碱可任选地被胺或一种或多种烯醇保护基取代。 术语“-N-连接的氨基酸”是指经由主链氨基或单取代的氨基连接至指定部分的氨 基酸。当氨基酸以-N-连接的氨基酸连接时，作为主链氨基或单取代的氨基的一部分的氢之 一不存在且氨基酸经由氮连接。N-连接的氨基酸可被取代或未取代。 术语“-N-连接的氨基酸酯衍生物”是指其中主链羧酸基团已转化为酯基的氨基 酸。在一些实施方案中，酯基具有选自以下的式：烷基-O-C(=O)-、环烷基-O-C(=O)-、芳基- O-C(=O)-和芳基(烷基)-O-C(=O)-。酯基的非限制性列表包括以下的取代和未取代的形式： 甲基-O-C(=O)-、乙基-O-C(=O)-、正丙基-O-C(=O)-、异丙基-O-C(=O)-、正丁基-O-C(=O)-、 异丁基-O-C(=O)-、叔丁基-O-C(=O)-、新戊基-O-C(=O)-、环丙基-O-C(=O)-、环丁基-O-C(= O)-、环戊基-O-C(=O)-、环己基-O-C(=O)-、苯基-O-C(=O)-、苯甲基-O-C(=O)-和萘基-O-C(= O)-。N-连接的氨基酸酯衍生物可被取代或未取代。 术语“-O-连接的氨基酸”是指经由来自其主链羧酸基团的羟基连接至指定部分的 氨基酸。当氨基酸以-O-连接的氨基酸连接时，作为来自其主链羧酸基团的羟基的一部分的 氢不存在且氨基酸经由氧连接。O-连接的氨基酸可被取代或未取代。 如本文中所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准氨基酸和非标准氨基酸)，包 括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基酸的实例包括但不限 于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨 酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨 酸。合适的氨基酸的额外实例包括但不限于鸟氨酸、羟丁赖氨酸(hypusine)、2-氨基异丁 酸、去氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨 酸。 术语“硫代磷酸酯(phosphorothioate)”和“硫代磷酸酯(phosphothioate)”是指 通式的化合物、其质子化形式(例如和)和其互变 异构体(诸如)。 如本文中所用，术语“磷酸酯”以本领域技术人员所理解的其普通意义使用，且包 括其质子化形式(例如和)。如本文所用，术语“单磷酸酯”、“二 磷酸酯”和“三磷酸酯”以本领域技术人员所理解的其普通意义使用，且包括质子化形式。 如本文所用，术语“保护基(protecting group)”和“保护基(protecting groups)”是指添加至分子中以防止分子中的现有基团经历不希望的化学反应的任何原子 或原子团。保护基基团的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版.John Wiley & Sons,1999，和J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973中，其两者均出于公开合适保护基的 有限目的通过引用并入本文。保护基基团可以使得其对某些反应条件稳定并在适宜阶段容 易使用本领域已知的方法去除的方式选择。保护基的非限制性列表包括苄基；取代的苄基； 烷基羰基和烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳 基烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代 的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅 烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲 基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如苯甲酸酯)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸 酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非环状缩酮(例如二甲基缩醛)；环状缩酮(例如1,3-二氧 杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷和本文所述的环状缩酮)；非环状缩醛；环状缩醛(例如本文中 所述的环状缩醛)；非环状半缩醛；环状半缩醛；环状二硫代缩酮(例如1,3-二噻烷或1,3-二 硫杂环戊烷)；原酸酯(例如本文所述的原酸酯)；和三芳基甲基(例如三苯甲基；单甲氧基三 苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；和本 文中所述的三芳基甲基)。 术语“药学上可接受的盐”是指对其所给药的生物体不引起显著刺激且不消除化 合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐。药 学盐可通过使化合物与无机酸(诸如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反 应而获得。药学盐也可通过使化合物与有机酸(诸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙 酸、丁二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、 水杨酸或萘磺酸)反应而获得。药学盐也可通过使化合物与碱反应以形成盐(诸如铵盐；碱 金属盐，诸如钠或钾盐；碱土金属盐，诸如钙或镁盐；有机碱(诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖 胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐；和与氨基酸(诸如精氨 酸和赖氨酸)形成的盐)而获得。 除非另有明确规定，否则本申请中所用、尤其随附权利要求中所用的术语和短语 和其变型应解释为开放性的(相比于限制性)。作为前述的实例，术语“包括”应理解为意味 着“包括，不限于”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包含”与“包括”、“含有”或“其特 征在于”同义且为包括性的或开放性的且不排除额外、未列出的要素或方法步骤；术语“具 有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供所讨 论项的示例性情况，并非其穷举性或限制性列表；且术语如“优选地”、“优选的”、“期望的” 或“所需的”和类似含义的词语的使用不应理解为意指某些特征对于结构或功能是关键的、 必需的或甚至重要的，而反而仅意欲强调可用于或可不用于特定实施方案中的替代或其它 特征。另外，术语“包含”应与短语“至少具有”或“至少包括”同义解释。当在方法的上下文中 使用时，术语“包含”意味着该方法至少包括所述步骤，而且可包括额外步骤。当在化合物、 组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意味着该化合物、组合物或装置至少包括所 述特征或组分，而且可包括额外特征或组分。同样，除非另外明确说明，否则与连接词“和” 关联的一组项目不应理解为需要那些项目中的各自和每一者均存在于群组中，而反而应理 解为“和/或”。类似地，除非另外明确说明，否则与连接词“或”关联的一组项目不应理解为 在该群组中需要相互排他性，而反而应理解为“和/或”。 关于本文中实质上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可将复数解 释为单数和/或将单数解释为复数，这对于上下文和/或申请而言是适当的。为了清楚起见， 本文中可明确阐述各种单数/复数排列。不定冠词“一个/种(a)”或“一个/种(an)”不排除复 数。单一处理程序或其它单元可满足权利要求中所述的几项的功能。某些措施叙述于相互 不同的从属权利要求中的唯一事实并不表明这些措施的组合不能有利地使用。权利要求中 的任何引用符号不应解释为限制范围。 应理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确指 定绝对立体化学，则各中心可独立地具有R构型或S构型或其混合构型。因此，本文提供的化 合物可以是对映异构纯的、对映异构富集的、外消旋混合物、非对映异构纯的、非对映异构 富集的或立体异构混合物。另外，应理解，在本文所述的具有一个或多个双键(其产生可定 义为E或Z的几何异构体)的任何化合物中，各双键可独立地为E或Z或其混合。 同样，应理解，在所述的任何化合物中，还意欲包括所有互变异构形式。例如，意欲 包括磷酸酯和硫代磷酸酯基团的所有互变异构体。硫代磷酸酯的互变异构体的实例包括以 下：、、和。此外，意欲包括本领 域中已知的杂环碱的所有互变异构体，包括天然和非天然嘌呤碱和嘧啶碱的互变异构体。 应理解，在本文所公开的化合物价数未填满的情况下，则价数将用氢或其同位素 (例如氢-1(氕)和氢-2(氘))填充。 应理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可提供由更大代 谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。如化合物结构 中代表的各化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可明确 公开或理解为存在于化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置处，氢原子可以是氢 的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另外明确指示，否则 本文中提及化合物涵盖所有潜在同位素形式。 应理解，本文所述的方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型物，其包括化合物的 相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶形相、盐、溶剂合物和水合物。在一些实施方案 中，本文所述的化合物以与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。在其 它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂合物含有化学计量或非化学 计量的量的溶剂，且可在结晶过程期间与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)形成。当溶 剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇合物。另外，本文提供的化合物可以非溶剂化 以及溶剂化形式存在。一般而言，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被视为 等效于非溶剂化形式。 在提供数值范围的情况下，应理解，范围的上限和下限以及上限和下限之间的各 中间值涵盖于实施方案内。 使用方法 本文公开的一些实施方案涉及治疗和/或改善由冠状病毒科病毒引起的感染的方法， 所述方法可包括向对象给药有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其 药学上可接受的盐)或包含本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)的 药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及治疗和/或改善由冠状病毒科病毒引起的感染 的方法，所述方法可包括向鉴定为患有病毒感染的对象给药有效量的一种或多种本文所述 化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述化合物(诸如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。 本文所述的一些实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗由冠状病毒科病毒引起的感染的药物， 所述改善和/或治疗由冠状病毒科病毒引起的感染可包括向对象给药有效量的一种或多种 本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)。本文所述的其它实施方案涉 及一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其可用于通过 向对象给药有效量的一种或多种本文所述化合物来改善和/或治疗由冠状病毒科病毒引起 的感染。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗由冠状病毒科病毒引起的感染的方 法，所述方法可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物 或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多 种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗由 冠状病毒科病毒引起的感染的药物，所述改善和/或治疗由冠状病毒科病毒引起的感染可 包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方 案涉及一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其可用于 通过使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来改善和/或治疗由冠状 病毒科病毒引起的感染。 本文公开的一些实施方案涉及抑制冠状病毒科病毒复制的方法，所述方法可包括 使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学 上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的 盐)的药物组合物接触。本文中所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物 (诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制冠状病毒科病毒复制的药物，所 述抑制冠状病毒科病毒复制可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合 物接触。本文所述的其它实施方案涉及本文所述的化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可 接受的盐)，其可用于通过使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合 物接触而抑制该病毒复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可抑制 冠状病毒科病毒的RNA依赖性RNA聚合酶，且因此抑制RNA复制。在一些实施方案中，可通过 使感染冠状病毒科病毒的细胞与本文所述的化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受 的盐)接触来抑制冠状病毒科病毒的聚合酶。 在一些实施方案中，冠状病毒科病毒可以是冠状病毒。在其它实施方案中，冠状病 毒科病毒可以是环曲病毒。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)化合物或其 药学上可接受的盐)可改善和/或治疗冠状病毒感染。例如，通过向感染冠状病毒的对象给 药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或通过接触感染冠状病毒的细胞。在一 些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可抑制冠状 病毒复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可有效抵抗冠状病毒且 从而改善冠状病毒感染的一种或多种症状。 冠状病毒属内存在几个种，包括但不限于中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和 SARS冠状病毒(SARS-CoV)。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)化合物或其 药学上可接受的盐)可改善和/或治疗MERS-CoV感染。例如，通过向感染MERS-CoV的对象给 药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或通过接触感染MERS-CoV的细胞。在一 些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可抑制MERS- CoV复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可有效抵抗MERS-CoV且 从而改善MERS-CoV感染的一种或多种症状。MERS-CoV的症状包括但不限于发热(例如> 100.4℉)、咳嗽、呼吸短促、肾衰竭、腹泻、呼吸困难和肺炎。 在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的 盐)可改善和/或治疗SARS-CoV感染。可将有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给 药至感染SARS-CoV的对象和/或通过使感染SARS-CoV的细胞与有效量的式(I)化合物或其 药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)化合物或其药 学上可接受的盐)可抑制SARS-CoV复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接 受的盐可有效抵抗SARS-CoV且从而改善SARS-CoV感染的一种或多种症状。SARS-CoV的症状 包括但不限于极端疲乏、不适、头痛、高热(例如>100.4℉)、嗜睡、意识模糊、皮疹、食欲丧 失、肌痛、发冷、腹泻、干咳、流鼻涕、喉咙痛、呼吸短促、呼吸问题、血氧水平逐渐降低(诸如 缺氧)和肺炎。 在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的 盐)可改善和/或治疗环曲病毒感染。在一些实施方案中，环曲病毒感染可通过向感染环曲 病毒的对象给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或通过接触感染环曲病 毒的细胞来改善和/或治疗。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)化合物或其 药学上可接受的盐)可抑制环曲病毒复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可 接受的盐可改善环曲病毒感染的一种或多种症状。 本文公开的一些实施方案涉及治疗和/或改善由披膜病毒科病毒引起的感染的方 法，所述方法可包括向对象给药有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或 其药学上可接受的盐)或包含本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐) 的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及治疗和/或改善由披膜病毒科病毒引起的感 染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有病毒感染的对象给药有效量的一种或多种本文所 述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述化合物(诸如式(I)化 合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。 本文所述的一些实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗由披膜病毒科病毒引起的感染的药物， 所述改善和/或治疗由披膜病毒科病毒引起的感染可包括向对象给药有效量的一种或多种 本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)。本文所述的其它实施方案涉 及一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其可用于通过 向对象给药有效量的一种或多种本文所述化合物来改善和/或治疗由披膜病毒科病毒引起 的感染。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗由披膜病毒科病毒引起的感染的方 法，所述方法可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物 或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多 种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗由 披膜病毒科病毒引起的感染的药物，所述改善和/或治疗由披膜病毒科病毒引起的感染可 包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方 案涉及一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其可用于 通过使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来改善和/或治 疗由该病毒引起的感染。 本文公开的一些实施方案涉及抑制披膜病毒科病毒复制的方法，所述方法可包括 使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学 上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的 盐)的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(诸 如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制披膜病毒科病毒复制的药物，所述抑 制披膜病毒科病毒复制可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接 触。本文所述的其它实施方案涉及本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的 盐)，其可用于通过使感染披膜病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触 来抑制该病毒复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可抑制披膜病 毒科病毒的RNA依赖性RNA聚合酶，且从而抑制RNA复制。在一些实施方案中，可通过使感染 披膜病毒科病毒的细胞与本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)接触 来抑制披膜病毒科病毒的聚合酶。 在一些实施方案中，披膜病毒科病毒可以是α病毒。α病毒的一种为委内瑞拉马脑 炎病毒(VEEV)。在一些实施方案中，本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受 的盐)可改善和/或治疗VEEV感染。在其它实施方案中，一种或多种本文所述化合物(诸如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)可制备成用于改善和/或治疗由VEEV引起的感染的药 物，所述改善和/或治疗由VEEV引起的感染可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或 多种所述化合物接触。在其它实施方案中，一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物 或其药学上可接受的盐)可用于改善和/或治疗由VEEV引起的感染，所述改善和/或治疗由 VEEV引起的感染可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。在一 些实施方案中，VEEV可以是流行性亚型。在一些实施方案中，VEEV可以是地方性亚型。如本 文所述，委内瑞拉马脑炎病毒复合物包括进一步通过抗原变体分类的多种亚型。在一些实 施方案中，本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可有效抵抗超过一 种VEEV亚型，诸如2、3、4、5或6种亚型。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受 的盐可用于治疗、改善和/或预防VEEV亚型I。在一些实施方案中，本文所述化合物(例如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)可有效抵抗VEEV的超过一种抗原变体。在一些实施方案 中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改善VEEV感染的一种或多种症状。感染VEEV的对 象所显现的症状的实例包括流感样症状，诸如高热、头痛、肌痛、疲乏、呕吐、恶心、腹泻和咽 炎。患有脑炎的对象显示以下症状中的一种或多种：嗜睡、抽搐、意识模糊、畏光、昏迷以及 大脑、肺和/或胃肠道出血。在一些实施方案中，对象可以是人类。在其它实施方案中，对象 可以是马。 基孔肯亚病毒(CHIKV)为另一种α病毒种。在一些实施方案中，本文所述化合物(例 如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可改善和/或治疗CHIKV感染。在其它实施方案中， 一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可制备成用于改善 和/或治疗由CHIKV引起的感染的药物，所述改善和/或治疗由CHIKV引起的感染可包括使感 染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。在其它实施方案中，一种或多种 本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可用于改善和/或治疗由CHIKV 引起的感染，所述改善和/或治疗由CHIKV引起的感染可包括使感染该病毒的细胞与有效量 的一种或多种所述化合物接触。在一些实施方案中，可通过向感染CHIKV的对象给药有效量 的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或通过使感染CHIKV的细胞与有效量的式(I)化 合物或其药学上可接受的盐接触来改善CHIKV感染的一种或多种症状。CHIKV感染的临床症 状包括发热、皮疹(诸如点状皮疹和/或斑丘疹皮疹)、肌痛、关节痛、疲乏、头痛、恶心、呕吐、 结膜炎、味觉丧失、畏光、失眠、失能性关节痛和关节炎。 α病毒的其它种包括巴马森林病毒、马雅罗病毒(MAYV)、O’nyong’nyong病毒、罗斯 河病毒(RRV)、塞姆利基森林病毒、辛德毕斯病毒(SINV)、乌纳病毒、东方马脑炎病毒(EEE) 和西方马脑脊髓炎病毒(WEE)。在一些实施方案中，一种或多种本文所述化合物(诸如式(I) 化合物或其药学上可接受的盐)可用于改善和/或治疗由α病毒引起的感染，所述改善和/或 治疗由α病毒引起的感染可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接 触和/或向对象(诸如感染该病毒的对象)给药有效量的一种或多种所述化合物，其中α病毒 可选自巴马森林病毒、马雅罗病毒(MAYV)、O’nyong’nyong病毒、罗斯河病毒(RRV)、塞姆利 基森林病毒、辛德毕斯病毒(SINV)、乌纳病毒、东方马脑炎病毒(EEE)和西方马脑脊髓炎病 毒(WEE)。 冠状病毒科病毒的另一种属为风疹病毒。本文公开的一些实施方案涉及改善和/ 或治疗由风疹病毒引起的感染的方法，所述方法可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一 种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本 文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触。本文所述的 其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受 的盐)制备用于改善和/或治疗由风疹病毒引起的感染的药物，所述改善和/或治疗由风疹 病毒引起的感染可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文 所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接 受的盐)，其可用于通过使感染风疹病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来 改善和/或治疗由该病毒引起的感染。 本文公开的一些实施方案涉及治疗和/或改善由肝炎病毒科病毒引起的感染的方 法，所述方法可包括向对象给药有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或 其药学上可接受的盐)或包含本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐) 的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及治疗和/或改善由肝炎病毒科病毒引起的感 染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有病毒感染的对象给药有效量的一种或多种本文所 述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述化合物(诸如式(I)化 合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。 本文所述的一些实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗由肝炎病毒科病毒引起的感染的药物， 所述改善和/或治疗由肝炎病毒科病毒引起的感染可包括向对象给药有效量的一种或多种 本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)。本文所述的其它实施方案涉 及一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其可用于通过 向对象给药有效量的一种或多种本文所述化合物来改善和/或治疗由肝炎病毒科病毒引起 的感染。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗由肝炎病毒科病毒引起的感染的方 法，其可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学 上可接受的盐)的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所 述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗由肝炎病毒 科病毒引起的感染的药物，所述改善和/或治疗由肝炎病毒科病毒引起的感染可包括使感 染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一 种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其可用于通过使感 染肝炎病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来改善和/或治疗由该病 毒引起的感染。 本文公开的一些实施方案涉及抑制肝炎病毒科病毒复制的方法，所述方法可包括 使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学 上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的 盐)的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(诸 如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制肝炎病毒科病毒复制的药物，所述抑 制肝炎病毒科病毒复制可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接 触。本文所述的其它实施方案涉及本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的 盐)，其可用于通过使感染肝炎病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触 来抑制该病毒复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可抑制肝炎病 毒科病毒的RNA依赖性RNA聚合酶，且从而抑制RNA复制。在一些实施方案中，可通过使感染 肝炎病毒科病毒的细胞与本文所述的化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)接 触来抑制肝炎病毒科病毒的聚合酶。 在一些实施方案中，肝炎病毒科病毒可以是肝炎病毒，诸如戊型肝炎病毒。在一些 实施方案中，本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可改善和/或治疗 戊型肝炎病毒感染。在其它实施方案中，一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或 其药学上可接受的盐)可制备成用于改善和/或治疗由戊型肝炎病毒引起的感染的药物，所 述改善和/或治疗由戊型肝炎病毒引起的感染可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种 或多种所述化合物接触。在其它实施方案中，一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐)可用于改善和/或治疗由戊型肝炎病毒引起的感染，所述改善 和/或治疗由戊型肝炎病毒引起的感染可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种 所述化合物接触。戊型肝炎包括几种基因型，如本文所述，且各基因型包括几种亚型。在一 些实施方案中，本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可有效抵抗戊 型肝炎病毒的一种或多种基因型，诸如1、2、3或4种基因型。在一些实施方案中，式(I)化合 物或其药学上可接受的盐可有效抵抗戊型肝炎的一种或多种亚型。例如，式(I)化合物或其 药学上可接受的盐可有效抵抗戊型肝炎的2种或更多种、3种或更多种、或超过4种亚型。在 一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可有效抵抗戊型肝炎病毒且从而改 善戊型肝炎感染的一种或多种症状。戊型肝炎病毒感染的症状包括但不限于急性偶发性肝 炎、传染性病毒肝炎、黄疸、厌食、肝肿大、腹痛和/或压痛、恶心、呕吐、发热、疲乏、腹泻和尿 色暗。 戊型肝炎感染也可影响肝脏。在一些实施方案中，本文所述化合物(例如式(I)化 合物或其药学上可接受的盐)可用于治疗和/或改善与戊型肝炎病毒感染相关的肝脏病况。 本文所述的一些实施方案涉及治疗患有一种或多种下述肝脏病况的对象中的选自肝纤维 化、肝硬化和肝癌的病况的方法，所述方法可包括向对象给药有效量的本文所述化合物或 药物组合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其中肝脏病况由戊型肝炎病毒感 染引起。本文所述的一些实施方案涉及增加患有戊型肝炎病毒感染的对象的肝功能的方 法，所述方法可包括向对象给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐)。还涵盖用于通过向对象给药有效量的本文所述化合物或药物 组合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)来进一步减少或消除患有戊型肝炎病毒 感染的对象中的病毒引起的肝脏损伤的方法。在一些实施方案中，此方法可包括减缓或阻 止肝病的进展。在其它实施方案中，可逆转疾病进程，且涵盖肝功能的稳定或改善。在一些 实施方案中，通过使感染戊型肝炎病毒的细胞与有效量的本文所述化合物(例如式(I)化合 物或前述的药学上可接受的盐)接触可治疗肝纤维化、肝硬化和/或肝癌；可增强肝功能；可 减轻或消除由病毒引起的肝脏损伤；可减缓或中断肝病进展；可逆转肝病进程和/或可改善 或维持肝功能。 本文公开的一些实施方案涉及治疗和/或改善由布尼亚病毒科病毒引起的感染的 方法，所述方法可包括向对象给药有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物 或其药学上可接受的盐)或包含本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的 盐)的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及治疗和/或改善由布尼亚病毒科病毒引起 的感染的方法，所述方法可包括向鉴定为患有病毒感染的对象给药有效量的一种或多种本 文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含本文所述化合物(诸如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。 本文所述的一些实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗由布尼亚病毒科病毒引起的感染的药 物，所述改善和/或治疗由布尼亚病毒科病毒引起的感染可包括向对象给药有效量的一种 或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)。本文所述的其它实施 方案涉及一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其可用 于通过向对象给药有效量的一种或多种本文所述化合物来改善和/或治疗由布尼亚病毒科 病毒引起的感染。 本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗由布尼亚病毒科病毒引起的感染的 方法，所述方法可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如 式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合 物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或 多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗 由布尼亚病毒科病毒引起的感染的药物，所述改善和/或治疗由布尼亚病毒科病毒引起的 感染可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它 实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)，其 可用于通过使感染布尼亚病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来改 善和/或治疗由该病毒引起的感染。 本文公开的一些实施方案涉及抑制布尼亚病毒科病毒复制的方法，所述方法可包 括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药 学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受 的盐)的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物 (诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制布尼亚病毒科病毒复制的药物， 所述抑制布尼亚病毒科病毒复制可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述 化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上 可接受的盐)，其可用于通过使感染布尼亚病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述 化合物接触来抑制该病毒复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可 抑制布尼亚病毒科病毒的RNA依赖性RNA聚合酶，且从而抑制RNA复制。在一些实施方案中， 可通过使感染布尼亚病毒科病毒的细胞与本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上 可接受的盐)接触来抑制布尼亚病毒科病毒的聚合酶。 在一些实施方案中，布尼亚病毒科病毒可以是布尼亚病毒。在其它实施方案中，布 尼亚病毒科病毒可以是汉坦病毒。在其它实施方案中，布尼亚病毒科病毒可以是内罗病毒。 在其它实施方案中，布尼亚病毒科病毒可以是白蛉热病毒。在一些实施方案中，布尼亚病毒 科病毒可以是正布尼亚病毒(Orthobunyavirus)。在其它实施方案中，布尼亚病毒科病毒可 以是番茄斑萎病毒。 白蛉热病毒属的一种为裂谷热病毒。在一些实施方案中，本文所述化合物(例如式 (I)化合物或其药学上可接受的盐)可改善和/或治疗裂谷热病毒感染。在其它实施方案中， 一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可制备成用于改善 和/或治疗由裂谷热病毒引起的感染的药物，所述改善和/或治疗由裂谷热病毒引起的感染 可包括使感染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。在其它实施方案中， 一种或多种本文所述化合物(诸如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可用于改善和/或 治疗由裂谷热病毒引起的感染，所述改善和/或治疗由裂谷热病毒引起的感染可包括使感 染该病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。在一些实施方案中，式(I)化合物 或其药学上可接受的盐可抑制裂谷热病毒复制，其中将所述化合物给药至感染裂谷热病毒 的对象和/或其中所述化合物接触感染裂谷热病毒的细胞。 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改善、治疗和/或抑制 裂谷热病毒的眼形式的复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改 善、治疗和/或抑制裂谷热病毒的脑膜脑炎形式的复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或 其药学上可接受的盐可改善、治疗和/或抑制裂谷热病毒的出血热形式的复制。在一些实施 方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可有效抵抗裂谷热病毒的一种或多种形式。在 一些实施方案中，裂谷热病毒感染的一种或多种症状可通过式(I)化合物或其药学上可接 受的盐改善，其中将有效量的所述化合物给药至感染的对象和/或使有效量的所述化合物 接触感染的细胞。裂谷热病毒感染的症状的实例包括头痛、肌肉痛、关节痛、颈僵硬、对光敏 感、食欲丧失、呕吐、肌痛、发热、疲乏、背痛、眩晕、体重减轻、眼形式症状(例如视网膜病变、 视力模糊、视力降低和/或视力永久性丧失)、脑膜脑炎形式症状(诸如强烈头痛、记忆丧失、 幻觉、意识模糊、迷失方向、头晕、抽搐、嗜睡和昏迷)和出血热形式症状(例如黄疸、吐血、便 血、紫癜性皮疹、瘀斑、鼻和/或齿龈出血、月经过多和静脉穿刺部位出血)。 白蛉热病毒属的另一种为血小板减少症综合征病毒。在一些实施方案中，式(I)化 合物或其药学上可接受的盐可改善、治疗和/或抑制血小板减少症综合征病毒复制。在一些 实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改善和/或治疗伴随血小板减少症综合 征的重度发热(SFTS)。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改善SFTS 的一种或多种症状。临床症状包括以下：发热、呕吐、腹泻、多器官衰竭、血小板减少症、白细 胞减少症和肝酶水平升高。 克里米亚-冈果出血热病毒(CCHF)为内罗病毒属内的种。在一些实施方案中，式 (I)化合物或其药学上可接受的盐可改善、治疗和/或抑制克里米亚-冈果出血热病毒的复 制。感染CCHF的对象具有一种或多种以下症状：流感样症状(诸如高热、头痛、肌痛、疲乏、呕 吐、恶心、腹泻和/或咽炎)、出血、情绪不稳定、躁动、精神意识模糊、喉部出血、流鼻血、血 尿、呕吐、黑便、肝脏肿大和/或疼痛、弥散性血管内凝血、急性肾脏衰竭、休克和急性呼吸窘 迫综合征。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改善CCHF的一种或多 种症状。 加利福尼亚脑炎病毒为布尼亚病毒科的另一种病毒，且为正布尼亚病毒属的一个 成员。加利福尼亚脑炎病毒感染的症状包括但不限于发热、发冷、恶心、呕吐、头痛、腹痛、嗜 睡、病灶性神经病学发现、病灶性运动异常、麻痹、嗜眠、精神机警性和方向感缺乏以及癫 痫。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改善、治疗和/或抑制加利福 尼亚脑炎病毒的复制。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改善加利 福尼亚脑炎病毒感染的一种或多种症状。 汉坦病毒属内的病毒可引起伴随肾综合征的汉坦病毒出血热(HFRS)(由病毒诸如 汉坦河病毒(Hantaan River virus)、Dobrava-Belgrade病毒、Saaremaa病毒、汉城病毒 (Seoul virus)和普马拉病毒引起)和汉坦病毒肺综合征(HPS)。可引起HPS的病毒包括但不 限于黑湾运河病毒(Black Creek Canal virus, BCCV)、纽约病毒(New York virus, NYV)、辛诺柏病毒(Sin Nombre virus, SNV)。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上 可接受的盐可改善和/或治疗HFRS。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的 盐可改善和/或治疗HPS。HFRS临床症状包括面颊和/或鼻发红、发热、发冷、手掌出汗、腹泻、 不适、头痛、恶心、腹痛和背痛、呼吸问题、胃肠问题、心动过速、血氧过少、肾衰竭、蛋白尿和 多尿。HPS的临床症状包括流感样症状(例如咳嗽、肌痛、头痛、嗜睡和可恶化成急性呼吸性 衰竭的呼吸短促)。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改善HFRS的 一种或多种症状。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可改善HPS的一 种或多种症状。 用于测定治疗和/或改善冠状病毒科、披膜病毒科、肝炎病毒科和/或布尼亚病毒 科病毒感染的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。合适指标的实例包括但 不限于病毒载荷降低、病毒复制减少、血清转化时间减少(患者血清中病毒检测不到)、临床 结果中发病率或死亡率降低和/或其它疾病反应指标。其它指标包括一种或多种总体生活 质量健康指标，诸如疾病持续时间减少、疾病严重度减轻、恢复至正常健康和正常活动的时 间减少和一种或多种症状缓解时间减少。在一些实施方案中，与作为未治疗对象的对象相 比，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可导致一种或多种前述指标的降低、缓解或积极指 示。 由于戊型肝炎可影响肝脏，所以用于测定化合物治疗和/或改善与HEV感染相关的 肝脏病况的有效性的多种指标是本领域技术人员已知的。合适指标的实例包括肝功能降低 速率减小；肝功能稳定；肝功能改善；肝功能障碍的一种或多种标记物(包括丙氨酸转氨酶、 天冬氨酸转氨酶、总胆红素、缀合的胆红素、γ谷氨酰转肽酶)减小。类似地，采用有效量的 本文所述化合物或药物组合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)的成功疗法可降 低HEV感染对象的肝癌发生率。 在一些实施方案中，与未治疗对象或安慰剂治疗对象中的标记物水平相比，有效 量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可使肝纤维化标记物水平降低至少约10%、至少约 20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至 少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%或至少约80%或更多。测量血清标记物的方法是 本领域技术人员已知的且包括使用对给定血清标记物特异性的抗体的基于免疫学的方法， 例如酶联免疫吸附测定法(ELISA)、放射免疫测定法等。标记物实例的非限制性列表包括使 用已知方法测量血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷 氨酰转肽酶(GGT)和总胆红素(TBIL)的水平。一般而言，小于约45IU/L(国际单位/升)的ALT 水平、10-34IU/L范围内的AST、44-147IU/L范围内的ALP、0-51IU/L范围内的GGT、0.3- 1.9mg/dL范围内的TBIL被视为正常。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的 盐的有效量可以是将ALT、AST、ALP、GGT和/或TBIL水平有效降低至视为正常水平的量。 在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可导致与未治疗对象相 比，与冠状病毒科、披膜病毒科、肝炎病毒科和/或布尼亚病毒科病毒感染相关的一种或多 种症状的长度和/或严重度降低。表1提供相比于未治疗对象，使用式(I)化合物或其药学上 可接受的盐获得的百分比改善的一些实施方案。实例包括以下：在一些实施方案中，相比于 针对布尼亚病毒科病毒感染(诸如裂谷热病毒)未治疗的对象所经历的疾病持续时间，式 (I)化合物或其药学上可接受的盐可导致疾病持续时间降低约10%至约30%的范围；且在一 些实施方案中，相比于针对VEEV感染未治疗的对象所经历的相同症状的严重度，式(I)化合 物或其药学上可接受的盐导致症状(诸如本文所述症状之一)的严重度降低25%。定量副作 用和/或症状的严重度的方法是本领域技术人员已知的。 表1 副作用的数目 一种或多种副作用的严重度 疾病的持续时间 一种或多种症状的严重度 低10% 低10% 低10% 低10% 低25% 低25% 低25% 低25% 低40% 低40% 低40% 低40% 低50% 低50% 低50% 低50% 低60% 低60% 低60% 低60% 低70% 低70% 低70% 低70% 低80% 低80% 低80% 低80% 低90% 低90% 低90% 低90% 低约10%至约30% 低约10%至约30% 低约10%至约30% 低约10%至约30% 低约20%至约50% 低约20%至约50% 低约20%至约50% 低约20%至约50% 低约30%至约70% 低约30%至约70% 低约30%至约70% 低约30%至约70% 低约20%至约80% 低约20%至约80% 低约20%至约80% 低约20%至约80% 在一些实施方案中，化合物可以是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1A为 氢。在其它实施方案中，化合物16D;美国加利福尼亚州CN201580045439.9L.M.布拉特;L.贝格尔曼;J.A.西蒙斯;D.B.史密斯有效CN106573011A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制艾丽奥斯生物制药有限公司C07H19/06;C07H19/10;C07H19/11;C07H19/16;C07H19/20;A61K31/7068;A61K31/7072;A61K31/7076;A61K31/708;A61P31/14彭昶US(美国)本文公开了核苷、核苷酸及其类似物，包含一种或多种核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物，以及合成上述项的方法。本文还公开了用核苷、核苷酸及其类似物减轻和/或治疗副粘病毒的病毒感染的方法。201406242016031620190621中国专利代理(香港)有限公司WO2012/040124A1,2012.03.29,C07H19/061.式(I)化合物或其药学上可接受的盐， 其中： B1A为任选取代的杂环碱基或具有被保护的氨基基团的任选取代 的杂环碱基； RA为氢或氘； R1A选自：氢、任选取代的酰基、任选取代的O连接的氨基酸、 Ra1和Ra2独立地为氢或氘； R2A为C1-6叠氮烷基或C1-6氨烷基； R3A选自：OH、–OC(＝O)R”A和任选取代的O连接的氨基酸； R4A为卤素； R5A为氢或卤素； R6A、R7A和R8A独立地选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、 任选取代的C3-24烯基、任选取代的C3-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、 任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选 取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选 取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、 或者 R6A为并且R7A不存在或为氢；或者 R6A和R7A一起形成选自以下的部分：任选取代的和任选取 代的其中与R6A和R7A连接的氧、磷和所述部分形成六 元至十元环系； R9A独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、 任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯 基、NR30AR31A、任选取代的N连接的氨基酸和任选取代的N连接的 氨基酸酯衍生物； R10A和R11A独立地为任选取代的N连接的氨基酸或任选取代的N 连接的氨基酸酯衍生物； R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢； 每个R15A、每个R16A、每个R17A和每个R18A独立地为氢、任选取 代的C1-24烷基或烷氧基； R19A、R20A、R22A和R23A独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基 和任选取代的芳基； R21A和R24A独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的 芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的–O– 杂芳基、任选取代的–O–单环杂环和 R25A和R29A独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的 芳基； R26A和R27A独立地为-C≡N或选自以下的任选取代的取代基：C2-8有机羰基、C2-8烷氧羰基和C2-8有机氨羰基； R28A选自：氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、 任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯 基； R30A和R31A独立地选自：氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代 的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取 代的C3-6环烯基； R”A为任选取代的C1-24-烷基； m和t独立地为0或1； p和q独立地选自1、2和3； r为1或2； s为0、1、2或3； u为1或2；以及 Z1A、Z2A、Z3A和Z4A独立地为O或S。 2.如权利要求1所述的化合物，其中R2A为叠氮甲基。 3.如权利要求1所述的化合物，其中R2A为氨甲基。 4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1A为 5.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为氢。 6.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均不存在。 7.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均独立地选自： 任选取代的C1-24烷基、任选取代的C3-24烯基、任选取代的C3-24炔基、 任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。 8.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为任选取代的 C1-24烷基。 9.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为任选取代的 C3-24烯基。 10.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为 –(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基。 11.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为 –(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。 12.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为任选取代的 芳基。 13.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为任选取代的 芳基(C1-6烷基)。 14.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为 15.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为 16.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为 17.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为 18.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A均为 19.如权利要求4所述的化合物，其中R6A和R7A可一起形成选自 以下的部分：任选取代的和任选取代的其中与R6A和R7A连接的氧、磷和所述部分形成六元至十元环系。 20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中Z1A为O。 21.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中Z1A为S。 22.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为 23.如权利要求22所述的化合物，其中R8A为氢，并且R9A为 NR30AR31A，其中R30和R31独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、 任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基 和任选取代的C3-6环烯基。 24.如权利要求22所述的化合物，其中R8A为任选取代的芳基； 并且R9A为任选取代的N连接的氨基酸或任选取代的N连接的氨基酸 酯衍生物。 25.如权利要求22所述的化合物，其中R8A为任选取代的芳基； 并且R9A具有结构其中R33A选自：氢、任选取代的 C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳 基(C1-6烷基)和任选取代的卤烷基；R34A选自：氢、任选取代的C1-6烷 基、任选取代的C1-6卤烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R35A为 氢或任选取代的C1-4-烷基；或者R34A和R35A一起形成任选取代的C3-6环烷基。 26.如权利要求22至25中任一项所述的化合物，其中Z2A为O。 27.如权利要求22至25中任一项所述的化合物，其中Z2A为S。 28.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为 29.如权利要求28所述的化合物，其中R10A和R11A均为任选取 代的N连接的氨基酸或任选取代的N连接的氨基酸酯衍生物。 30.如权利要求28所述的化合物，其中R10A和R11A独立地具有 结构其中R36A选自：氢、任选取代的C1-6-烷基、任 选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基) 和任选取代的卤烷基；R37A选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取 代的C1-6卤烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选 取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R38A为氢或任选取 代的C1-4-烷基；或者R37A和R38A一起形成任选取代的C3-6环烷基。 31.如权利要求28至30中任一项所述的化合物，其中Z3A为O。 32.如权利要求28至30中任一项所述的化合物，其中Z3A为S。 33.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为 34.如权利要求33所述的化合物，其中m为0，并且R12A和R13A独立地不存在或为氢。 35.如权利要求33所述的化合物，其中m为1，并且R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢。 36.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为H。 37.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为任选取代的酰基。 38.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为任选取代的O连接 的氨基酸。 39.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为其 中R40A选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任 选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任 选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R41A为氢或任选取代的C1-4-烷基；或 者R40A和R41A一起形成任选取代的C3-6环烷基。 40.如权利要求1至39中任一项所述的化合物，其中B1A选自： 其中： RA2选自：氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2选自：氢、-C(＝O)RK2和 –C(＝O)ORL2； RB2为卤素或NHRW2，其中RW2选自：氢、任选取代的C1-6烷基、 任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RM2和 –C(＝O)ORN2； RC2为氢或NHRO2，其中RO2选自：氢、-C(＝O)RP2和–C(＝O)ORQ2； RD2选自：氢、氘、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6 烯基和任选取代的C2-6炔基； RE2选自：氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷 基、-C(＝O)RR2和–C(＝O)ORS2； RF2选自：氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基 和任选取代的C2-6炔基； Y2和Y3独立地为N或CRI2，其中RI2选自氢、卤素、任选取代 的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基和任选取代的C2-6-炔基； RG2为任选取代的C1-6烷基； RH2为氢或NHRT2，其中RT2独立地选自：氢、-C(＝O)RU2和 –C(＝O)ORV2；以及 RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2和RV2独立地选 自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环(C1-6烷基)。 41.如权利要求40所述的化合物，其中B1A为 42.如权利要求40所述的化合物，其中B1A为 43.如权利要求40所述的化合物，其中B1A为 44.如权利要求40所述的化合物，其中B1A为 45.如权利要求40所述的化合物，其中B1A为 46.如权利要求40所述的化合物，其中B1A为 47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R3A为OH。 48.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R3A为 –OC(＝O)R”A。 49.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R3A为O连 接的氨基酸。 50.如权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中R3A为 其中R42A选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代 的C1-6卤烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取 代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；以及R43A为氢或任选取代 的C1-4-烷基；或者R42A或R43A一起形成任选取代的C3-6环烷基。 51.如权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R5A为氢。 52.如权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中R5A为卤素。 53.如权利要求52所述的化合物，其中R5A为氟或氯。 54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R4A为氟。 55.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R4A为氯。 56.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中Ra1和Ra2均为氢。 57.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中Ra1和Ra2均为氘。 58.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中RA为氢。 59.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中RA为氘。 60.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为： 或其药学上可接受的盐。 61.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为： 或其药学上可接受的盐。 62.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自： 或上述项的药学上可接受的盐。 63.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自： 或上述项的药学上可接受的盐。 64.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自： 或上述项的药学上可接受的盐。 65.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自： 或上述项的药学上可接受的盐。 66.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物选自： 或上述项的药学上可接受的盐。 67.药物组合物，其包含有效量的权利要求1至66中任一项所述 的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体、稀释剂、 赋形剂或其组合。 68.减轻或治疗副粘病毒的病毒感染的方法，其包括对被鉴定为 患有副粘病毒的病毒感染的对象施用有效量的权利要求1至66中任一 项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者有效量的权利要求67 所述的药物组合物。 69.抑制副粘病毒复制的方法，其包括使感染有副粘病毒的细胞 与有效量的权利要求1至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐，或者有效量的权利要求67所述的药物组合物接触。 70.减轻或治疗副粘病毒的病毒感染的方法，其包括使被鉴定为 患有所述病毒感染的对象中感染有副粘病毒的细胞与有效量的权利要 求1至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者有效量 的权利要求67所述的药物组合物接触。 71.与一种或多种药剂联用以减轻或治疗副粘病毒的病毒感染的 方法，其包括将有效量的权利要求1至66中任一项所述的化合物或其 药学上可接受的盐，或者有效量的权利要求67所述的药物组合物施用 于被鉴定为患有副粘病毒的病毒感染的对象或者与所述对象的细胞接 触。 72.如权利要求68至71中任一项所述的方法，其中所述副粘病 毒的病毒感染为人呼吸道合胞体病毒感染。 73.如权利要求68至71中任一项所述的方法，其中所述副粘病 毒的病毒感染为人呼吸道合胞体病毒感染；并且其中所述一种或多种 药剂选自：病毒唑、帕利珠单抗、RSV-IGIV、ALN-RSV01、BMS-433771、 RFI-641、RSV604、MDT-637、BTA9881、TMC-353121、MBX-300、 YM-53403、RV568和RSV-F颗粒疫苗。 74.如权利要求68至71中任一项所述的方法，其中所述副粘病 毒的病毒感染为人副流感病毒感染。 75.如权利要求74所述的方法，其中人副流感病毒感染为人副流 感病毒3感染。 76.如权利要求68至71中任一项所述的方法，其中所述副粘病 毒的病毒感染为人偏肺病毒感染。 77.有效量的权利要求1至66中任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐，或者有效量的权利要求67所述的药物组合物在制备用于 减轻或治疗被鉴定为患有副粘病毒的病毒感染的对象的副粘病毒的病 毒感染的药物中的用途。 78.有效量的权利要求1至66中任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐，或者有效量的权利要求67所述的药物组合物在制备用于 抑制副粘病毒复制的药物中的用途。 79.有效量的权利要求1至66中任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐，或者有效量的权利要求67所述的药物组合物在制备用于 接触感染有副粘病毒的细胞的药物中的用途。 80.有效量的权利要求1至66中任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐，或者有效量的权利要求67所述的药物组合物在制备用于 与一种或多种药剂联用以减轻或治疗副粘病毒的病毒感染的药物中的 用途，其包括将有效量的权利要求1至66中任一项所述的化合物或其 药学上可接受的盐，或者有效量的权利要求67所述的药物组合物施用 于被鉴定为患有副粘病毒的病毒感染的对象或与所述对象的细胞接 触。 81.如权利要求77至80中任一项所述的用途，其中所述副粘病 毒的病毒感染为人呼吸道合胞体病毒感染。 82.如权利要求77至80中任一项所述的用途，其中所述副粘病 毒的病毒感染为人呼吸道合胞体病毒感染；并且其中所述一种或多种 药剂选自：病毒唑、帕利珠单抗、RSV-IGIV、ALN-RSV01、BMS-433771、 RFI-641、RSV604、MDT-637、BTA9881、TMC-353121、MBX-300、 YM-53403、RV568和RSV-F颗粒疫苗。 83.如权利要求77至80中任一项所述的用途，其中所述副粘病 毒的病毒感染为人副流感病毒感染。 84.如权利要求83所述的用途，其中人副流感病毒感染为人副流 感病毒3感染。 85.如权利要求77至80中任一项所述的用途，其中所述副粘病 毒的病毒感染为人偏肺病毒感染。取代的核苷、核苷酸及其类似物 通过引用并入任何优先权申请 根据37CFR1.57，以及细则4.18和20.6，将例如与本申请一起提交的 申请数据表或请求中已被确认的外国或国内优先权要求的任何和所有申请通 过引用并入本文。 序列表的引用 将本申请与电子版的序列表一起提交。序列表以于2014年6月23日创 建的，标题为ALIOS076.txt的文件(其大小大约为4kb)的形式提供。将电子 版序列表的信息通过引用整体并入本文。 发明领域 本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷、 核苷酸及其类似物，包含一种或多种核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物， 以及合成上述项的方法。本文还公开用一种或多种核苷、核苷酸及其类似物 减轻和/或治疗副粘病毒的病毒感染的方法。 发明背景 呼吸道病毒感染(infections)(其包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染)感染 (infect)且是每年数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻、鼻窦、 咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及声带下的呼吸系统，其包括气管、主支气 管和肺。 核苷类似物为已显示在体外和体内均发挥抗病毒活性的一类化合物，并 且因此已成为用于病毒感染治疗的广泛研究主题。核苷类似物通常为医疗上 不活泼的化合物，其被宿主或病毒的酶转化为它们各自有活性的抗代谢物， 其反过来可抑制涉及病毒或细胞扩增的聚合酶。通过多种机制发生活化作用， 如加入一种或多种磷酸基团和/或与其他代谢过程结合。 发明概述 本文公开的某些实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。 本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒的病毒感染的方 法，其包括对患有副粘病毒的病毒感染的对象施用有效量的式(I)的一种或多 种化合物或其药学上可接受的盐，或者有效量的包含式(I)的一种或多种化合 物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及使用 式(I)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐制备用于减轻和/或治疗副 粘病毒的病毒感染的药物。本文所述的其他实施方案涉及可被用于减轻和/ 或治疗副粘病毒的病毒感染的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。而本文公 开的其他实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒的病毒感染的方法，其可包括 使感染有副粘病毒的细胞与有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药学上可 接受的盐，或者有效量的包含式(I)的一种或多种化合物或其药学上可接受的 盐的药物组合物接触。本文公开的某些实施方案涉及抑制副粘病毒的复制的 方法，其包括使感染有副粘病毒的细胞与有效量的式(I)的一种或多种化合物 或其药学上可接受的盐，或者有效量的包含式(I)的一种或多种化合物或其药 学上可接受的盐的药物组合物接触。 本文公开的某些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒的病毒感染的方 法，其包括与本文所描述的一种或多种药剂(agent)联用，对患有病毒感染的 对象施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，式(I) 的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐)，或者有效量的包含本文所描述 的一种或多种化合物的药物组合物。本文公开的某些实施方案涉及减轻和/ 或治疗副粘病毒的病毒感染的方法，其可包括与本文所描述的一种或多种药 剂联用，使感染有病毒的细胞与有效量的本文所描述的化合物或其药学上可 接受的盐(例如，式(I)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐)，或者有 效量的包含本文所描述的一种或多种化合物的药物组合物接触。 附图简述 图1显示抗RSV药剂的实例。 发明详述 副粘病毒(Paramyxoviridae)家族是单链RNA病毒的家族。副粘病毒家族 的一些属包括呼吸道病毒属、腮腺炎病毒属、肺炎病毒属和偏肺病毒属。通 过与被污染的呼吸小滴或污染物直接或亲密接触，这些病毒可在人与人之间 传递。 人呼吸道合胞体病毒(RSV)是肺炎病毒的种类，并且为负义单链RNA病 毒。RSV可引起呼吸道感染，并且可能与毛细支气管炎和肺炎有关。RSV感 染的症状包括咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、发烧、食欲下降、喉咙痛、头痛和气 喘。RSV是世界上一岁以下儿童的毛细支气管炎和肺炎的最常见原因，并且 可为更大的儿童和成人的气管支气管炎的原因。在美国，每年75,000至 125,000的婴儿因RSV住院。超过65岁的老年人中，估计14,000例的死亡 和177,000例的住院治疗归因于RSV。 当前，对感染有RSV的病人的治疗选择有限。抗生素(通常为治疗细菌 感染的处方药)和非处方药在治疗RSV中是没有效果的，并且可能仅帮助减 轻某些症状。在严重的情况下，雾状的支气管扩张剂(如舒喘宁)可为减轻某 些症状(如气喘)的处方药。(RSV-IGIV，MedImmune，批准用于 小于24个月的高风险儿童)和(帕利珠单抗，MedImmune，批准用 于小于24个月的高风险儿童)已被批准用于针对RSV的预防药使用，并且 (气溶胶的病毒唑，ICN药物)已被批准用于RSV的治疗。 副流感病毒为典型的负义RNA病毒。呼吸道病毒的种类包括人副流感 病毒1和3；以及腮腺炎病毒的种类包括人副流感病毒2和4。人副流感病毒 包括四种血清型类型(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和HPIV-4)，并且人副流感病 毒4(HPIV-4)包括两种抗原亚组，A和B。人副流感病毒可引起上呼吸道和 下呼吸道感染。人副流感病毒1(HPIV-1)和人副流感病毒2(HPIV-2)可与哮吼 有关；人副流感病毒3(HPIV-3)可能与毛细支气管炎和肺炎有关。根据疾病 控制和预防中心(CDC)，不存在针对人副流感病毒的疫苗。 偏肺病毒的种类为人偏肺病毒属。人偏肺病毒为负义单链RNA病毒。 人偏肺病毒可引起呼吸道感染，如人(例如幼童)的上呼吸道和下呼吸道感染。 呼吸道感染包括感冒、哮吼、肺炎、支气管炎和毛细支气管炎。症状可 包括咳嗽、流鼻涕、鼻塞、喉咙痛、发烧、呼吸困难、不正常的急促呼吸、 气喘呕吐、腹泻和耳朵感染。 定义 除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员 通常理解的含义相同。除非另有规定，将本文提及的所有专利、申请、被公 布的申请和其他出版物通过引用整体并入。在本文的术语存在多种定义的事 件中，除非另有规定，以在该部分中的定义为准。 如本文所用，任何“R”基团，如但不限于：R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、 R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、 R19A、R20A、R21A、R22A、R23A、R24A、R25A、R26A、R27A、R28A、R29A、R30A、 R31A、R32A、R33A、R34A、R35A、R36A、R37A和R38A，表示可被连接到指定原 子的取代基。R基团可为取代的或未被取代的。如果两个“R”基团被描述 为“一起(takentogether)”，那么R基团和其所连接至的原子可形成环烷基、 环烯基、芳基、杂芳基或杂环基。例如，但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“一起”，那么其意指它们彼此共价地连接以形成环： 此外，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接至的原子“一起”形 成环作为备选，那么R基团不限于之前所定义的变量或取代基。 每当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可为未被取代的或被指定 的取代基中的一种或多种取代。同样地，当基团被描述为“未被取代的或被 取代的”时，如果被取代，那么取代基可选自指定取代基中的一种或多种。 如果没有取代基被指定，其意指指定的“任选取代的”或“被取代的”基团 可被分别地且独立地选自以下的一种或多种基团取代：烷基、烯基、炔基、 环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环 基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨 甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰氨基、 N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、叠氮基、硝 基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤烷基、卤烷氧基、三卤甲 烷磺酰基、三卤甲烷磺酰氨基、氨基、单取代的氨基基团和二取代的氨基基 团。 如本文所用，“Ca至Cb”中的“a”和“b”为整数且指烷基、烯基或炔 基基团中的碳原子数，或者环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团 的环中的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳 基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有包括a和b在内的“a”至“b”个 碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团指具有1至4个碳的所有烷基基 团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、 CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、 芳基、杂芳基或杂环基团的“a”和“b”没有被指定，那么这些定义中所述 的最大范围将被接受。 如本文所用，“烷基”指包含完全饱和(无双键或三键)的烃基的直链或支 链的烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当其在本文出现时，数值范 围如“1至20”指给定范围中的各个整数；例如，“1至20个碳原子”意指 烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳 原子组成，尽管本定义也涵盖了没有数值范围被指定的术语“烷基”的事件)。 烷基基团也可为具有1至10个碳原子的中间大小的烷基。烷基基团也可为具 有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被指定为“C1-C4烷基”， 或类似的指定。仅通过实例的方式，“C1-C4烷基”表示在烷基链中存在一至 四个碳原子，即，烷基链选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基和叔丁基。通常的烷基基团包括但不限于：甲基、乙基、丙基、 异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊烷基和己基。烷基基团可为取代的或未 被取代的。 如本文所用，“烯基”指在直链或支链的烃链上含有一个或多个双键的烃 基基团。烯基基团的实例包括：丙二烯基、乙烯甲基和乙烯基。烯基基团可 为未被取代的或取代的。 如本文所用，“炔基”指在直链或支链的烃链上含有一个或多个三键的烃 基基团。炔基的实例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可为未被取代的或取代 的。 如本文所用，“环烷基”指完全饱和(无双键或三键)的单环或多环烃环系。 当环烷基由两个或更多个环构成时，所述环可以以稠合的形式连接在一起。 环烷基基团在环中可含有3至10个原子，或在环中含有3至8个原子。环烷 基基团可为未被取代的或取代的。通常的环烷基基团包括但绝不限于：环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 如本文所用，“环烯基”指在至少一个环上含有一个或多个双键的单环或 多环烃环系；尽管，如果存在多于一个双键，所述双键不能形成遍及所有环 的完全离域的π电子体系(否则所述基团将为本文所定义的“芳基”)。当环 烯基由两个或更多个环构成时，所述环可以以稠合形式连接在一起。环烯基 在环中可含有3至10个原子，或在环中含有3至8个原子。环烯基基团可为 未被取代的或取代的。 如本文所用，“芳基”指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所 有碳)的单环或多环芳香环系(其包括其中两个碳环共有化学键的稠合环系)。 芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的实例包括但不限于：苯、萘和薁。芳基 基团可为取代的或未被取代的。 如本文所用，“杂芳基”指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原 子)的单环或多环芳香环系(具有完全离域π电子体系的环系)，所述杂原子为 除碳以外的元素，其包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团环中的原子数可 变化。例如，杂芳基基团在环中可含有4至14个原子、在环中含有5至10 原子或在环中含有5至6原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环(如至 少一个芳基环和至少一个杂芳环，或至少两个杂芳环)共有至少一个化学键的 稠合环系。杂芳环的实例包括但不限于：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞 嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二 唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡 唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、 哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和 三嗪。杂芳基基团可为取代的或未被取代的。 如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”指3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、 10-、至多18-元的单环，二环和三环环系，其中碳原子与1至5个杂原子一 起组成所述的环系。杂环可任选地含有一个或多个不饱和键，然而所述不饱 和键以使得不发生遍及所有环的完全离域π电子体系的方式存在。杂原子为 除碳以外的元素，其包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰 基或硫代羰基官能团，以使得所述定义包括氧代系和硫代系，如内酰胺、内 酯、环酰亚胺、环硫代酰亚胺和环氨基甲酸酯。当杂环基由两个或更多个环 组成时，所述环可以以稠合的形式连接在一起。此外，杂环基或杂脂环基中 的任何氮可被季铵化(quaternized)。杂环基或杂脂环基团可为未被取代的或取 代的。这样的“杂环基”或“杂脂环基”基团的实例包括但不限于：1,3-二 噁英、1,3-二氧六环、1,4-二氧六环、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧 戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫 杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、 马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比土酸、硫代巴比土酸、二氧代哌嗪、乙内酰 脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环已烷、六氢化-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异 噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、 环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷酮、4- 哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-吡咯酮、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代 吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜及其苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷酮、 四氢喹啉和3,4-亚甲二氧基苯基)。 如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”指经低级亚烷基基团(作为取代 基)连接的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可为取代的或未被取代 的。实例包括但不限于：苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。 如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”指经低级亚烷基基团(作为 取代基)连接的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可为取代的 或未被取代的。实例包括但不限于：2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃 基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪 唑基(烷基)及其苯并稠合类似物。 “杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”指经低级亚烷基基团(作为取代 基)连接的杂环或杂脂环基团。杂脂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可为取 代的或未被取代的。实例包括但不限于：四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4- 基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪-4-基(甲基)。 “低级亚烷基基团”为直链的-CH2-系基团，其通过它们的末端碳原子形 成连接分子片段的键。实例包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、 亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烃基基团可被取 代，通过用“被取代的”定义下所列的取代基代替低级亚烃基基团的一个或 多个氢。 如本文所用，“烷氧基”指式–OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基) 或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性实例为：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧 基和苯甲酰氧基。烷氧基可为取代的或未被取代的。 如本文所用，“酰基”指经羰基基团(作为取代基)连接的氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基) 或杂环基(烷基)。实例包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰 基。酰基可为取代的或未被取代的。 如本文所用，“羟烷基”指其中一个或多个氢原子被羟基基团代替的烷基 基团。示例性羟烷基基团包括但不限于：2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和 2,2-二羟乙基。羟烷基可为取代的或未被取代的。 如本文所用，“卤烷基”指其中一个或多个氢原子被卤素代替的烷基基团 (例如，单卤烷基、二卤烷基和三卤烷基)。这样的基团包括但不限于：氯甲 基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤烷基可 为取代的或未被取代的。 如本文所用，“卤烷氧基”指其中一个或多个氢原子被卤素代替的烷氧基 基团(例如，单卤烷氧基、二卤烷氧基和三卤烷氧基)。这样的基团包括但不 限于：氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和 2-氟异丁氧基。卤烷氧基可为取代的或未被取代的。 “亚氧硫基(sulfenyl)”基团指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基) 或杂环基(烷基)。亚氧硫基可为取代的或未被取代的。 “亚磺酰基”基团指“-S(＝O)-R”基团，其中R可与亚氧硫基所定义的 相同。亚磺酰基可为取代的或未被取代的。 “磺酰基”基团指“SO2R”基团，其中R可与亚氧硫基所定义的相同。 磺酰基可为取代的或未被取代的。 “O-羧基”基团指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为本文所定义的氢、烷 基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、 杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-羧基可为取代的或未被取代的。 术语“酯”和“C-羧基”指“-C(＝O)OR”基团，其中R可与O-羧基所 定义的相同。酯和C-羧基可为取代的或未被取代的。 “硫代羰基”基团指“-C(＝S)R”基团，其中R可与O-羧基所定义的相 同。硫代羰基可为取代的或未被取代的。 “三卤甲烷磺酰基”基团指“X3CSO2-”基团，其中各个X为卤素。 “三卤甲烷磺酰氨基”基团指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中各个X为 卤素，以及RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、 杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。 如本文所用，术语“氨基”指–NH2基团。 如本文所用，术语“羟基”指–OH基团。 “氰基”基团指“-CN”基团。 如本文所用，术语“叠氮基”指–N3基团。 “异氰酸基”基团指“-NCO”基团。 “硫氰基”基团指“-CNS”基团。 “异硫氰基”基团指“–NCS”基团。 “羰基”基团指C＝O基团。 “S-磺酰氨基”基团指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为 氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。S-磺酰氨基可为取代的或未被取代的。 “N-磺酰氨基”基团指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为 氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-磺酰氨基可为取代的或未被取代的。 “O-氨甲酰基”基团指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立 地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳 基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-氨甲酰基可为取代的或未被取代 的。 “N-氨甲酰基”基团指“ROC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立 地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳 基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-氨甲酰基可为取代的或未被取代 的。 “O-硫代氨甲酰基”基团指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环 基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。O-硫代氨甲酰基可为取代的 或未被取代的。 “N-硫代氨甲酰基”基团指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA可独 立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、 芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-硫代氨甲酰基可为取代的或未 被取代的。 “C-氨基”基团指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为 氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷 基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。C-氨基可为取代的或未被取代的。 “N-氨基”基团指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、 杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。N-氨基可为取代的或未被取代的。 如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列的放 射稳定原子中的任一种，如氟、氯、溴和碘。 当未规定取代基的数目时(例如卤烷基)，可能有一个或多个取代基的存 在。例如“卤烷基”可包括一个或多个相同或不同的卤素。作为另一个实例， “C1-C3烷氧苯基”可包括一个或多个相同或不同的烷氧基基团，所述烷氧基 基团含有一个、两个或三个碳原子。 除非另有说明，如本文所用，任何保护基、氨基酸和其他化合物的缩写 与它们常见的使用、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会生化命名法一致(参见， 生物化学11：942-944(1972))。 如本文所用，术语“核苷”为本领域技术人员所理解的普通意义，并且 指由任选取代的戊糖部分或修饰的戊糖部分经N-糖苷键连接到杂环碱基或 其互补异构体而组成的化合物，如经嘌呤碱基的位置9或嘧啶碱基的位置1 连接。实例包括但不限于：含有核糖部分的核糖核苷和含有脱氧核糖部分的 脱氧核苷。修饰的戊糖部分为其中氧原子被碳代替和/或碳被硫或氧原子代替 的戊糖部分。“核苷”为单体，其可具有被取代的碱基和/或糖的部分。此外， 核苷可被并入较大的DNA和/或RNA聚合体和寡聚物。在某些实例中，核苷 可为核苷类似物药物。 如本文所用，术语“核苷酸”为本领域技术人员所理解的普通意义，并 且指具有连接戊糖部分(例如，在5’-位置)的磷酸酯的核苷。 如本文所用，术语“杂环碱基”指任选取代的含氮杂环基，其可被连接 至任选取代的戊糖部分或被修饰的戊糖部分。在某些实施方案中，杂环碱基 可选自：任选取代的嘌呤碱基、任选取代的嘧啶碱基和任选取代的三唑碱基 (例如，1,2,4-三唑)。如本文所用，术语“嘌呤碱基”为本领域技术人员所理 解的普通意义，并且包括其互变异构体。类似地，如本文所用，术语“嘧啶 碱基”为本领域技术人员所理解的普通意义，并且包括其互变异构体。任选 取代的嘌呤碱基的非限制实例包括：嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄 嘌呤、别黄嘌呤、7-烷基鸟嘌呤(例如，7-甲基鸟嘌呤)、可可碱、咖啡因、尿 酸和异鸟嘌呤。嘧啶碱基的实例包括但不限于：胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、 5,6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如，5-甲基胞嘧啶)。任选取代的三唑碱基 的实例为1,2,4-三唑-3-甲酰胺。杂环碱基的非限制性的实例包括二氨基嘌呤、 8-氧代-N6-烷基腺嘌呤(例如，8-氧代-N6-甲基腺嘌呤)、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮 鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、N4,N4-桥亚乙基(ethano)胞嘧啶，N6,N6-桥亚乙基-2,6- 二氨基嘌呤、5-卤尿嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异 胞嘧啶、异鸟嘌呤以及美国专利第5,432,272号和7,125,855号中所描述的其 他杂环碱基，为了公开其他杂环碱基的有限目的，将上述美国专利通过引用 并入本文。在某些实施方案中，杂环碱基可被胺或烯醇保护基任选地取代。 术语“–N–连接的氨基酸”指经主链氨基或单取代的氨基基团连接到指 定部分上的氨基酸。当氨基酸以–N–连接的氨基酸的形式被连接时，主链氨 基或单取代的氨基基团部分的一个氢不存在，并且氨基酸经氮连接。N连接 的氨基酸可为取代的或未被取代的。 术语“–N–连接的氨基酸酯衍生物”指其中主链羧酸基团被转化为酯基 团的氨基酸。在某些实施方案中，酯基团具有选自以下的化学式：烷基 -O-C(＝O)-、环烷基-O-C(＝O)-、芳基-O-C(＝O)-和芳基(烷基)-O-C(＝O)-。酯基 团的非限制实例包括以下基团的被取代的或未被取代的形式：甲基 -O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、正丁基 -O-C(＝O)-、异丁基-O-C(＝O)-、叔丁基-O-C(＝O)-、新戊基-O-C(＝O)-、环丙基 -O-C(＝O)-、环丁基-O-C(＝O)-、环戊基-O-C(＝O)-、环己基-O-C(＝O)-、苯基 -O-C(＝O)-、苄基-O-C(＝O)-和萘基-O-C(＝O)-。N连接的氨基酸酯衍生物可为 取代的或未被取代的。 术语“–O–连接的氨基酸”指经来自主链羧酸基团的羟基被连接至指定 部分的氨基酸。当氨基酸以–O–连接的氨基酸形式被连接时，来自主链羧酸 基团的羟基部分的氢不存在，并且氨基酸经氧连接。O连接的氨基酸可为取 代的或未被取代的。 如本文所用，术语“氨基酸”指任何氨基酸(标准和非标准的氨基酸)， 其包括但不限于：α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基 酸的实例包括但不限于：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、 亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适 的氨基酸的其他实例包括但不限于：鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱 氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸 和正亮氨酸。 术语“硫代磷酸酯(phosphorothioate/phosphothioate)”指通式的 化合物、其质子化形式(例如，)和其互变异构体(如 )。 如本文所用，术语“磷酸盐”为本领域技术人员所理解的普通意义，并 且包括其质子化形式(例如，)。如本文所用，术语“单 磷酸”、“二磷酸”和“三磷酸”为本领域技术人员所理解的普通意义，并且 包括其质子化形式。 如本文所用，术语“保护基(protectinggroup/protectinggroups)”指为了 防止分子中的现有基团遭受不必要的化学反应而被加入至该分子中的任何原 子或原子的基团。保护基部分的实例描述于T.W.GreeneandP.G.M.Wuts, ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3.Ed.JohnWiley&Sons,1999和J.F.W. McOmie,ProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPress,1973，为了公开合 适的保护基的有限目的，通过引用将其并入本文。可按以下方式选择保护基 部分：它们在某些反应条件下稳定，并且在适当的阶段使用本领域已知的方 法很容易地去除。保护基的非限制实例包括：苄基；被取代的苄基；烷羰基 和烷氧羰基(例如，叔丁氧羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳烷基羰基和芳 烷氧羰基(例如，苄氧羰基)；被取代的甲醚(例如，甲氧基甲醚)；被取代的乙 醚；被取代的二苄醚；四氢吡喃醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙 基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷 基氧甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯 (例如，苯甲酸酯)；碳酸盐(例如，碳酸甲氧基甲酯)；磺酸盐(例如，甲苯磺 酸盐或甲磺酸盐)；非环的缩酮(例如，二甲基乙缩醛)；环缩酮(例如，1,3-二 氧六环、1,3-二氧戊环，以及本文所描述的环缩酮)；非环的缩醛；环缩醛(例 如，本文所描述的环缩醛)；非环的半缩醛；环半缩醛；环二硫代缩酮(例如， 1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文所描述的原酸酯)和三芳基甲 基基团(例如，三苯甲基；单甲氧三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧三苯甲基 (DMTr)；4,4',4"-三甲氧三苯甲基(TMTr)；以及本文所描述的三芳基甲基基 团)。 术语“药学上可接受的盐”指对施用它的生物体不引起明显刺激并且不 废除化合物的生物学活性和特性的该化合物的盐。在某些实施方案中，盐为 化合物的酸加成盐。可通过将化合物与无机酸(如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢 溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应获得药用盐。也可通过将化合物与有机酸(如 脂肪族或芳香族羧基酸或磺酸，例如甲酸、醋酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、 酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、 水杨酸或萘磺酸)反应获得药用盐。也可通过将化合物与碱反应形成盐来获得 药用盐，如铵盐，碱金属盐(如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，有 机碱盐(如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环 己胺、三乙醇胺、乙二胺)和具有氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐。 除非另有明确规定，在本申请尤其是在所附权利要求中使用的术语和短 语及其变体，应当被解释为与限制相反的开放式的。作为上述的实例，术语 ‘包括’应当被读为意指‘包括不限于’‘其包括但不限于’等等；本文使用 的术语‘包含’与‘包括’、‘含有’、‘以…为特点’同义，并且为包含式的 或开放式的，并且不排除其他未列举的元素或方法步骤；术语‘具有’应当 被解释为‘具有至少’；术语‘包括’应当被解释为‘包括但不限于’；术语 ‘实例’被用来提供讨论项的示例性实例，而非其详尽的或限制性列举；以 及术语如‘优选地’、‘优选的’、‘预期的’或‘期望的’以及类似意思的词 语的使用，不应当被理解为隐含某种特征是关键的、必要的或甚至对结构或 功能是重要的，但相反仅仅意图强调可被或可不被用于具体的实施方案中的 可选的或另外的特征。此外，术语“包含”被解释为与短语“具有至少”或 “包括至少”同义。在方法的语境中使用时，术语“包含”意指所述方法至 少包含列举的步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的语 境中使用时，术语“包含”意指化合物、组合物或装置至少包含所列举的特 征或组分，但也可包括另外的特征或组分。同样地，除非另有明确规定，与 连接词‘和’连接的项的组不应当被读为要求这些项中的各个和每一个都存 在于分组中，而应当被读为‘和/或’。类似地，除非另有明确规定，与连接 词‘或’连接的项的组不应被读为要求组间的相互排他性，而应被读为‘和/ 或’。 关于本文的基本上任何复数和/或单数术语的使用，根据上下文和/或应 用，本领域技术人员可将复数转化为单数和/或将单数转化为复数。为了清楚 起见，多种单数/复数置换在本文被清楚地陈述。不定冠词“a”或“an”不 排除复数。单处理或其他单位可实现权利要求中所列的数项功能。相互不同 的从属权利要求中所列某些措施的仅有事实，并不表示这些措施的组合不能 用来产生益处。权利要求中的任何参考标志不应被解释为限制范围。 应理解，在本文所描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如 果没有明确地指示绝对立体化学，那么各个中心可独立地为R-构型或S-构型 或其混合物。因此，本文提供的化合物可为对映体纯的、富含对映体的、外 消旋混合物、非对映体纯的、富含非对映体的或立体异构混合物。此外，应 理解，在本文所描述的具有产生几何异构体的一个或多个双键(可被定义为E 或Z)的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z或其混合物。 同样地，应理解，在所描述的任何化合物中，也意图包括所有的互变异 构形式。例如意图包括磷酸盐和硫代磷酸酯基团的所有互变异构体。硫代磷 酸酯的互变异构体的实例包括以下：和此外，意图包括本领域已知的杂环碱基的所有互变异构体， 其包括天然的和非天然的嘌呤碱基和嘧啶碱基的互变异构体。 应被理解，其中本文公开的化合物具有未填满的化合价，然后所述化合 价将被氢或其同位素填满，例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)。 应理解，本文所描述的化合物可为同位素标记的。同位素(如氘)的取代 可提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期 或降低的剂量要求。化合物结构中所示的各个化学元素可包括所述元素的任 何同位素。例如，在化合物结构中，明确地公开或理解氢原子存在于化合物 中。在可存在氢原子的化合物的任何位置上，氢原子可为氢的任何同位素， 其包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确地规定， 本文提及的化合物涵盖所有潜在的同位素形式。 应理解，本文所描述的方法和组合包括晶体形式(也被称为多晶型，其包 括化合物的相同元素组成的不同晶体组合排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水 合物。在某些实施方案中，本文所描述的化合物与药学上可接受的溶剂(如水、 乙醇等等)一起以溶剂化的形式存在。在其他实施方案中，本文所描述的化合 物以非溶剂化的形式存在。溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂 量，并且可在与药学上可接受溶剂(如水、乙醇等等)的结晶化过程期间形成。 溶剂为水时形成水合物，或溶剂为乙醇时形成醇化物。此外，本文提供的化 合物可以以非溶剂化的以及溶剂化的形式存在。大体上，为了本文提供的化 合物和方法的目的，溶剂化形式被认为与非溶剂化形式等同。 当提供值的范围时，应理解，所述范围的上限值和下限值，以及上限和 下限之间的各个中间值被涵盖在实施方案内。 化合物 本文公开的某些实施方案涉及式(I)化合物或上述项的药学上可接受的 盐： 其中：B1A可为任选取代的杂环碱基，或具有被保护的氨基基团的任选 取代的杂环碱基；RA可为氢或氘；R1A可选自：氢、任选取代的酰基、任选 取代的O连接的氨基酸、Ra1和Ra2可独立地为氢或氘；R2A可为C1-6叠氮烷基或C1-6氨烷基；R3A可选自：OH、 –OC(＝O)R”A和任选取代的O连接的氨基酸；R4A可为卤素；R5A可为氢或卤 素；R6A、R7A和R8A可独立地选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任 选取代的C3-24烯基、任选取代的C3-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取 代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选取代的 –(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、或者R6A可为并且R7A可不存在或为氢；或者R6A和R7A可一起形成选自以下的部分：任选取代的和任选取代的 其中与R6A和R7A连接的氧、磷和所述部分形成六元至十元的 环系；R9A可独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任 选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、 NR30AR31A、任选取代的N连接的氨基酸和任选取代的N连接的氨基酸酯衍 生物；R10A和R11A可独立地为任选取代的N连接的氨基酸，或任选取代的N 连接的氨基酸酯衍生物；R12A、R13A和R14A可独立地不存在或为氢；各个R15A， 各个R16A，各个R17A和各个R18A可独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烷 氧基；R19A、R20A、R22A和R23A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和 任选取代的芳基；R21A和R24A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基、任 选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O–芳基、任选取代的 –O–杂芳基、任选取代的–O–单环杂环和R25A和R29A可独 立地选自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R26A和R27A可独立 地为-C≡N，或选自以下的任选取代的取代基：C2-8有机羰基、C2-8烷氧羰基 和C2-8有机氨羰基；R28A可选自：氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的 C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A可独立地选自：氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代 的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的 C3-6环烯基；R”A可为任选取代的C1-24-烷基；m和t可独立地为0或1；p和 q可独立地选自1、2和3；r可为1或2；s可为0、1、2或3；u可为1或2； 以及Z1A、Z2A、Z3A和Z4A可独立地为O或S。 在某些实施方案中，R1A可为在某些实施方案中，R6A和 R7A均可为氢。在其他实施方案中，R6A和R7A均可不存在。在其他实施方案 中，R6A和R7A中至少一项可不存在。而在其他实施方案中，R6A和R7A中至 少一项可为氢。本领域技术人员理解，R6A和/或R7A不存在时，相连的氧将 具有负电荷。例如，R6A不存在时，与R6A相连的氧将具有负电荷。在某些实 施方案中，Z1A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z1A可为S(硫)。在某些实 施方案中，R1A可为单磷酸。在其他实施方案中，R1A可为单硫代磷酸。 在某些实施方案中，R1A为时，R6A和R7A中的一项可为氢， 并且R6A和R7A中的另一项可选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C3-24烯基、任选取代的C3-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯 基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在某 些实施方案中，R6A和R7A中的一项可为氢，并且R6A和R7A中的另一项可为 任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R6A和R7A可独立地选自：任选 取代的C1-24烷基、任选取代的C3-24烯基、任选取代的C3-24炔基、任选取代 的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳 基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在某些实施方案中，R6A和R7A可为任选取 代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R6A和R7A均可为任选取代的C3-24烯基。 在某些实施方案中，R6A和R7A可独立地为以下的任选取代的形式：肉豆蔻烯 醇基(myristoley)、肉豆蔻基、棕榈油酰基(palmitoleyl)、棕榈基、萨宾基 (sapienyl)、油烯基、十八碳烯醇基(elaidyl)、异油基(vaccenyl)、亚油基(linoleyl)、 α-亚麻基(linolenyl)、花生四酰基(arachidonyl)、二十碳五烯基(eicosapentaenyl)、 二十二碳烯基(erucyl)、二十二碳六烯基、辛酰基、癸酰基、十二烷基、硬脂 酰基、二十烷醇基(arachidyl)、二十二烷醇基、木蜡基和二十六烷醇基。 在某些实施方案中，R6A和R7A中至少一项可为–(CR15AR16A)p–O–C1-24 烷基。在其他实施方案中，R6A和R7A均可为–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基。在 某些实施方案中，每个R15A和每个R16A可为氢。在其他实施方案中，R15A和 R16A中至少一项可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R15A和R16A中至少一项可为烷氧基(例如，苯甲酰氧基)。在某些实施方案中，p可为1。 在其他实施方案中，p可为2。在其他实施方案中，p可为3。 在某些实施方案中，R6A和R7A中至少一项可为–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。在其他实施方案中，R6A和R7A均可为–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。在 某些实施方案中，每个R17A和每个R18A可为氢。在其他实施方案中，R17A和 R18A中至少一项可为任选取代的C1-24烷基。在某些实施方案中，q可为1。 在其他实施方案中，q可为2。在其他实施方案中，q可为3。R6A和R7A中至 少一项为–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基或–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基时，C1-24烷基可选自：辛酰基、癸酰基、十二烷基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、 二十烷醇基、二十二烷醇基、木蜡基和二十六烷醇基，以及C2-24烯基可选自： 肉豆蔻烯醇基、棕榈油酰基、萨宾基(sapienyl)、油烯基、十八碳烯醇基、异 油基、亚油基、α-亚麻基、花生四酰基、二十碳五烯基、二十二碳烯基和二 十二碳六烯基。 在某些实施方案中，当R1A为时，R6A和R7A中至少一项可选 自并且R6A和R7A中另一项可选自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的 C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。 在某些实施方案中，R6A和R7A中至少一项可为在某些实施方案中，R6A和R7A均可为当R6A和R7A中一项或两项均为时，R19A和R20A可独立地选自： 氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；以及R21A可选自：氢、任选取 代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O– 芳基、任选取代的–O–杂芳基、任选取代的–O–单环杂环和在某些实施方案中，R19A和R20A可为氢。在其他实施方案中，R19A和R20A中 至少一项可为任选取代的C1-24烷基，或任选取代的芳基。在某些实施方案中， R21A可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R21A可为任选取代的芳 基。在其他实施方案中，R21A可为任选取代的–O–C1-24烷基，或任选取代的–O– 芳基。在某些实施方案中，R21A可为任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代的–O– 芳基、任选取代的–O–杂芳基或任选取代的–O–单环杂环。 在某些实施方案中，R6A和R7A均可为R6A和 R7A中一项或两项均为时，R22A和R23A可独立地选 自：氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R24A可独立地选自氢、任 选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基、任选取代 的–O–芳基、任选取代的–O–杂芳基、任选取代的–O–单环杂环和 以及Z4A可独立地为O(氧)或S(硫)。在某些实施方案中， R22A和R23A可为氢。在其他实施方案中，R22A和R23A中至少一项可为任选取 代的C1-24烷基，或任选取代的芳基。在某些实施方案中，R24A可为任选取代 的C1-24烷基。在其他实施方案中，R24A可为任选取代的芳基。在其他实施方 案中，R24A可为任选取代的–O–C1-24烷基，或任选取代的–O–芳基。在某些实 施方案中，Z4A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z4A可为或S(硫)。在某些 实施方案中，s可为0。在其他实施方案中，s可为1。在其他实施方案中，s 可为2。而在其他实施方案中，s可为3。在某些实施方案中，s可为0，并且 R24A可为在某些实施方案中，u可为1。在其他实施方案 中，u可为2。在某些实施方案中，R6A和R7A中一项或两项均可为异丙基氧 羰基氧甲基(POC)。在某些实施方案中，R6A和R7A中一项或两项均可为特戊 酰氧基甲基(POM)。在某些实施方案中，R6A和R7A均可为异丙基氧羰基氧甲 基基团，并形成双(异丙基氧羰基氧甲基)(双(POC))前药。在某些实施方案中， R6A和R7A均可为特戊酰氧基甲基基团，并形成双(特戊酰氧基甲基)(双(POM)) 前药。 在某些实施方案中，R6A和R7A均可为其中R26A和R27A可独立地为-C≡N，或选自以下的任选取代的取代基：C2-8有机羰基、 C2-8烷氧羰基和C2-8有机氨羰基；R28A可选自：氢、任选取代的C1-24-烷基、 任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选 取代的C3-6环烯基；以及r可为1或2。 在某些实施方案中，R6A和R7A均可为任选取代的芳基。在某些实施方案 中，R6A和R7A中至少一项可为任选取代的芳基。例如，R6A和R7A均可为任 选取代的苯基，或任选取代的萘基。当被取代时，取代的芳基可被1、2、3 或多于3个取代基取代。当多于两个取代基存在时，取代基可相同或不同。 在某些实施方案中，当R6A和R7A中至少一项为被取代的苯基时，取代苯基 可为对位-、邻位-或间位-取代的苯基。 在某些实施方案中，R6A和R7A均可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在某 些实施方案中，R6A和R7A中至少一项可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。例如， R6A和R7A均可为任选取代的苄基。当被取代时，取代苄基基团可被1、2、3 或多于3个取代基取代。当多于两个取代基存在时，取代基可相同或不同。 在某些实施方案中，芳基(C1-6烷基)的芳基基团可为对位-、邻位-或间位-取代 的苯基。 在某些实施方案中，R6A和R7A均可为在某 些实施方案中，R6A和R7A中至少一项可为在某 些实施方案中，R25A可为氢。在其他实施方案中，R25A可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R25A可为任选取代的芳基。在某些实施方案中， R25A可为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、戊烷基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在某些实施方案中， t可为0。在其他实施方案中，t可为1。在某些实施方案中，R6A和R7A中一 项或两项均可为S-酰基硫代乙基(SATE)。 在某些实施方案中，R6A和R7A均可为在某些实施方案中， R6A和R7A中至少一项可为在某些实施方案中，R29A可为氢。 在其他实施方案中，R29A可为任选取代的C1-24烷基。在某些实施方案中，R29A可为C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。 在其他实施方案中，R29A可为任选取代的芳基，如任选取代的苯基，或任选 取代的萘基。在某些实施方案中，R6A和R7A均可为二氧杂环戊烯酮 (dioxolenone)基团，并形成二氧杂环戊烯酮前药。 在某些实施方案中，R1A可为R6A可为 R7A可不存在或为氢；R12A、R13A和R14A可独立地 不存在或为氢；以及m可为0或1。在某些实施方案中，m可为0，并且R7A、 R12A和R13A可独立地不存在或为氢。在其他实施方案中，m可为1，并且R7A、 R12A、R13A和R14A可独立地不存在或为氢。本领域技术人员理解，m为0时， R6A可为二磷酸，这时Z1A为氧，或者R6A可为α-硫代二磷酸，这时Z1A为硫。 同样地，本领域技术人员理解，m为1时，R6A可为三磷酸，这时Z1A为氧， 或者R6A可为α-硫代三磷酸，这时Z1A为硫。 在某些实施方案中，R6A和R7A可一起形成任选取代的例如，R1A 可为任选取代的当被取代时，环可被1次、2次、3次或者3次 或更多次取代。当被多个取代基取代时，取代基可相同或不同。在某些实施 方案中，当R1A为时，环可被任选取代的芳基基团和/或任选取代的 杂芳基取代。合适的杂芳基的实例为吡啶基。在某些实施方案中，R6A和R7A可一起形成任选取代的如其中R32A可为：任选取代的 芳基、任选取代的杂芳基，或任选取代的杂环基。在某些实施方案中，R6A和R7A可一起形成环1-芳基-1,3-丙烯酯(HepDirect)前药部分。 在某些实施方案中，R6A和R7A可一起形成任选取代的其 中与R6A和R7A连接的氧、磷和所述部分形成六元至十元环系。任选取代的 的实例包括：在某些实施方案中，R6A和R7A可形成甲基异丙基环己 烯酮(cyclosaligenyl)(cycloSal)前药。 在某些实施方案中，R6A和R7A可相同。在某些实施方案中，R6A和R7A 可不同。 在某些实施方案中，Z1A可为氧。在其他实施方案中，Z1A可为硫。 在某些实施方案中，R1A可为在某些实施方案中，R8A可选 自：不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代 的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；以及R9A可 独立地选自：任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基。 在某些实施方案中，R8A可为氢，以及R9A可为任选取代的C1-6烷基。合 适的C1-6烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、戊烷基(支链和直链的)己基(支链和直链的)。在其他实施方案中，R8A可为氢，以及R9A可为NR30AR31A，其中R30和R31可独立地选自：氢、任选 取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代 的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基。 在某些实施方案中，R8A可不存在或为氢；以及R9A可为任选取代的N 连接的氨基酸，或任选取代的N连接的氨基酸酯衍生物。在其他实施方案中， R8A可为任选取代的芳基；以及R9A可为任选取代的N连接的氨基酸，或任 选取代的N连接的氨基酸酯衍生物。在其他实施方案中，R8A可为任选取代 的杂芳基；以及R9A可为任选取代的N连接的氨基酸，或任选取代的N连接 的氨基酸酯衍生物。在某些实施方案中，R9A可选自：丙氨酸、天冬酰胺、 天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨 酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、 苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和其酯衍生物。任选取代的N连接的氨基酸酯衍生 物的实例包括以下的任选取代的形式：丙氨酸异丙酯、丙氨酸环己酯、丙氨 酸新戊酯、缬氨酸异丙酯和亮氨酸异丙酯。在某些实施方案中，R9A可具有 结构其中R33A可选自：氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取 代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的 卤烷基；R34A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤烷基、 任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取 代的芳基(C1-6烷基)；以及R35A可为氢，或任选取代的C1-4-烷基；或R34A和 R35A可一起形成任选取代的C3-6环烷基。 当R34A被取代时，R34A可被选自以下的一个或多个取代基取代：N-氨基、 巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。 在某些实施方案中，R34A可为未被取代的C1-6-烷基，如本文所述的C1-6-烷基。 在某些实施方案中，R34A可为氢。在其他实施方案中，R34A可为甲基。在某 些实施方案中，R33A可为任选取代的C1-6烷基。任选取代C1-6-烷基的实例包 括以下的任选取代的变体：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、戊烷基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在某些实施方案中， R33A可为甲基或异丙基。在某些实施方案中，R33A可为乙基或新戊基。在其 他实施方案中，R33A可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代C3-6环烷基的实 例包括以下的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个 实施方案中，R33A可为任选取代的环己基。在其他实施方案中，R33A可为任 选取代的芳基，如苯基和萘基。而在其他实施方案中，R33A可为任选取代的 芳基(C1-6烷基)。在某些实施方案中，R33A可为任选取代的苄基。在某些实施 方案中，R33A可为任选取代的C1-6卤烷基，例如CF3。在某些实施方案中， R35A可为氢。在其他实施方案中，R35A可为任选取代的C1-4-烷基，如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R35A可为甲基。在某些实施方案中，R34A和R35A可一起形成任选取代的C3-6环烷 基。任选取代C3-6环烷基的实例包括以下的任选取代的变体：环丙基、环丁 基、环戊基和环己基。根据所选的用于R34A和R35A的基团，R34A和R35A与 之连接的碳可为手性中心。在某些实施方案中，R34A和R35A与之连接的碳可 为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R34A和R35A与之连接的碳可为(S)-手性 中心。 在某些实施方案中，当R1A为时，Z2A可为O(氧)。在其他实 施方案中，当R1A为时，Z2A可为S(硫)。在某些实施方案中，当 R1A为时，式(I)化合物可为氨基磷酸酯的前药，如芳基氨基磷酸酯 前药。 在某些实施方案中，R1A可为在某些实施方案中，R10A和R11A均可为任选取代的N连接的氨基酸，或任选取代的N连接的氨基酸酯衍生物。 在某些实施方案中，R10A和R11A可独立地选自：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨 酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精 氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨 酸、色氨酸、缬氨酸和其酯衍生物。在某些实施方案中，R10A和R11A可为以 下的任选取代的形式：丙氨酸异丙酯，丙氨酸环己酯，丙氨酸新戊酯，缬氨 酸异丙酯和亮氨酸异丙酯。在某些实施方案中，R10A和R11A可独立地具有结 构其中R36A可选自：氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代 的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤 烷基；R37A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任 选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代 的芳基(C1-6烷基)；以及R38A可为氢，或任选取代的C1-4-烷基；或者R37A和 R38A可一起形成任选取代的C3-6环烷基。 当R37A被取代时，R37A可被选自以下的一个或多个取代基取代：N-氨基、 巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。 在某些实施方案中，R37A可为未被取代的C1-6-烷基，如本文所述的C1-6-烷基。 在某些实施方案中，R37A可为氢。在其他实施方案中，R37A可为甲基。在某 些实施方案中，R36A可为任选取代的C1-6烷基。任选取代C1-6-烷基的实例包 括以下的任选取代的变体：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、戊烷基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在某些实施方案中， R36A可为甲基或异丙基。在某些实施方案中，R36A可为乙基或新戊基。在其 他实施方案中，R36A可为任选取代的C3-6环烷基。任选取代C3-6环烷基的实 例包括以下的任选取代的变体：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个 实施方案中，R36A可为任选取代的环己基。在其他实施方案中，R36A可为任 选取代的芳基，如苯基和萘基。而在其他实施方案中，R36A可为任选取代的 芳基(C1-6烷基)。在某些实施方案中，R36A可为任选取代的苄基。在某些实施 方案中，R36A可为任选取代的C1-6卤烷基，例如CF3。在某些实施方案中， R38A可为氢。在其他实施方案中，R38A可为任选取代的C1-4-烷基，如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R38A可为甲基。在某些实施方案中，R37A和R38A可一起形成任选取代的C3-6环烷 基。任选取代C3-6环烷基的实例包括以下的任选取代的变体：环丙基、环丁 基、环戊基和环己基。根据所选的用于R37A和R38A的基团，R37A和R38A与 之连接的碳可为手性中心。在某些实施方案中，R37A和R38A与之连接的碳可 为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R37A和R38A与之连接的碳可为(S)-手性 中心。 合适的基团的实例包括以下： 在某些实施方案中，R10A和R11A可相同。在某些实施方案中，R10A和R11A可不同。 在某些实施方案中，Z3A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z3A可为S(硫)。 在某些实施方案中，R1A为时，式(I)化合物可为联氨磷酸酯 (phosphonicdiamide)的前药。 在某些实施方案中，R1A可为氢。在某些实施方案中，R1A可为任选取代 的酰基。在其他实施方案中，R1A可为–C(＝O)R39A，其中R39A可选自：任选 取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代 的C3-8环烷基、任选取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基 (C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在某些实施方案中，R39A可为被 取代的C1-12烷基。在其他实施方案中，R39A可为未被取代的C1-12烷基。 在其他实施方案中，R1A可为任选取代的O连接的氨基酸。合适的O连 接的氨基酸的实例包括：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、 亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适 的氨基酸的其他实例包括但不限于：鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱 氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸 和正亮氨酸。在某些实施方案中，O连接的氨基酸可具有结构其中R40A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选 取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的 芳基(C1-6烷基)；以及R41A可为氢，或任选取代的C1-4-烷基；或者R40A和R41A可一起形成任选取代的C3-6环烷基。本领域技术人员理解，当R1A为任选取 代的O连接的氨基酸时，式(I)的R1AO-中的氧为任选取代的O连接的氨基酸 的部分。例如，当R1A为时，用“*”指示的氧为式(I)的R1AO-的 氧。 当R40A被取代时，R40A可被选自以下的一个或多个取代基取代：N-氨基、 巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。 在某些实施方案中，R40A可为未被取代的C1-6-烷基，如本文所述的C1-6-烷基。 在某些实施方案中，R40A可为氢。在其他实施方案中，R40A可为甲基。在某 些实施方案中，R41A可为氢。在其他实施方案中，R41A可为任选取代的C1-4- 烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个 实施方案中，R41A可为甲基。根据所选的用于R40A和R41A的基团，R40A和 R41A与之连接的碳可为手性中心。在某些实施方案中，R40A和R41A与之连接 的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R40A和R41A与之连接的碳可为 (S)-手性中心。 合适的的实例包括以下： 如本文所述，在某些实施方案中，R2A可为C1-6叠氮烷基。例如，R2A可 为叠氮甲基、叠氮乙基、叠氮丙基、叠氮丁基、叠氮戊烷基或叠氮己基。在 其他实施方案中，R2A可为C1-6氨烷基，如氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁 基、氨戊烷基或氨己基。 连接至戊糖环的3’-位置上的基团可变化。在某些实施方案中，R3A可为 OH。在其他实施方案中，R3A可为任选取代的O连接的氨基酸。合适的O连 接的氨基酸的实例包括：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、 亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适 的氨基酸的其他实例包括但不限于：鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱 氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸 和正亮氨酸。在某些实施方案中，O连接的氨基酸可具有结构其中R42A可选自：氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤烷基、任选 取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的 芳基(C1-6烷基)；以及R43A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或者R42A和R43A可一起形成任选取代的C3-6环烷基。 当R42A被取代时，R42A可被选自以下的一个或多个取代基取代：N-氨基、 巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。 在某些实施方案中，R42A可为未被取代的C1-6-烷基，如本文所述的C1-6-烷基。 在某些实施方案中，R42A可为氢。在其他实施方案中，R42A可为甲基。在某 些实施方案中，R43A可为氢。在其他实施方案中，R43A可为任选取代的C1-4- 烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个 实施方案中，R43A可为甲基。根据所选的用于R42A和R43A的基团，R42A和 R43A与之连接的碳可为手性中心。在某些实施方案中，R42A和R43A与之连接 的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R42A和R43A与之连接的碳可为 (S)-手性中心。 合适的的实例包括以下： 在其他实施方案中，R3A可为-OC(＝O)R”A，其中R”A可为任选取代的C1-24烷基。在某些实施方案中，R”A可为被取代的C1-8烷基。在其他实施方案中， R”A可为未被取代的C1-8烷基。在其他实施方案中，R3A可为任选取代的-O- 酰基。而在其他实施方案中，R3A可为–OC(＝O)R44A，其中R44A可选自：任选 取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代 的C3-8环烷基、任选取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的 杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基 (C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在某些实施方案中，R44A可为被 取代的C1-12烷基。在其他实施方案中，R44A可为未被取代的C1-12烷基。 在戊糖环的2’-位置可存在多种取代基。在某些实施方案中，R5A可为氢。 在其他实施方案中，R5A可为卤素，例如氟或氯。在某些实施方案中，R4A可 为卤素，如氟或氯。在某些实施方案中，R5A可为氢，且R4A可为卤素。在某 些实施方案中，R5A可为氢，且R4A可为氟。在其他实施方案中，R5A可为氢 且R4A可为氯。在其他实施方案中，R4A和R5A均可为卤素。 在戊糖环的5’-位置也可存在多种取代基。在某些实施方案中，Ra1和Ra2均可为氢。在其他实施方案中，Ra1可为氢，且Ra2可为氘。在其他实施方案 中，Ra1和Ra2均可为氘。对于1’-位置，在某些实施方案中，RA可为氢。在 其他实施方案中，RA可为氘。 在某些实施方案中，B1A不能为被取代的或未被取代的胸腺嘧啶。在其 他实施方案中，B1A不能为未被取代的尿嘧啶。在其他实施方案中，B1A不能 为胞嘧啶。在某些实施方案中，R1A不能为H。在某些实施方案中，当B1A为任选取代的胞嘧啶或任选取代的胸腺嘧啶时，R1A不能为H。在某些实施 方案中，Z1A不能为在某些实施方案中，当R2A为叠氮甲基，R3A 为羟基，R4A为卤素(例如氟)，R5A为氢，RA为氢且B1A为尿嘧啶时，R1A不 能为氢。在某些实施方案中，当R2A为H2N-甲基，R3A为羟基，R4A为卤素(例 如氟)，R5A为氢，RA为氢且B1A为尿嘧啶时，R1A不能为氢。在某些实施方 案中，当R2A为叠氮甲基，R3A为羟基，R4A为卤素(例如氟)，R5A为氢且RA为氢时，那么B1A不能为尿嘧啶。在某些实施方案中，当R2A为H2N-甲基， R3A为羟基，R4A为卤素(例如氟)，R5A为氢且RA为氢时，那么B1A不能为尿 嘧啶。在某些实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐不能为 在某些实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐不 能为 多种任选取代的杂环碱基可被连接至戊糖环。在某些实施方案中，一个 或多个胺和/或氨基基团可被合适的保护基保护。例如，可通过将胺和/或氨 基基团转化为酰胺或氨基甲酸酯来保护氨基基团。在某些实施方案中，任选 取代的杂环碱基，或具有一个或多个被保护的氨基基团的任选取代的杂环碱 基可具有以下结构的任一种： 其中：RA2可选自：氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2可选自：氢、-C(＝O)RK2和–C(＝O)ORL2；RB2可为卤素或NHRW2，其中RW2可选自：氢、任选取代的 C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RM2和 –C(＝O)ORN2；RC2可为氢或NHRO2，其中RO2可选自：氢、-C(＝O)RP2和 –C(＝O)ORQ2；RD2可选自：氢、氘、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代 的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；RE2可选自：氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RR2和–C(＝O)ORS2；RF2可选自：氢、 卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基； Y2和Y3可独立地为N(氮)或CRI2，其中RI2可选自：氢、卤素、任选取代的 C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基和任选取代的C2-6-炔基；RG2可为任选取代 的C1-6烷基；RH2可为氢或NHRT2，其中RT2可独立地选自：氢、-C(＝O)RU2和–C(＝O)ORV2；以及RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2和RV2可独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、 C6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂环基(C1-6烷基)。在某些实施方案中，通过用选自“被取代的”的定义所提供的取代基 实例中的取代基来代替一个或多个氢，以上所述结构可被修饰。 在某些实施方案中，B1A可为在其他实施方案中，B1A可为在其他实施方案中，B1A可为如 而在其他实施方案中，B1A可为例如，在某些实施方案中，RD2可为氢。在其他实施方案中，B1A可为在某些实施方案中，RB2可为NH2。在其他实施方案中，RB2可为NHRW2，其 中RW2可为-C(＝O)RM2或–C(＝O)ORN2。在其他实施方案中，B1A可为 在某些实施方案中，B1A可为 在某些实施方案中，式(I)化合物可具有结构：或者上述项的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，式 (I)化合物可具有结构：或上述项的药 学上可接受的盐。在该段落的某些实施方案中，B1A可为任选取代的嘌呤碱 基。在该段落的其他实施方案中，B1A可为任选取代的嘧啶碱基。在该段落 的某些实施方案中，B1A可为鸟嘌呤。在该段落的其他实施方案中，B1A可为 胸腺嘧啶。在该段落的其他实施方案中，B1A可为胞嘧啶。而在该段落的其 他实施方案中，B1A可为尿嘧啶。在该段落的某些实施方案中，B1A可为腺嘌 呤。在该段落的某些实施方案中，R1A可为氢。在该段落的其他实施方案中， R1A可为任选取代的酰基。在该段落的其他实施方案中，R1A可为单磷酸、二 磷酸或三磷酸。而在该段落的其他实施方案中，R1A可为氨基磷酸酯的前药， 如芳基氨基磷酸酯的前药。在该段落的某些实施方案中，R1A可为酰氧基烷 基磷酸酯的前药。在该段落的其他实施方案中，R1A可为S-酰基硫代乙基 (SATE)的前药。在其他实施方案中，R1A可为联氨磷酸酯的前药。而在该段 落的其他实施方案中，R1A可为环1-芳基-1,3-丙酰酯(HepDirect)的前药部分。 在该段落的某些实施方案中，R1A为甲基异丙基环己烯酮(cyclosaligenyl)(环萨 耳，cycloSal)的前药。 合适的式(I)化合物的实例包括但不限于以下： 或上述 项的药学上可接受的盐。 合适的式(I)化合物的其他实例包括但不限于以下： 或上述项的药学上可接受的盐。 式(I)化合物的另外实例包括以下： 或上述项的药学上可接受的盐。 式(I)化合物的实例包括以下： 或上 述项的药学上可接受的盐。 式(I)化合物的其他实例包括但不限于以下： 或上述项的药学上可接受的盐。 合成 可用多种方式制备式(I)化合物和本文所描述的化合物。某些式(I)化合物 可商业获得和/或利用已知的合成方法制备。本文显示和描述了针对式(I)化合 物的通用合成路线和被用来合成式(I)化合物的原材料的某些实例。本文所示 和所述的路线仅为示例性的，并且无论如何不意图、也不被解释为以任何方 式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够认识到所公开的合成的修饰， 且能够基于本文的公开设计可选的路线；所有这样的修饰和可选的路线在权 利要求的范围内。 方案1 其中R2A为C1-6叠氮烷基的式(I)化合物可制备自核苷，例如式(A)的核苷。 在方案1中，Ra、R3a、R4a、R5a和B1a可与本文所描述的式(I)的RA、R3A、 R4A、R5A和B1A相同，PG1可为合适的保护基，以及LG1可为合适的离去基 团。可使用本领域技术人员已知的方法将核苷的5’-位置氧化为醛。合适的氧 化条件包括但不限于：Moffatt氧化、Swern氧化和Corey-Kim氧化；以及合 适的氧化剂包括但不限于：Dess-Martin高价碘化物、IBX(2-碘酰基苯甲酸)、 TPAP/NMO(四丙基过钌酸铵/N-甲基吗啉N-氧化物)、Swern氧化试剂、PCC (氯铬酸吡啶鎓)、PDC(重铬酸吡啶鎓)、高碘酸钠、Collin’s试剂、硝酸铈铵 CAN、水中的Na2Cr2O7、硅藻土上的Ag2CO3、水性甘醇二甲醚中的热HNO3、 O2-吡啶CuCl、Pb(OAc)4-吡啶和过氧化苯甲酰-NiBr2。随着醛还原为醇，可 将羟甲基基团添加至戊糖环的4’-位置。可使用甲醛和碱(如氢氧化钠)，经缩 合反应将羟甲基基团加入。羟甲基基团加入后，可使用还原试剂进行具有4’- 羟甲基基团的中间化合物的还原。合适的还原剂的实例包括但不限于NaBH4和LiAlH4。合适的离去基团(如三氟甲磺酸酯)可通过代替连接至4’-位置的羟 甲基基团的氢形成，以及连接至5’-位置的氧可被合适的保护基保护(例如， 通过与碱基、B1a或单独的保护基的环化作用)。可使用叠氮化金属试剂，例 如叠氮化钠，使离去基团被叠氮基基团代替。 方案2 方案3 可使用本领域技术人员已知的多种方法，制备具有连接至戊糖环5’-位置 的含磷基团的式(I)化合物。方法的实例如方案2和3所示。在方案2和3中， Ra、R2a、R3a、R4a、R5a和B1a可与本文所描述的式(I)的RA、R2A、R3A、R4A、 R5A和B1A相同。含磷前体可被偶联至核苷，例如，式(B)的化合物。如方案 2所示，含磷前体的偶联后，可在合适的条件下(如水解)切割任何离去基团。 可使用本领域技术人员已知的方法，例如使用焦磷酸盐将其他含磷基团加入。 在某些实施方案中，可使用有机金属试剂(如格氏试剂)，从式(C)的化合 物产生醇盐。醇盐可被偶联至含磷前体。合适的格氏试剂为本领域技术人员 已知，并且包括但不限于：烷基氯化镁和烷基溴化镁。在某些实施方案中， 可使用适当的碱。合适的碱的实例包括但不限于：胺碱，如烷基胺(其包括单 烷基胺、二烷基胺和三烷基胺(例如三乙胺))，任选取代的吡啶(例如可力丁) 和任选取代的咪唑(例如N-甲基咪唑))。或者，可将含磷前体加入至核苷并形 成亚磷酸盐。可使用本领域技术人员已知的条件，将亚磷酸盐氧化为磷酸盐。 合适的条件包括但不限于：间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)，以及作为氧化剂的碘 和作为氧供体的水。 可将4’-位置上的C1-6叠氮烷基还原为C1-6氨烷基。可使用本领域技术人 员已知的多种还原剂/条件。例如，叠氮基基团经氢化作用(例如，H2-Pd/C或 HCO2NH4-Pd/C)、Staudinger反应、NaBH4/CoCl2·6H2O、Fe/NH4Cl或Zn/NH4Cl 可被还原为氨基基团。 当式(I)化合物具有为硫的Z1A、Z2A或Z3A时，硫可以以本领域技术人员 已知的多种方式加入。在某些实施方案中，硫可为含磷前体的部分，例如， 或者，可使用硫化试剂将硫加入。合适的硫 化剂是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于：元素硫、劳氏试剂、环 辛硫、3H-1,2-苯并二硫杂环戊二烯-3-酮-1,1-二氧化物(Beaucage’s试剂)、 3-((N,N-二甲基氨亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮(DDTT)和二(3-三乙 氧基甲硅烷基)丙基-四硫化物(TEST)。 合适的含磷前体可商业获得，或通过本领域技术人员已知的合成方法制 备。含磷前体的通用结构实例如方案2和3所示。 在本文所描述的化合物任一种的合成期间，如果需要，连接至戊糖环上 的任何羟基基团和B1a上存在的任何–NH和/或NH2基团，可用一个或多个合 适的保护基保护。本文描述了合适的保护基。例如，当R3a为羟基基团时， R3a可用三芳基甲基基团或甲硅烷基基团保护。同样地，B1a上存在的任何–NH 和/或NH2基团，可用如三芳基甲基和甲硅烷基基团保护。三芳基甲基基团的 实例包括但不限于：三苯甲基、单甲氧三苯甲基(MMTr)、4,4'-二甲氧三苯甲 基(DMTr)、4,4',4"-三甲氧三苯甲基(TMTr)、4,4',4"-三-(苯甲酰氧基)三苯甲基 (TBTr)、4,4',4"-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基)三苯甲基(CPTr)、4,4',4"-三(乙酰 丙酸基氧基(levulinyloxy))三苯甲基(TLTr)、p-茴香基-1-萘基苯基甲基、二-o- 茴香基-1-萘甲基、p-甲苯二苯甲基、3-(咪唑甲基)-4,4'-二甲氧三苯甲基、9- 苯基氧杂蒽-9-基(Pixyl)、9-(p-甲氧苯基)氧杂蒽-9-基(Mox)、4-癸氧基三苯甲 基、4-十六烷氧基三苯甲基、4,4'-双十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷氧基苯 基)氧杂蒽-9-基、1,1'-二-(4-甲氧苯基)-1'-芘甲基、4,4',4"-三-(叔丁基苯基)甲基 (TTTr)和4,4'-二-3,5-六双烯氧基(hexadienoxy)三苯甲基。甲硅烷基基团的实例 包括但不限于：三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、 三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三-异丙基甲硅 烷氧基甲基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。本领域技术人员将了解，连 接至戊糖环的基团和B1a上存在的任何–NH和/或NH2基团可用多种保护基保 护，并且存在的任何保护基可被交换为其他保护基。保护基的选择和交换在 本领域普通技术人员的技能内。任何保护基可通过本领域已知的方法去除， 例如，用酸(例如无机酸或有机酸)、碱或氟化物来源。 药物组合物 本文所描述的某些实施方案涉及药物组合物，其可包含有效量的本文所 描述的一种或多种化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)以及药 学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。 术语“药物组合物”指本文公开的一个或多个化合物与其他化学组分(如 稀释或载体)的混合物。药物组合物有利于将所述化合物施用于生物体。也通 过将化合物与无机酸或有机酸(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺 酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应获得药物组合物。药物组合物通常针 对施用的具体预期途径调整。 术语“生理上可接受的”限定了不废除所述化合物的生物学活性和特性 的载体、稀释剂或赋形剂。 如本文所用，“载体”指促进化合物并入细胞或组织的化合物。例如但不 限于二甲亚砜(DMSO)，其为促进许多有机化合物吸收进个体的细胞或组织的 常用载体。 如本文所用，“稀释剂”指药物组合物中的成分，其缺乏药理活性但可为 药学上必需的或需要的。例如，稀释剂可被用来增加强效药物(其质量对于制 备和/或施用来说太少)的体积。其也可为用于溶解通过注射、咽下或吸入来 施用的药物的液体。本领域稀释剂的常规形式为缓冲水性溶液，例如但不限 于，模拟人血液组分的磷酸缓冲盐。 如本文所用，“赋形剂”指被加入至药物组合物为所述组合物提供不限于 体积、一致性、稳定性、结合能力、润滑作用、崩解能力等等的惰性物质。 “稀释剂”是赋形剂的类型。 可将本文所描述的药物组合物本身施用于的人患者，或者在药物组合物 中混合有其他活性成分(如在联合治疗中)、或载体、稀释剂、赋形剂或其组 合。适当的配方取决于所选的施用途径。配方的技术和本文所描述的化合物 施用是本领域技术人员已知的。 本文公开的药物组合物可以以自身已知的方式制备，例如，通过以下手 段：常规混合、溶解、造粒、制作糖衣丸、磨细、乳化、包封、截留或制锭 的方法。此外，以能有效实现其预期目的量含有活性成分。本文公开的药物 组合中使用的许多化合物，可被提供为具有药学上可兼容的抗衡离子的盐。 本领域存在施用化合物的多种技术，包括但不限于：口服、经肠、外用、 气溶胶、注射和肠胃外递送，其包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、囊内、 直接的心室内、腹膜内、鼻内和眼内注射。 也可以以局部而不是全身的方式施用所述化合物，例如，通常以储库或 缓释剂型的方式将化合物直接地注射进感染区域。此外，可以以靶向药物递 送系统的形式施用化合物，例如，以包被有组织特异性抗体的脂质体的形式。 脂质体将被靶向至器官并被其选择性地吸收。 如果需要，组合物可以以包装或分配器装置的形式存在，所述包装或分 配器装置可包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。例如，包装可包含金 属或塑料箔，如泡罩包装。包装或分配器装置可附有施用说明书。包装或分 配器也可附有与管控药物的制造、使用或销售的政府机关所规定的形式的容 器有关的注意事项，该注意事项反应了所述机关对用于人或兽医施用的药物 形式的批准。这样的注意事项，例如，可为美国食品和药物管理局针对处方 药所批准的标签，或被批准的产品夹带的说明书。也可制造包含在可兼容药 物载体中配制的本文所描述的化合物的组合物，并放置在适当的容器中，且 标注了用于治疗指定的病况。 使用方法： 本文所描述的某些实施方案涉及减轻、治疗和/或预防副粘病毒的病毒感 染的方法，其可包括对个体施用有效量的本文所描述的一种或多种化合物， 或有效量包含本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)化合物或其药学上 可接受的盐)的药物组合物。在某些实施方案中，所述个体被鉴定为患有副粘 病毒的病毒感染。 本文所描述的其他实施方案涉及抑制副粘病毒的病毒复制的方法，其可 包括使感染有病毒的细胞与有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和/ 或有效量包含本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I)化合物或其药学上 可接受的盐)的药物组合物接触。例如，式(I)化合物或药学上可接受的盐可作 为链终止剂，并且抑制病毒的复制。 在某些实施方案中，可使用有效量的式(I)的一种或多种化合物或其药学 上可接受的盐，和/或有效量包含本文所描述的一种或多种化合物(例如，式(I) 化合物或其药学上可接受的盐)18G;美国加利福尼亚州CN201480038065.3纳塔莉亚·达特基纳;王广义;莱昂尼德·贝格尔曼;维威克·库马尔·拉万什1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：B1A选自其中RD2是氢、氘、卤素或未取代的C1-6烷基；RE2是氢、羟基或未取代的C1-6烷基；Y3是N或CH；和RG2是未取代的C1-6烷基；RA为氢或氘；R1A选自：氢、未取代的酰基、未取代的O连接的氨基酸、其中未取代的O连接的氨基酸选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸；Ra1和Ra2独立地为氢或氘；R2A为C1-6叠氮烷基；R3A选自：OH、–OC(＝O)R”A和未取代的O连接的氨基酸，其中未取代的O连接的氨基酸选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸；R4A为卤素；R5A为氢或卤素；R6A、R7A和R8A独立地选自：不存在、氢、未取代的C1-24烷基、未取代的C3-24烯基、未取代的C3-24炔基、未取代的C3-6环烷基、未取代的C3-6环烯基、未取代的芳基、未取代的杂芳基、未取代的芳基(C1-6烷基)、未取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、未取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、或者R6A为并且R7A不存在或为氢；或者R6A和R7A一起形成选自以下的部分：R9A选自：未取代的C1-24烷基、未取代的C2-24烯基、未取代的C2-24炔基、未取代的C3-6环烷基、未取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、未取代的N连接的氨基酸和未取代的N连接的氨基酸酯衍生物，其中未取代的N连接的α氨基酸酯衍生物的酯具有选自以下的化学式：C1-6烷基-O-C(＝O)-、C3-8环烷基-O-C(＝O)-、C6-10芳基-O-C(＝O)-和C6-10芳基(C1-4烷基)-O-C(＝O)-，并且其中氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；R10A和R11A独立地为未取代的N连接的氨基酸或未取代的N连接的氨基酸酯衍生物，其中未取代的N连接的α氨基酸酯衍生物的酯具有选自以下的化学式：C1-6烷基-O-C(＝O)-、C3-8环烷基-O-C(＝O)-、C6-10芳基-O-C(＝O)-和C6-10芳基(C1-4烷基)-O-C(＝O)-，并且其中氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢；每个R15A、每个R16A、每个R17A和每个R18A独立地为氢、未取代的C1-24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A和R23A独立地选自：氢、未取代的C1-24烷基和未取代的芳基；R21A和R24A独立地选自：氢、未取代的C1-24烷基、未取代的芳基、未取代的–O–C1-24烷基、未取代的–O–芳基、未取代的–O–杂芳基和未取代的–O–单环杂环基；R25A和R29A独立地选自：氢、未取代或取代的C1-24烷基和未取代的芳基，其中取代的C1-24烷基被羟基取代；R26A和R27A独立地为-C≡N或选自以下的未取代的取代基：C2-8有机羰基、C2-8烷氧羰基和C2-8有机氨羰基；R28A选自：氢、未取代的C1-24-烷基、未取代的C2-24烯基、未取代的C2-24炔基、未取代的C3-6环烷基和未取代的C3-6环烯基；R30A和R31A独立地选自：氢、未取代的C1-24-烷基、未取代的C2-24烯基、未取代的C2-24炔基、未取代的C3-6环烷基和未取代的C3-6环烯基；R”A为未取代的C1-24-烷基；m和t独立地为0或1；p和q独立地选自1、2和3；r为1或2；s为0、1、2或3；Z1A、Z2A、Z3A和Z4A独立地为O或S。有效CN105408341ACN105408341B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制艾丽奥斯生物制药有限公司A61K31/7068;A61K31/7072;A61K31/7076;A61K31/708王达佐 阴亮US(美国)本文公开了核苷、核苷酸及其类似物、包含一种或多种核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物以及合成上述的方法。本文还公开了使用核苷、核苷酸及其类似物减轻和/或治疗包括源自副粘病毒和/或正粘病毒的感染的疾病和/或疾病状态的方法。2013031920141210北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司A61K31/70681.有效量的选自式(I)、式(II)和式(III)的化合物或前述的药物可接受 的盐，用于减轻或治疗由选自亨尼帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸道病毒 属、腮腺炎病毒属和偏肺病毒属的病毒引起的病毒感染的用途，其中所 述化合物选自具有以下结构之一的式(I)、式(II)和式(III)： 其中： B1A、B1B和B1C独立地为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任选取 代的杂环碱； R1A选自氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接氨基酸、 当所述式(I)的虚线(------)为单键时，R2A为CH2且R3A为O(氧)； 当所述式(I)的虚线(------)不存在时，R2A选自任选取代的C1-6烷基、 任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任 选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔 基和氰基，且R3A选自OH、–OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接氨基酸； R1B选自O-、OH、任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连 接氨基酸酯衍生物； R1C和R2C独立地选自O-、OH、任选取代的C1-6烃氧基、 任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；或者 R1C为且R2C为O-或OH； R2B和R3C独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、 任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的–O–C1-6烷基、 任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基和氰基； R4C选自OH、–OC(＝O)R”C和任选取代的O-连接氨基酸； R4A、R3B和R5C独立地为卤素； R5A、R4B和R6C独立地为氢或卤素； R6A、R7A和R8A独立地选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任 选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任 选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代 的芳基(C1-6烷基)、任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选取代的 –(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、 R6A为且R7A不存在或为氢；或 R6A和R7A在一起形成选自任选取代的和任选取代的 的部分，其中所述与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部 分形成六元至十元环体系； R9A独立地选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选 取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、 NR30AR31A、任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生 物； R10A和R11A独立地为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接 氨基酸酯衍生物； R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢； 各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A独立地为氢、任选取代 的C1-24烷基或C1-24烃氧基； R19A、R20A、R22A、R23A、R5B、R6B、R8B、R9B、R9C、R10C、R12C和 R13C独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基； R21A、R24A、R7B、R10B、R11C和R14C独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基； R25A、R29A、R11B和R15C独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选 取代的芳基； R16C、R17C和R18C独立地不存在或为氢； R26A和R27A独立地为-C≡N或任选取代的选自C2-8有机基羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机基氨基羰基的取代基烃氧基； R28A选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取 代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基； R30A和R31A独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基； 对于式(III)，-------为单键或双键； 当-------为单键时，各个R7C和各个R8C独立地为氢或卤素；且 当-------为双键时，各个R7C不存在且各个R8C独立地为氢或卤素； R”A和R”C独立地为任选取代的C1-24烷基； m和n独立地为0或1； p和q独立地选自1、2和3； r为1或2； Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B、Z2B和Z1C独立地为O或S；且 条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为其中 R8A为未取代C1-4烷基或任选被卤素或甲基对位取代的苯基且R9A为氨基 酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、正丁基酯、苄基酯或苯基酯，所述氨 基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨 酸和脯氨酸；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为未取代的尿 嘧啶；则R2A不为–OCH3； 条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为烯基； 条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氢；且B1A为未取代的胸腺嘧啶；则R2A不为被N-酰胺基取 代的C1烷基；且 条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为乙炔基。 2.减轻或治疗由病毒引起的病毒感染的方法，包括将有效量的选自 式(I)、式(II)和式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐给予对象中的细 胞或者使对象中的细胞与有效量的选自式(I)、式(II)和式(III)的化合物或 前述的药物可接受的盐接触，其中所述病毒选自亨尼帕病毒属、麻疹病 毒属、呼吸道病毒属、腮腺炎病毒属和偏肺病毒属，并且其中所述化合 物选自具有以下结构之一的式(I)、式(II)和式(III)： 其中： B1AB1B和B1C独立地为任选取代的杂环碱基，或具有保护氨基的任 选取代的杂环碱基； R1A选自氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接氨基、 当式(I)的虚线(------)为单键时，R2A为CH2，且R3A为O(氧)； 当式(I)的虚线(------)为不存在时，R2A选自任选取代的C1-6烷基、任 选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选 取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基 和氰基，并且R3A选自OH、–OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接氨基酸； R1B选自O-、OH、任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N连 接氨基酸酯衍生物； R1C和R2C独立地选自O-、OH、任选取代的C1-6烷氧基、 任选取代的N连接氨基酸和任选取代的N连接氨基酸酯衍生物；或 R1C为且R2C为O-或OH； R2B和R3C独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、 任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的–O–C1-6烷基、 任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基和氰基； R4C选自OH、–OC(＝O)R”C和任选取代的O-连接氨基酸； R4A、R3B和R5C独立地为卤素； R5A、R4B和R6C独立地为氢或卤素； R6A、R7A和R8A独立地选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任 选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任 选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代 的芳基(C1-6烷基)、任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选取代的 –(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、或者 R6A为且R7A为不存在或氢；或 R6A和R7A一起形成选自任选取代的和任选取代的 的基团，其中与R6A和R7A连接的氧、磷及所述基团形成六 元至十元环系； R9A独立地选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选 取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、 NR30AR31A、任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生 物； R10A和R11A独立地为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接 氨基酸酯衍生物； R12A、R13A和R14A独立地为不存在或氢； 各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A独立地为氢、任选取代 的C1-24烷基或C1-24烃氧基； R19A、R20A、R22A、R23A、R5B、R6B、R8B、R9B、R9C、R10C、R12C和 R13C独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基； R21A、R24A、R7B、R10B、R11C和R14C独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基； R25A、R29A、R11B和R15C独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选 取代的芳基； R16C、R17C和R18C独立地为不存在或氢； R26A和R27A独立地为-C≡N或任选取代的选自C2-8有机基羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机基氨基羰基的取代基烃氧基； R28A选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取 代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基； R30A和R31A独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24 烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基； 对于式(III)，-------为单键或双键； 当-------为单键时，各个R7C和各个R8C独立地为氢或卤素；且 当-------为双键时，各个R7C不存在且各个R8C独立地为氢或卤素； R”A和R”C独立地为任选取代的C1-24烷基； m和n独立地为0或1； p和q独立地选自1、2和3； r为1或2； Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B、Z2B和Z1C独立地为O或S；且 条件是当式(I)的虚线(------)为不存在时；R1A为其中 R8A为未取代C1-4烷基或任选被卤素或甲基对位取代的苯基，且R9A为氨 基酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、正丁基酯、苄基酯或苯基酯，所述 氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋 氨酸和脯氨酸；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为未取代的 尿嘧啶；则R2A不为–OCH3； 条件是当式(I)的虚线(------)为不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为烯基； 条件是当式(I)的虚线(------)不存在；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟； R5A为氢；且B1A为未取代的胸腺嘧啶；则R2A不能为被N-酰胺基取代的 C1烷基；且 条件是当式(I)的虚线(------)不存在；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟； R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不能为乙炔基。 3.如权利要求1所述的用途或权利要求2所述的方法，其中所述病 毒为亨尼帕病毒属。 4.如权利要求3所述的用途和方法，其中所述亨尼帕病毒属为尼帕 病毒。 5.如权利要求1所述的用途或权利要求2所述的方法，其中所述病 毒为麻疹病毒属。 6.如权利要求5所述的用途或方法，其中所述麻疹病毒属为麻疹病 毒。 7.如权利要求1所述的用途或权利要求2所述的方法，其中所述病 毒为呼吸道病毒属。 8.如权利要求7所述的用途或方法，其中所述呼吸道病毒属为人副 流感病毒1。 9.如权利要求7所述的用途或方法，其中所述呼吸道病毒属为人副 流感病毒3。 10.如权利要求1所述的用途或权利要求2所述的方法，其中所述病 毒为腮腺炎病毒属。 11.如权利要求10所述的用途或方法，其中所述腮腺炎病毒属为腮 腺炎病毒。 12.如权利要求10所述的用途或方法，其中所述腮腺炎病毒属为人 副流感病毒2。 13.如权利要求10所述的用途或方法，其中所述腮腺炎病毒属为人 副流感病毒4。 14.如权利要求1所述的用途或权利要求2所述的方法，其中所述病 毒为偏肺病毒属。 15.如权利要求14所述的用途或方法，其中所述偏肺病毒属为人偏 肺病毒。 16.如权利要求1或3-15中任一权利要求所述的用途或权利要求 2-15中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物为式(I)的化合物。 17.如权利要求16所述的用途或方法，其中R1A为 18.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为氢。 19.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均不存在。 20.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A之一为氢， 且R6A和R7A中的另一个选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯 基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环 烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。 21.如权利要求20所述的用途或方法，其中R6A和R7A中的另一个 为任选取代的C1-24烷基。 22.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A二者独立地 选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、 任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。 23.如权利要求22所述的用途或方法，其中R6A和R7A二者为任选 取代的C1-24烷基。 24.如权利要求17所述的用途或方法，其中至少一个R6A和R7A选 自且 R6A和R7A中的另一个选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代 的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代 的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基 (C1-6烷基)。 25.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A二者独立地 选自 26.如权利要求24-25中任一权利要求所述的用途或方法，其中R26A和R27A二者为任选取代的C2-8有机基羰基。 27.如权利要求26所述的用途或方法，其中所述任选取代的C1-8有 机基羰基为–C(＝O)CH3。 28.如权利要求24-25中任一权利要求所述的用途或方法，其中R26A和R27A二者为任选取代的C2-8烃氧基羰基。 29.如权利要求28所述的用途或方法，其中所述任选取代的C1-8烃 氧基羰基为–C(＝O)OCH2CH3。 30.如权利要求28所述的用途或方法，其中所述任选取代的C1-8烃 氧基羰基为–C(＝O)OCH3。 31.如权利要求24-30中任一权利要求所述的用途或方法，其中R28A为任选取代的C1-4烷基。 32.如权利要求24-25中任一权利要求所述的用途或方法，其中 选自： 33.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为任选取 代的C1-24烷基。 34.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为任选取 代的C2-24烯基。 35.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为 –(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基。 36.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为 –(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。 37.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为任选取 代的芳基。 38.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为任选取 代的芳基(C1-6烷基)。 39.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为 40.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为 41.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为 42.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为 43.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A均为 44.如权利要求17所述的用途或方法，其中R6A和R7A能在一起形 成选自任选取代的和任选取代的的部分，其中所述 与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环体系。 45.如权利要求44所述的用途或方法，其中R6A和R7A能在一起形 成选自的部分，其中R32A为任选 取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。 46.如权利要求17-45中任一权利要求所述的用途或方法，其中Z1A为O。 47.如权利要求17-45中任一权利要求所述的用途或方法，其中Z1A为S。 48.如权利要求16所述的用途或方法，其中R1A为 49.如权利要求48所述的用途或方法，其中R8A选自不存在、氢、 任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任 选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；且R9A独立地选自任选取 代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代 的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基。 50.如权利要求49所述的用途或方法，其中R8A为氢，且R9A为任 选取代的C1-6烷基。 51.如权利要求48所述的用途或方法，其中R8A为氢，且R9A为 NR30AR31A，其中R30和R31独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选 取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选 取代的C3-6环烯基。 52.如权利要求48所述的用途或方法，其中R8A不存在或为氢；且 R9A为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。 53.如权利要求48所述的用途或方法，其中R8A为任选取代的芳基； 且R9A为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生 物。 54.如权利要求52或53所述的用途或方法，其中R9A选自丙氨酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、 丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨 酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。 55.如权利要求54所述的用途或方法，其中R9A选自丙氨酸异丙基 酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基酯、缬氨酸异丙基酯和亮氨酸异丙 基酯。 56.如权利要求52或53所述的用途或方法，其中R9A具有结构 其中R33A选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的 C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的 卤代烷基；R34A选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷 基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基 和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R35A为氢或任选取代的C1-4烷基；或 R34A和R35A在一起形成任选取代的C3-6环烷基。 57.如权利要求56所述的用途或方法，其中R34A为任选取代的C1-6烷基。 58.如权利要求57所述的用途或方法，其中所述任选取代的C1-6烷 基为甲基。 59.如权利要求56-58中任一权利要求所述的用途或方法，其中R35A为氢。 60.如权利要求56-59中任一权利要求所述的用途或方法，其中R33A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的苄基。 61.如权利要求48-60中任一权利要求所述的用途或方法，其中Z2A为O。 62.如权利要求48-60中任一权利要求所述的用途或方法，其中Z2A为S。 63.如权利要求16所述的用途或方法，其中R1A为 64.如权利要求63所述的用途或方法，其中R10A和R11A均为任选取 代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。 65.如权利要求64所述的用途或方法，其中R10A和R11A独立地选自 丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、 脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨 酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。 66.如权利要求65所述的用途或方法，其中R10A和R11A独立地选自 丙氨酸异丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基酯、缬氨酸异丙基酯 和亮氨酸异丙基酯。 67.如权利要求64所述的用途或方法，其中R10A和R11A独立地具有 结构其中R36A选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代 的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代 的卤代烷基；R37A选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷 基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基 和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R38A为氢或任选取代的C1-4烷基；或 R37A和R38A在一起形成任选取代的C3-6环烷基。 68.如权利要求67所述的用途或方法，其中R42A为任选取代的C1-6烷基。 69.如权利要求68所述的用途或方法，其中所述任选取代的C1-6烷 基为甲基。 70.如权利要求67-69中任一权利要求所述的用途或方法，其中R43A为氢。 71.如权利要求67-70中任一权利要求所述的用途或方法，其中R41A为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的苄基。 72.如权利要求63-71中任一权利要求所述的用途或方法，其中Z3A为O。 73.如权利要求63-71中任一权利要求所述的用途或方法，其中Z3A为S。 74.如权利要求16所述的用途或方法，其中R1A为 75.如权利要求74所述的用途或方法，其中m为0，且R12A和R13A独立地不存在或为氢。 76.如权利要求74所述的用途或方法，其中m为1，且R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢。 77.如权利要求16所述的用途或方法，其中R1A为H。 78.如权利要求16所述的用途或方法，其中R1A为任选取代的酰基。 79.如权利要求78所述的用途或方法，其中所述任选取代的酰基为 –C(＝O)R39A，其中R39A选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、 任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C5-8环烯基、 任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取 代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基 (C1-6烷基)。 80.如权利要求79所述的用途或方法，其中R39A为取代的或未取代 C1-12烷基。 81.如权利要求16所述的用途或方法，其中R1A为任选取代的O-连 接氨基酸。 82.如权利要求16所述的用途或方法，其中R1A为其中R40A选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任 选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选 取代的芳基(C1-6烷基)；且R41A为氢或任选取代的C1-4烷基；或R40A和 R41A在一起形成任选取代的C3-6环烷基。 83.如权利要求82所述的用途或方法，其中R40A为任选取代的C1-6烷基。 84.如权利要求83所述的用途或方法，其中所述任选取代的C1-6烷 基为甲基。 85.如权利要求82-84中任一权利要求所述的用途或方法，其中R41A为氢。 86.如权利要求16-85中任一权利要求所述的用途或方法，其中B1A选自： 其中： RA2选自氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2选自氢、-C(＝O)RK2和 –C(＝O)ORL2； RB2为卤素或NHRW2，其中RW2选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选 取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RM2和–C(＝O)ORN2； RC2为氢或NHRO2，其中RO2选自氢、-C(＝O)RP2和–C(＝O)ORQ2； RD2选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任 选取代的C2-6炔基； RE2选自氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、 -C(＝O)RR2和–C(＝O)ORS2； RF2选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任 选取代的C2-6炔基； Y2和Y3独立地为N或CRI2，其中RI2选自氢、卤素、任选取代的 C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基； RG2为任选取代的C1-6烷基； RH2为氢或NHRT2，其中RT2独立地选自氢、-C(＝O)RU2和 –C(＝O)ORV2；且 RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2RR2、RS2、RU2和RV2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、 杂脂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂脂环基(C1-6烷基)。 87.如权利要求86所述的用途或方法，其中B1A为 88.如权利要求86所述的用途或方法，其中B1A为 89.如权利要求86所述的用途或方法，其中B1A为 90.如权利要求86所述的用途或方法，其中B1A为 91.如权利要求86所述的用途或方法，其中B1A为 92.如权利要求86所述的用途或方法，其中B1A为 93.如权利要求16-92中任一权利要求所述的用途或方法，其中所述 虚线(------)为单键，R2A为CH2且R3A为O。 94.如权利要求16-92中任一权利要求所述的用途或方法，其中所述 虚线(------)不存在，R2A选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、 任选取代的C2-6炔基、任选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、 任选取代的–O–C3-6炔基和氰基，且R3A选自OH、-OC(＝O)R”A和任选取 代的O-连接氨基酸。 95.如权利要求94所述的用途或方法，其中R2A为任选取代的C1-6烷基。 96.如权利要求95所述的用途或方法，其中R2A为未取代C1-6烷基。 97.如权利要求94所述的用途或方法，其中R2A为任选取代的C2-6烯基。 98.如权利要求97所述的用途或方法，其中R2A为未取代C2-6烯基。 99.如权利要求94所述的用途或方法，其中R2A为任选取代的C2-6炔基。 100.如权利要求99所述的用途或方法，其中R2A为未取代C2-6炔基。 101.如权利要求94所述的用途或方法，其中R2A为任选取代的C3-6环烷基。 102.如权利要求94所述的用途或方法，其中R2A为任选取代的 –O–C1-6烷基。 103.如权利要求102所述的用途或方法，其中R2A为未取代–O–C1-6 烷基。 104.如权利要求94所述的用途或方法，其中R2A为任选取代的 –O–C3-6烯基。 105.如权利要求104所述的用途或方法，其中R2A为未取代的 –O–C3-6烯基。 106.如权利要求94所述的用途或方法，其中R2A为任选取代的 –O–C3-6炔基。 107.如权利要求106所述的用途或方法，其中R2A为未取代的 –O–C3-6炔基。 108.如权利要求94所述的用途或方法，其中R2A为氰基。 109.如权利要求16-108中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3A为OH。 110.如权利要求16-108中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3A为–OC(＝O)R”A。 111.如权利要求110所述的用途或方法，其中R”A为任选取代的C1-8烷基。 112.如权利要求16-108中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3A为O-连接氨基酸。 113.如权利要求112所述的用途或方法，其中所述O-连接氨基酸选 自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨 酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、 赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸，适合的氨基酸 的另外实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、 γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮 氨酸。 114.如权利要求16-108中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3A为其中R42A选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取 代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选 取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R43A为氢或任选取代的 C1-4烷基；或R42A和R43A在一起形成任选取代的C3-6环烷基。 115.如权利要求114所述的用途或方法，其中R42A为任选取代的C1-6烷基。 116.如权利要求115所述的用途或方法，其中所述任选取代的C1-6烷基为甲基。 117.如权利要求114-116中任一权利要求所述的化合物，其中R43A为氢。 118.如权利要求16-117中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R5A为氢。 119.如权利要求16-117中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R5A为卤素。 120.如权利要求119所述的用途或方法，其中R5A为氟。 121.如权利要求16-120中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R4A为氟。 122.如权利要求1或3-15中任一权利要求所述的用途或权利要求 2-15中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物为式(II)的化合物。 123.如权利要求122所述的用途或方法，其中R1B为O-或OH。 124.如权利要求122所述的用途或方法，其中R1B为 125.如权利要求122所述的用途或方法，其中R1B为 126.如权利要求122所述的用途或方法，其中R1B为 127.如权利要求122所述的用途或方法，其中R1B为任选取代的N- 连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。 128.如权利要求127所述的用途或方法，其中R1B选自丙氨酸、天 冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、 丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨 酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。 129.如权利要求128所述的用途或方法，其中R1B选自丙氨酸异丙 基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基酯、缬氨酸异丙基酯和亮氨酸异 丙基酯。 130.如权利要求127所述的用途或方法，其中R1B具有结构 其中R12B选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的 C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的 卤代烷基；R13B选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、 任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任 选取代的芳基(C1-6烷基)；且R14B为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R13B和R14B在一起形成任选取代的C3-6环烷基。 131.如权利要求130所述的用途或方法，其中R13B为任选取代的C1-6烷基。 132.如权利要求131所述的用途或方法，其中所述任选取代的C1-6烷基为甲基。 133.如权利要求130-132中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R14B为氢。 134.如权利要求130-133中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R12B为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或任选取代的苄基。 135.如权利要求122-134中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2B为任选取代的C1-6烷基。 136.如权利要求135所述的用途或方法，其中R2B为未取代C1-6烷 基。 137.如权利要求122-134中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2B为任选取代的C2-6烯基。 138.如权利要求137所述的用途或方法，其中R2B为未取代C2-6烯 基。 139.如权利要求122-134中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2B为任选取代的C2-6炔基。 140.如权利要求139所述的用途或方法，其中R2B为未取代C2-6炔 基。 141.如权利要求122-134中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2B为任选取代的–O–C1-6烷基。 142.如权利要求141所述的用途或方法，其中R2B为未取代–O–C1-6烷基。 143.如权利要求122-134中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2B为任选取代的–O–C3-6烯基。 144.如权利要求143所述的用途或方法，其中R2B为未取代的–O–C3-6烯基。 145.如权利要求122-134中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2B为任选取代的–O–C3-6炔基。 146.如权利要求145所述的用途或方法，其中R2B为未取代的–O–C3-6炔基。 147.如权利要求122-134中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2B为任选取代的C3-6环烷基。 148.如权利要求122-134中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2B为氰基。 149.如权利要求122-148中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R4B为氢。 150.如权利要求122-148中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R4B为卤素。 151.如权利要求150所述的用途或方法，其中R4B为氟。 152.如权利要求122-151中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3B为氟。 153.如权利要求122-152中任一权利要求所述的用途或方法，其中 Z1B为O。 154.如权利要求122-152中任一权利要求所述的用途或方法，其中 Z1B为S。 155.如权利要求122-154中任一权利要求所述的用途或方法，其中 B1B选自： 其中： RAB2选自氢、卤素和NHRJB2，其中RJB2选自氢、-C(＝O)RKB2和 –C(＝O)ORLB2； RBB2为卤素或NHRWB2，其中RWB2选自氢、任选取代的C1-6烷基、 任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RMB2和 –C(＝O)ORNB2； RCB2为氢或NHROB2，其中ROB2选自氢、-C(＝O)RPB2和–C(＝O)ORQB2； RDB2选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和 任选取代的C2-6炔基； REB2选自氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、 -C(＝O)RRB2和–C(＝O)ORSB2； RFB2选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任 选取代的C2-6炔基； Y2B和Y3B独立地为N或CRIB2，其中RIB2选自氢、卤素、任选取代 的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基； RGB2为任选取代的C1-6烷基； RHB2为氢或NHRTB2，其中RTB2独立地选自氢、-C(＝O)RUB2和 –C(＝O)ORVB2；且 RKB2、RLB2、RMB2、RNB2、RPB2、RQB2RRB2、RSB2’RUB2和RVB2独立地 选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、 杂芳基、杂脂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂脂环基(C1-6烷基)。 156.如权利要求155所述的用途或方法，其中B1B为 157.如权利要求155所述的用途或方法，其中B1B为 158.如权利要求155所述的用途或方法，其中B1B为 159.如权利要求155所述的用途或方法，其中B1B为 160.如权利要求155所述的用途或方法，其中B1B为 161.如权利要求155所述的用途或方法，其中B1B为 162.如权利要求1或3-15中任一权利要求所述的用途或权利要求 2-15中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物为式(III)的化合物。 163.如权利要求162所述的用途或方法，其中R1C为O-或OH。 164.如权利要求162所述的用途或方法，其中R1C为任选取代的C1-6烃氧基。 165.如权利要求162所述的用途或方法，其中R1C为 166.如权利要求162所述的化合物，其中R1C为 167.如权利要求162所述的用途或方法，其中R1C为 168.如权利要求162所述的用途或方法，其中R1C为任选取代的N- 连接氨基酸。 169.如权利要求162所述的用途或方法，其中R1C为任选取代的N- 连接氨基酸酯衍生物。 170.如权利要求162-169中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2C为O-或OH。 171.如权利要求162-169中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2C为任选取代的C1-6烃氧基。 172.如权利要求162-169中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2C为 173.如权利要求162-169中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2C为 174.如权利要求162-169中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2C为 175.如权利要求162-169中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2C为任选取代的N-连接氨基酸。 176.如权利要求162-169中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R2C为任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。 177.如权利要求176所述的用途或方法，其中R1C为 且R2C为O-或OH；其中R16C、R17C和R18C不存在 或为氢；且n为0或1。 178.如权利要求162-177中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3C为任选取代的C1-6烷基。 179.如权利要求178所述的用途或方法，其中R3C为未取代C1-6烷 基。 180.如权利要求162-177中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3C为任选取代的C2-6烯基。 181.如权利要求180所述的用途或方法，其中R3C为未取代C2-6烯 基。 182.如权利要求162-177中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3C为任选取代的C2-6炔基。 183.如权利要求182所述的用途或方法，其中R3C为未取代C2-6炔 基。 184.如权利要求162-177中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3C为任选取代的–O–C1-6烷基。 185.如权利要求184所述的用途或方法，其中R3C为未取代–O–C1-6烷基。 186.如权利要求162-177中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3C为任选取代的–O–C3-6烯基。 187.如权利要求186所述的用途或方法，其中R3C为未取代的–O–C3-6烯基。 188.如权利要求162-177中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3C为任选取代的–O–C3-6炔基。 189.如权利要求188所述的用途或方法，其中R3C为未取代的–O–C3-6炔基。 190.如权利要求162-177中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3C为任选取代的C3-6环烷基。 191.如权利要求162-177中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R3C为氰基。 192.如权利要求162-191中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R4C为OH。 193.如权利要求162-191中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R4C为–OC(＝O)R”C。 194.如权利要求193所述的用途或方法，其中R”C为任选取代的C1-8烷基。 195.如权利要求162-191中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R4C为O-连接氨基酸。 196.如权利要求195所述的用途或方法，其中所述O-连接氨基酸选 自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨 酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、 赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸，适合的氨基酸 的另外实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、 γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮 氨酸。 197.如权利要求162-191中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R4C为其中R22C选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代 的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取 代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R23C为氢或任选取代的C1-4烷基；或R22C和R23C在一起形成任选取代的C3-6环烷基。 198.如权利要求197所述的用途或方法，其中R22C为任选取代的C1-6烷基。 199.如权利要求198所述的用途或方法，其中所述任选取代的C1-6烷基为甲基。 200.如权利要求197-199中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R23C为氢。 201.如权利要求162-200中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R6C为卤素。 202.如权利要求162-200中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R6C为氢。 203.如权利要求162-202中任一权利要求所述的用途或方法，其中 R5C为氟。 204.如权利要求162-203中任一权利要求所述的用途或方法，其中 -------为单键使得式(III)具有结构其中各个R7C和各个R8C独立地为氢或卤素。 205.如权利要求204所述的用途或方法，其中R7C和R8C基团均为 氢。 206.如权利要求204所述的用途或方法，其中一个R7C为卤素，一 个R7C为氢且两个R8C均为氢。 207.如权利要求204所述的用途或方法，其中一个R7C为卤素，一 个R7C为氢，一个R8C为卤素且一个R8C为氢。 208.如权利要求162-203中任一权利要求所述的用途或方法，其中 -------为双键使得式(III)具有结构其中各个R7C不存在且各个R8C独立地为氢或卤素。 209.如权利要求208所述的用途或方法，其中两个R8C基团为氢。 210.如权利要求208所述的用途或方法，其中一个R8C为卤素且另 一个R8C为氢。 211.如权利要求208所述的用途或方法，其中两个R8C基团为卤素。 212.如权利要求162-211中任一权利要求所述的用途或方法，其中 B1C选自： 其中： RAC2选自氢、卤素和NHRJC2，其中RJC2选自氢、-C(＝O)RKC2和 –C(＝O)ORLC2； RBC2为卤素或NHRWC2，其中RWC2选自氢、任选取代的C1-6烷基、 任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RMC2和 –C(＝O)ORNC2； RCC2为氢或NHROC2，其中ROC2选自氢、-C(＝O)RPC2和–C(＝O)ORQC2； RDC2选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和 任选取代的C2-6炔基； REC2选自氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、 -C(＝O)RRC2和–C(＝O)ORSC2； RFC2选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任 选取代的C2-6炔基； Y2C和Y3C独立地为N或CRIC2，其中RIC2选自氢、卤素、任选取代 的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基； RGC2为任选取代的C1-6烷基； RHC2为氢或NHRTC2，其中RTC2独立地选自氢、-C(＝O)RUC2和 –C(＝O)ORVC2；且 RKC2、RLC2、RMC2、RNC2、RPC2、RQC2RRC2、RSC2、RUC2和RVC2独立 地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂脂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂脂环基 (C1-6烷基)。 213.如权利要求212所述的用途或方法，其中B1C为 214.如权利要求212所述的用途或方法，其中B1C为 215.如权利要求212所述的用途或方法，其中B1C为 216.如权利要求212所述的用途或方法，其中B1C为 217.如权利要求212所述的用途或方法，其中B1C为 218.如权利要求212所述的用途或方法，其中B1C为 219.如权利要求16所述的用途或方法，其中所述式(I)的化合物选 自： 或前述的药物可接受的盐。 220.如权利要求16所述的用途或方法，其中所述式(I)的化合物选 自： 或前述的 药物可接受的盐。 221.如权利要求16所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述的药物可接受的盐。 222.如权利要求16所述的用途或方法，其中所述式(I)的化合物为 或其药物可接受的盐。 223.如权利要求16所述的用途或方法，其中所述式(I)的化合物为 或其药物可接受的盐。 224.如权利要求16所述的用途或方法，其中所述式(I)的化合物选 自： 或前述的 药物可接受的盐。 225.如权利要求16所述的用途或方法，其中所述式(I)的化合物选自 或前述的药物可接 受的盐。 226.如权利要求16所述的用途或方法，其中所述式(I)的化合物选 自： 或前述的药物可接受的盐。 227.如权利要求16所述的用途或方法，其中所述式(I)的化合物选 自： 或前述的药物可接受的盐。 228.如权利要求122所述的用途或方法，其中所述式(II)的化合物为 或其药物可接受的盐。 229.如权利要求122所述的用途或方法，其中所述式(II)的化合物选 自： 或前 述的药物可接受的盐。 230.如权利要求162所述的用途或方法，其中所述式(III)的化合物 选自： 或前述的药物可接受的盐。 231.如权利要求162所述的用途或方法，其中所述式(III)的化合物 选自： 或 前述的药物可接受的盐。 232.有效量的化合物或其药物可接受的盐用于减轻或治疗由病毒引 起的病毒感染的用途，所述病毒选自亨尼帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸 道病毒属、腮腺炎病毒属和偏肺病毒属，其中所述化合物选自： 233.减轻或治疗由病毒引起的病毒感染的方法，包括将有效量的化 合物或其药物可接受的盐给予对象中的细胞或者使对象中的细胞与有效 量的化合物或其药物可接受的盐接触，其中所述病毒选自亨尼帕病毒属、 麻疹病毒属、呼吸道病毒属、腮腺炎病毒属和偏肺病毒属，并且其中所 述化合物选自： 234.如权利要求232所述的用途或权利要求233所述的方法，其中 所述病毒为亨尼帕病毒属。 235.如权利要求234所述的用途或方法，其中所述亨尼帕病毒属为 尼帕病毒。 236.如权利要求232所述的用途或权利要求233所述的方法，其中 所述病毒为麻疹病毒属。 237.如权利要求236所述的用途或方法，其中所述麻疹病毒属为麻 疹病毒。 238.如权利要求232所述的用途或权利要求233所述的方法，其中 所述病毒为呼吸道病毒属。 239.如权利要求238所述的用途或方法，其中所述呼吸道病毒属为 人副流感病毒1。 240.如权利要求238所述的用途或方法，其中所述呼吸道病毒属为 人副流感病毒3。 241.如权利要求232所述的用途或权利要求233所述的方法，其中 所述病毒为腮腺炎病毒属。 242.如权利要求241所述的用途或方法，其中所述腮腺炎病毒属为 腮腺炎病毒。 243.如权利要求241所述的用途或方法，其中所述腮腺炎病毒属为 人副流感病毒2。 244.如权利要求241所述的用途或方法，其中所述腮腺炎病毒属为 人副流感病毒4。 245.如权利要求232所述的用途或权利要求233所述的方法，其中 所述病毒为偏肺病毒属。 246.如权利要求245所述的用途或方法，其中所述偏肺病毒属为人 偏肺病毒。取代的核苷、核苷酸及其类似物 背景 领域 本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核 苷、核苷酸及其类似物、包含一种或多种核苷、核苷酸及其类似物的药 物组合物，以及合成上述的方法。还公开了使用一种或多种核苷、核苷 酸及其类似物减轻和/或治疗副粘病毒和/或正粘病毒病毒感染的方法。 描述 呼吸道病毒感染包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染传染并且是每年 数百万人死亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻子、鼻窦、咽和/或 喉。下呼吸道病毒感染涉及声带下面的呼吸系统，包括气管、主支气管 和肺。 核苷类似物是已被证实在体外和体内发挥抗病毒活性的一类化合 物，因此已经成为用于治疗病毒感染的广泛研究的对象。核苷类似物通 常是治疗非活性化合物，其被宿主或病毒酶转化为它们各自的活性抗代 谢物，并且其反过来可抑制与病毒或细胞增殖有关的聚合酶。激活通过 多种机制发生，例如一种或多种磷酸盐基团的添加，和/或结合其他代谢 过程。 概述 本文公开的一些实施方案涉及式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前 述的药物可接受的盐。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染的方 法，其可包括给予患有副粘病毒病毒感染的对象有效量的一种或多种式 (I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或 多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药物组 合物。本文描述的其他实施方案涉及一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III) 的化合物或前述的药物可接受的盐在制备用于减轻和/或治疗副粘病毒病 毒感染的药物中的用途。本文描述的其他实施方案涉及用于减轻和/或治 疗副粘病毒病毒感染的式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可 接受的盐。本文公开的其他实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感 染的方法，其可包括使感染副粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)、 式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种 式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药物组合物 接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制副粘病毒的复制的方法，其可 包括使感染副粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式 (III)的化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式(II) 和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药物组合物接触。例如， 副粘病毒病毒感染能由亨尼帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸道病毒属、腮 腺炎病毒属、肺病毒属(包括呼吸道合胞体病毒感染)、偏肺病毒属、亨德 拉病毒、尼帕病毒、麻疹病毒、仙台病毒、腮腺炎病毒、人副流感病毒 (HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和HPIV-4)和/或人偏肺病毒引起。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗正粘病毒病毒感染的方 法，其可包括给予患有正粘病毒病毒感染的对象有效量的一种或多种式 (I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或 多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药物组 合物。本文描述的其他实施方案涉及一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III) 的化合物或前述的药物可接受的盐在制备用于减轻和/或治疗正粘病毒病 毒感染的药物中的用途。本文描述的其他实施方案涉及能用于减轻和/或 治疗正粘病毒病毒感染的式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物 可接受的盐。本文公开的其他实施方案涉及减轻和/或治疗正粘病毒病毒 感染的方法，其可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式 (I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或 多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药物组 合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制正粘病毒的复制的方法， 其可包括使感染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/ 或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式 (II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药物组合物接触。例 如，正粘病毒病毒感染可为流感病毒感染(例如，甲型流感、乙型流感和/ 或丙型流感)。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染和/ 或正粘病毒病毒感染的方法，其可包括给予患有病毒感染的对象有效量 的本文描述的化合物或其药物可接受的盐(例如，一种或多种式(I)、(II) 和/或(III)的化合物或前述的药物可接受的盐)，或包含一种或多种本文描 述的化合物结合一种或多种本文描述的试剂的药物组合物。本文公开的 一些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染和/或正粘病毒病毒 感染的方法，其可包括使感染病毒的细胞与有效量的本文描述的化合物 或其药物可接受的盐(例如，一种或多种式(I)、(II)和/或(III)的化合物或前 述的药物可接受的盐)或包含一种或多种本文描述的化合物结合一种或多 种本文描述的试剂的药物组合物接触。 附图简述 图1示出实施例RSV剂。 详细描述 副粘病毒(Paramyxoviridae)科是单链RNA病毒族。几种副粘病毒科 的属包括亨尼帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸道病毒属、腮腺炎病毒属、 肺病毒属和偏肺病毒属。这些病毒能通过与被污染的呼吸道飞沫或污染 物直接或紧密接触而在人与人之间传播。亨尼帕病毒属种包括亨德拉病 毒和尼帕病毒。麻疹病毒属的种为麻疹。呼吸道病毒属的种包括仙台病 毒和人副流感病毒1和3；且腮腺炎病毒属的种包括腮腺炎病毒和人副流 感病毒2和4。偏肺病毒属的种为人偏肺病毒。 肺病毒属的一种，人呼吸道合胞体病毒(RSV)能导致呼吸道感染，并 且可能与细支气管炎和肺炎有关。RSV感染的症状包括咳嗽、打喷嚏、 流鼻涕、发烧、食欲下降和哮喘。RSV是世界上一岁以下儿童的细支气 管炎和肺炎的最常见原因，并且可能是幼儿和成人的气管支气管炎的原 因。在美国，每年75,000至125,000的婴儿由于RSV而住院。在大于65 岁的成人中，估计14,000死亡和177,000住院治疗是因为RSV。 目前，感染RSV的人的治疗方案是有限的。通常用来治疗细菌感染 和非处方药物的抗生素对治疗RSV无效并且仅可帮助缓解一些症状。在 严重情况下，例如沙丁胺醇的雾化支气管扩张剂可用来缓解一些症状， 例如哮喘。(RSV-IGIV，MedImmune，批准用于不满24个 月的高危儿童)、(帕利珠单抗，MedImmune，批准用于不满24 个月的高危儿童)和(利巴韦林的气雾剂，ICNpharmaceuticals) 已被批准用于治疗RSV。 麻疹的症状包括发烧、咳嗽、流鼻涕、红眼和全身皮疹。一些患有 麻疹的患者可能发展肺炎、耳感染和支气管炎。腮腺炎导致唾液腺的红 肿。腮腺炎的症状包括发烧、食欲不振和疲乏。患者常通过接种三部分 MMR疫苗(麻疹、腮腺炎和风疹)对抗麻疹和腮腺炎。人副流感病毒包括 四种血清型，并且能导致上呼吸道和下呼吸道感染。人副流感病毒1 (HPIV-1)能与喉头炎有关；人副流感病毒3(HPIV-3)能与细支气管炎和肺 炎有关。根据疾病控制和预防中心(CDC)，没有对抗人副流感病毒的疫苗。 流感是单链RNA病毒和正粘病毒科成员。目前有三种流感：甲型流 感、乙型流感和丙型流感。基于进入血凝素(H或HA)和神经氨酸苷酶(N) 的病毒表面蛋白，甲型流感被进一步分类。有大约16H抗原(H1至H16) 和9N抗原(N1至N9)。甲型流感包括几种亚型，包括H1N1、H1N2、H2N2、 H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、 H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2、H10N7。正如RSV，流感病毒能 通过与感染的分泌物和/或受污染的表面或物体直接接触而在人与人之间 传播。来自流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水和窦感染 和耳感染。目前，FDA批准对抗流感感染的药物包括金刚烷胺、金刚烷 乙胺、(扎那米韦，GlaxoSmithKline)和(奥司他韦， Genentech)。 定义 除非另外规定，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域一 般技术人员通常理解的相同含义。除非另外规定，所有专利、申请、公 开申请和本文引用的其他公开以其整体通过引用并入本文。除非另外规 定，在本文的术语有多个定义的情况下，以本部分的定义为准。 如本文使用的，任何“R”基团，例如但不限于R1A、R2A、R3A、R4A、 R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、 R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、R22A、R23A、R24A、R25A、R26A、R27A、 R28A、R29A、R30A、R31A、R32A、R33A、R34A、R35A、R36A、R37A、R38A、 R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R6B、R7B、R8B、R9B、R10B、R11B、R12B、 R13B、R14B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R6C、R7C、R8C、R9C、R10C、 R11C、R12C、R13C、R14C、R15C、R16C、R17C、R18C、R19C、R20C、R21C、R22C和R23C，代表能与指出原子连接的取代基。R基团可为取代的或未取代 的。如果两个“R”基团被描述为“在一起”，则R基团与其所连接的原子能 形成环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于， 如果NRaRb基团的Ra和Rb被指明“在一起”，则是指它们彼此共价连接以 形成环： 此外，如果两个“R”基团被描述为与其连接的原子“在一起”以形成 环作为任选的技术方案，则R基团不局限于前面定义的变量或取代基。 每当基团被描述为“任选取代的”时，则基团可为未取代的或被一个 或多个所示的取代基取代。相似地，当基团被描述为“未取代的或取代的” 时，如果是取代的，则取代基可选自一种或多种所示的取代基。如果没 有指出取代基，则是所述的“任选取代的”或“取代的”基团可单独和独立地 被选自以下的一种或多种基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯 基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基) 烷基、羟基、被护羟基、烃氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫 基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨 基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺 酰胺基、C-羧基、被护C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰 酸基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代 烃氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷亚磺酰氨基、氨基、单取代氨 基和双取代氨基及其被护衍生物。 如本文使用的，“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或 环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基环中的碳原子数， 其中“a”和“b”是整数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基环、环烯基环、环 炔基环、芳基环、杂芳基环或杂脂环基环可包含“a”至“b”个碳原子，包括 “a”和“b”个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个 碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、 CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果没有指定烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的“a”和“b”， 则假设这些定义中所描述的是最广泛的范围。 如本文使用的，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或叁键)烃基团的 直链烃链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当在本文出现时， 诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的各个整数；例如，“1至20个 碳原子”是指可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至并且包 括20个碳原子的烷基，尽管本定义还涵盖其中没有指定数值范围的术语 “烷基”的出现)。烷基还可为具有1至10个碳原子的中等大小烷基。烷基 还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以指定为“C1-C4烷基”或类似名称。仅通过实例，“C1-C4烷基”表示烷基链中有一至四个碳 原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双 键的烃基。烯基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个叁 键的烃基。炔基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或叁键)单环或多环 烃环体系。当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。环 烷基能在环中包含3至10个原子或在环中包含3至8个原子。环烷基可 为未取代的或取代的。典型环烷基包括但绝不限于环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、环庚基和环辛基。 如本文使用的，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键 的单环或多环烃环体系；尽管，如果有多于一个，则双键不能形成遍及 所有环的完全离域的π-电子体系(否则，基团将为本文定义的“芳基”)。当 包含两个或多个环时，环可以稠合方式连接在一起。环烯基可为未取代 的或取代的。 如本文使用的，“环炔基”是指在至少一个环中包含一个或多个叁键 的单环或多环烃环体系。如果有多于一个叁键，则叁键不能形成遍及所 有环的完全离域的π-电子体系。当包含两个或多个环时，环可以稠合方 式连接在一起。环炔基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域的π-电子体 系的碳环(全部为碳)单环或多环芳香族环体系(包括其中两个碳环共享化 学键的稠环体系)。芳基中的碳原子数可变化。例如，芳基可为C6-C14芳 基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基 可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子，即除了碳之 外的元素包括但不限于氮、氧和硫，的单环或多环芳香族环体系(具有完 全离域的π-电子体系的环体系)。杂芳基环中的原子数可变化。例如，杂 芳基在环中可包含4至14个原子、在环中可包含5至10个原子或在环 中可包含5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，例如至 少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环，共享至少一个 化学键的稠环体系。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、 苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、 噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、 吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三 唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异 喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、 七元、八元、九元、十元、直至18元的单环、二环和三环环体系，其中 碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环体系。然而，杂环可任选包含 一个或多个以在所有环中不发生完全离域的π-电子体系的方式排列的不 饱和键。杂原子是除了碳之外的元素，其包括但不限于氧、硫和氮。杂 环还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团以使所述定义包括氧代体 系和硫代体系，例如内酰胺、内酯、环二酰亚胺(cyclicimide)、环硫代二 酰亚胺和环氨基甲酸酯。当包含两个或多个环时，可以稠合方式将环连 接在一起。此外，杂脂环中的任何氮可被季铵化。杂环基或杂脂环基团 可为未取代的或取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”基团的实例包括但不 限于1,3-二氧杂环己烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧 杂环戊烷、1,3-二氧杂环戊烷、1,4-二氧杂环戊烷、1,3-氧硫杂环己烷、1,4- 氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、 1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚 胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、 三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、 噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶 N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢化吡咯(pyrrolidione)、 4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢 噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜和它们的苯并稠合类似物(例 如，苯并咪唑烷酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧苯基)。 如本文使用的，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烃基连接的 作为取代基的芳基。芳烷基的低级亚烃基和芳基可为取代的或未取代的。 实例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。 如本文使用的，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烃基连 接的作为取代基的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烃基和杂芳基可为取代的 或未取代的。实例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基 烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基 烷基和它们的苯并稠合类似物。 “(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指通过低级亚烃基连接的作为 取代基的杂环或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烃基和杂环基可为取 代的或未取代的。实例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4- 基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)甲基和(1,3-噻嗪烷-4- 基)甲基。 “低级亚烃基”为通过其末端碳原子连接分子片段以形成键的直链 -CH2-共享基团。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、 亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。能通过在“取代的”定 义下所列举的取代基来替换低级亚烃基的一个或多个氢从而将低级亚烃 基取代。 如本文使用的，“烃氧基”是指式–OR，其中R为本文定义的烷基、 烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳 烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。烃氧基的非限制性列举为甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲 丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苄氧基(benzoxy)。烃氧基可为取代的或未 取代的。 如本文使用的，“酰基”是指通过羰基连接的作为取代基的氢、烷基、 烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙 烯酰基。酰基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代 的烷基。示例性羟基烷基包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基 丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代 (例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)的烷基。这类基团包括但 不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异 丁基。卤代烷基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“卤代烃氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素(例 如，单卤代烃氧基、二卤代烃氧基和三卤代烃氧基)取代的烃氧基。这类 基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1- 氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烃氧基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“芳硫基”是指RS-，其中R为芳基，例如但不限于苯 基。芳硫基可为取代的或未取代的。 “烃硫基”基团是指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、 环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基) 烷基或(杂脂环基)烷基。烃硫基可为取代的或未取代的。 “亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可与相对于烃硫基的定 义相同。亚磺酰基可为取代的或未取代的。 “磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R可与相对于烃硫基的定义相 同。磺酰基可为取代的或未取代的。 “O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为如本文定义的氢、 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环 基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。O-羧基可为取代的或未取 代的。 术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可与相对于O-羧 基的定义相同。酯和C-羧基可为取代的或未取代的。 “硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R能与相对于O-羧基的定 义相同。硫代羰基可为取代的或未取代的。 “三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X3CSO2-“基团，其中各个X为卤素。 “三卤代甲烷亚磺酰氨基”基团是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中各个 X为卤素，且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、 芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。 如本文使用的，术语“氨基”是指–NH2基团。 如本文使用的，术语“羟基”是指–OH基团。 “氰基”基团是指“-CN”基团。 如本文使用的，术语“叠氮基”是指–N3基团。 “异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。 “硫氰酸基”基团是指“-CNS”基团。 “异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。 “巯基”基团是指“-SH”基团。 “羰基”基团是指C＝O基团。 “S-磺酰胺基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地 为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、 杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。S-磺酰胺基可为取 代的或未取代的。 “N-磺酰胺基”基团是指“RSO2N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为 氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂 脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。N-磺酰胺基可为取代 的或未取代的。 “O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可 独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂 芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。O-氨基甲酰 基可为取代的或未取代的。 “N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(RA)-“基团，其中R和RA可独 立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳 基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。N-氨基甲酰基 可为取代的或未取代的。 “O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和 RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、 杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨 基甲酰基可为取代的或未取代的。 “N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、 杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨 基甲酰基可为取代的或未取代的。 “C-酰胺基”基团是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地 为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、 杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。C-酰胺基可为取代 的或未取代的。 “N-酰胺基”基团是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为 氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂 脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。N-酰胺基可为取代的 或未取代的。 如本文使用的，术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列的放 射稳定的原子中的任一个，例如氟、氯、溴和碘。 在未规定取代基(例如，卤代烷基)数量的情况下，可存在一个或多个 取代基。例如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同卤素。作为另 一实例，“C1-C3烃氧基苯基”可包括一个或多个相同或不同的包含一个、 两个或三个原子的烃氧基。 如本文使用的，除非另有说明，任何保护基团、氨基酸和其他化合 物的缩写与它们的习惯用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学委员会命 名法(参见，Biochem.11:942-944(1972))相一致。 术语“核苷”以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用，并且是 指由通过N-糖苷键与杂环碱或其互变异构体连接的任选取代的戊糖部分 或改性戊糖部分，例如通过嘌呤碱基的9-位或嘧啶碱基的1-位连接的任 选取代的戊糖部分或改性戊糖部分组成的化合物。实例包括但不限于包 含核糖部分的核糖核苷和包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷。改性戊糖 部分为其中氧原子被碳取代和/或碳被硫或氧原子取代的戊糖部分。“核 苷”是可具有取代的碱基和/或糖部分的单体。此外，可将核苷并入较大的 DNA和/或RNA聚合物和低聚物。在一些情况下，核苷可为核苷类似物 药物。 术语“核苷酸”以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用并且是 指具有与例如在5’-位戊糖部分连接的磷酸酯。 如本文使用的，术语“杂环碱”是指能与任选取代的戊糖部分或改性 戊糖部分连接的任选取代的含氮杂环基。在一些实施方案中，杂环碱能 选自任选取代的嘌呤-碱基、任选取代的嘧啶-碱基和任选取代的三唑-碱 基(例如，1,2,4-三唑)。术语“嘌呤-碱基”以本领域技术人员理解的一般含 义在本文使用，并且包括其互变异构体。类似地，术语“嘧啶-碱基”以本 领域技术人员理解的一般含义在本文使用，并且包括其互变异构体。任 选取代的嘌呤-碱基的非限制性列举包括嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌 呤、黄嘌呤、别黄嘌呤、7-烷基鸟嘌呤(例如，7-甲基鸟嘌呤)、可可碱、 咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶-碱基的实例包括但不限于胞嘧啶、胸腺 嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如，5-甲基胞嘧啶)。 任选取代的三唑-碱基的实例为1,2,4-三唑-3-甲酰胺。杂环碱的其他非限 制性实例包括二氨基嘌呤、8-氧代-N6-烷基腺嘌呤(例如，8-氧代-N6-甲基 腺嘌呤)、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、N4,N4-乙醇胞嘧 啶、N6,N6-乙醇-2,6-二氨基嘌呤、5-卤代尿嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶和5- 溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤和第5,432,272号和第 7,125,855号美国专利中描述的其他杂环碱，其通过引用并入本文并意于 公开其他的杂环碱的限制性目的。在一些实施方案中，杂环碱能任选地 被胺或烯醇保护基团取代。 术语“–N–连接氨基酸”是指通过主链氨基或单取代的氨基与所示部 分连接的氨基酸。当在–N–连接氨基酸中连接氨基酸时，作为主链氨基或 单取代的氨基的一部分的氢原子之一不存在并且该氨基酸通过氮连接。 N-连接氨基酸可为取代的或未取代的。 术语“–N–连接氨基酸酯衍生物”是指其中主链羧酸基团已被转化为 酯基团的氨基酸。在一些实施方案中，酯基团具有选自烷基-O-C(＝O)-、 环烷基-O-C(＝O)-、芳基-O-C(＝O)-和芳基(烷基)-O-C(＝O)-的式。酯基团的 非限制性列举包括下列取代的和未取代的形式：甲基-O-C(＝O)-、乙基 -O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、正丁基-O-C(＝O)-、异 丁基-O-C(＝O)-、叔丁基-O-C(＝O)-、新戊基-O-C(＝O)-、环丙基-O-C(＝O)-、 环丁基-O-C(＝O)-、环戊基-O-C(＝O)-、环己基-O-C(＝O)-、苯基-O-C(＝O)-、 苄基-O-C(＝O)-和萘基-O-C(＝O)-。N-连接氨基酸酯衍生物可为取代的或未 取代的。 术语“–O–连接氨基酸”是指通过来自其主链羧酸基团的羟基与所示 部分连接的氨基酸。当在–O–连接氨基酸中连接氨基酸时，作为其主链羧 酸基团的羟基的一部分的氢不存在并且氨基酸通过氧连接。O-连接氨基 酸可为取代的或未取代的。 如本文使用的，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准氨基酸 二者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。适合 的氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、 谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨 酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨 酸和缬氨酸。适合的氨基酸的其他实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素 (hypusine)、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、 α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。 术语“硫代磷酸酯”和“硫代磷酸酯(phosphothioate)”是指式 其质子化形式(例如，)及其互变异 构体(例如)的化合物。 如本文使用的，术语“磷酸酯”以本领域技术人员理解的一般含义使 用，并且包括其质子化形式(例如，)。如本文使 用的，术语“单磷酸酯”、“二磷酸酯”和“三磷酸酯”以本领域技术人员理解 的一般含义使用，并且包括质子化形式。 本文使用的术语“保护基团”和“多个保护基团”是指加入至分子以防 止分子中存在的基团发生不期望的化学反应的任何原子或原子基团。保 护基团部分的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第3版，JohnWiley&Sons,1999 并且在J.F.W.McOmie，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学 中的保护基团)，PlenumPress，1973中进行描述，其二者通过引用并入 本文意于公开合适保护基团的限制性目的。保护基团部分可通过对某些 反应条件稳定并且在方便阶段使用本领域已知方法容易去除的方式来进 行选择。保护基团的非限制性列举包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和 烃氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基 羰基和芳基烃氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧 基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例 如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基 甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，碳 酸甲氧基甲酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮(例如， 二甲基缩醛)；环缩酮(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷和本文 描述的那些)；无环缩醛；环缩醛(例如，本文描述的那些)；无环半缩醛； 环半缩醛；环二硫代缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环 (1,3-dithiolane))；原酸酯(例如，本文描述的那些)和三芳基甲基(例如，三 苯甲基；一甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)； 4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；和本文描述的那些)。 术语“药物可接受的盐”是指对所施用的生物体不产生显著刺激并且 不破坏化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所 述盐为化合物的酸加成盐。能通过使化合物与无机酸反应获得药物盐， 所述无机酸例如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。能 通过使化合物与有机酸反应获得药物盐，所述有机酸例如脂肪族或芳香 族的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、 柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸 或萘磺酸。还能通过使化合物与碱反应以形成盐来获得药物盐，例如铵 盐、诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐、诸如 二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环 己基胺、三乙醇胺、乙二胺的有机碱盐和与诸如精氨酸和赖氨酸的氨基 酸的盐。 除非另外规定，本申请中使用的术语和短语及其变型，特别是在所 附的权利要求中应被解释为开放式的而非限定。作为前述的实例，术语‘包 括(including)’应被理解为是指‘包括而不限于(including,without limitation)’、‘包括但不限于(includingbutnotlimitedto)’等；本文使用的术 语‘包含(comprising)’与‘包括(including)’、‘含有(containing)’或‘特征在于 (characterizedby)’同义并且为包括式或开放式，并且不排除附加、未列举 的元素或方法步骤；术语‘具有’应被解释为‘具有至少’；术语‘包括 (includes)’应被解释为‘包括但不限于’；术语‘实例’用于提供所讨论项目的 示例性实例，不是其详尽或限制性列举；并且术语如‘优选地’、‘优选的’、 ‘期望的’或‘所需的’和类似含义词语的使用不应被解释为暗示某些特征对 于本发明的结构或功能是关键的、必要的或甚至重要的，而相反应被解 释为仅意图强调可或者不可用于特定实施方案的替代或附加的特征。此 外，短语“具有至少”或“包括至少”与术语“包括”同义理解。当在方法的上 下文中使用时，术语“包括”是指所述方法包括至少列举的步骤，但可包 括附加步骤。当在化合物、组合物或设备的上下文中使用时，术语“包括” 是指化合物、组合物或设备至少包括列举特征或组分，但还可包括附加 特征或组分。类似地，除非另作明确说明，与连接词‘和’连接的项目组不 应被理解为存在于所述组中各个项目均是必须的，但相反应被理解为‘和/ 或’。类似地，除非另作明确说明，与连接词‘或’连接的项目组不应被理 解为所述组之间需要相互排斥，但相反应被理解为‘和/或’。 关于本文基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员根 据对上下文和/或申请的适用能从复数转化为单数和/或从单数转化为复 数。为了清楚，可在本文明确阐述各个单数/复数排列。不定冠词“a”或“an” 不排除复数。单个方法或其他装置可实现权利要求列举的几个项目的功 能。以相互不同的从属权利要求形式列举的一些方案的单纯事实不表明 这些方案的组合不具有优势。权利要求中的任何引用符号不应被解释为 限制所述范围。 应当理解，在本文描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中， 如果未清楚规定绝对立体化学，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型 或其混合物。因此，本文提供的化合物可为对映异构体纯的、对映异构 体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或 立体异构体混合物。此外，应当理解，在本文描述的产生可被定义为E 或Z的几何异构体的具有一个或多个双键的任何化合物中，各个双键可 独立地为E或Z、其混合物。 相似地，应当理解，在描述的任何化合物中，还意图包括所有互变 异构体形式。例如，意图包括所有磷酸酯和硫代磷酸酯基团的互变异构 体。硫代磷酸酯的互变异构体的实例包括下列：此外，意图包括所有本领域 已知的杂环碱的互变异构体，包括天然和非天然嘌呤-碱基和嘧啶-碱基的 互变异构体。 应当理解，在本文公开的化合物具有空化合价的情况下，则化合价 被氢或其同位素填充，例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)。 应当理解，可将本文描述的化合物进行同位素标记。使用诸如氘的 同位素取代可产生一些源于更大的代谢稳定性的治疗优势，例如，增加 体内半衰期或减少剂量需求。化合物结构中代表的各个化学元素可包括 所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确公开氢原子或 者理解为存在于化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置，氢原 子可为任何氢的同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非 上下文作出明确说明素，本文对化合物的引用包括所有潜在同位素形式。 应当理解，本文描述的方法和组合包括晶体形式(还称为多晶型，其 包括化合物相同元素组合物的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化 物和水合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物以具有诸如水、乙 醇等的药物可接受的溶剂的溶剂化物形式存在。在其他实施方案中，本 文描述的化合物以非溶剂化物形式存在。溶剂化物包含化学计量或非化 学计量的溶剂，并且其可在结晶过程中与诸如水、乙醇等的药物可接受 的溶剂形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。 此外，本文提供的化合物能以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在。通常， 为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化物形式被认为等价于非溶 剂化物形式。 在提供值的范围的情况下，应当理解，所述范围的上限和下限以及 上限和下限之间的各个中间值包括在实施方案内。 化合物 本文公开的一些实施方案涉及选自式(I)、式(II)和式(III)的化合物或 前述的药物可接受的盐： 其中：B1A、B1B和B1C可独立地为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任 选取代的杂环碱；R1A能选自氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接 氨基酸、当所述式(I)的虚线(------) 为单键时，R2A可为CH2且R3A可为O(氧)；当所述式(I)的虚线(------)不 存在时，R2A可选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取 代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的–O–C1-6烷基、任选 取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基和氰基，且R3A可选自OH、 –OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接氨基酸；R1B可选自O-、OH、 任 选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R1C和R2C能独立地选自O-、OH、任选取代的C1-6烃氧基、任选取代的N-连接 氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；或者R1C可为 且R2C可为O-或OH；R2B和R3C可独立地选自任 选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取 代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基、 任选取代的C3-6环烷基和氰基；R4C可选自OH、–OC(＝O)R”C和任选取代 的O-连接氨基酸；R4A、R3B和R5C可独立地为卤素；R5A、R4B和R6C可 独立地为氢或卤素；R6A、R7A和R8A可独立地选自不存在、氢、任选取 代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代 的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷 基、任选取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、或R6A可为且R7A可为不存 在或为氢；或R6A和R7A可在一起形成选自任选取代的和任选取 代的的部分，其中所述与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所 述部分形成六元至十元环体系；R9A可独立地选自任选取代的C1-24烷基、 任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、 任选取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选取代的N-连接氨基酸和任选取 代的N-连接氨基酸酯衍生物；R10A和R11A可独立地为任选取代的N-连接 氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R12A、R13A和R14A可独立 地为不存在或为氢；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A可独立 地为氢、任选取代的C1-24烷基或烃氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R5B、 R6B、R8B、R9B、R9C、R10C、R12C和R13C可独立地选自氢、任选取代的C1-24 烷基和任选取代的芳基；R21A、R24A、R7B、R10B、R11C和R14C可独立地选 自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷 基和任选取代的–O–芳基；R25A、R29A、R11B和R15C可独立地选自氢、任 选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R16C、R17C和R18C可独立地为不 存在或为氢；R26A和R27A可独立地为-C≡N或任选取代的选自C2-8有机基 羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机基氨基羰基的取代基；R28A可选自氢、 任选取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、 任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A可独立地 选自氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；对于式(III)，------- 可为单键或双键；当-------为单键时，各个R7C和各个R8C可独立地为氢 或卤素；且当-------为双键时，各个R7C不存在且各个R8C可独立地为氢 或卤素；R”A和R”C可独立地为任选取代的C1-24-烷基；m和n可独立地 为0或1；p和q可独立地选自1、2和3；r可为1或2；Z1A、Z2A、Z3A、 Z4A、Z1B、Z2B和Z1C可独立地为O或S；且条件是当所述式(I)的虚线(------) 不存在时；R1A为其中R8A为未取代的C1-4烷基或任选被卤 素或甲基对位取代的苯基且R9A为氨基酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、 正丁基酯、苄基酯或苯基酯，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、 亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸和脯氨酸；R3A为OH；R4A为氟； R5A为氟或氢；且B1A为未取代的尿嘧啶；则R2A不可为–OCH3；条件是 当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不可为烯基；条件是当所述式(I) 的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氢；且 B1A为未取代的胸腺嘧啶；则R2A不可为被N-酰胺基(例如，-NC(＝O)CF3) 任选取代的C1烷基；且条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为 H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不可为乙炔基。 在一些实施方案中，化合物可为式(I)的化合物或其药物可接受的 盐，其中：B1A可为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任选取代的 杂环碱；R1A可选自氢、当所 述式(I)的虚线(------)为单键时，R2A为CH2且R3A为O(氧)；当所述式 (I)的虚线(------)不存在时，R2A可选自任选取代的C1-6烷基、任选取代 的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取 代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基 和氰基，且R3A为OH；R4A可为卤素；R5A可为氢或卤素；R6A、R7A和R8A可独立地为选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代 的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取 代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的 芳基(C1-6烷基)、任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选取代的 –(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、R6A可为且R7A可为不存在或为氢；或R6A和 R7A可在一起以形成选自任选取代的和任选取代的 的部分，其中所述与R6A和R7A连接的氧、磷和该部分形 成六元至十元环体系；R9A可独立地为选自任选取代的C1-24烷基、任 选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、 任选取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选取代的N-连接氨基酸和任选 取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R10A和R11A可独立地为任选取代的 N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R12A、R13A和R14A可独立地为不存在或为氢；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个 R18A可独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烃氧基；R19A、R20A、R22A和R23A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基； R21A和R24A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、 任选取代的–O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基；R25A和R29A可独立 地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R26A和R27A可独 立地为-C≡N或选自C2-8有机基羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机基氨 基羰基的任选取代的取代基；R28A可选自氢、任选取代的C1-24-烷基、 任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷 基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A可独立地选自氢、任选取代 的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取 代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；m可为0或1；p和q可 独立地选自1、2和3；r可为1或2；Z1A、Z2A、Z3A和Z4A可独立地 为O或S；在一些实施方案中，式(I)的化合物能具有本文显示的结构， 条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为其中 R8A为未取代C1-4烷基或任选被卤素或甲基对位取代的苯基且R9A为氨 基酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、正丁基酯、苄基酯或苯基酯，所 述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯基丙氨酸、色氨 酸、蛋氨酸和脯氨酸；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为 未取代的尿嘧啶；则R2A不为–OCH3；条件是当所述式(I)的虚线(------) 不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取 代的胞嘧啶；则R2A不为烯基；条件是当所述式(I)的虚线(------)不存 在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氢；且B1A为未取代的 胸腺嘧啶；则R2A不为被N-酰胺基取代的C1烷基；且条件是当所述式 (I)的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟； 且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为乙炔基。 在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中， R6A和R7A都可为氢。在其他实施方案中，R6A和R7A都可为不存在。 在其他实施方案中，至少一个R6A和R7A可为不存在。在其他实施方 案中，至少一个R6A和R7A可为氢。本领域技术人员理解当R6A和/或 R7A不存在时，缔合的氧具有负电荷。例如，当R6A不存在时，与R6A缔合的氧具有负电荷。在一些实施方案中，Z1A可为O(氧)。在其他实 施方案中，Z1A可为S(硫)。在一些实施方案中，R1A可为单磷酸酯。 在其他实施方案中，R1A可为单硫代磷酸酯。 在一些实施方案中，当R1A为时，R6A和R7A中的一个 可为氢，且R6A和R7A中的另一个选自任选取代的C1-24烷基、任选取 代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任 选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取 代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和R7A中的一个可为氢， 且R6A和R7A中的另一个可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案 中，R6A和R7A二者可独立地选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的 C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取 代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的 芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和R7A二者可为任选取代的 C1-24烷基。在其他实施方案中，R6A和R7A二者可为任选取代的C2-24烯基。在一些实施方案中，R6A和R7A可独立地为以下基团的任选取代 的变型：十四碳烯基(myristoleyl)、肉豆蔻基、棕榈油酰基、十六烷醇 基、十六碳烯基(sapienyl)、油烯基、9-反-十八烯基(elaidyl)、十八烯 醇(vaccenyl)、亚油醇基(linoleyl)、α-亚麻醇基(α-linolenyl)、花生酰基 (arachidonyl)、二十碳五烯基(eicosapentaenyl)、二十二烯基(erucyl)、 二十二碳六烯基(docosahexaenyl)、辛酰基(caprylyl)、癸酰基(capryl)、 月桂酰基(lauryl)、硬脂酰基(stearyl)、二十烷醇基(arachidyl)、二十二 烷醇基(behenyl)、二十四烷基(lignoceryl)和蜡基(cerotyl)。 在一些实施方案中，至少一个R6A和R7A可为–(CR15AR16A)p–O–C1-24 烷基。在其他实施方案中，R6A和R7A都可为–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基。 在一些实施方案中，各个R15A和各个R16A为氢。在其他实施方案中，至 少一个R15A和R16A为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，至少一 个R15A和R16A为烃氧基(例如，苄氧基)。在一些实施方案中，p可为1。 在其他实施方案中，p可为2。在其他实施方案中，p可为3。 在一些实施方案中，至少一个R6A和R7A可为–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。在其他实施方案中，R6A和R7A都可为–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。 在一些实施方案中，各个R17A和各个R18A为氢。在其他实施方案中，至 少一个R17A和R18A为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，q可为 1。在其他实施方案中，q可为2。在其他实施方案中，q可为3。当R6A和R7A的至少一个为–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基或–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基时，C1-24烷基可选自辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻基、十六 烷醇基、硬脂酰基、二十烷醇基、二十二烷醇基、二十四烷基和蜡基， 且C2-24烯基可选自十四碳烯基、棕榈油酰基、十六碳烯基、油烯基、9- 反-十八烯基、十八烯醇、亚油醇基、α-亚麻醇基、花生酰基、二十碳五 烯基、二十二烯基、二十二碳六烯基。 在一些实施方案中，当R1A为时，R6A和R7A的至少一 个可选自并且 R6A和R7A的另一个可选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选 取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任 选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取 代的芳基(C1-6烷基)。 在一些实施方案中，R6A和R7A的至少一个可为或 在一些实施方案中，R6A和R7A二者可为 当R6A和R7A中的一个或二者均为时，R19A和R20A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；且 R21A可选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的 –O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基。在一些实施方案中，R19A和R20A可为氢。在其他实施方案中，至少一个R19A和R20A可为任选取代的 C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R21A可为任选取代 的C1-24烷基。在其他实施方案中，R21A可为任选取代的芳基。在其他 实施方案中，R21A可为任选取代的–O–C1-24烷基或任选取代的–O–芳 基。 在一些实施方案中，R6A和R7A二者可为当 R6A和R7A中的一个或二者均为时，R22A和R23A可 独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R24A可独立 地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的 –O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基；且Z4A可独立地为O(氧)或S (硫)。在一些实施方案中，R22A和R23A可为氢。在其他实施方案中， 至少一个R22A和R23A可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。 在一些实施方案中，R24A可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案 中，R24A可为任选取代的芳基。在其他实施方案中，R24A可为任选取 代的–O–C1-24烷基或任选取代的–O–芳基。在一些实施方案中，Z4A可 为O(氧)。在其他实施方案中，Z4A可为或S(硫)。在一些实施方案中， R6A和R7A中的一个或二者可为异丙基羰基氧基甲基。在一些实施方案 中，R6A和R7A中的一个或二者可为特戊酰基氧基甲基。 在一些实施方案中，R6A和R7A二者均可为当R6A和R7A中的一个或二者均为时，R26A和R27A可独立地为-C≡N或选自C2-8有机基羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机 基氨基羰基的任选取代的取代基；R28A可选自氢、任选取代的C1-24- 烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；且r可为1或2。在一些实施方案 中，R26A可为-C≡N且R27A可为任选取代的C2-8烃氧基羰基、例如 –C(＝O)OCH3。在其他实施方案中，R26A可为-C≡N且R27A可为任选取 代的C2-8有机基氨基羰基，例如，–C(＝O)NHCH2CH3和 –C(＝O)NHCH2CH2苯基。在一些实施方案中，R26A和R27A二者可为任 选取代的C2-8有机基羰基，例如–C(＝O)CH3。在一些实施方案中，R26A和R27A二者可为任选取代的C1-8烃氧基羰基，例如，–C(＝O)OCH2CH3和–C(＝O)OCH3。在一些实施方案中，包括本段中描述的那些，R28A可为任选取代的C1-4-烷基。在一些实施方案中，R28A可为甲基或叔丁 基。在一些实施方案中，R可为1。在其他实施方案中，R可为2。 的实例包括但不限于下列： 在一些实施方案中，R6A和R7A都可为任选取代的芳基。在一些实施 方案中，R6A和R7A的至少一个可为任选取代的芳基。例如，R6A和R7A二者均可为任选取代的苯基或任选取代的萘基。当取代时，取代的芳基 能被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，取代 基可相同或不同。在一些实施方案中，当至少一个R6A和R7A为取代的苯 基时，取代的苯基可为对-、邻-或间-取代的苯基。 在一些实施方案中，R6A和R7A都可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在 一些实施方案中，至少一个R6A和R7A可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。 例如，R6A和R7A二者可为任选取代的苄基。当取代时，取代的苄基能被 1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，取代基可相 同或不同。在一些实施方案中，芳基(C1-6烷基)的芳基可为对-、邻-或间- 取代的苯基。 在一些实施方案中，R6A和R7A都可为在一些 实施方案中，至少一个R6A和R7A可为在一些实 施方案中，R25A可为氢。在其他实施方案中，R25A可为任选取代的C1-24 烷基。在其他实施方案中，R25A可为任选取代的芳基。在一些实施方 案中，R25A可为C1-6烷基、例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。 在一些实施方案中，R6A和R7A都均可为在一些实 施方案中，R6A和R7A的至少一个可为在一些实施方案 中，R29A可为氢。在其他实施方案中，R29A可为任选取代的C1-24烷基。 在一些实施方案中，R29A可为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其他实施方案中，R29A可为任 选取代的芳基，例如任选取代的苯基或任选取代的萘基。 在一些实施方案中，R1A可为R6A可为 R7A可为不存在或为氢；R12A、R13A和R14A可独立地为不存在或为氢；且m可为0或1。在一些实施方案中，m 可为0，并且R7A、R12A和R13A可独立地为不存在或为氢。在其他实 施方案中，m可为1，且R7A、R12A、R13A和R14A可独立地为不存在或 为氢。本领域技术人员理解当m为0时，R6A可为二磷酸酯，当Z1A为氧时，或α-硫代二磷酸酯，当Z1A为硫时。同样地，本领域技术人 员理解当m为1时，R6A可为三磷酸酯，当Z1A为氧时、或α-硫代三 磷酸酯，当Z1A为硫时。 在一些实施方案中，R6A和R7A可在一起以形成任选取代的 例如，R1A可为任选取代的当取代时，环能被取 代1、2、3或3或多次。当被多个取代基取代时，取代基可相同或不 同。在一些实施方案中，当R1A为时，环能被任选取代的芳 基和/或任选取代的杂芳基取代。适合的杂芳基的实例为吡啶基。在一 些实施方案中，R6A和R7A可在一起以形成任选取代的例如 其中R32A可为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任 选取代的杂环基。 在一些实施方案中，R6A和R7A可在一起以形成任选取代的 其中与R6A和R7A连接的氧、磷与该部分形成六元至十 元环体系。任选取代的的实例包括 在一些实施方案中，R6A和R7A可相同。在一些实施方案中，R6A和 R7A可不同。 在一些实施方案中，Z1A可为氧。在其他实施方案中，Z1A可为硫。 在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R8A 可选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任 选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯 基；且R9A可独立地选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、 任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环 烯基。 在一些实施方案中，R8A可为氢，且R9A可为任选取代的C1-6烷基。 适合的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在其他实施方案 中，R8A可为氢，且R9A可为NR30AR31A，其中R30和R31可独立地选自氢、 任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、 任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基。 在一些实施方案中，R8A可为不存在或为氢；且R9A可为任选取代 的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在其他实施 方案中，R8A可为任选取代的芳基；且R9A可为任选取代的N-连接氨 基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在其他实施方案中，R8A可为任选取代的杂芳基；且R9A可为任选取代的N-连接氨基酸或任选 取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在一些实施方案中，R9A可选自丙氨 酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、 脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖 氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。 任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物的实例包括以下基团的任选取代 的变型：丙氨酸异丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基酯、缬氨 酸异丙基酯和亮氨酸异丙基酯。在一些实施方案中，R9A能具有结构 其中R33A可选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取 代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选 取代的卤代烷基；R34A可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的 C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取 代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R35A可为氢或任选取代 的C1-4-烷基；或R34A和R35A可在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。 当R34A被取代时，R34A能被一个或多个取代基取代，所述取代基选 自N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳 基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R34A可为未取代的C1-6-烷基、 例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R34A可为氢。在其他实施方 案中，R34A可为甲基。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的C1-6烷基。 任选取代的C1-6-烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己 基(支链和直链)。在一些实施方案中，R33A可为甲基或异丙基。在一些实 施方案中，R33A可为乙基或新戊基。在其他实施方案中，R33A可为任选取 代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代 的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个实施方案中，R33A可为任选取代的环己基。在其他实施方案中，R33A可为任选取代的芳基， 例如苯基和萘基。在其他实施方案中，R33A可为任选取代的芳基(C1-6烷 基)。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的苄基。在一些实施方案中， R33A可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R35A可为氢。在其他实施方案中，R35A可为任选取代的C1-4-烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中， R35A可为甲基。在一些实施方案中，R34A和R35A可在一起以形成任选取 代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代 的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。根据对于R34A和R35A所选 择的基团，R34A和R35A连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，R34A和R35A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R34A和R35A连 接的碳可为(S)-手性中心。 在一些实施方案中，当R1A为时，Z2A可为O(氧)。在 其他实施方案中，当R1A为时，Z2A可为S(硫)。 在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R10A 和R11A可均为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸 酯衍生物。在一些实施方案中，R10A和R11A可独立地选自丙氨酸、天 冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、 丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋 氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。在一些 实施方案中，R10A和R11A可为以下基团的任选取代的变型：丙氨酸异 丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基酯、缬氨酸异丙基酯和亮氨 酸异丙基酯。在一些实施方案中，R10A和R11A能独立地具有结构 其中R36A可选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取 代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选 取代的卤代烷基；R37A可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的 C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取 代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R38A可为氢或任选取代 的C1-4-烷基；或R37A和R38A可在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。 当R37A被取代时，R37A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选 自N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳 基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R37A可为未取代的C1-6-烷基、 例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R37A可为氢。在其他实施方 案中，R37A可为甲基。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的C1-6烷基。 任选取代的C1-6-烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己 基(支链和直链)。在一些实施方案中，R36A可为甲基或异丙基。在一些实 施方案中，R36A可为乙基或新戊基。在其他实施方案中，R36A可为任选取 代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代 的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个实施方案中，R36A可为任选取代的环己基。在其他实施方案中，R36A可为任选取代的芳基， 例如苯基和萘基。在其他实施方案中，R36A可为任选取代的芳基(C1-6烷 基)。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的苄基。在一些实施方案中， R36A可为任选取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R38A 可为氢。在其他实施方案中，R38A可为任选取代的C1-4-烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中， R38A可为甲基。在一些实施方案中，R37A和R38A可在一起以形成任选取 代的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代 的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。根据对于R37A和R38A选择 的基团，R37A和R38A连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，R37A和R38A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R37A和R38A连 接的碳可为(S)-手性中心。 适合的基团的实例包括下列： 在一些实施方案中，R10A和R11A可相同。在一些实施方案中，R10A和R11A可不同。 在一些实施方案中，Z3A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z3A可为S (硫)。 在一些实施方案中，R1A可为氢。在一些实施方案中，R1A可为任选 取代的酰基。在其他实施方案中，R1A可为–C(＝O)R39A，其中R39A可选自 任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任 选取代的C3-8环烷基、任选取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任 选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方 案中，R39A可为取代的C1-12烷基。在其他实施方案中，R39A可为未取代 的C1-12烷基。 在其他实施方案中，R1A可为任选取代的O-连接氨基酸。适合的 O-连接氨基酸的实例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、 谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组 氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸和缬氨酸。适合的氨基酸的另外实例包括但不限于鸟氨酸、尾 下素、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、 α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，O- 连接氨基酸能具有结构其中R40A可选自氢、任选取代 的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任 选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)； 且R41A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R40A和R41A可在一起以形 成任选取代的C3-6环烷基。本领域技术人员理解当R1A为任选取代的 O-连接氨基酸时，式(I)的R1AO-的氧为任选取代的O-连接氨基酸的一 部分。例如，当R1A为时，用“*”标记的氧为式(I)的R1AO- 的氧。 当R40A被取代时，R40A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选 自N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳 基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R40A可为未取代的C1-6-烷基、 例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R40A可为氢。在其他实施方 案中，R40A可为甲基。在一些实施方案中，R41A可为氢。在其他实施方案 中，R41A可为任选取代的C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R41A可为甲基。根据对 于R40A和R41A选择的基团，R40A和R41A连接的碳可为手性中心。在一些 实施方案中，R40A和R41A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中， R40A和R41A连接的碳可为(S)-手性中心。 适合的的实例包括以下： 在一些实施方案中，虚线(------)可为单键，R2A可为CH2且R3A可为 O(氧)。当虚线(------)为单键时，R2A为CH2且R3A为O(氧)，形成4-元环， 包含戊糖环的4’-碳和3’-碳。在其他实施方案中，虚线(------)可为不存在， R2A可选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的 –O–C3-6炔基和氰基，且R3A可选自OH、-OC(＝O)R”A和任选取代的O-连 接氨基酸。 可将各个基团与戊糖环的4’-位连接。在一些实施方案中，R2A可为 任选取代的C1-6烷基。适合的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直 链)。在一些实施方案中，R2A可为未取代的C1-6烷基。在其他实施方案中， R2A可为取代的C1-6烷基。例如，R2A可为卤素取代的C1-6烷基、羟基取 代的C1-6烷基、烃氧基取代的C1-6烷基或烃硫基取代的C1-6烷基(例如， -C1-6烷基-S-C1-6烷基)。在其他实施方案中，R2A可为C1-6卤代烷基。在其 他实施方案中，R2A可为任选取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，R2A可为取代的C2-6烯基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的C2-6烯基。 例如，R2A可为乙烯基、丙烯基或丙二烯基。在其他实施方案中，R2A可 为任选取代的C2-6炔基。在一些实施方案中，R2A可为取代的C2-6炔基。 在其他实施方案中，R2A可为未取代的C2-6炔基。适合的C2-6炔基包括乙 炔基和丙炔基。在其他实施方案中，R2A可为任选取代的C3-6环烷基。在 一些实施方案中，R2A可为取代的C3-6环烷基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的C3-6环烷基。C3-6环烷基的非限制性列举包括环丙基、环丁 基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R2A可为任选取代的–O–C1-6烷基。在一些实施方案中，R2A可为取代的–O–C1-6烷基。在其他实施方 案中，R2A可为未取代的–O–C1-6烷基。适合的O–C1-6烷基的实例包括甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、 戊氧基(支链和直链)、和己氧基(支链和直链)。在其他实施方案中，R2A可为任选取代的–O–C3-6烯基。在一些实施方案中，R2A可为取代的–O–C3-6烯基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的–O–C3-6烯基。在其他实施 方案中，R2A可为任选取代的–O–C3-6炔基。在一些实施方案中，R2A可为 取代的–O–C3-6炔基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的–O–C3-6炔基。 在其他实施方案中，R2A可为氰基。 与戊糖环的3’-位连接的基团可变化。在一些实施方案中，包括段 落0119的那些，R3A可为OH。在其他实施方案中，包括段落0119 的那些，R3A可为任选取代的O-连接氨基酸。适合的O-连接氨基酸的 实例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰 胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、 亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。 适合的氨基酸的其他实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素(hypusine)、2- 氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基- 甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，O-连接氨基 酸能具有结构其中R42A可选自氢、任选取代的C1-6烷 基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的 C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R43A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R42A和R43A可在一起以形成任选取 代的C3-6环烷基。 当R42A被取代时，R42A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选 自N-酰胺基、巯基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳 基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中，R42A可为未取代的C1-6-烷基、 例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R42A可为氢。在其他实施方 案中，R42A可为甲基。在一些实施方案中，R43A可为氢。在其他实施方案 中，R43A可为任选取代的C1-4-烷基、例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R43A可为甲基。根据对 于R42A和R43A选择的基团，R42A和R43A连接的碳可为手性中心。在一些 实施方案中，R42A和R43A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中， R42A和R43A连接的碳可为(S)-手性中心。 适合的的实例包括下列： 在其他实施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为-OC(＝O)R”A， 其中R”A可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R”A可为取代的 C1-8烷基。在其他实施方案中，R”A可为未取代的C1-8烷基。在其他实施 方案中，包括段落0119的那些，R3A可为任选取代的-O-酰基。在其他实 施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为–OC(＝O)R44A，其中R44A可 选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、 任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任 选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方 案中，R44A可为取代的C1-12烷基。在其他实施方案中，R44A可为未取代 的C1-12烷基。 各个取代基可存在于戊糖环的2’-位。在一些实施方案中，R5A可为 氢。在其他实施方案中，R5A可为卤素，例如，氟。在一些实施方案中， R4A可为卤素，例如氟。在一些实施方案中，R5A可为氢且R4A可为卤素。 在其他实施方案中，R4A和R5A都可为卤素。 在一些实施方案中，----可为单键、R4A可为氟、R5A可为氢且R2A可 为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，----可为单键、R4A可为氟、R5A可 为氢、R2A可为C1-6卤代烷基且B1A可为胞嘧啶。 在一些实施方案中，R2A不为甲氧基。在一些实施方案中，R2A不 为甲氧基，当B1A为取代的或未取代的尿嘧啶时。在一些实施方案中， B1A为取代的或未取代的胞嘧啶。在其他实施方案中，B1A为取代的或 未取代的胸腺嘧啶。在其他实施方案中，B1A不为未取代的尿嘧啶。 在一些实施方案中，R2A不为甲氧基，当Z1A为时，其中 R8A为未取代的C1-6烷基或对位取代的苯基；且R9A为任选取代的N- 连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在一些实施方案 中，R2A不为甲氧基，当Z1A为时。在一些实施方案中，R2A不为烃氧基(例如，当Z1A为时)。在一些实施方案中，B1A不为胞嘧啶，当R2A为未取代的烯基或未取代的炔基时。在一些实施 方案中，B1A不为胸腺嘧啶，当R2A为任选取代的烷基时。在一些实施 方案中，R2A不为未取代的烃氧基(例如甲氧基)、任选取代的烯基(例 如丙二烯基)、未取代的炔基(例如乙炔基)或被非卤素取代基取代的C1烷基。在一些实施方案中，R2A不为未取代的烃氧基(例如甲氧基)、任 选取代的烯基(例如丙二烯基)、任选取代的取代的炔基(例如乙炔基) 或被非卤素取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案R1A不为H。在 一些实施方案R1A不为H，当B1A为任选取代的胞嘧啶或任选取代的 胸腺嘧啶时。 各个任选取代的杂环碱可与戊糖环连接。在一些实施方案中，可使 用适合的保护基团保护一个或多个胺和/或氨基。例如，可通过将胺和/ 或氨基转化为酰胺或氨基甲酸酯保护氨基。在一些实施方案中，任选取 代的杂环碱或具有一个或多个被护氨基的任选取代的杂环碱具有下列结 构之一： 其中：RA2可选自氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2可选自氢、-C(＝O)RK2 和–C(＝O)ORL2；RB2可为卤素或NHRW2，其中RW2可选自氢、任选取 代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-8环烷基、 -C(＝O)RM2和–C(＝O)ORN2；RC2可为氢或NHRO2，其中RO2可选自氢、 -C(＝O)RP2和–C(＝O)ORQ2；RD2可选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、 任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔基；RE2可选自氢、羟基、任 选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RR2和–C(＝O)ORS2； RF2可选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任 选取代的C2-6炔基；Y2和Y3可独立地为N(氮)或CRI2、其中RI2可选 自氢、卤素、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C2-6-烯基和任选取代 的C2-6-炔基；RG2可为任选取代的C1-6烷基；RH2可为氢或NHRT2、其 中RT2可独立地选自氢、-C(＝O)RU2和–C(＝O)ORV2；且RK2、RL2、RM2、 RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2和RV2可独立地选自C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂脂环 基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂脂环基(C1-6烷基)。在一些 实施方案中，可通过使用选自由“取代的”所定义提供的取代基的列举 的取代基来取代一个或多个氢修饰上文显示的结构。 在一些实施方案中，B1A可为在其他实施方案 中，B1A可为在其他实施方案中，B1A可为例如在其他实施方案中，B1A可为例如， 在一些实施方案中，RD2可为氢。在其他实施 方案中，B1A可为在一些实施方案中，RB2可为NH2。在 其他实施方案中，RB2可为NHRW2，其中RW2可为-C(＝O)RM2或 –C(＝O)ORN2。在其他实施方案中，B1A可为在一些 实施方案中，B1A可为 在一些实施方案中，式(I)的化合物可具有选自下列之一的结构： 或前述的药物可接受的盐。在该段落的一些实施方 案中，B1A可为任选取代的嘌呤碱基。在该段落的其他实施方案中， B1A可为任选取代的嘧啶碱基。在该段落的一些实施方案中，B1A可为 鸟嘌呤。在该段落的其他实施方案中，B1A可为胸腺嘧啶。在该段落 的其他实施方案中，B1A可为胞嘧啶。在该段落的其他实施方案中， B1A可为尿嘧啶。在该段落的一些实施方案中，B1A可为腺嘌呤。在该 段落的一些实施方案中，R1A可为氢。在该段落的其他实施方案中， R1A可为任选取代的酰基。在该段落的其他实施方案中，R1A可为单磷 酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。在该段落的其他实施方案中，R1A可为 氨基磷酸酯。在该段落的一些实施方案中，R1A可为酰氧基烷基酯磷 酸酯前药。 在一些实施方案中，化合物可为式(II)的化合物或其药物可接受的 盐，其中：B1B可为16D;美国加利福尼亚州CN201380015428.7王广义;大卫·伯纳德·史密斯;莱昂尼德·贝格尔曼;杰罗姆·德瓦尔;马里加·普哈维奇1.有效量的选自式(I)、式(II)和式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐，用于减轻或治疗由选自亨尼帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸道病毒属、腮腺炎病毒属和偏肺病毒属的病毒引起的病毒感染的用途，其中所述化合物选自具有以下结构之一的式(I)、式(II)和式(III)：其中：B1A、B1B和B1C独立地为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任选取代的杂环碱；R1A选自氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接氨基酸、当所述式(I)的虚线(------)为单键时，R2A为CH2且R3A为O(氧)；当所述式(I)的虚线(------)不存在时，R2A选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基和氰基，且R3A选自OH、–OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接氨基酸；R1B选自O-、OH、任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R1C和R2C独立地选自O-、OH、任选取代的C1-6烃氧基、任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；或者R1C为且R2C为O-或OH；R2B和R3C独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基和氰基；R4C选自OH、–OC(＝O)R”C和任选取代的O-连接氨基酸；R4A、R3B和R5C独立地为卤素；R5A、R4B和R6C独立地为氢或卤素；R6A、R7A和R8A独立地选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、R6A为且R7A不存在或为氢；或R6A和R7A在一起形成选自任选取代的和任选取代的的部分，其中所述与R6A和R7A连接的氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环体系；R9A独立地选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R10A和R11A独立地为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或C1-24烃氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R5B、R6B、R8B、R9B、R9C、R10C、R12C和R13C独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R21A、R24A、R7B、R10B、R11C和R14C独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基；R25A、R29A、R11B和R15C独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R16C、R17C和R18C独立地不存在或为氢；R26A和R27A独立地为-C≡N或任选取代的选自C2-8有机基羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机基氨基羰基的取代基烃氧基；R28A选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；对于式(III)，-------为单键或双键；当-------为单键时，各个R7C和各个R8C独立地为氢或卤素；且当-------为双键时，各个R7C不存在且各个R8C独立地为氢或卤素；R”A和R”C独立地为任选取代的C1-24烷基；m和n独立地为0或1；p和q独立地选自1、2和3；r为1或2；Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B、Z2B和Z1C独立地为O或S；且条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为其中R8A为未取代C1-4烷基或任选被卤素或甲基对位取代的苯基且R9A为氨基酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、正丁基酯、苄基酯或苯基酯，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸和脯氨酸；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为未取代的尿嘧啶；则R2A不为–OCH3；条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为烯基；条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氢；且B1A为未取代的胸腺嘧啶；则R2A不为被N-酰胺基取代的C1烷基；且条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为乙炔基。审中CN104203253A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制艾丽奥斯生物制药有限公司C07H19/073;C07H19/173;C07H19/10;C07H19/20;A61K31/7068;A61P31/14彭昶;周李军US(美国)本文公开了核苷、核苷酸及其类似物、包含一种或多种核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物以及合成上述的方法。本文还公开了使用核苷、核苷酸及其类似物减轻和/或治疗包括源自副粘病毒和/或正粘病毒的感染的疾病和/或疾病状态的方法。2012122020171212中国专利代理(香港)有限公司C07H19/0731.式(I)的化合物或其药物可接受的盐： 其中： B1A是； R1A选自氢、具有结构–C(=O)R39A的酰基、和； 所述式(I)的虚线(------)不存在， R2A是卤素取代的C1-6烷基； R3A是OH或–OC(=O)R”A； R4A为氟； R5A为氢； R6A和R7A不存在；或 R6A为，且R7A不存在或为氢； R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢； R39A为未取代的C1-12烷基； R”A为任选被氨基取代的C1-24烷基； m为0或1；并且 Z1A为O。 2.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为。 3.如权利要求2所述的化合物，其中R6A为；R7A不存在或为 氢；并且m是0。 4.如权利要求2所述的化合物，其中R6A为；R7A不存在或为 氢；并且m是1。 5.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为H。 6.如权利要求1所述的化合物，其中R1A是具有结构–C(=O)R39A的酰基。 7.如权利要求1、5或6所述的化合物，其中R3A是–OC(=O)R”A。 8.如权利要求1、5或6所述的化合物，其中R3A是OH。 9.药物组合物，包含有效量的或其药物可接受的盐和药物 可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。 10.有效量的或其药物可接受的盐在制备用于减轻或治疗 被确认遭受病毒感染的对象中人呼吸道合胞体病毒感染的药物中的用途。取代的核苷、核苷酸及其类似物 本申请是申请日为2012年12月20日，申请号为201280069475.5(PCT/US2012/ 071063)，发明名称为“取代的核苷、核苷酸及其类似物”的发明专利申请的分案申请。 背景 领域 本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷、核苷酸及其 类似物、包含一种或多种核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物，以及合成上述的方法。还 公开了使用一种或多种核苷、核苷酸及其类似物减轻和/或治疗副粘病毒和/或正粘病毒病 毒感染的方法。 描述 呼吸道病毒感染包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染传染并且是每年数百万人死 亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻子、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及声带 下面的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。 核苷类似物是已被证实在体外和体内发挥抗病毒活性的一类化合物，因此已经成 为用于治疗病毒感染的广泛研究的对象。核苷类似物通常是治疗非活性化合物，其被宿主 或病毒酶转化为它们各自的活性抗代谢物，并且其反过来可抑制与病毒或细胞增殖有关的 聚合酶。激活通过多种机制发生，例如一种或多种磷酸盐基团的添加，和/或结合其他代谢 过程。 概述 本文公开的一些实施方案涉及式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药 物可接受的盐。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染的方法，其可包 括给予患有副粘病毒病毒感染的对象有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的 化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物 或前述的药物可接受的盐的药物组合物。本文描述的其他实施方案涉及一种或多种式(I)、 式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐在制备用于减轻和/或治疗副粘病 毒病毒感染的药物中的用途。本文描述的其他实施方案涉及用于减轻和/或治疗副粘病毒 病毒感染的式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐。本文公开的其 他实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染的方法，其可包括使感染副粘病毒的细 胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐， 或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药物 组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制副粘病毒的复制的方法，其可包括使感染 副粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药 物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接 受的盐的药物组合物接触。例如，副粘病毒病毒感染能由亨尼帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸 道病毒属、腮腺炎病毒属、肺病毒属(包括呼吸道合胞体病毒感染)、偏肺病毒属、亨德拉病 毒、尼帕病毒、麻疹病毒、仙台病毒、腮腺炎病毒、人副流感病毒(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和 HPIV-4)和/或人偏肺病毒引起。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗正粘病毒病毒感染的方法，其可包 括给予患有正粘病毒病毒感染的对象有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的 化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物 或前述的药物可接受的盐的药物组合物。本文描述的其他实施方案涉及一种或多种式(I)、 式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐在制备用于减轻和/或治疗正粘病 毒病毒感染的药物中的用途。本文描述的其他实施方案涉及能用于减轻和/或治疗正粘病 毒病毒感染的式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐。本文公开的 其他实施方案涉及减轻和/或治疗正粘病毒病毒感染的方法，其可包括使感染正粘病毒的 细胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的 盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药 物组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制正粘病毒的复制的方法，其可包括使感 染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的 药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可 接受的盐的药物组合物接触。例如，正粘病毒病毒感染可为流感病毒感染(例如，甲型流感、 乙型流感和/或丙型流感)。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染和/或正粘病毒 病毒感染的方法，其可包括给予患有病毒感染的对象有效量的本文描述的化合物或其药物 可接受的盐(例如，一种或多种式(I)、(II)和/或(III)的化合物或前述的药物可接受的 盐)，或包含一种或多种本文描述的化合物结合一种或多种本文描述的试剂的药物组合物。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染和/或正粘病毒病毒感染 的方法，其可包括使感染病毒的细胞与有效量的本文描述的化合物或其药物可接受的盐 (例如，一种或多种式(I)、(II)和/或(III)的化合物或前述的药物可接受的盐)或包含一种 或多种本文描述的化合物结合一种或多种本文描述的试剂的药物组合物接触。 附图简述 图1示出实施例RSV剂。 详细描述 副粘病毒(Paramyxoviridae)科是单链RNA病毒族。几种副粘病毒科的属包括亨尼 帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸道病毒属、腮腺炎病毒属、肺病毒属和偏肺病毒属。这些病毒能 通过与被污染的呼吸道飞沫或污染物直接或紧密接触而在人与人之间传播。亨尼帕病毒属 种包括亨德拉病毒和尼帕病毒。麻疹病毒属的种为麻疹。呼吸道病毒属的种包括仙台病毒 和人副流感病毒1和3；且腮腺炎病毒属的种包括腮腺炎病毒和人副流感病毒2和4。偏肺病 毒属的种为人偏肺病毒。 人呼吸道合胞体病毒(RSV)为肺病毒属的一种，其能导致呼吸道感染，并且可能与 细支气管炎和肺炎有关。RSV感染的症状包括咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、发烧、食欲下降和哮喘。 RSV是世界上一岁以下儿童的细支气管炎和肺炎的最常见原因，并且可能是幼儿和成人的 气管支气管炎的原因。在美国，每年75,000至125,000的婴儿由于RSV而住院。在大于65岁的 成人中，估计14,000死亡和177,000住院治疗是因为RSV。 目前，感染RSV的人的治疗方案是有限的。通常用来治疗细菌感染和非处方药物的 抗生素对治疗RSV无效并且仅可帮助缓解一些症状。在严重情况下，例如沙丁胺醇的雾化支 气管扩张剂可用来缓解一些症状，例如哮喘。(RSV-IGIV，MedImmune，批准用 于不满24个月的高危儿童)、(帕利珠单抗，MedImmune，批准用于不满24个月的高 危儿童)和(利巴韦林的气雾剂，ICN pharmaceuticals)已被批准用于治疗RSV。 麻疹的症状包括发烧、咳嗽、流鼻涕、红眼和全身皮疹。一些患有麻疹的患者可能 发展肺炎、耳感染和支气管炎。腮腺炎导致唾液腺的红肿。腮腺炎的症状包括发烧、食欲不 振和疲乏。患者常通过接种三部分MMR疫苗(麻疹、腮腺炎和风疹)对抗麻疹和腮腺炎。人副 流感病毒包括四种血清型，并且能导致上呼吸道和下呼吸道感染。人副流感病毒1(HPIV-1) 能与喉头炎有关；人副流感病毒3(HPIV-3)能与细支气管炎和肺炎有关。根据疾病控制和预 防中心(CDC)，没有对抗人副流感病毒的疫苗。 流感是单链RNA病毒和正粘病毒科成员。目前有三种流感：甲型流感、乙型流感和 丙型流感。基于进入血凝素(H或HA)和神经氨酸苷酶(N)的病毒表面蛋白，甲型流感被进一 步分类。有大约16H抗原(H1至H16)和9N抗原(N1至N9)。甲型流感包括几种亚型，包括H1N1、 H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、 H9N2、H10N7。正如RSV，流感病毒能通过与感染的分泌物和/或受污染的表面或物体直接接 触而在人与人之间传播。来自流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水和窦感染和 耳感染。目前，FDA批准对抗流感感染的药物包括金刚烷胺、金刚烷乙胺、(扎那米 韦，GlaxoSmithKline)和(奥司他韦，Genentech)。 定义 除非另外规定，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域一般技术人员通 常理解的相同含义。除非另外规定，所有专利、申请、公开申请和本文引用的其他公开以其 整体通过引用并入本文。除非另外规定，在本文的术语有多个定义的情况下，以本部分的定 义为准。 如本文使用的，任何“R”基团，例如但不限于R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、 R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、R22A、R23A、R24A、R25A、R26A、R27A、R28A、 R29A、R30A、R31A、R32A、R33A、R34A、R35A、R36A、R37A、R38A、R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R6B、R7B、R8B、R9B、R10B、 R11B、R12B、R13B、R14B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R6C、R7C、R8C、R9C、R10C、R11C、R12C、R13C、R14C、R15C、R16C、 R17C、R18C、R19C、R20C、R21C、R22C和R23C，代表能与指出原子连接的取代基。R基团可为取代的或未 取代的。如果两个“R”基团被描述为“在一起”，则R基团与其所连接的原子能形成环烷基、环 烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指明“在一 起”，则是指它们彼此共价连接以形成环： 此外，如果两个“R”基团被描述为与其连接的原子“在一起”以形成环作为任选的 技术方案，则R基团不局限于前面定义的变量或取代基。 每当基团被描述为“任选取代的”时，则基团可为未取代的或被一个或多个所示的 取代基取代。相似地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可 选自一种或多种所示的取代基。如果没有指出取代基，则是所述的“任选取代的”或“取代 的”基团可单独和独立地被选自以下的一种或多种基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环 烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、被护羟 基、烃氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨 基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺 酰胺基、C-羧基、被护C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、烃 硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烃氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷亚磺酰氨 基、氨基、单取代氨基和双取代氨基及其被护衍生物。 如本文使用的，“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或环烷基、环烯基、 环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基环中的碳原子数，其中“a”和“b”是整数。即，烷基、烯基、炔 基、环烷基环、环烯基环、环炔基环、芳基环、杂芳基环或杂脂环基环可包含“a”至“b”个碳原 子，包括“a”和“b”个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基， 即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果没有 指定烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的“a”和“b”，则假 设这些定义中所描述的是最广泛的范围。 如本文使用的，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或叁键)烃基团的直链烃链或 支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给 定范围中的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原 子等直至并且包括20个碳原子的烷基，尽管本定义还涵盖其中没有指定数值范围的术语 “烷基”的出现)。烷基还可为具有1至10个碳原子的中等大小烷基。烷基还可为具有1至6个 碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以指定为“C1-C4烷基”或类似名称。仅通过实例，“C1-C4 烷基”表示烷基链中有一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烃基。烯 基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个叁键的烃基。炔 基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或叁键)单环或多环烃环体系。 当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。环烷基能在环中包含3至10个原子 或在环中包含3至8个原子。环烷基可为未取代的或取代的。典型环烷基包括但绝不限于环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。 如本文使用的，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单环或多环 烃环体系；尽管，如果有多于一个，则双键不能形成遍及所有环的完全离域的π-电子体系 (否则，基团将为本文定义的“芳基”)。当包含两个或多个环时，环可以稠合方式连接在一 起。环烯基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“环炔基”是指在至少一个环中包含一个或多个叁键的单环或多环 烃环体系。如果有多于一个叁键，则叁键不能形成遍及所有环的完全离域的π-电子体系。当 包含两个或多个环时，环可以稠合方式连接在一起。环炔基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域的π-电子体系的碳环(全 部为碳)单环或多环芳香族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基中的 碳原子数可变化。例如，芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限 于苯、萘和薁。芳基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子，即除了碳之外的元素包括 但不限于氮、氧和硫，的单环或多环芳香族环体系(具有完全离域的π-电子体系的环体系)。 杂芳基环中的原子数可变化。例如，杂芳基在环中可包含4至14个原子、在环中可包含5至10 个原子或在环中可包含5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，例如至少一个芳 基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环，共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基 环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁 二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、 吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒 嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可为取代的 或未取代的。 如本文使用的，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九 元、十元、直至18元的单环、二环和三环环体系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述 环体系。然而，杂环可任选包含一个或多个以在所有环中不发生完全离域的π-电子体系的 方式排列的不饱和键。杂原子是除了碳之外的元素，其包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可 包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团以使所述定义包括氧代体系和硫代体系，例如内酰 胺、内酯、环二酰亚胺(cyclic imide)、环硫代二酰亚胺和环氨基甲酸酯。当包含两个或多 个环时，可以稠合方式将环连接在一起。此外，杂脂环中的任何氮可被季铵化。杂环基或杂 脂环基团可为未取代的或取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”基团的实例包括但不限于1, 3-二氧杂环己烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂 环戊烷、1,4-二氧杂环戊烷、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、 1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马 来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧 杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷 酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢化 吡咯(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢 噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜和它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷 酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧苯基)。 如本文使用的，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烃基连接的作为取代基 的芳基。芳烷基的低级亚烃基和芳基可为取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯 基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。 如本文使用的，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烃基连接的作为取 代基的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烃基和杂芳基可为取代的或未取代的。实例包括但不限 于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁 唑基烷基、咪唑基烷基和它们的苯并稠合类似物。 “(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指通过低级亚烃基连接的作为取代基的 杂环或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烃基和杂环基可为取代的或未取代的。实例包 括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-硫 代吡喃-4-基)甲基和(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。 “低级亚烃基”为通过其末端碳原子连接分子片段以形成键的直链-CH2-共享基 团。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(- CH2CH2CH2CH2-)。能通过在“取代的”定义下所列举的取代基来替换低级亚烃基的一个或多 个氢从而将低级亚烃基取代。 如本文使用的，“烃氧基”是指式–OR，其中R为本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷 基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。烃 氧基的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苄氧基(benzoxy)。烃氧基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“酰基”是指通过羰基连接的作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基或 芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为取代的或未取代 的。 如本文使用的，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基。示例 性羟基烷基包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷 基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代(例如，单卤代 烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)的烷基。这类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“卤代烃氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素(例如，单卤代烃 氧基、二卤代烃氧基和三卤代烃氧基)取代的烃氧基。这类基团包括但不限于氯甲氧基、氟 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烃氧基可为取代 的或未取代的。 如本文使用的，“芳硫基”是指RS-，其中R为芳基，例如但不限于苯基。芳硫基可为 取代的或未取代的。 “烃硫基”基团是指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环 炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。烃硫基可为取代 的或未取代的。 “亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可与相对于烃硫基的定义相同。亚 磺酰基可为取代的或未取代的。 “磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R可与相对于烃硫基的定义相同。磺酰基可为 取代的或未取代的。 “O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为如本文定义的氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基) 烷基。O-羧基可为取代的或未取代的。 术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可与相对于O-羧基的定义相 同。酯和C-羧基可为取代的或未取代的。 “硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R能与相对于O-羧基的定义相同。硫代 羰基可为取代的或未取代的。 “三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X3CSO2-“基团，其中各个X为卤素。 “三卤代甲烷亚磺酰氨基”基团是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中各个X为卤素，且 RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳 基)烷基或(杂脂环基)烷基。 如本文使用的，术语“氨基”是指–NH2基团。 如本文使用的，术语“羟基”是指–OH基团。 “氰基”基团是指“-CN”基团。 如本文使用的，术语“叠氮基”是指–N3基团。 “异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。 “硫氰酸基”基团是指“-CNS”基团。 “异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。 “巯基”基团是指“-SH”基团。 “羰基”基团是指C＝O基团。 “S-磺酰胺基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环 基)烷基。S-磺酰胺基可为取代的或未取代的。 “N-磺酰胺基”基团是指“RSO2N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环 基)烷基。N-磺酰胺基可为取代的或未取代的。 “O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷 基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或 (杂脂环基)烷基。O-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。 “N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、 烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂 脂环基)烷基。N-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。 “O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为 氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷 基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。 “N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基 或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。 “C-酰胺基”基团是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂 环基)烷基。C-酰胺基可为取代的或未取代的。 “N-酰胺基”基团是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环 基)烷基。N-酰胺基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列的放射稳定的原 子中的任一个，例如氟、氯、溴和碘。 在未规定取代基(例如，卤代烷基)数量的情况下，可存在一个或多个取代基。例 如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同卤素。作为另一实例，“C1-C3烃氧基苯基”可包 括一个或多个相同或不同的包含一个、两个或三个原子的烃氧基。 如本文使用的，除非另有说明，任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写与它们 的习惯用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学委员会命名法(参见，Biochem.11:942-944 (1972))相一致。 术语“核苷”以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用，并且是指由通过N-糖 苷键与杂环碱或其互变异构体连接的任选取代的戊糖部分或改性戊糖部分，例如通过嘌呤 碱基的9-位或嘧啶碱基的1-位连接的任选取代的戊糖部分或改性戊糖部分组成的化合物。 实例包括但不限于包含核糖部分的核糖核苷和包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷。改性戊 糖部分为其中氧原子被碳取代和/或碳被硫或氧原子取代的戊糖部分。“核苷”是可具有取 代的碱基和/或糖部分的单体。此外，可将核苷并入较大的DNA和/或RNA聚合物和低聚物。在 一些情况下，核苷可为核苷类似物药物。 术语“核苷酸”以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用并且是指具有与例 如在5’-位戊糖部分连接的磷酸酯。 如本文使用的，术语“杂环碱”是指能与任选取代的戊糖部分或改性戊糖部分连接 的任选取代的含氮杂环基。在一些实施方案中，杂环碱能选自任选取代的嘌呤-碱基、任选 取代的嘧啶-碱基和任选取代的三唑-碱基(例如，1,2,4-三唑)。术语“嘌呤-碱基”以本领域 技术人员理解的一般含义在本文使用，并且包括其互变异构体。类似地，术语“嘧啶-碱基” 以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用，并且包括其互变异构体。任选取代的嘌呤- 碱基的非限制性列举包括嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、别黄嘌呤、7-烷基鸟嘌 呤(例如，7-甲基鸟嘌呤)、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶-碱基的实例包括但不限 于胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如，5-甲基胞嘧啶)。任选 取代的三唑-碱基的实例为1,2,4-三唑-3-甲酰胺。杂环碱的其他非限制性实例包括二氨基 嘌呤、8-氧代-N6-烷基腺嘌呤(例如，8-氧代-N6-甲基腺嘌呤)、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌 呤、7-脱氮腺嘌呤、N4,N4-乙醇胞嘧啶、N6,N6-乙醇-2,6-二氨基嘌呤、5-卤代尿嘧啶(例如， 5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤和第5,432,272号和第7,125, 855号美国专利中描述的其他杂环碱，其通过引用并入本文并意于公开其他的杂环碱的限 制性目的。在一些实施方案中，杂环碱能任选地被胺或烯醇保护基团取代。 术语“–N–连接氨基酸”是指通过主链氨基或单取代的氨基与所示部分连接的氨基 酸。当在–N–连接氨基酸中连接氨基酸时，作为主链氨基或单取代的氨基的一部分的氢原子 之一不存在并且该氨基酸通过氮连接。N-连接氨基酸可为取代的或未取代的。 术语“–N–连接氨基酸酯衍生物”是指其中主链羧酸基团已被转化为酯基团的氨基 酸。在一些实施方案中，酯基团具有选自烷基-O-C(＝O)-、环烷基-O-C(＝O)-、芳基-O-C(＝ O)-和芳基(烷基)-O-C(＝O)-的式。酯基团的非限制性列举包括下列取代的和未取代的形 式：甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、正丁基-O-C (＝O)-、异丁基-O-C(＝O)-、叔丁基-O-C(＝O)-、新戊基-O-C(＝O)-、环丙基-O-C(＝O)-、环 丁基-O-C(＝O)-、环戊基-O-C(＝O)-、环己基-O-C(＝O)-、苯基-O-C(＝O)-、苄基-O-C(＝ O)-和萘基-O-C(＝O)-。N-连接氨基酸酯衍生物可为取代的或未取代的。 术语“–O–连接氨基酸”是指通过来自其主链羧酸基团的羟基与所示部分连接的氨 基酸。当在–O–连接氨基酸中连接氨基酸时，作为其主链羧酸基团的羟基的一部分的氢不存 在并且氨基酸通过氧连接。O-连接氨基酸可为取代的或未取代的。 如本文使用的，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准氨基酸二者)，包括 但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。适合的氨基酸的实例包括但不限于 丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨 酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨 酸。适合的氨基酸的其他实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱 氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。 术语“硫代磷酸酯”和“硫代磷酸酯(phosphothioate)”是指式其质 子化形式(例如，)及其互变异构体(例如)的化 合物。 如本文使用的，术语“磷酸酯”以本领域技术人员理解的一般含义使用，并且包括 其质子化形式(例如，)。如本文使用的，术语“单磷酸酯”、“二 磷酸酯”和“三磷酸酯”以本领域技术人员理解的一般含义使用，并且包括质子化形式。 本文使用的术语“保护基团”和“多个保护基团”是指加入至分子以防止分子中存 在的基团发生不期望的化学反应的任何原子或原子基团。保护基团部分的实例在 T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保 护基)，第3版，JohnWiley&Sons,1999并且在J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，Plenum Press，1973中进行描述，其二者通 过引用并入本文意于公开合适保护基团的限制性目的。保护基团部分可通过对某些反应条 件稳定并且在方便阶段使用本领域已知方法容易去除的方式来进行选择。保护基团的非限 制性列举包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烃氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰 基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烃氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例 如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基 甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷 基氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲 酸酯)；碳酸酯(例如，碳酸甲氧基甲酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮 (例如，二甲基缩醛)；环缩酮(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷和本文描述的那 些)；无环缩醛；环缩醛(例如，本文描述的那些)；无环半缩醛；环半缩醛；环二硫代缩酮(例 如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环(1,3-dithiolane))；原酸酯(例如，本文描述的那些)和三 芳基甲基(例如，三苯甲基；一甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4, 4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；和本文描述的那些)。 术语“药物可接受的盐”是指对所施用的生物体不产生显著刺激并且不破坏化合 物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐。能通 过使化合物与无机酸反应获得药物盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)、硫 酸、硝酸和磷酸。能通过使化合物与有机酸反应获得药物盐，所述有机酸例如脂肪族或芳香 族的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、 甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还能通过使化合物与碱反应以形成盐 来获得药物盐，例如铵盐、诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐、诸 如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、 乙二胺的有机碱盐和与诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。 除非另外规定，本申请中使用的术语和短语及其变型，特别是在所附的权利要求 中应被解释为开放式的而非限定。作为前述的实例，术语‘包括(including)’应被理解为是 指‘包括而不限于(including,without limitation)’、‘包括但不限于(including but not limited to)’等；本文使用的术语‘包含(comprising)’与‘包括(including)’、‘含有 (containing)’或‘特征在于(characterized by)’同义并且为包括式或开放式，并且不排 除附加、未列举的元素或方法步骤；术语‘具有’应被解释为‘具有至少’；术语‘包括 (includes)’应被解释为‘包括但不限于’；术语‘实例’用于提供所讨论项目的示例性实例， 不是其详尽或限制性列举；并且术语如‘优选地’、‘优选的’、‘期望的’或‘所需的’和类似含 义词语的使用不应被解释为暗示某些特征对于本发明的结构或功能是关键的、必要的或甚 至重要的，而相反应被解释为仅意图强调可或者不可用于特定实施方案的替代或附加的特 征。此外，短语“具有至少”或“包括至少”与术语“包括”同义理解。当在方法的上下文中使用 时，术语“包括”是指所述方法包括至少列举的步骤，但可包括附加步骤。当在化合物、组合 物或设备的上下文中使用时，术语“包括”是指化合物、组合物或设备至少包括列举特征或 组分，但还可包括附加特征或组分。类似地，除非另作明确说明，与连接词‘和’连接的项目 组不应被理解为存在于所述组中各个项目均是必须的，但相反应被理解为‘和/或’。类似 地，除非另作明确说明，与连接词‘或’连接的项目组不应被理解为所述组之间需要相互排 斥，但相反应被理解为‘和/或’。 关于本文基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员根据对上下文 和/或申请的适用能从复数转化为单数和/或从单数转化为复数。为了清楚，可在本文明确 阐述各个单数/复数排列。不定冠词“a”或“an”不排除复数。单个方法或其他装置可实现权 利要求列举的几个项目的功能。以相互不同的从属权利要求形式列举的一些方案的单纯事 实不表明这些方案的组合不具有优势。权利要求中的任何引用符号不应被解释为限制所述 范围。 应当理解，在本文描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未清楚 规定绝对立体化学，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的 化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对 映异构体富集的或立体异构体混合物。此外，应当理解，在本文描述的产生可被定义为E或Z 的几何异构体的具有一个或多个双键的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z、其混合 物。 相似地，应当理解，在描述的任何化合物中，还意图包括所有互变异构体形式。例 如，意图包括所有磷酸酯和硫代磷酸酯基团的互变异构体。硫代磷酸酯的互变异构体的实 例包括下列：此外，意图 包括所有本领域已知的杂环碱的互变异构体，包括天然和非天然嘌呤-碱基和嘧啶-碱基的 互变异构体。 应当理解，在本文公开的化合物具有空化合价的情况下，则化合价被氢或其同位 素填充，例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)。 应当理解，可将本文描述的化合物进行同位素标记。使用诸如氘的同位素取代可 产生一些源于更大的代谢稳定性的治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求。化合 物结构中代表的各个化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明 确公开氢原子或者理解为存在于化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子 可为任何氢的同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文作出明确说明 素，本文对化合物的引用包括所有潜在同位素形式。 应当理解，本文描述的方法和组合包括晶体形式(还称为多晶型，其包括化合物相 同元素组合物的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中， 本文描述的化合物以具有诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂的溶剂化物形式存在。在其 他实施方案中，本文描述的化合物以非溶剂化物形式存在。溶剂化物包含化学计量或非化 学计量的溶剂，并且其可在结晶过程中与诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂形成。当溶剂 为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物能以非溶剂化 物以及溶剂化物形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化物形式被认 为等价于非溶剂化物形式。 在提供值的范围的情况下，应当理解，所述范围的上限和下限以及上限和下限之 间的各个中间值包括在实施方案内。 化合物 本文公开的一些实施方案涉及选自式(I)、式(II)和式(III)的化合物或前述的药 物可接受的盐： 其中：B1A、B1B和B1C可独立地为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任选取代的杂环碱； R1A能选自氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接氨基酸、 当所述式(I)的虚线(------)为单键时，R2A可为CH2且R3A可为O(氧)；当所述式(I)的虚线 (------)不存在时，R2A可选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任 选取代的C3-6环烷基、任选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6烯基和 氰基，且R3A可选自OH、–OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接氨基酸；R1B可选自O-、OH、任选取代的N-连接 氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R1C和R2C能独立地选自O-、OH、任选取代的C1-6 烃氧基、 任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；或者R1C可为且R2C可为O-或OH；R2B和R3C可独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取 代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代 的–O–C3-6炔基、任选取代的C3-6环烷基和氰基；R4C可选自OH、–OC(＝O)R”C和任选取代的O-连接氨 基酸；R4A、R3B和R5C可独立地为卤素；R5A、R4B和R6C可独立地为氢或卤素；R6A、R7A和R8A可独立地选自 不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环 烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、 任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、 或R6A可为且R7A可为不存在或为氢；或R6A和R7A可在一起形成 选自任选取代的和任选取代的的部分，其中所述与R6A和R7A连接的 氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环体系；R9A可独立地选自任选取代的C1-24烷基、任选 取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、 NR30AR31A、任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R10A和R11A可独立 地为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R12A、R13A和R14A可独立 地为不存在或为氢；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A可独立地为氢、任选取代的C1-24 烷基或烃氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R5B、R6B、R8B、R9B、R9C、R10C、R12C和R13C可独立地选自氢、任选 取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R21A、R24A、R7B、R10B、R11C和R14C可独立地选自氢、任选取代 的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基；R25A、R29A、R11B 和R15C可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R16C、R17C和R18C可独立地为 不存在或为氢；R26A和R27A可独立地为-C≡N或任选取代的选自C2-8有机基羰基、C2-8烃氧基羰 基和C2-8有机基氨基羰基的取代基；R28A可选自氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯 基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A可独立 地选自氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的 C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；对于式(III)，-------可为单键或双键；当-------为 单键时，各个R7C和各个R8C可独立地为氢或卤素；且当-------为双键时，各个R7C不存在且各 个R8C可独立地为氢或卤素；R”A和R”C可独立地为任选取代的C1-24-烷基；m和n可独立地为0或 1；p和q可独立地选自1、2和3；r可为1或2；Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B、Z2B和Z1C可独立地为O或S；且条 件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为其中R8A为未取代的C1-4烷 基或任选被卤素或甲基对位取代的苯基且R9A为氨基酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、正丁基 酯、苄基酯或苯基酯，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、 蛋氨酸和脯氨酸；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为未取代的尿嘧啶；则R2A不可为– OCH3；条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A 为未取代的胞嘧啶；则R2A不可为烯基；条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为 H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氢；且B1A为未取代的胸腺嘧啶；则R2A不可为被N-酰胺基(例如，-NC (＝O)CF3)任选取代的C1烷基；且条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A 为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不可为乙炔基。 在一些实施方案中，化合物可为式(I)的化合物或其药物可接受的盐，其中：B1A可 为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任选取代的杂环碱；R1A可选自氢、当所述式(I)的虚线(------)为单键时，R2A 为CH2且R3A为O(氧)；当所述式(I)的虚线(------)不存在时，R2A可选自任选取代的C1-6烷基、 任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的–O–C1-6烷基、 任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基和氰基，且R3A为OH；R4A可为卤素；R5A可为氢 或卤素；R6A、R7A和R8A可独立地为选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯 基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任 选取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、R6A可 为且R7A可为不存在或为氢；或R6A和R7A可在一起以形成选自 任选取代的和任选取代的的部分，其中所述氧与R6A和R7A连接，磷和 该部分形成六元至十元环体系；R9A可独立地为选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24 烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选 取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R10A和R11A可独立地为任选取代 的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R12A、R13A和R14A可独立地为不存在或 为氢；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A可独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烃氧基； R19A、R20A、R22A和R23A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R21A和R24A可 独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基和任选取代 的–O–芳基；R25A和R29A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R26A和R27A 可独立地为-C≡N或选自C2-8有机基羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机基氨基羰基的任选取代 的取代基；R28A可选自氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔 基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A可独立地选自氢、任选取代的 C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代 的C3-6环烯基；m可为0或1；p和q可独立地选自1、2和3；r可为1或2；Z1A、Z2A、Z3A和Z4A可独立地 为O或S；在一些实施方案中，式(I)的化合物能具有本文显示的结构，条件是当所述式(I)的 虚线(------)不存在时；R1A为其中R8A为未取代C1-4烷基或任选被卤素或甲 基对位取代的苯基且R9A为氨基酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、正丁基酯、苄基酯或苯基酯， 所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸和脯氨酸；R3A 为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为未取代的尿嘧啶；则R2A不为–OCH3；条件是当所述式(I) 的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A 不为烯基；条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氢； 且B1A为未取代的胸腺嘧啶；则R2A不为被N-酰胺基取代的C1烷基；且条件是当所述式(I)的虚 线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为 乙炔基。 在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R6A和R7A都可为氢。 在其他实施方案中，R6A和R7A都可为不存在。在其他实施方案中，至少一个R6A和R7A可为不存 在。在其他实施方案中，至少一个R6A和R7A可为氢。本领域技术人员理解当R6A和/或R7A不存在 时，缔合的氧具有负电荷。例如，当R6A不存在时，与R6A缔合的氧具有负电荷。在一些实施方 案中，Z1A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z1A可为S(硫)。在一些实施方案中，R1A可为单磷酸 酯。在其他实施方案中，R1A可为单硫代磷酸酯。 在一些实施方案中，当R1A为时，R6A和R7A中的一个可为氢，且R6A和R7A 中的另一个选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取 代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的 芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和R7A中的一个可为氢，且R6A和R7A中的另一个可为任 选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R6A和R7A二者可独立地选自任选取代的C1-24烷基、任 选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任 选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和 R7A二者可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R6A和R7A二者可为任选取代的C2-24烯 基。在一些实施方案中，R6A和R7A可独立地为以下基团的任选取代的变型：十四碳烯基 (myristoleyl)、肉豆蔻基、棕榈油酰基、十六烷醇基、十六碳烯基(sapienyl)、油烯基、9- 反-十八烯基(elaidyl)、十八烯醇(vaccenyl)、亚油醇基(linoleyl)、α-亚麻醇基(α- linolenyl)、花生酰基(arachidonyl)、二十碳五烯基(eicosapentaenyl)、二十二烯基 (erucyl)、二十二碳六烯基(docosahexaenyl)、辛酰基(caprylyl)、癸酰基(capryl)、月桂 酰基(lauryl)、硬脂酰基(stearyl)、二十烷醇基(arachidyl)、二十二烷醇基(behenyl)、二 十四烷基(lignoceryl)和蜡基(cerotyl)。 在一些实施方案中，至少一个R6A和R7A可为–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基。在其他实施 方案中，R6A和R7A都可为–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基。在一些实施方案中，各个R15A和各个R16A 为氢。在其他实施方案中，至少一个R15A和R16A为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中， 至少一个R15A和R16A为烃氧基(例如，苄氧基)。在一些实施方案中，p可为1。在其他实施方案 中，p可为2。在其他实施方案中，p可为3。 在一些实施方案中，至少一个R6A和R7A可为–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。在其他实施 方案中，R6A和R7A都可为–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。在一些实施方案中，各个R17A和各个R18A 为氢。在其他实施方案中，至少一个R17A和R18A为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，q 可为1。在其他实施方案中，q可为2。在其他实施方案中，q可为3。当R6A和R7A的至少一个为– (CR15AR16A)p–O–C1-24烷基或–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基时，C1-24烷基可选自辛酰基、癸酰基、月 桂酰基、肉豆蔻基、十六烷醇基、硬脂酰基、二十烷醇基、二十二烷醇基、二十四烷基和蜡基， 且C2-24烯基可选自十四碳烯基、棕榈油酰基、十六碳烯基、油烯基、9-反-十八烯基、十八烯 醇、亚油醇基、α-亚麻醇基、花生酰基、二十碳五烯基、二十二烯基、二十二碳六烯基。 在一些实施方案中，当R1A为时，R6A和R7A的至少一个可选自并且R6A和R7A的另一个 可选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选 取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代 的芳基(C1-6烷基)。 在一些实施方案中，R6A和R7A的至少一个可为或 在一些实施方案中，R6A和R7A二者可为当R6A和R7A中的一个或二者均为时，R19A和R20A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；且 R21A可选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基和任选取代 的–O–芳基。在一些实施方案中，R19A和R20A可为氢。在其他实施方案中，至少一个R19A和R20A可 为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R21A可为任选取代的C1-24烷 基。在其他实施方案中，R21A可为任选取代的芳基。在其他实施方案中，R21A可为任选取代的– O–C1-24烷基或任选取代的–O–芳基。 在一些实施方案中，R6A和R7A二者可为当R6A和R7A中的一个 或二者均为时，R22A和R23A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任 选取代的芳基；R24A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的– O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基；且Z4A可独立地为O(氧)或S(硫)。在一些实施方案中，R22A 和R23A可为氢。在其他实施方案中，至少一个R22A和R23A可为任选取代的C1-24烷基或任选取代 的芳基。在一些实施方案中，R24A可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R24A可为任 选取代的芳基。在其他实施方案中，R24A可为任选取代的–O–C1-24烷基或任选取代的–O–芳 基。在一些实施方案中，Z4A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z4A可为或S(硫)。在一些实施方 案中，R6A和R7A中的一个或二者可为异丙基羰基氧基甲基。在一些实施方案中，R6A和R7A中的 一个或二者可为特戊酰基氧基甲基。 在一些实施方案中，R6A和R7A二者均可为当R6A和R7A中的 一个或二者均为时，R26A和R27A可独立地为-C≡N或选自C2-8有机基 羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机基氨基羰基的任选取代的取代基；R28A可选自氢、任选取代 的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取 代的C3-6环烯基；且r可为1或2。在一些实施方案中，R26A可为-C≡N且R27A可为任选取代的C2-8 烃氧基羰基、例如–C(＝O)OCH3。在其他实施方案中，R26A可为-C≡N且R27A可为任选取代的 C2-8有机基氨基羰基，例如，–C(＝O)NHCH2CH3和–C(＝O)NHCH2CH2苯基。在一些实施方案中， R26A和R27A二者可为任选取代的C2-8有机基羰基，例如–C(＝O)CH3。在一些实施方案中，R26A和 R27A二者可为任选取代的C1-8烃氧基羰基，例如，–C(＝O)OCH2CH3和–C(＝O)OCH3。在一些实施 方案中，包括本段中描述的那些，R28A可为任选取代的C1-4-烷基。在一些实施方案中，R28A可 为甲基或叔丁基。在一些实施方案中，R可为1。在其他实施方案中，R可为2。 的实例包括但不限于下列： 在一些实施方案中，R6A和R7A都可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R6A和R7A 的至少一个可为任选取代的芳基。例如，R6A和R7A二者均可为任选取代的苯基或任选取代的 萘基。当取代时，取代的芳基能被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时， 取代基可相同或不同。在一些实施方案中，当至少一个R6A和R7A为取代的苯基时，取代的苯 基可为对-、邻-或间-取代的苯基。 在一些实施方案中，R6A和R7A都可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案 中，至少一个R6A和R7A可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。例如，R6A和R7A二者可为任选取代的苄 基。当取代时，取代的苄基能被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，取 代基可相同或不同。在一些实施方案中，芳基(C1-6烷基)的芳基可为对-、邻-或间-取代的苯 基。 在一些实施方案中，R6A和R7A都可为在一些实施方案中，至 少一个R6A和R7A可为在一些实施方案中，R25A可为氢。在其他实施方 案中，R25A可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R25A可为任选取代的芳基。在一些 实施方案中，R25A可为C1-6烷基、例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。 在一些实施方案中，R6A和R7A都均可为在一些实施方案中，R6A和 R7A的至少一个可为在一些实施方案中，R29A可为氢。在其他实施方案中， R29A可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R29A可为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其他实施方案中，R29A可为任选取代的芳基，例如任 选取代的苯基或任选取代的萘基。 在一些实施方案中，R1A可为R6A可为 R7A可为不存在或为氢；R12A、R13A和R14A可独立地为不存在或为氢；且m可为0或1。在一些实施 方案中，m可为0，并且R7A、R12A和R13A可独立地为不存在或为氢。在其他实施方案中，m可为1， 且R7A、R12A、R13A和R14A可独立地为不存在或为氢。本领域技术人员理解当m为0时，R6A可为二 磷酸酯，当Z1A为氧时，或α-硫代二磷酸酯，当Z1A为硫时。同样地，本领域技术人员理解当m为 1时，R6A可为三磷酸酯，当Z1A为氧时、或α-硫代三磷酸酯，当Z1A为硫时。 在一些实施方案中，R6A和R7A可在一起以形成任选取代的例如，R1A可为任 选取代的当取代时，环能被取代1、2、3或3或多次。当被多个取代基取代时，取 代基可相同或不同。在一些实施方案中，当R1A为时，环能被任选取代的芳基和/ 或任选取代的杂芳基取代。适合的杂芳基的实例为吡啶基。在一些实施方案中，R6A和R7A可 在一起以形成任选取代的例如其中R32A可为任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基或任选取代的杂环基。 在一些实施方案中，R6A和R7A可在一起以形成任选取代的其中与 R6A和R7A连接的氧、磷与该部分形成六元至十元环体系。任选取代的的实例包 括 在一些实施方案中，R6A和R7A可相同。在一些实施方案中，R6A和R7A可不同。 在一些实施方案中，Z1A可为氧。在其他实施方案中，Z1A可为硫。 在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R8A可选自不存在、 氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷 基和任选取代的C3-6环烯基；且R9A可独立地选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯 基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基。 在一些实施方案中，R8A可为氢，且R9A可为任选取代的C1-6烷基。适合的C1-6烷基的 实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基 (支链和直链)。在其他实施方案中，R8A可为氢，且R9A可为NR30AR31A，其中R30和R31可独立地选 自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环 烷基和任选取代的C3-6环烯基。 在一些实施方案中，R8A可为不存在或为氢；且R9A可为任选取代的N-连接氨基酸或 任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在其他实施方案中，R8A可为任选取代的芳基；且R9A可 为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在其他实施方案中，R8A 可为任选取代的杂芳基；且R9A可为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯 衍生物。在一些实施方案中，R9A可选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨 酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、 苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物的 实例包括以下基团的任选取代的变型：丙氨酸异丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基 酯、缬氨酸异丙基酯和亮氨酸异丙基酯。在一些实施方案中，R9A能具有结构其中R33A可选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取 代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R34A可选自氢、任选取代的 C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的 C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R35A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R34A和R35A可 在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。 当R34A被取代时，R34A能被一个或多个取代基取代，所述取代基选自N-酰胺基、巯 基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中， R34A可为未取代的C1-6-烷基、例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R34A可为氢。在其他 实施方案中，R34A可为甲基。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的 C1-6-烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R33A可为甲基或 异丙基。在一些实施方案中，R33A可为乙基或新戊基。在其他实施方案中，R33A可为任选取代 的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：环丙基、环丁 基、环戊基和环己基。在一个实施方案中，R33A可为任选取代的环己基。在其他实施方案中， R33A可为任选取代的芳基，例如苯基和萘基。在其他实施方案中，R33A可为任选取代的芳基 (C1-6烷基)。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R33A可为任选 取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R35A可为氢。在其他实施方案中，R35A可 为任选取代的C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个 实施方案中，R35A可为甲基。在一些实施方案中，R34A和R35A可在一起以形成任选取代的C3-6环 烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊 基和环己基。根据对于R34A和R35A所选择的基团，R34A和R35A连接的碳可为手性中心。在一些实 施方案中，R34A和R35A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R34A和R35A连接的碳可 为(S)-手性中心。 在一些实施方案中，当R1A为时，Z2A可为O(氧)。在其他实施方案中，当 R1A为时，Z2A可为S(硫)。 在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R10A和R11A可均为任选 取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在一些实施方案中，R10A和R11A 可独立地选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、 丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。在一些实施方案中，R10A和R11A可为以下基团的任选取代的变 型：丙氨酸异丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基酯、缬氨酸异丙基酯和亮氨酸异丙基 酯。在一些实施方案中，R10A和R11A能独立地具有结构其中R36A可选自氢、 任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基) 和任选取代的卤代烷基；R37A可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选 取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且 R38A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R37A和R38A可在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。 当R37A被取代时，R37A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自N-酰胺基、巯 基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中， R37A可为未取代的C1-6-烷基、例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R37A可为氢。在其他 实施方案中，R37A可为甲基。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的 C1-6-烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R36A可为甲基或 异丙基。在一些实施方案中，R36A可为乙基或新戊基。在其他实施方案中，R36A可为任选取代 的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：环丙基、环丁 基、环戊基和环己基。在一个实施方案中，R36A可为任选取代的环己基。在其他实施方案中， R36A可为任选取代的芳基，例如苯基和萘基。在其他实施方案中，R36A可为任选取代的芳基 (C1-6烷基)。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R36A可为任选 取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R38A可为氢。在其他实施方案中，R38A可 为任选取代的C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个 实施方案中，R38A可为甲基。在一些实施方案中，R37A和R38A可在一起以形成任选取代的C3-6环 烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊 基和环己基。根据对于R37A和R38A选择的基团，R37A和R38A连接的碳可为手性中心。在一些实施 方案中，R37A和R38A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R37A和R38A连接的碳可为 (S)-手性中心。 适合的基团的实例包括下列： 在一些实施方案中，R10A和R11A可相同。在一些实施方案中，R10A和R11A可不同。 在一些实施方案中，Z3A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z3A可为S(硫)。 在一些实施方案中，R1A可为氢。在一些实施方案中，R1A可为任选取代的酰基。在其 他实施方案中，R1A可为–C(＝O)R39A，其中R39A可选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12 烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10 芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳 基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R39A可为取代的C1-12烷 基。在其他实施方案中，R39A可为未取代的C1-12烷基。 在其他实施方案中，R1A可为任选取代的O-连接氨基酸。适合的O-连接氨基酸的实 例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、 酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和 缬氨酸。适合的氨基酸的另外实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨 酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实 施方案中，O-连接氨基酸能具有结构其中R40A可选自氢、任选取代的C1-6 烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10 芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R41A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R40A和R41A可在 一起以形成任选取代的C3-6环烷基。本领域技术人员理解当R1A为任选取代的O-连接氨基酸 时，式(I)的R1AO-的氧为任选取代的O-连接氨基酸的一部分。例如，当R1A为时，用“*”标记的氧为式(I)的R1AO-的氧。 当R40A被取代时，R40A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自N-酰胺基、巯 基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中， R40A可为未取代的C1-6-烷基、例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R40A可为氢。在其他 实施方案中，R40A可为甲基。在一些实施方案中，R41A可为氢。在其他实施方案中，R41A可为任 选取代的C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施 方案中，R41A可为甲基。根据对于R40A和R41A选择的基团，R40A和R41A连接的碳可为手性中心。在 一些实施方案中，R40A和R41A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R40A和R41A连接 的碳可为(S)-手性中心。 适合的的实例包括以下： 在一些实施方案中，虚线(------)可为单键，R2A可为CH2且R3A可为O(氧)。当虚线 (------)为单键时，R2A为CH2且R3A为O(氧)，形成4-元环，包含戊糖环的4’-碳和3’-碳。在其 他实施方案中，虚线(------)可为不存在，R2A可选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯 基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O– C3-6炔基和氰基，且R3A可选自OH、-OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接氨基酸。 可将各个基团与戊糖环的4’-位连接。在一些实施方案中，R2A可为任选取代的C1-6 烷基。适合的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基 (支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R2A可为未取代的C1-6烷基。在其他 实施方案中，R2A可为取代的C1-6烷基。例如，R2A可为卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷 基、烃氧基取代的C1-6烷基或烃硫基取代的C1-6烷基(例如，-C1-6烷基-S-C1-6烷基)。在其他实 施方案中，R2A可为C1-6卤代烷基。在其他实施方案中，R2A可为任选取代的C2-6烯基。在一些实 施方案中，R2A可为取代的C2-6烯基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的C2-6烯基。例如，R2A 可为乙烯基、丙烯基或丙二烯基。在其他实施方案中，R2A可为任选取代的C2-6炔基。在一些实 施方案中，R2A可为取代的C2-6炔基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的C2-6炔基。适合的 C2-6炔基包括乙炔基和丙炔基。在其他实施方案中，R2A可为任选取代的C3-6环烷基。在一些实 施方案中，R2A可为取代的C3-6环烷基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的C3-6环烷基。C3-6 环烷基的非限制性列举包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R2A可为 任选取代的–O–C1-6烷基。在一些实施方案中，R2A可为取代的–O–C1-6烷基。在其他实施方案 中，R2A可为未取代的–O–C1-6烷基。适合的O–C1-6烷基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(支链和直链)、和己氧基(支链和直链)。 在其他实施方案中，R2A可为任选取代的–O–C3-6烯基。在一些实施方案中，R2A可为取代的–O– C3-6烯基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的–O–C3-6烯基。在其他实施方案中，R2A可为任 选取代的–O–C3-6炔基。在一些实施方案中，R2A可为取代的–O–C3-6炔基。在其他实施方案中， R2A可为未取代的–O–C3-6炔基。在其他实施方案中，R2A可为氰基。 与戊糖环的3’-位连接的基团可变化。在一些实施方案中，包括段落0119的那 些，R3A可为OH。在其他实施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为任选取代的O-连接氨基 酸。适合的O-连接氨基酸的实例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨 酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、 苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。适合的氨基酸的其他实例包括但不限于鸟氨酸、尾 下素(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘 氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，O-连接氨基酸能具有结构其中R42A可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取 代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且 R43A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R42A和R43A可在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。 当R42A被取代时，R42A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自N-酰胺基、巯 基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中， R42A可为未取代的C1-6-烷基、例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R42A可为氢。在其他 实施方案中，R42A可为甲基。在一些实施方案中，R43A可为氢。在其他实施方案中，R43A可为任 选取代的C1-4-烷基、例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施 方案中，R43A可为甲基。根据对于R42A和R43A选择的基团，R42A和R43A连接的碳可为手性中心。在 一些实施方案中，R42A和R43A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R42A和R43A连接 的碳可为(S)-手性中心。 适合的的实例包括下列： 在其他实施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为-OC(＝O)R”A，其中R”A可为任 选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R”A可为取代的C1-8烷基。在其他实施方案中，R”A可为 未取代的C1-8烷基。在其他实施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为任选取代的-O-酰 基。在其他实施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为–OC(＝O)R44A，其中R44A可选自任选 取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选 取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代 的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实 施方案中，R44A可为取代的C1-12烷基。在其他实施方案中，R44A可为未取代的C1-12烷基。 各个取代基可存在于戊糖环的2’-位。在一些实施方案中，R5A可为氢。在其他实施 方案中，R5A可为卤素，例如，氟。在一些实施方案中，R4A可为卤素，例如氟。在一些实施方案 中，R5A可为氢且R4A可为卤素。在其他实施方案中，R4A和R5A都可为卤素。 在一些实施方案中，----可为单键、R4A可为氟、R5A可为氢且R2A可为C1-6卤代烷基。 在一些实施方案中，----可为单键、R4A可为氟、R5A可为氢、R2A可为C1-6卤代烷基且B1A可为胞 嘧啶。 在一些实施方案中，R2A不为甲氧基。在一些实施方案中，R2A不为甲氧基，当B1A为取 代的或未取代的尿嘧啶时。在一些实施方案中，B1A为取代的或未取代的胞嘧啶。在其他实施 方案中，B1A为取代的或未取代的胸腺嘧啶。在其他实施方案中，B1A不为未取代的尿嘧啶。在 一些实施方案中，R2A不为甲氧基，当Z1A为时，其中R8A为未取代的C1-6烷基或对 位取代的苯基；且R9A为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在 一些实施方案中，R2A不为甲氧基，当Z1A为时。在一些实施方案中，R2A不为烃氧 基(例如，当Z1A为时)。在一些实施方案中，B1A不为胞嘧啶，当R2A为未取代的烯 基或未取代的炔基时。在一些实施方案中，B1A不为胸腺嘧啶，当R2A为任选取代的烷基时。在 一些实施方案中，R2A不为未取代的烃氧基(例如甲氧基)、任选取代的烯基(例如丙二烯基)、 未取代的炔基(例如乙炔基)或被非卤素取代基取代的C1烷基。在一些实施方案中，R2A不为 未取代的烃氧基(例如甲氧基)、任选取代的烯基(例如丙二烯基)、任选取代的取代的炔基 (例如乙炔基)或被非卤素取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案R1A不为H。在一些实施方 案R1A不为H，当B1A为任选取代的胞嘧啶或任选取代的胸腺嘧啶时。 各个任选取代的杂环碱可与戊糖环连接。在一些实施方案中，可使用适合的保护 基团保护一个或多个胺和/或氨基。例如，可通过将胺和/或氨基转化为酰胺或氨基甲酸酯 保护氨基。在一些实施方案中，任选取代的杂环碱或具有一个或多个被护氨基的任选取代 的杂环碱具有下列结构之一： 其中：RA2可选自氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2可选自氢、-C(＝O)RK2和–C(＝O)ORL2；RB2 可为卤素或NHRW2，其中RW2可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的 C3-8环烷基、-C(＝O)RM2和–C(＝O)ORN2；RC2可为氢或NHRO2，其中RO2可选自氢、-C(＝O)RP2和–C (＝O)ORQ2；RD2可选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6 炔基；RE2可选自氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RR2和–C(＝ O)ORS2；RF2可选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔 基；Y2和Y3可独立地为N(氮)或CRI2、其中RI2可选自氢、卤素、任选取代的C1-6-烷基、任选取代 的C2-6-烯基和任选取代的C2-6-炔基；RG2可为任选取代的C1-6烷基；RH2可为氢或NHRT2、其中RT2 可独立地选自氢、-C(＝O)RU2和–C(＝O)ORV2；且RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2和RV2可独 立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂脂环基、 芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂脂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，可通过使用 选自由“取代的”所定义提供的取代基的列举的取代基来取代一个或多个氢修饰上文显示 的结构。 在一些实施方案中，B1A可为在其他实施方案中，B1A可为在其他实施方案中，B1A可为例如在其他实 施方案中，B1A可为例如，在一些实施方案中， RD2可为氢。在其他实施方案中，B1A可为在一些实施方案中，RB2可为NH2。在其 他实施方案中，RB2可为NHRW2，其中RW2可为-C(＝O)RM2或–C(＝O)ORN2。在其他实施方案中，B1A 可为在一些实施方案中，B1A可为 在一些实施方案中，式(I)的化合物可具有选自下列之一的结构： 或前述的药物可接受的盐。在该段落的一些实施方案中，B1A可为任选 取代的嘌呤碱基。在该段落的其他实施方案中，B1A可为任选取代的嘧啶碱基。在该段落的一 些实施方案中，B1A可为鸟嘌呤。在该段落的其他实施方案中，B1A可为胸腺嘧啶。在该段落的 其他实施方案中，B1A可为胞嘧啶。在该段落的其他实施方案中，B1A可为尿嘧啶。在该段落的 一些实施方案中，B1A可为腺嘌呤。在该段落的一些实施方案中，R1A可为氢。在该段落的其他 实施方案中，R1A可为任选取代的酰基。在该段落的其他实施方案中，R1A可为单磷酸酯、二磷 酸酯或三磷酸酯。在该段落的其他实施方案中，R1A可为氨基磷酸酯。在该段落的一些实施方 案中，R1A可为酰氧基烷基酯磷酸酯前药。 在一些实施方案中，化合物可为式(II)的化合物或其药物可接受的盐，其中：B1B可 为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任选取代的杂环碱；R1B可选自O-、OH、任选取代 的N-连接氨基酸和任选取代的N-18G;美国加利福尼亚州CN201710692170.4莱昂尼德·贝格尔曼;王广义;大卫·伯纳德·史密斯;杰罗姆·德瓦尔;马里加·普哈维奇1.式(I)的化合物或其药物可接受的盐：其中：B1A是；R1A选自氢、具有结构–C(=O)R39A的酰基、和；所述式(I)的虚线(------)不存在，R2A是卤素取代的C1-6烷基；R3A是OH或–OC(=O)R”A；R4A为氟；R5A为氢；R6A和R7A不存在；或R6A为，且R7A不存在或为氢；R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢；R39A为未取代的C1-12烷基；R”A为任选被氨基取代的C1-24烷基；m为0或1；并且Z1A为O。审中CN107459544A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制艾丽奥斯生物制药有限公司C07H19/00;C07H19/06;C07H19/14;C07H19/16;A61K31/4184;A61K31/522;A61K31/506;A61K31/4192;C07D471/04;C07D473/34;A61P31/14;C12N9/99;A61K31/675;A61K31/708;A61K31/7068;A61K31/7072彭昶US(美国)本文公开了核苷、核苷酸及其类似物、包含一种或多种核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物以及合成上述的方法。本文还公开了使用核苷、核苷酸及其类似物减轻和/或治疗包括源自副粘病毒和/或正粘病毒的感染的疾病和/或疾病状态的方法。201212202014102220170901北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司WO2010030858A1,2010.03.18,说明书第60-61页.;CN1646141A,2005.07.27,权利要求书、说明书第28-30、45页、实施例58.;US5420115A,1995.05.30,说明书第1-8栏.;JP特开2002-322192A,2002.11.08,权利要求书.;WO03062255A2,2003.07.31,权利要求书，说明书第26-28页.C07H19/001.式(I)的化合物或其药物可接受的盐： 其中： B1A为选自 其中 RA2为氢； RB2为NHRW2，其中RW2为氢或未取代的C1-6烷基； RC2为NHRO2，其中RO2为氢； RD2选自氢、卤素和未取代的C1-6烷基； RE2选自氢、羟基和未取代的C1-6烷基； RF2为氢； Y2为N； Y3为CRI2，其中RI2为氢或未取代的C1-6烷基； R1A选自氢、具有结构–C(＝O)R39A的酰基、 所述式(I)的虚线(------)不存在； R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷 基、C1-6烷基-S-C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未取代的C2-6炔基、未取代的C3-6环烷基、未取代 的–O–C1-6烷基和氰基； R3A选自OH、–OC(＝O)R”A和未取代的O-连接α-氨基酸，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、 酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸； R4A为氟或氯； R5A为氢或卤素； R6A、R7A和R8A独立地选自不存在、氢、未取代的C6-10芳基、或 R6A为且R7A不存在或为氢；或 R6A和R7A在一起形成任选被C1-6烷基取代的 R9A选自未取代的N-连接α-氨基酸和未取代的N-连接α-氨基酸酯衍生物，其中未取代的 N-连接α-氨基酸酯衍生物中的酯选自下式：C1-5烷基-O-C(＝O)-、C3-6环烷基-O-C(＝O)-、 C6-10芳基-O-C(＝O)-和C6-10芳基(C1-4烷基)-O-C(＝O)-，并且其中氨基酸选自丙氨酸、甘氨 酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸； R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢； R22A和R23A独立地选自氢和未取代的C1-24烷基； R24A选自氢、未取代的C1-24烷基和未取代的-O-C1-24烷基； R25A选自氢和未取代的C1-24烷基； R39A为未取代的C1-12烷基 R”A为任选被氨基取代的C1-24烷基； m为0或1； Z1A、Z2A和Z4A独立地为O或S；且 条件是当R1A为其中R8A为任选被卤素或甲基对位取代的苯基且R9A为α-氨 基酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、正丁基酯、苄基酯或苯基酯，所述α-氨基酸选自甘氨酸、 丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和蛋氨酸；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为 未取代的尿嘧啶；则R2A不为–OCH3； 条件是当R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为烯基；且 条件是当R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为乙炔基； 并且 其中术语“-N-连接氨基酸”是指通过主链氨基或单取代的氨基与所示部分连接的α-氨 基酸；和 其中术语“–O–连接氨基酸”是指通过来自其主链羧酸基团的羟基与所示部分连接的α- 氨基酸。 2.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为 3.如权利要求2所述的化合物，其中R6A和R7A均为氢。 4.如权利要求2所述的化合物，其中R6A和R7A均不存在。 5.如权利要求2所述的化合物，其中R6A为并且R7A不存 在或为氢。 6.如权利要求2所述的化合物，其中R6A和R7A之一为氢；且R6A和R7A中的另一个为未取代 的C6-10芳基。 7.如权利要求2所述的化合物，其中R6A和R7A二者独立地为未取代的C6-10芳基。 8.如权利要求2所述的化合物，其中至少一个R6A和R7A为且R6A和 R7A中的另一个选自不存在和氢。 9.如权利要求2所述的化合物，其中R6A和R7A中至少一个为 10.如权利要求2所述的化合物，其中R6A和R7A均为 11.如权利要求2所述的化合物，其中R6A和R7A均为 12.如权利要求2所述的化合物，其中R6A和R7A在一起形成任选被C1-6烷基取代的 13.如权利要求12所述的化合物，其中任选被C1-6烷基取代的选自 14.如权利要求2所述的化合物，其中Z1A为O。 15.如权利要求2所述的化合物，其中Z1A为S。 16.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为 17.如权利要求16所述的化合物，其中R8A不存在或为氢；且R9A为未取代的N-连接α-氨基 酸或未取代的N-连接α-氨基酸酯衍生物，其中未取代的N-连接α-氨基酸酯衍生物中的酯选 自下式：C1-5烷基-O-C(＝O)-、C3-6环烷基-O-C(＝O)-、C6-10芳基-O-C(＝O)-和C6-10芳基(C1-4 烷基)-O-C(＝O)-，并且氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯 丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。 18.如权利要求16所述的化合物，其中R8A为未取代的C6-10芳基；且R9A为未取代的N-连接 α-氨基酸或未取代的N-连接α-氨基酸酯衍生物，其中未取代的N-连接α-氨基酸酯衍生物中 的酯选自下式：C1-5烷基-O-C(＝O)-、C3-6环烷基-O-C(＝O)-、C6-10芳基-O-C(＝O)-和C6-10芳 基(C1-4烷基)-O-C(＝O)-，并且氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨 酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。 19.如权利要求18所述的化合物，其中未取代的C6-10芳基为未取代的苯基。 20.如权利要求17、18或19所述的化合物，其中R9A选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨 酸及其酯衍生物，其中所述酯选自下式：C1-5烷基-O-C(＝O)-、C3-6环烷基-O-C(＝O)-、C6-10 芳基-O-C(＝O)-和C6-10芳基(C1-4烷基)-O-C(＝O)-。 21.如权利要求20所述的化合物，其中R9A选自丙氨酸异丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨 酸新戊基酯、缬氨酸异丙基酯和亮氨酸异丙基酯。 22.如权利要求16所述的化合物，其中Z2A为O。 23.如权利要求16所述的化合物，其中Z2A为S。 24.如权利要求5所述的化合物，其中m为0，且R12A和R13A独立地不存在或为氢。 25.如权利要求5所述的化合物，其中m为1，且R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢。 26.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为H。 27.如权利要求1所述的化合物，其中R1A为具有结构–C(＝O)R39A的酰基。 28.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中B1A为 29.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中B1A为 30.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中B1A为 31.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R2A是卤素取代的C1-6烷基。 32.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R2A是C1-6烷基-S-C1-6烷基。 33.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R2A为卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷 基-S-C1-6烷基；并且R3A为-OC(＝O)R”A。 34.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R2A为卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷 基-S-C1-6烷基；并且R3A为OH。 35.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R2A为卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷 基-S-C1-6烷基；并且R3A为未取代的O-连接α-氨基酸，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、异亮 氨酸、亮氨酸和缬氨酸。 36.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R2A为未取代C1-6烷基。 37.如权利要求1、2、16、26或27的化合物，其中R2A为未取代C2-6烯基。 38.如权利要求1、2、16、26或27的化合物，其中R2A为未取代C2-6炔基。 39.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R2A为未取代的C3-6环烷基。 40.如权利要求1、2、16、26或27的化合物，其中R2A为未取代–O–C1-6烷基。 41.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R2A为氰基。 42.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R3A为OH。 43.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R3A为–OC(＝O)R”A。 44.如权利要求43所述的化合物，其中R”A为未取代的C1-8烷基。 45.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R3A为O-连接α-氨基酸，所述氨基酸 选自丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。 46.如权利要求45所述的化合物，其中所述O-连接α-氨基酸是缬氨酸。 47.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R5A为氢。 48.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R5A为卤素。 49.如权利要求48所述的化合物，其中R5A为氟。 50.如权利要求1、2、16、26或27所述的化合物，其中R4A为氟。 51.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述任一种化合物的药物可接受的盐。 52.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其药 物可接受的盐。 53.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其 药物可接受的盐。 54.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其药 物可接受的盐。 55.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其 药物可接受的盐。 56.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述任一种化 合物的药物可接受的盐。 57.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其 药物可接受的盐。 58.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述任一种化合物的药物可接受的盐。 59.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其 药物可接受的盐。 60.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述任一种化合物的药物可 接受的盐。 61.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是或 其药物可接受的盐。 62.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述任一种化合物的药物可接受的盐。 63.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其 药物可接受的盐。 64.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其 药物可接受的盐。 65.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其 药物可接受的盐。 66.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或 其药物可接受的盐。 67.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述任一种化合物的药物可接受的盐。 68.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述任一种化合物的药物可接受的盐。 69.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为 或其药物可接受的盐。 70.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为 或其药物可接受的盐。 71.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为 或其药物可接受的盐。 72.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为 或其药物可接受的盐。 73.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述任一种化合物的药物可接受的盐。 74.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物选自： 或前述任一种化合物的药物可接受的盐。 75.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为 或其药物可接受的盐。 76.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为 或其药物可接受的盐。 77.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为 或其药物可接受的盐。 78.药物组合物，包含有效量的权利要求1至77中任一权利要求所述的化合物或其药物 可接受的盐和药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。 79.有效量的权利要求1至77中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或者 权利要求78所述的药物组合物在制备用于减轻或治疗被确认患有病毒感染的对象中的病 毒感染的药物中的用途，所述病毒感染选自副粘病毒病毒感染和正粘病毒病毒感染。 80.有效量的权利要求1至77中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或者 权利要求78所述的药物组合物在制备用于抑制病毒复制的药物中的用途，所述病毒选自副 粘病毒和正粘病毒。 81.有效量的权利要求1至77中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或者 权利要求78所述的药物组合物在制备用于接触感染病毒的细胞的药物中的用途，所述病毒 选自副粘病毒和正粘病毒。 82.权利要求79所述的用途，还包括使用一种或多种药物。 83.如权利要求79所述的用途，其中所述病毒为副粘病毒病毒。 84.如权利要求83所述的用途，其中所述副粘病毒为肺炎病毒。 85.如权利要求84所述的用途，其中所述肺炎病毒为人呼吸道合胞体病毒。 86.如权利要求79所述的用途，其中所述病毒为正粘病毒。 87.如权利要求86所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒。 88.如权利要求82所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒；并且其中所述一种或多 种药物选自金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、流 感酶、ADS-8902、IFN-b、贝前列素和VGX-3400X。 89.如权利要求87-88中任一权利要求所述的用途，其中所述流感病毒选自甲型流感、 乙型流感和丙型流感。 90.如权利要求87-88中任一权利要求所述的用途，其中所述流感选自H1N1和H3N2。 91.如权利要求82所述的用途，其中所述副粘病毒为人呼吸道合胞体病毒；并且其中所 述一种或多种药物选自利巴韦林、帕利珠单抗、RSV-IGIV、ALN-RSV01、BMS-433771、RFI- 641、RSV604、MDT-637、BTA9881、TMC-353121、MBX-300、YM-53403、RV568和RSV-F颗粒疫苗。 92.如权利要求80所述的用途，含包括使用一种或多种药物。 93.如权利要求80所述的用途，其中所述病毒是副粘病毒。 94.如权利要求93所述的用途，其中所述副粘病毒为肺炎病毒。 95.如权利要求94所述的用途，其中所述肺炎病毒为人呼吸道合胞体病毒。 96.如权利要求80所述的用途，其中所述病毒为正粘病毒。 97.如权利要求96所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒。 98.如权利要求92所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒；并且其中所述一种或多 种药物选自金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、流 感酶、ADS-8902、IFN-b、贝前列素和VGX-3400X。 99.如权利要求97-98中任一权利要求所述的用途，其中所述流感病毒选自甲型流感、 乙型流感和丙型流感。 100.如权利要求97-98中任一权利要求所述的用途，其中所述流感选自H1N1和H3N2。 101.如权利要求92所述的用途，其中所述副粘病毒为人呼吸道合胞体病毒；并且其中 所述一种或多种药物选自利巴韦林、帕利珠单抗、RSV-IGIV、ALN-RSV01、BMS-433771、RFI- 641、RSV604、MDT-637、BTA9881、TMC-353121、MBX-300、YM-53403、RV568和RSV-F颗粒疫苗。 102.如权利要求81所述的用途，含包括使用一种或多种药物。 103.如权利要求81所述的用途，其中所述病毒是副粘病毒。 104.如权利要求103所述的用途，其中所述副粘病毒为肺炎病毒。 105.如权利要求104所述的用途，其中所述肺炎病毒为人呼吸道合胞体病毒。 106.如权利要求81所述的用途，其中所述病毒为正粘病毒。 107.如权利要求106所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒。 108.如权利要求102所述的用途，其中所述正粘病毒为流感病毒；并且其中所述一种或 多种药物选自金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、 流感酶、ADS-8902、IFN-b、贝前列素和VGX-3400X。 109.如权利要求107-108中任一权利要求所述的用途，其中所述流感病毒选自甲型流 感、乙型流感和丙型流感。 110.如权利要求107-108中任一权利要求所述的用途，其中所述流感选自H1N1和H3N2。 111.如权利要求102所述的用途，其中所述副粘病毒为人呼吸道合胞体病毒；并且其中 所述一种或多种药物选自利巴韦林、帕利珠单抗、RSV-IGIV、ALN-RSV01、BMS-433771、RFI- 641、RSV604、MDT-637、BTA9881、TMC-353121、MBX-300、YM-53403、RV568和RSV-F颗粒疫苗。取代的核苷、核苷酸及其类似物 背景 领域 本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷、核苷酸及其 类似物、包含一种或多种核苷、核苷酸及其类似物的药物组合物，以及合成上述的方法。还 公开了使用一种或多种核苷、核苷酸及其类似物减轻和/或治疗副粘病毒和/或正粘病毒病 毒感染的方法。 描述 呼吸道病毒感染包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染传染并且是每年数百万人死 亡的主要原因。上呼吸道病毒感染涉及鼻子、鼻窦、咽和/或喉。下呼吸道病毒感染涉及声带 下面的呼吸系统，包括气管、主支气管和肺。 核苷类似物是已被证实在体外和体内发挥抗病毒活性的一类化合物，因此已经成 为用于治疗病毒感染的广泛研究的对象。核苷类似物通常是治疗非活性化合物，其被宿主 或病毒酶转化为它们各自的活性抗代谢物，并且其反过来可抑制与病毒或细胞增殖有关的 聚合酶。激活通过多种机制发生，例如一种或多种磷酸盐基团的添加，和/或结合其他代谢 过程。 概述 本文公开的一些实施方案涉及式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药 物可接受的盐。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染的方法，其可包 括给予患有副粘病毒病毒感染的对象有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的 化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物 或前述的药物可接受的盐的药物组合物。本文描述的其他实施方案涉及一种或多种式(I)、 式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐在制备用于减轻和/或治疗副粘病 毒病毒感染的药物中的用途。本文描述的其他实施方案涉及用于减轻和/或治疗副粘病毒 病毒感染的式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐。本文公开的其 他实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染的方法，其可包括使感染副粘病毒的细 胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐， 或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药物 组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制副粘病毒的复制的方法，其可包括使感染 副粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药 物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接 受的盐的药物组合物接触。例如，副粘病毒病毒感染能由亨尼帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸 道病毒属、腮腺炎病毒属、肺病毒属(包括呼吸道合胞体病毒感染)、偏肺病毒属、亨德拉病 毒、尼帕病毒、麻疹病毒、仙台病毒、腮腺炎病毒、人副流感病毒(HPIV-1、HPIV-2、HPIV-3和 HPIV-4)和/或人偏肺病毒引起。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗正粘病毒病毒感染的方法，其可包 括给予患有正粘病毒病毒感染的对象有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的 化合物或前述的药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物 或前述的药物可接受的盐的药物组合物。本文描述的其他实施方案涉及一种或多种式(I)、 式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐在制备用于减轻和/或治疗正粘病 毒病毒感染的药物中的用途。本文描述的其他实施方案涉及能用于减轻和/或治疗正粘病 毒病毒感染的式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐。本文公开的 其他实施方案涉及减轻和/或治疗正粘病毒病毒感染的方法，其可包括使感染正粘病毒的 细胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的 盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可接受的盐的药 物组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制正粘病毒的复制的方法，其可包括使感 染正粘病毒的细胞与有效量的一种或多种式(I)、式(II)和/ 或式(III)的化合物或前述的 药物可接受的盐，或包含一种或多种式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物或前述的药物可 接受的盐的药物组合物接触。例如，正粘病毒病毒感染可为流感病毒感染(例如，甲型流感、 乙型流感和/或丙型流感)。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染和/或正粘病毒 病毒感染的方法，其可包括给予患有病毒感染的对象有效量的本文描述的化合物或其药物 可接受的盐(例如，一种或多种式(I)、(II)和/或(III)的化合物或前述的药物可接受的 盐)，或包含一种或多种本文描述的化合物结合一种或多种本文描述的试剂的药物组合物。 本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗副粘病毒病毒感染和/或正粘病毒病毒感染 的方法，其可包括使感染病毒的细胞与有效量的本文描述的化合物或其药物可接受的盐 (例如，一种或多种式(I)、(II)和/或(III)的化合物或前述的药物可接受的盐)或包含一种 或多种本文描述的化合物结合一种或多种本文描述的试剂的药物组合物接触。 附图简述 图1示出实施例RSV剂。 详细描述 副粘病毒(Paramyxoviridae)科是单链RNA病毒族。几种副粘病毒科的属包括亨尼 帕病毒属、麻疹病毒属、呼吸道病毒属、腮腺炎病毒属、肺病毒属和偏肺病毒属。这些病毒能 通过与被污染的呼吸道飞沫或污染物直接或紧密接触而在人与人之间传播。亨尼帕病毒属 种包括亨德拉病毒和尼帕病毒。麻疹病毒属的种为麻疹。呼吸道病毒属的种包括仙台病毒 和人副流感病毒1和3；且腮腺炎病毒属的种包括腮腺炎病毒和人副流感病毒2和4。偏肺病 毒属的种为人偏肺病毒。 人呼吸道合胞体病毒(RSV)为肺病毒属的一种，其能导致呼吸道感染，并且可能与 细支气管炎和肺炎有关。RSV感染的症状包括咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、发烧、食欲下降和哮喘。 RSV是世界上一岁以下儿童的细支气管炎和肺炎的最常见原因，并且可能是幼儿和成人的 气管支气管 炎的原因。在美国，每年75,000至125,000的婴儿由于RSV而住院。在大于65岁 的成人中，估计14,000死亡和177,000住院治疗是因为RSV。 目前，感染RSV的人的治疗方案是有限的。通常用来治疗细菌感染和非处方药物的 抗生素对治疗RSV无效并且仅可帮助缓解一些症状。在严重情况下，例如沙丁胺醇的雾化支 气管扩张剂可用来缓解一些症状，例如哮喘。(RSV-IGIV，MedImmune，批准用 于不满24个月的高危儿童)、(帕利珠单抗，MedImmune，批准用于不满24个月的 高危儿童)和(利巴韦林的气雾剂，ICN pharmaceuticals)已被批准用于治疗 RSV。 麻疹的症状包括发烧、咳嗽、流鼻涕、红眼和全身皮疹。一些患有麻疹的患者可能 发展肺炎、耳感染和支气管炎。腮腺炎导致唾液腺的红肿。腮腺炎的症状包括发烧、食欲不 振和疲乏。患者常通过接种三部分MMR疫苗(麻疹、腮腺炎和风疹)对抗麻疹和腮腺炎。人副 流感病毒包括四种血清型，并且能导致上呼吸道和下呼吸道感染。人副流感病毒1(HPIV-1) 能与喉头炎有关；人副流感病毒3(HPIV-3)能与细支气管炎和肺炎有关。根据疾病控制和预 防中心(CDC)，没有对抗人副流感病毒的疫苗。 流感是单链RNA病毒和正粘病毒科成员。目前有三种流感：甲型流感、乙型流感和 丙型流感。基于进入血凝素(H或HA)和神经氨酸苷酶(N)的病毒表面蛋白，甲型流感被进一 步分类。有大约16H抗原(H1至H16)和9N抗原(N1至N9)。甲型流感包括几种亚型，包括H1N1、 H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、 H9N2、H10N7。正如RSV，流感病毒能通过与感染的分泌物和/或受污染的表面或物体直接接 触而在人与人之间传播。来自流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水和窦感染和 耳感染。目前，FDA批准对抗流感感染的药物包括金刚烷胺、金刚烷乙胺、(扎那 米韦，GlaxoSmithKline)和(奥司他韦，Genentech)。 定义 除非另外规定，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本领域一 般技术人员 通常理解的相同含义。除非另外规定，所有专利、申请、公开申请和本文引用的其他公开以 其整体通过引用并入本文。除非另外规定，在本文的术语有多个定义的情况下，以本部分的 定义为准。 如本文使用的，任何“R”基团，例如但不限于R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A、 R10A、R11A、R12A、R13A、R14A、R15A、R16A、R17A、R18A、R19A、R20A、R21A、R22A、R23A、R24A、R25A、R26A、R27A、R28A、 R29A、R30A、R31A、R32A、R33A、R34A、R35A、R36A、R37A、R38A、R1B、R2B、R3B、R4B、R5B、R6B、R7B、R8B、R9B、R10B、 R11B、R12B、R13B、R14B、R1C、R2C、R3C、R4C、R5C、R6C、R7C、R8C、R9C、R10C、R11C、R12C、R13C、R14C、R15C、R16C、 R17C、R18C、R19C、R20C、R21C、R22C和R23C，代表能与指出原子连接的取代基。R基团可为取代的或未 取代的。如果两个“R”基团被描述为“在一起”，则R基团与其所连接的原子能形成环烷基、环 烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指明“在一 起”，则是指它们彼此共价连接以形成环： 此外，如果两个“R”基团被描述为与其连接的原子“在一起”以形成环作为任选的 技术方案，则R基团不局限于前面定义的变量或取代基。 每当基团被描述为“任选取代的”时，则基团可为未取代的或被一个或多个所示的 取代基取代。相似地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可 选自一种或多种所示的取代基。如果没有指出取代基，则是所述的“任选取代的”或“取代 的”基团可单独和独立地被选自以下的一种或多种基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环 烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、被护羟 基、烃氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨 基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺 酰胺基、C-羧基、被护C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、烃 硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代 烃氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷亚磺酰氨 基、氨基、单取代氨基和双取代氨基及其被护衍生物。 如本文使用的，“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数，或环烷基、环烯基、 环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基环中的碳原子数，其中“a”和“b”是整数。即，烷基、烯基、炔 基、环烷基环、环烯基环、环炔基环、芳基环、杂芳基环或杂脂环基环可包含“a”至“b”个碳原 子，包括“a”和“b”个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基， 即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果没有 指定烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的“a”和“b”，则假 设这些定义中所描述的是最广泛的范围。 如本文使用的，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或叁键)烃基团的直链烃链或 支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给 定范围中的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原 子等直至并且包括20个碳原子的烷基，尽管本定义还涵盖其中没有指定数值范围的术语 “烷基”的出现)。烷基还可为具有1至10个碳原子的中等大小烷基。烷基还可为具有1至6个 碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以指定为“C1-C4烷基”或类似名称。仅通过实例，“C1-C4 烷基”表示烷基链中有一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烃基。烯 基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个叁键的烃基。炔 基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或叁键)单环或多环烃环体系。 当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。环烷基能在环中包含3至10个原子 或在环中包含3至8个原子。环烷基可为未取代的或取代的。典型环烷基包括但绝不限于环 丙基、环丁基、环 戊基、环己基、环庚基和环辛基。 如本文使用的，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单环或多环 烃环体系；尽管，如果有多于一个，则双键不能形成遍及所有环的完全离域的π-电子体系 (否则，基团将为本文定义的“芳基”)。当包含两个或多个环时，环可以稠合方式连接在一 起。环烯基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“环炔基”是指在至少一个环中包含一个或多个叁键的单环或多环 烃环体系。如果有多于一个叁键，则叁键不能形成遍及所有环的完全离域的π-电子体系。当 包含两个或多个环时，环可以稠合方式连接在一起。环炔基可为未取代的或取代的。 如本文使用的，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域的π-电子体系的碳环(全 部为碳)单环或多环芳香族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基中的 碳原子数可变化。例如，芳基可为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限 于苯、萘和薁。芳基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子，即除了碳之外的元素包括 但不限于氮、氧和硫，的单环或多环芳香族环体系(具有完全离域的π-电子体系的环体系)。 杂芳基环中的原子数可变化。例如，杂芳基在环中可包含4至14个原子、在环中可包含5至10 个原子或在环中可包含5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，例如至少一个芳 基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环，共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基 环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁 二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、 吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒 嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基可为取代的 或未取代的。 如本文使用的，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九 元、十元、直至18元的单环、二环和三环环体系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述 环体系。然而，杂环可任选包含 一个或多个以在所有环中不发生完全离域的π-电子体系的 方式排列的不饱和键。杂原子是除了碳之外的元素，其包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可 包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团以使所述定义包括氧代体系和硫代体系，例如内酰 胺、内酯、环二酰亚胺(cyclic imide)、环硫代二酰亚胺和环氨基甲酸酯。当包含两个或多 个环时，可以稠合方式将环连接在一起。此外，杂脂环中的任何氮可被季铵化。杂环基或杂 脂环基团可为未取代的或取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”基团的实例包括但不限于1, 3-二氧杂环己烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧杂环戊烷、1,3-二氧杂 环戊烷、1,4-二氧杂环戊烷、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、 1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马 来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧 杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷 酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢化 吡咯(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢 噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜和它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷 酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧苯基)。 如本文使用的，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烃基连接的作为取代基 的芳基。芳烷基的低级亚烃基和芳基可为取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯 基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。 如本文使用的，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烃基连接的作为取 代基的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烃基和杂芳基可为取代的或未取代的。实例包括但不限 于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁 唑基烷基、咪唑基烷基和它们的苯并稠合类似物。 “(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指通过低级亚烃基连接的作为取代基的 杂环或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烃基和杂环基可为取代的或未取代的。实例包 括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-硫 代吡喃-4-基)甲基和(1,3-噻嗪烷-4- 基)甲基。 “低级亚烃基”为通过其末端碳原子连接分子片段以形成键的直链-CH2-共享基 团。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(- CH2CH2CH2CH2-)。能通过在“取代的”定义下所列举的取代基来替换低级亚烃基的一个或多 个氢从而将低级亚烃基取代。 如本文使用的，“烃氧基”是指式–OR，其中R为本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷 基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基)烷基。烃 氧基的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苄氧基(benzoxy)。烃氧基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“酰基”是指通过羰基连接的作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基或 芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为取代的或未取代 的。 如本文使用的，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基。示例 性羟基烷基包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷 基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代(例如，单卤代 烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)的烷基。这类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，“卤代烃氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素(例如，单卤代烃 氧基、二卤代烃氧基和三卤代烃氧基)取代的烃氧基。这类基团包括但不限于氯甲氧基、氟 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烃氧基可为取代 的或未取代的。 如本文使用的，“芳硫基”是指RS-，其中R为芳基，例如但不限于苯基。芳硫基可为 取代的或未取代的。 “烃硫基”基团是指“-SR”基团，其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环 炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基) 烷基或(杂脂环基)烷基。烃硫基可为取代 的或未取代的。 “亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团，其中R可与相对于烃硫基的定义相同。亚 磺酰基可为取代的或未取代的。 “磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R可与相对于烃硫基的定义相同。磺酰基可为 取代的或未取代的。 “O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R可为如本文定义的氢、烷基、烯基、炔 基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环基) 烷基。O-羧基可为取代的或未取代的。 术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R可与相对于O-羧基的定义相 同。酯和C-羧基可为取代的或未取代的。 “硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R能与相对于O-羧基的定义相同。硫代 羰基可为取代的或未取代的。 “三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X3CSO2-“基团，其中各个X为卤素。 “三卤代甲烷亚磺酰氨基”基团是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中各个X为卤素，且 RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳 基)烷基或(杂脂环基)烷基。 如本文使用的，术语“氨基”是指–NH2基团。 如本文使用的，术语“羟基”是指–OH基团。 “氰基”基团是指“-CN”基团。 如本文使用的，术语“叠氮基”是指–N3基团。 “异氰酸基”基团是指“-NCO”基团。 “硫氰酸基”基团是指“-CNS”基团。 “异硫氰酸基”基团是指“-NCS”基团。 “巯基”基团是指“-SH”基团。 “羰基”基团是指C＝O基团。 “S-磺酰胺基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环 基)烷基。S-磺酰胺基可为取代的或未取代的。 “N-磺酰胺基”基团是指“RSO2N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环 基)烷基。N-磺酰胺基可为取代的或未取代的。 “O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷 基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或 (杂脂环基)烷基。O-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。 “N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、 烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂 脂环基)烷基。N-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。 “O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为 氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷 基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。 “N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(RA)-“基团，其中R和RA可独立地为氢、 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基 或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。 “C-酰胺基”基团是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯 基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂 环基)烷基。C-酰胺基可为取代的或未取代的。 “N-酰胺基”基团是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、(杂芳基)烷基或(杂脂环 基)烷基。N-酰胺基可为取代的或未取代的。 如本文使用的，术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列的放射稳定的原 子中的任一个，例如氟、氯、溴和碘。 在未规定取代基(例如，卤代烷基)数量的情况下，可存在一个或多个取代基。例 如，“卤代烷基”可包括一个或多个相同或不同卤素。作为另一实例，“C1-C3烃氧基苯基”可包 括一个或多个相同或不同的包含一个、两个或三个原子的烃氧基。 如本文使用的，除非另有说明，任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写与它们 的习惯用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学委员会命名法(参见，Biochem.11:942-944 (1972))相一致。 术语“核苷”以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用，并且是指由通过N-糖 苷键与杂环碱或其互变异构体连接的任选取代的戊糖部分或改性戊糖部分，例如通过嘌呤 碱基的9-位或嘧啶碱基的1-位连接的任选取代的戊糖部分或改性戊糖部分组成的化合物。 实例包括但不限于包含核糖部分的核糖核苷和包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷。改性戊 糖部分为其中氧原子被碳取代和/或碳被硫或氧原子取代的戊糖部分。“核苷”是可具有取 代的碱基和/或糖部分的单体。此外，可将核苷并入较大的DNA和/或RNA聚合物和低聚物。在 一些情况下，核苷可为核苷类似物药物。 术语“核苷酸”以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用并且是指具有与例 如在5’-位戊糖部分连接的磷酸酯。 如本文使用的，术语“杂环碱”是指能与任选取代的戊糖部分或改性戊糖部分连接 的任选取代的含氮杂环基。在一些实施方案中，杂环碱能选自任选取代的嘌呤-碱基、任选 取代的嘧啶-碱基和任选取代的三唑-碱基(例如，1,2,4-三唑)。术语“嘌呤-碱基”以本领域 技术人员理解的一般含义在本文使用，并且包括其互变异构体。类似地，术语“嘧啶-碱基” 以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用，并且包括其互变异构体。任选取代的嘌呤- 碱基的非限制性列举包括嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、别黄嘌呤、7-烷基鸟嘌 呤(例如，7-甲基鸟嘌呤)、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶-碱基的实例包括但不限 于胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如，5-甲基胞嘧啶)。任选 取代的三唑-碱基的实例为1,2,4-三唑-3-甲酰胺。杂环碱的其他非限制性实例包括二氨基 嘌呤、8-氧代-N6-烷基腺嘌呤(例如，8-氧代-N6-甲基 腺嘌呤)、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌 呤、7-脱氮腺嘌呤、N4,N4-乙醇胞嘧啶、N6,N6-乙醇-2,6-二氨基嘌呤、5-卤代尿嘧啶(例如， 5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤和第5,432,272号和第7,125, 855号美国专利中描述的其他杂环碱，其通过引用并入本文并意于公开其他的杂环碱的限 制性目的。在一些实施方案中，杂环碱能任选地被胺或烯醇保护基团取代。 术语“–N–连接氨基酸”是指通过主链氨基或单取代的氨基与所示部分连接的氨基 酸。当在–N–连接氨基酸中连接氨基酸时，作为主链氨基或单取代的氨基的一部分的氢原子 之一不存在并且该氨基酸通过氮连接。N-连接氨基酸可为取代的或未取代的。 术语“–N–连接氨基酸酯衍生物”是指其中主链羧酸基团已被转化为酯基团的氨基 酸。在一些实施方案中，酯基团具有选自烷基-O-C(＝O)-、环烷基-O-C(＝O)-、芳基-O-C(＝ O)-和芳基(烷基)-O-C(＝O)-的式。酯基团的非限制性列举包括下列取代的和未取代的形 式：甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、正丁基-O-C (＝O)-、异丁基-O-C(＝O)-、叔丁基-O-C(＝O)-、新戊基-O-C(＝O)-、环丙基-O-C(＝O)-、环 丁基-O-C(＝O)-、环戊基-O-C(＝O)-、环己基-O-C(＝O)-、苯基-O-C(＝O)-、苄基-O-C(＝ O)-和萘基-O-C(＝O)-。N-连接氨基酸酯衍生物可为取代的或未取代的。 术语“–O–连接氨基酸”是指通过来自其主链羧酸基团的羟基与所示部分连接的氨 基酸。当在–O–连接氨基酸中连接氨基酸时，作为其主链羧酸基团的羟基的一部分的氢不存 在并且氨基酸通过氧连接。O-连接氨基酸可为取代的或未取代的。 如本文使用的，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准氨基酸二者)，包括 但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。适合的氨基酸的实例包括但不限于 丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨 酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨 酸。适合的氨基酸的其他实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱 氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、 α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。 术语“硫代磷酸酯”和“硫代磷酸酯(phosphothioate)”是指式 其 质子化形式(例如，)及其互变异构体(例如)的 化合物。 如本文使用的，术语“磷酸酯”以本领域技术人员理解的一般含义使用，并且包括 其质子化形式(例如，)。如本文使用的，术语“单磷酸酯”、“二 磷酸酯”和“三磷酸酯”以本领域技术人员理解的一般含义使用，并且包括质子化形式。 本文使用的术语“保护基团”和“多个保护基团”是指加入至分子以防止分子中存 在的基团发生不期望的化学反应的任何原子或原子基团。保护基团部分的实例在 T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保 护基)，第3版，John Wiley & Sons,1999并且在J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，Plenum Press，1973中进行描述，其二者通 过引用并入本文意于公开合适保护基团的限制性目的。保护基团部分可通过对某些反应条 件稳定并且在方便阶段使用本领域已知方法容易去除的方式来进行选择。保护基团的非限 制性列举包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烃氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰 基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烃氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例 如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基 甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷 基氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲 酸酯)；碳酸酯(例如，碳酸甲氧基甲酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮 (例如，二甲基缩醛)；环缩酮(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷和本文描述的那 些)；无环缩醛；环缩醛(例如，本文描述的那些)；无环半缩醛； 环半缩醛；环二硫代缩酮(例 如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环(1,3-dithiolane))；原酸酯(例如，本文描述的那些)和三 芳基甲基(例如，三苯甲基；一甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4, 4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；和本文描述的那些)。 术语“药物可接受的盐”是指对所施用的生物体不产生显著刺激并且不破坏化合 物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为化合物的酸加成盐。能通 过使化合物与无机酸反应获得药物盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)、硫 酸、硝酸和磷酸。能通过使化合物与有机酸反应获得药物盐，所述有机酸例如脂肪族或芳香 族的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、 甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还能通过使化合物与碱反应以形成盐 来获得药物盐，例如铵盐、诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐、诸 如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、 乙二胺的有机碱盐和与诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐。 除非另外规定，本申请中使用的术语和短语及其变型，特别是在所附的权利要求 中应被解释为开放式的而非限定。作为前述的实例，术语‘包括(including)’应被理解为是 指‘包括而不限于(including,without limitation)’、‘包括但不限于(including but not limited to)’等；本文使用的术语‘包含(comprising)’与‘包括(including)’、‘含有 (containing)’或‘特征在于(characterized by)’同义并且为包括式或开放式，并且不排 除附加、未列举的元素或方法步骤；术语‘具有’应被解释为‘具有至少’；术语‘包括 (includes)’应被解释为‘包括但不限于’；术语‘实例’用于提供所讨论项目的示例性实例， 不是其详尽或限制性列举；并且术语如‘优选地’、‘优选的’、‘期望的’或‘所需的’和类似含 义词语的使用不应被解释为暗示某些特征对于本发明的结构或功能是关键的、必要的或甚 至重要的，而相反应被解释为仅意图强调可或者不可用于特定实施方案的替代或附加的特 征。此外，短语“具有至少”或“包括至少”与术语“包括”同义理解。当在方法的上下文中使用 时，术语“包括”是指所述方法包括至少列举的步骤，但可包 括附加步骤。当在化合物、组合 物或设备的上下文中使用时，术语“包括”是指化合物、组合物或设备至少包括列举特征或 组分，但还可包括附加特征或组分。类似地，除非另作明确说明，与连接词‘和’连接的项目 组不应被理解为存在于所述组中各个项目均是必须的，但相反应被理解为‘和/或’。类似 地，除非另作明确说明，与连接词‘或’连接的项目组不应被理解为所述组之间需要相互排 斥，但相反应被理解为‘和/或’。 关于本文基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员根据对上下文 和/或申请的适用能从复数转化为单数和/或从单数转化为复数。为了清楚，可在本文明确 阐述各个单数/复数排列。不定冠词“a”或“an”不排除复数。单个方法或其他装置可实现权 利要求列举的几个项目的功能。以相互不同的从属权利要求形式列举的一些方案的单纯事 实不表明这些方案的组合不具有优势。权利要求中的任何引用符号不应被解释为限制所述 范围。 应当理解，在本文描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未清楚 规定绝对立体化学，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的 化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对 映异构体富集的或立体异构体混合物。此外，应当理解，在本文描述的产生可被定义为E或Z 的几何异构体的具有一个或多个双键的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z、其混合 物。 相似地，应当理解，在描述的任何化合物中，还意图包括所有互变异构体形式。例 如，意图包括所有磷酸酯和硫代磷酸酯基团的互变异构体。硫代磷酸酯的互变异构体的实 例包括下列：此外，意 图包括所有本领域已知的杂环碱的互变异构体，包括天然和非天然嘌呤-碱基和嘧啶-碱基 的互变异构体。 应当理解，在本文公开的化合物具有空化合价的情况下，则化合价 被氢或其同位 素填充，例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)。 应当理解，可将本文描述的化合物进行同位素标记。使用诸如氘的同位素取代可 产生一些源于更大的代谢稳定性的治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求。化合 物结构中代表的各个化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明 确公开氢原子或者理解为存在于化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子 可为任何氢的同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文作出明确说明 素，本文对化合物的引用包括所有潜在同位素形式。 应当理解，本文描述的方法和组合包括晶体形式(还称为多晶型，其包括化合物相 同元素组合物的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中， 本文描述的化合物以具有诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂的溶剂化物形式存在。在其 他实施方案中，本文描述的化合物以非溶剂化物形式存在。溶剂化物包含化学计量或非化 学计量的溶剂，并且其可在结晶过程中与诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂形成。当溶剂 为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物能以非溶剂化 物以及溶剂化物形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化物形式被认 为等价于非溶剂化物形式。 在提供值的范围的情况下，应当理解，所述范围的上限和下限以及上限和下限之 间的各个中间值包括在实施方案内。 化合物 本文公开的一些实施方案涉及选自式(I)、式(II)和式(III)的化合物或前述的药 物可接受的盐： 其中：B1A、B1B和B1C可独立地为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任选取代的杂 环碱；R1A能选自氢、任选取代的酰基、任选取代的O-连接氨基酸、当所述式(I)的虚线(------)为单键时，R2A 可为CH2且R3A可为O(氧)；当所述式(I)的虚线(------)不存在时，R2A可选自任选取代的C1-6 烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的–O–C1-6 烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6烯基和氰基，且R3A可选自OH、–OC(＝O)R”A 和任选取代的O-连接氨基酸；R1B可选自O-、OH、 任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生 物；R1C和R2C能独立地选自O-、OH、任选取代的C1-6烃氧基、任选取代的N-连接氨基酸和任 选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；或者R1C可为 且R2C可为O-或 OH；R2B和R3C可独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任 选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基、任选取代的C3-6环烷 基和氰基；R4C可选自OH、–OC(＝O)R”C和任选取代的O-连接氨基酸；R4A、R3B和R5C可独立地为卤 素；R5A、R4B和R6C可独立地为氢或卤素；R6A、R7A和R8A可独立地选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷 基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯 基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的– (CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、和 或R6A可为且R7A可为不存在或为氢；或R6A和R7A可在一起形成 选自任选取代的和任选取代的的部分，其中所述与R6A和R7A连接的 氧、所述磷和所述部分形成六元至十元环体系；R9A可独立地选自任选取代的C1-24烷基、任选 取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、 NR30AR31A、任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R10A和R11A可独立 地为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R12A、R13A和R14A可独立 地为不存在或为氢；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A可独立地为氢、任选取代的C1-24 烷基或烃氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R5B、R6B、R8B、R9B、R9C、R10C、R12C和R13C可独立地选自氢、任选 取代的C1-24 烷基和任选取代的芳基；R21A、R24A、R7B、R10B、R11C和R14C可独立地选自氢、任选取 代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基；R25A、R29A、 R11B和R15C可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R16C、R17C和R18C可独立 地为不存在或为氢；R26A和R27A可独立地为-C≡N或任选取代的选自C2-8有机基羰基、C2-8烃氧 基羰基和C2-8有机基氨基羰基的取代基；R28A可选自氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的 C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A 可独立地选自氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选 取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；对于式(III)，-------可为单键或双键； 当-------为单键时，各个R7C和各个R8C可独立地为氢或卤素；且当-------为双键时，各个 R7C不存在且各个R8C可独立地为氢或卤素；R”A和R”C可独立地为任选取代的C1-24-烷基；m和n 可独立地为0或1；p和q可独立地选自1、2和3；r可为1或2；Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B、Z2B和Z1C可独立 地为O或S；且条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为其中R8A为 未取代的C1-4烷基或任选被卤素或甲基对位取代的苯基且R9A为氨基酸的甲基酯、乙基酯、异 丙基酯、正丁基酯、苄基酯或苯基酯，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙 氨酸、色氨酸、蛋氨酸和脯氨酸；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为未取代的尿嘧啶；则 R2A不可为–OCH3；条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A 为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不可为烯基；条件是当所述式(I)的虚线(------)不存 在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氢；且B1A为未取代的胸腺嘧啶；则R2A不可为被N-酰胺基 (例如，-NC(＝O)CF3)任选取代的C1烷基；且条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时； R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不可为乙炔基。 在一些实施方案中，化合物可为式(I)的化合物或其药物可接受的盐，其中：B1A可 为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任选取代的 杂环碱；R1A可选自氢、当所述式(I)的虚线(------)为单键时，R2A 为CH2且R3A为O(氧)；当所述式(I)的虚线(------)不存在时，R2A可选自任选取代的C1-6烷基、 任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的–O–C1-6烷基、 任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O–C3-6炔基和氰基，且R3A为OH；R4A可为卤素；R5A可为氢 或卤素；R6A、R7A和R8A可独立地为选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯 基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任 选取代的–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、或R6A可 为且R7A可为不存在或为氢；或R6A和R7A可在一起以形成选自 任选取代的和任选取代的 的部分，其中所述氧与R6A和R7A连接，磷 和该部分形成六元至十元环体系；R9A可独立地为选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的 C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、 任选取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、 任选取代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R10A和R11A可独立地为任选 取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R12A、R13A和R14A可独立地为不存 在或为氢；各个R15A、各个R16A、各个R17A和各个R18A可独立地为氢、任选取代的C1-24烷基或烃 氧基；R19A、R20A、R22A和R23A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R21A和 R24A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O–C1-24烷基和任 选取代的–O–芳基；R25A和R29A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和任选取代的芳基；R26A 和R27A可独立地为-C≡N或选自C2-8有机基羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机基氨基羰基的任 选取代的取代基；R28A可选自氢、任选取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的 C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基；R30A和R31A可独立地选自氢、任选 取代的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任 选取代的C3-6环烯基；m可为0或1；p和q可独立地选自1、2和3；r可为1或2；Z1A、Z2A、Z3A和Z4A可 独立地为O或S；在一些实施方案中，式(I)的化合物能具有本文显示的结构，条件是当所述 式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为其中R8A为未取代C1-4烷基或任选被卤 素或甲基对位取代的苯基且R9A为氨基酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、正丁基酯、苄基酯或 苯基酯，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸和脯 氨酸；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为未取代的尿嘧啶；则R2A不为–OCH3；条件是当所 述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧 啶；则R2A不为烯基；条件是当所述式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟； R5A为氢；且B1A为未取代的胸腺嘧啶；则R2A不为被N-酰胺基取代的C1烷基；且条件是当所述 式(I)的虚线(------)不存在时；R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧 啶；则R2A不为乙炔基。 在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R6A和R7A都可为氢。 在其他实施方案中，R6A和R7A都可为不存在。在其他实施方案中，至少一个R6A和R7A可为不存 在。在其他实施方案中，至少一个R6A和R7A可为氢。本领域技术人员理解当R6A和/或R7A不存在 时，缔合的氧具有负电荷。例如，当R6A不存在时，与R6A缔合的氧具有负电荷。在一些实施方 案中，Z1A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z1A可为S(硫)。在一些实施方案中，R1A可为单磷酸 酯。在其他实施方案中，R1A可为单硫代磷酸酯。 在一些实施方案中，当R1A为时，R6A和R7A中的一个可为氢，且R6A和R7A 中的另一个选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取 代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的 芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和R7A中的一个可为氢，且R6A和R7A中的另一个可为任 选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R6A和R7A二者可独立地选自任选取代的C1-24烷基、任 选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任 选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R6A和 R7A二者可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R6A和R7A二者可为任选取代的C2-24烯 基。在一些实施方案中，R6A和R7A可独立地为以下基团的任选取代的变型：十四碳烯基 (myristoleyl)、肉豆蔻基、棕榈油酰基、十六烷醇基、十六碳烯基(sapienyl)、油烯基、9- 反-十八烯基(elaidyl)、十八烯醇(vaccenyl)、亚油醇基(linoleyl)、α-亚麻醇基(α- linolenyl)、花生酰基(arachidonyl)、二十碳五烯基(eicosapentaenyl)、二十二烯基 (erucyl)、二十二碳六烯基(docosahexaenyl)、辛酰基(caprylyl)、癸酰基(capryl)、月桂 酰基(lauryl)、硬脂酰基(stearyl)、二十烷醇基(arachidyl)、二十二烷醇基(behenyl)、二 十四烷基(lignoceryl)和蜡基(cerotyl)。 在一些实施方案中，至少一个R6A和R7A可为–(CR15AR16A)p–O–C1-24 烷基。在其他实 施方案中，R6A和R7A都可为–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基。在一些实施方案中，各个R15A和各个 R16A为氢。在其他实施方案中，至少一个R15A和R16A为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案 中，至少一个R15A和R16A为烃氧基(例如，苄氧基)。在一些实施方案中，p可为1。在其他实施方 案中，p可为2。在其他实施方案中，p可为3。 在一些实施方案中，至少一个R6A和R7A可为–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。在其他实施 方案中，R6A和R7A都可为–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基。在一些实施方案中，各个R17A和各个R18A 为氢。在其他实施方案中，至少一个R17A和R18A为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，q 可为1。在其他实施方案中，q可为2。在其他实施方案中，q可为3。当R6A和R7A的至少一个为– (CR15AR16A)p–O–C1-24烷基或–(CR17AR18A)q–O–C2-24烯基时，C1-24烷基可选自辛酰基、癸酰基、月 桂酰基、肉豆蔻基、十六烷醇基、硬脂酰基、二十烷醇基、二十二烷醇基、二十四烷基和蜡基， 且C2-24烯基可选自十四碳烯基、棕榈油酰基、十六碳烯基、油烯基、9-反-十八烯基、十八烯 醇、亚油醇基、α-亚麻醇基、花生酰基、二十碳五烯基、二十二烯基、二十二碳六烯基。 在一些实施方案中，当R1A为时，R6A和R7A的至少一个可选自并且R6A和R7A的另一个 可选自不存在、氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选 取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代 的芳基(C1-6烷基)。 在一些实施方案中，R6A和R7A的至少一个可为或 在一些实施方案中，R6A和R7A二者可为 当R6A和R7A 中的一个或二者均为时，R19A和R20A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和 任选取代的芳基；且R21A可选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代的–O– C1-24烷基和任选取代的–O–芳基。在一些实施方案中，R19A和R20A可为氢。在其他实施方案中， 至少一个R19A和R20A可为任选取代的C1-24烷基或任选取代的芳基。在一些实施方案中，R21A可 为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R21A可为任选取代的芳基。在其他实施方案中， R21A可为任选取代的–O–C1-24烷基或任选取代的–O–芳基。 在一些实施方案中，R6A和R7A二者可为当R6A和R7A中的一个 或二者均为时，R22A和R23A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基和 任选取代的芳基；R24A可独立地选自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的芳基、任选取代 的–O–C1-24烷基和任选取代的–O–芳基；且Z4A可独立地为O(氧)或S(硫)。在一些实施方案中， R22A和R23A可为氢。在其他实施方案中，至少一个R22A和R23A可为任选取代的C1-24烷基或任选 取代的芳基。在一些实施方案中，R24A可为任选取代的C1-24烷基。在其他实施方案中，R24A可 为任选取代的芳基。在其他实施方案中，R24A可为任选取代的–O–C1-24烷基或任选取代的–O– 芳基。在一些实施方案中，Z4A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z4A可为或S(硫)。在一些实施 方案中，R6A和R7A中的一个或二者可为异丙基羰基氧基甲基。在一些实施方案中，R6A和R7A中 的一个或二者可为特戊酰基氧基甲基。 在一些实施方案中，R6A和R7A二者均可为当R6A和R7A中的 一个或二者均为时，R26A和R27A可独立地为-C≡N或选自C2-8有机基 羰基、C2-8烃氧基羰基和C2-8有机基氨基羰基的任选取代的取代基；R28A可选自氢、任选取代 的C1-24-烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取 代的C3-6环烯基；且r可为1或2。在一些实施方案中，R26A可为-C≡N且R27A可为任选取代的C2-8 烃氧基羰基、例如–C(＝O)OCH3。在其他实施方案中，R26A可为-C≡N且R27A可为任选取代的 C2-8有机基氨基羰基，例如，–C(＝O)NHCH2CH3和–C(＝O)NHCH2CH2苯基。在一些实施方案中， R26A和R27A二者可为任选取代的C2-8有机基羰基，例如–C(＝O)CH3。在一些实施方案中，R26A和 R27A二者可为任选取代的C1-8烃氧基羰基，例如，–C(＝O)OCH2CH3和–C(＝O)OCH3。在一些实施 方案中，包括本段中描述的那些，R28A可为任选取代的C1-4-烷基。在一些实施方案中，R28A可 为甲基或叔丁基。在一些实施方案中，R可为1。在其他实施方案中，R可为2。 的实例包括但不限于下列： 在一些实施方案中，R6A和R7A都可为任选取代的芳基。在一些实施方案中，R6A和R7A 的至少一个可为任选取代的芳基。例如，R6A和R7A二者均可为任选取代的苯基或任选取代的 萘基。当取代时，取代的芳基能被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时， 取代基可相同或不同。在一些实施方案中，当至少一个R6A和R7A为取代的苯基时，取代的苯 基可为对-、邻-或间-取代的苯基。 在一些实施方案中，R6A和R7A都可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案 中，至少一个R6A和R7A可为任选取代的芳基(C1-6烷基)。例如，R6A和R7A二者可为任选取代的苄 基。当取代时，取代的苄基能被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，取 代基可相同或不同。在一些实施方案中，芳基(C1-6烷基)的芳基可为对-、邻-或间-取代的苯 基。 在一些实施方案中，R6A和R7A都可为在一些实施方案中，至 少一个R6A和R7A可为在一些实施方案中，R25A可为氢。在其他实施方 案中，R25A可为任选取代的C1-24 烷基。在其他实施方案中，R25A可为任选取代的芳基。在一些 实施方案中，R25A可为C1-6烷基、例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。 在一些实施方案中，R6A和R7A都均可为在一些实施方案中，R6A和 R7A的至少一个可为在一些实施方案中，R29A可为氢。在其他实施方案中， R29A可为任选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R29A可为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其他实施方案中，R29A可为任选取代的芳基，例如任 选取代的苯基或任选取代的萘基。 在一些实施方案中，R1A可为R6A可为 R7A可为不存在或为氢；R12A、R13A和R14A可独立地为不存在或为氢；且m可为0或1。在一些实施 方案中，m可为0，并且R7A、R12A和R13A可独立地为不存在或为氢。在其他实施方案中，m可为1， 且R7A、R12A、R13A和R14A可独立地为不存在或为氢。本领域技术人员理解当m为0时，R6A可为二 磷酸酯，当Z1A为氧时，或α-硫代二磷酸酯，当Z1A为硫时。同样地，本领域技术人员理解当m为 1时，R6A可为三磷酸酯，当Z1A为氧时、或α-硫代三磷酸酯，当Z1A为硫时。 在一些实施方案中，R6A和R7A可在一起以形成任选取代的 例如，R1A可为 任选取代的当取代时，环能被取代1、2、3或3或多次。当被多个取代基取代时， 取代基可相同或不同。在一些实施方案中，当R1A为时，环能被任选取代的芳基 和/或任选取代的杂芳基取代。适合的杂芳基的实例为吡啶基。在一些实施方案中，R6A和R7A 可在一起以形成任选取代的例如 其中R32A可为任选取代的芳基、 任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。 在一些实施方案中，R6A和R7A可在一起以形成任选取代的 其中与 R6A和R7A连接的氧、磷与该部分形成六元至十元环体系。任选取代的的实例包 括 在一些实施方案中，R6A和R7A可相同。在一些实施方案中，R6A和R7A可不同。 在一些实施方案中，Z1A可为氧。在其他实施方案中，Z1A可为硫。 在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R8A 可选自不存在、 氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷 基和任选取代的C3-6环烯基；且R9A可独立地选自任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯 基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烯基。 在一些实施方案中，R8A可为氢，且R9A可为任选取代的C1-6烷基。适合的C1-6烷基的 实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基 (支链和直链)。在其他实施方案中，R8A可为氢，且R9A可为NR30AR31A，其中R30和R31可独立地选 自氢、任选取代的C1-24烷基、任选取代的C2-24烯基、任选取代的C2-24炔基、任选取代的C3-6环 烷基和任选取代的C3-6环烯基。 在一些实施方案中，R8A可为不存在或为氢；且R9A可为任选取代的N-连接氨基酸或 任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在其他实施方案中，R8A可为任选取代的芳基；且R9A可 为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在其他实施方案中，R8A 可为任选取代的杂芳基；且R9A可为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯 衍生物。在一些实施方案中，R9A可选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨 酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、 苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物的 实例包括以下基团的任选取代的变型：丙氨酸异丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基 酯、缬氨酸异丙基酯和亮氨酸异丙基酯。在一些实施方案中，R9A能具有结构 其中R33A可选自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取 代的芳基、任选取代的芳基(C1-6烷基)和任选取代的卤代烷基；R34A可选自氢、任选取代的 C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的 C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R35A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R34A和R35A可 在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。 当R34A被取代时，R34A能被一个或多个取代基取代，所述取代基选 自N-酰胺基、巯 基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中， R34A可为未取代的C1-6-烷基、例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R34A可为氢。在其他 实施方案中，R34A可为甲基。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的 C1-6-烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R33A可为甲基或 异丙基。在一些实施方案中，R33A可为乙基或新戊基。在其他实施方案中，R33A可为任选取代 的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：环丙基、环丁 基、环戊基和环己基。在一个实施方案中，R33A可为任选取代的环己基。在其他实施方案中， R33A可为任选取代的芳基，例如苯基和萘基。在其他实施方案中，R33A可为任选取代的芳基 (C1-6烷基)。在一些实施方案中，R33A可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R33A可为任选 取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R35A可为氢。在其他实施方案中，R35A可 为任选取代的C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个 实施方案中，R35A可为甲基。在一些实施方案中，R34A和R35A可在一起以形成任选取代的C3-6环 烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊 基和环己基。根据对于R34A和R35A所选择的基团，R34A和R35A连接的碳可为手性中心。在一些实 施方案中，R34A和R35A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R34A和R35A连接的碳可 为(S)-手性中心。 在一些实施方案中，当R1A为时，Z2A可为O(氧)。在其他实施方案中，当 R1A为时，Z2A可为S(硫)。 在一些实施方案中，R1A可为在一些实施方案中，R10A 和R11A可均为任 选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。在一些实施方案中，R10A和 R11A可独立地选自丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨 酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨 酸、色氨酸、缬氨酸及其酯衍生物。在一些实施方案中，R10A和R11A可为以下基团的任选取代 的变型：丙氨酸异丙基酯、丙氨酸环己基酯、丙氨酸新戊基酯、缬氨酸异丙基酯和亮氨酸异 丙基酯。在一些实施方案中，R10A和R11A能独立地具有结构 其中R36A可选 自氢、任选取代的C1-6-烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-6 烷基)和任选取代的卤代烷基；R37A可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷 基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6 烷基)；且R38A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R37A和R38A可在一起以形成任选取代的C3-6环 烷基。 当R37A被取代时，R37A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自N-酰胺基、巯 基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中， R37A可为未取代的C1-6-烷基、例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R37A可为氢。在其他 实施方案中，R37A可为甲基。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的C1-6烷基。任选取代的 C1-6-烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、叔丁基、戊基(支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R36A可为甲基或 异丙基。在一些实施方案中，R36A可为乙基或新戊基。在其他实施方案中，R36A可为任选取代 的C3-6环烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：环丙基、环丁 基、环戊基和环己基。在一个实施方案中，R36A可为任选取代的环己基。在其他实施方案中， R36A可为任选取代的芳基，例如苯基和萘基。在其他实施方案中，R36A可为任选取代的芳基 (C1-6烷基)。在一些实施方案中，R36A可为任选取代的苄基。在一些实施方案中，R36A可为任选 取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。在一些实施方案中，R38A 可为氢。在其他实施方案中，R38A可 为任选取代的C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个 实施方案中，R38A可为甲基。在一些实施方案中，R37A和R38A可在一起以形成任选取代的C3-6环 烷基。任选取代的C3-6环烷基的实例包括以下基团的任选取代的变型：环丙基、环丁基、环戊 基和环己基。根据对于R37A和R38A选择的基团，R37A和R38A连接的碳可为手性中心。在一些实施 方案中，R37A和R38A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R37A和R38A连接的碳可为 (S)-手性中心。 适合的基团的实例包括下列： 在一些实施方案中，R10A和R11A可相同。在一些实施方案中，R10A和R11A可不同。 在一些实施方案中，Z3A可为O(氧)。在其他实施方案中，Z3A可为S(硫)。 在一些实施方案中，R1A可为氢。在一些实施方案中，R1A可为任选取代的酰基。在其 他实施方案中，R1A可为–C(＝O)R39A，其中R39A可选自任选取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12 烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10 芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳 基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R39A可为取代的C1-12烷 基。在其他实施方案中，R39A可为未取代的C1-12烷基。 在其他实施方案中，R1A可为任选取代的O-连接氨基酸。适合的O-连接氨基酸的实 例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、 酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和 缬氨酸。适合的氨基酸的另外实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨 酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实 施方案中，O- 连接氨基酸能具有结构其中R40A可选自氢、任选取代的 C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的 C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且R41A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R40A和R41A可 在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。本领域技术人员理解当R1A为任选取代的O-连接氨基 酸时，式(I)的R1AO-的氧为任选取代的O-连接氨基酸的一部分。例如，当R1A为时，用“*”标记的氧为式(I)的R1AO-的氧。 当R40A被取代时，R40A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自N-酰胺基、巯 基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中， R40A可为未取代的C1-6-烷基、例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R40A可为氢。在其他 实施方案中，R40A可为甲基。在一些实施方案中，R41A可为氢。在其他实施方案中，R41A可为任 选取代的C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施 方案中，R41A可为甲基。根据对于R40A和R41A选择的基团，R40A和R41A连接的碳可为手性中心。在 一些实施方案中，R40A和R41A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R40A和R41A连接 的碳可为(S)-手性中心。 适合的的实例包括以下： 在一些实施方案中，虚线(------)可为单键，R2A可为CH2且R3A可为O(氧)。当虚线 (------)为单键时，R2A为CH2且R3A为O(氧)，形成4-元环，包含戊糖环的4’-碳和3’-碳。在其 他实施方案中，虚线(------)可为不存在，R2A可选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯 基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的–O–C1-6烷基、任选取代的–O–C3-6烯基、任选取代的–O– C3-6炔基和氰基，且R3A可选自OH、-OC(＝O)R”A和任选取代的O-连接氨基酸。 可将各个基团与戊糖环的4’-位连接。在一些实施方案中，R2A可为任选取代的C1-6 烷基。适合的C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基 (支链和直链)和己基(支链和直链)。在一些实施方案中，R2A可为未取代的C1-6烷基。在其他 实施方案中，R2A可为取代的C1-6烷基。例如，R2A可为卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷 基、烃氧基取代的C1-6烷基或烃硫基取代的C1-6烷基(例如，-C1-6烷基-S-C1-6烷基)。在其他实 施方案中，R2A可为C1-6卤代烷基。在其他实施方案中，R2A可为任选取代的C2-6烯基。在一些实 施方案中，R2A可为取代的C2-6烯基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的C2-6烯基。例如，R2A 可为乙烯基、丙烯基或丙二烯基。在其他实施方案中，R2A可为任选取代的C2-6炔基。在一些实 施方案中，R2A可为取代的C2-6炔基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的C2-6炔基。适合的 C2-6炔基包括乙炔基和丙炔基。在其他实施方案中，R2A可为任选取代的C3-6环烷基。在一些实 施方案中，R2A可为取代的C3-6环烷基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的C3-6环烷基。C3-6 环烷基的非限制性列举包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一些实施方案中，R2A可为 任选取代的–O–C1-6烷基。在一些实施方案中，R2A可为取代的–O–C1-6烷基。在其他实施方案 中，R2A可为未取代的–O–C1-6烷基。适合的O–C1-6烷基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(支链和直链)、和己氧基(支链和直链)。 在其他实施方案中，R2A可为任选取代的–O–C3-6烯基。在一些实施方案中，R2A可为取代的–O– C3-6烯基。在其他实施方案中，R2A可为未取代的–O–C3-6烯基。在其他实施方案中，R2A可为任 选取代的–O–C3-6炔基。在一些实施方案中，R2A可为 取代的–O–C3-6炔基。在其他实施方案中， R2A可为未取代的–O–C3-6炔基。在其他实施方案中，R2A可为氰基。 与戊糖环的3’-位连接的基团可变化。在一些实施方案中，包括段落0119的那 些，R3A可为OH。在其他实施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为任选取代的O-连接氨基 酸。适合的O-连接氨基酸的实例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨 酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、 苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。适合的氨基酸的其他实例包括但不限于鸟氨酸、尾 下素(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘 氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，O-连接氨基酸能具有结构其中R42A可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6卤代烷基、任选 取代的C3-6环烷基、任选取代的C6芳基、任选取代的C10芳基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；且 R43A可为氢或任选取代的C1-4-烷基；或R42A和R43A可在一起以形成任选取代的C3-6环烷基。 当R42A被取代时，R42A可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自N-酰胺基、巯 基、烷硫基、任选取代的芳基、羟基、任选取代的杂芳基、O-羧基和氨基。在一些实施方案中， R42A可为未取代的C1-6-烷基、例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R42A可为氢。在其他 实施方案中，R42A可为甲基。在一些实施方案中，R43A可为氢。在其他实施方案中，R43A可为任 选取代的C1-4-烷基、例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施 方案中，R43A可为甲基。根据对于R42A和R43A选择的基团，R42A和R43A连接的碳可为手性中心。在 一些实施方案中，R42A和R43A连接的碳可为(R)-手性中心。在其他实施方案中，R42A和R43A连接 的碳可为(S)-手性中心。 适合的的实例包括下列： 在其他实施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为-OC(＝O)R”A，其中R”A可为任 选取代的C1-24烷基。在一些实施方案中，R”A可为取代的C1-8烷基。在其他实施方案中，R”A可 为未取代的C1-8烷基。在其他实施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为任选取代的-O-酰 基。在其他实施方案中，包括段落0119的那些，R3A可为–OC(＝O)R44A，其中R44A可选自任选 取代的C1-12烷基、任选取代的C2-12烯基、任选取代的C2-12炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选 取代的C5-8环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代 的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在一些实 施方案中，R44A可为取代的C1-12烷基。在其他实施方案中，R44A可为未取代的C1-12烷基。 各个取代基可存在于戊糖环的2’-位。在一些实施方案中，R5A可为氢。在其他实施 方案中，R5A可为卤素，例如，氟。在一些实施方案中，R4A可为卤素，例如氟。在一些实施方案 中，R5A可为氢且R4A可为卤素。在其他实施方案中，R4A和R5A都可为卤素。 在一些实施方案中，----可为单键、R4A可为氟、R5A可为氢且R2A可为C1-6卤代烷基。 在一些实施方案中，----可为单键、R4A可为氟、R5A可为氢、R2A可为C1-6卤代烷基且B1A可为胞 嘧啶。 在一些实施方案中，R2A不为甲氧基。在一些实施方案中，R2A不为甲氧基，当B1A为取 代的或未取代的尿嘧啶时。在一些实施方案中，B1A为取代的或未取代的胞嘧啶。在其他实施 方案中，B1A为取代的或未取代的胸腺嘧啶。在其他实施方案中，B1A不为未取代的尿嘧啶。在 一些实施方案中，R2A不为甲氧基，当Z1A为时，其中 R8A为未取代的C1-6烷基或 对位取代的苯基；且R9A为任选取代的N-连接氨基酸或任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物。 在一些实施方案中，R2A不为甲氧基，当Z1A为时。在一些实施方案中，R2A不为烃 氧基(例如，当Z1A为时)。在一些实施方案中，B1A不为胞嘧啶，当R2A为未取代的 烯基或未取代的炔基时。在一些实施方案中，B1A不为胸腺嘧啶，当R2A为任选取代的烷基时。 在一些实施方案中，R2A不为未取代的烃氧基(例如甲氧基)、任选取代的烯基(例如丙二烯 基)、未取代的炔基(例如乙炔基)或被非卤素取代基取代的C1烷基。在一些实施方案中，R2A 不为未取代的烃氧基(例如甲氧基)、任选取代的烯基(例如丙二烯基)、任选取代的取代的 炔基(例如乙炔基)或被非卤素取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案R1A不为H。在一些实 施方案R1A不为H，当B1A为任选取代的胞嘧啶或任选取代的胸腺嘧啶时。 各个任选取代的杂环碱可与戊糖环连接。在一些实施方案中，可使用适合的保护 基团保护一个或多个胺和/或氨基。例如，可通过将胺和/或氨基转化为酰胺或氨基甲酸酯 保护氨基。在一些实施方案中，任选取代的杂环碱或具有一个或多个被护氨基的任选取代 的杂环碱具有下列结构之一： 其中：RA2可选自氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2可选自氢、-C(＝O)RK2 和–C(＝O)ORL2；RB2 可为卤素或NHRW2，其中RW2可选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的 C3-8环烷基、-C(＝O)RM2和–C(＝O)ORN2；RC2可为氢或NHRO2，其中RO2可选自氢、-C(＝O)RP2和–C (＝O)ORQ2；RD2可选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6 炔基；RE2可选自氢、羟基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RR2和–C(＝ O)ORS2；RF2可选自氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基和任选取代的C2-6炔 基；Y2和Y3可独立地为N(氮)或CRI2、其中RI2可选自氢、卤素、任选取代的C1-6-烷基、任选取代 的C2-6-烯基和任选取代的C2-6-炔基；RG2可为任选取代的C1-6烷基；RH2可为氢或NHRT2、其中RT2 可独立地选自氢、-C(＝O)RU2和–C(＝O)ORV2；且RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2和RV2可独 立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、杂芳基、杂脂环基、 芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂脂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，可通过使用 选自由“取代的”所定义提供的取代基的列举的取代基来取代一个或多个氢修饰上文显示 的结构。 在一些实施方案中，B1A可为在其他实施方案中，B1A可为在其他实施方案中，B1A可为例如在其他 实施方案中，B1A可为例如， 在一些实施方 案中，RD2可为氢。在其他实施方案中，B1A可为在一些实施方案中，RB2可为 NH2。在其他实施方案中，RB2可为NHRW2，其中RW2可为-C(＝O)RM2或–C(＝O)ORN2。在其他实施方 案中，B1A可为在一些实施方案中，B1A可为 在一些实施方案中，式(I)的化合物可具有选自下列之一的结构： 或前述的药物可接受的盐。在该段落的一些实施方案中，B1A可为任选 取代的嘌呤碱基。在该段落的其他实施方案中，B1A可为任选取代的嘧啶碱基。在该段落的一 些实施方案中，B1A可为鸟嘌呤。在该段落的其他实施方案中，B1A可为胸腺嘧啶。在该段落的 其他实施方案中，B1A可为胞嘧啶。在该段落的其他实施方案中，B1A可为尿嘧啶。在该段落的 一些实施方案中，B1A可为腺嘌呤。在该段落的一些实施方案中，R1A可为氢。在该段落的其他 实施方案中，R1A可为任选取代的酰基。在该段落的其他实施方案中，R1A可为单磷酸酯、二磷 酸酯或三磷酸酯。在该段落的其他实施方案中，R1A可为氨基磷酸酯。在该段落的一些实施方 案中，R1A可为酰氧基烷基酯磷酸酯前药。 在一些实施方案中，化合物可为式(II)的化合物或其药物可接受的盐，其中：B1B可 为任选取代的杂环碱或具有被护氨基的任选取代的杂环碱；R1B可选自O-、OH、任选取 代的N-连接氨基酸和任选取代的N-连接氨基酸酯衍生物；R2B可选自任选取代的C1-6烷基、任 选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-18G;美国加利福尼亚州CN201280069475.5莱昂尼德·贝格尔曼;王广义;大卫·伯纳德·史密斯;杰罗姆·德瓦尔;马里加·普哈维奇1.式(I)的化合物或其药物可接受的盐：其中：B1A为选自其中RA2为氢；RB2为NHRW2，其中RW2为氢或未取代的C1-6烷基；RC2为NHRO2，其中RO2为氢；RD2选自氢、卤素和未取代的C1-6烷基；RE2选自氢、羟基和未取代的C1-6烷基；RF2为氢；Y2为N；Y3为CRI2，其中RI2为氢或未取代的C1-6烷基；R1A选自氢、具有结构–C(＝O)R39A的酰基、所述式(I)的虚线(------)不存在；R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-S-C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未取代的C2-6炔基、未取代的C3-6环烷基、未取代的–O–C1-6烷基和氰基；R3A选自OH、–OC(＝O)R”A和未取代的O-连接α-氨基酸，所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸；R4A为氟或氯；R5A为氢或卤素；R6A、R7A和R8A独立地选自不存在、氢、未取代的C6-10芳基、或R6A为且R7A不存在或为氢；或R6A和R7A在一起形成任选被C1-6烷基取代的R9A选自未取代的N-连接α-氨基酸和未取代的N-连接α-氨基酸酯衍生物，其中未取代的N-连接α-氨基酸酯衍生物中的酯选自下式：C1-5烷基-O-C(＝O)-、C3-6环烷基-O-C(＝O)-、C6-10芳基-O-C(＝O)-和C6-10芳基(C1-4烷基)-O-C(＝O)-，并且其中氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢；R22A和R23A独立地选自氢和未取代的C1-24烷基；R24A选自氢、未取代的C1-24烷基和未取代的-O-C1-24烷基；R25A选自氢和未取代的C1-24烷基；R39A为未取代的C1-12烷基R”A为任选被氨基取代的C1-24烷基；m为0或1；Z1A、Z2A和Z4A独立地为O或S；且条件是当R1A为其中R8A为任选被卤素或甲基对位取代的苯基且R9A为α-氨基酸的甲基酯、乙基酯、异丙基酯、正丁基酯、苄基酯或苯基酯，所述α-氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和蛋氨酸；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟或氢；且B1A为未取代的尿嘧啶；则R2A不为–OCH3；条件是当R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为烯基；且条件是当R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为乙炔基；并且其中术语“-N-连接氨基酸”是指通过主链氨基或单取代的氨基与所示部分连接的α-氨基酸；和其中术语“–O–连接氨基酸”是指通过来自其主链羧酸基团的羟基与所示部分连接的α-氨基酸。有效CN104114568ACN104114568B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制共晶制药股份有限公司;埃默里大学C07H19/10;C07H19/20;A61K31/7076;A61K31/7068;A61P35/00;A61P31/12刘明海;杨生平US(美国)本发明涉及用于治疗或预防人类受试者或其他动物宿主中的黄病毒科病毒(包括HCV、黄热病病毒、登革热病毒、基孔肯亚病毒、和西尼罗病毒)、RSV、HEV和流感感染和癌症的化合物、组合物和方法。2016042720180216北京品源专利代理有限公司C07H19/1018G;美国佐治亚州CN201680038675.2斯蒂文·J·科阿斯;弗兰克·安布拉尔;西玛·门斯赫蒂;李浩;雷蒙德·F·斯基那兹1.一种式(A)或(B)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：R1是H或Me，其中，当R1是Me时，其可以全部或部分是R或S或其任意混合物；R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R4是H或P(O)R6R7，其中，当在R4的磷中心存在手性时，其可以全部或部分是Rp或Sp或其任意混合物，R5是O、CH2、S、Se、CHF、CF2或C＝CH2，当R5是O时，R3是H或CN，以及当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由H、CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和O-(C1-8)烷基组成的组，R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链烷基、C(O)芳基、C(O)(C1-8)烷基-芳基、C(O)NH(C1-8)烷基-芳基、C(O)O(C1-8)烷基、C(O)O(C1-8)支链烷基、C(O)O(C1-8)烷基-芳基组成的组，或当OR8出现在式A或B中时其为衍生自α氨基酸的酯，R6和R7独立地选自由以下组成的组：(a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、C1-6卤代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中苯基和吡啶基任选地被零至三个取代基取代，所述取代基独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2组成的组；R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、被取代的芳基、或被取代的杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基或环烷基取代的C1-5烷基；(c)D-或L-氨基酸的酯其中R17受限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及R18是H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、被取代的芳基、或被取代的杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基或环烷基取代的C1-5烷基；(d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇的碳链或被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、被取代的芳基、或被取代的杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基或环烷基取代的C1-5烷基；(e)R6和R7可以一起形成环，所述环选自由组成的组其中：R20是O或NH，以及R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、被取代的芳基、或被取代的杂芳基取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或被低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基或环烷基取代的C1-5烷基，碱基选自由以下组成的组：X1是CH、C-(C1-6)烷基、C-(C2-6)烯基、C-(C2-6)炔基、C-(C3-7)环烷基、C-(C1-6)卤代烷基、C-(C1-6)羟烷基、C-OR22、C-N(R22)2C-卤代、C-CN或N，R22独立地为H、(C1-10)烷基、(C1-10)卤代烷基或(C3-7)环烷基，R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、O(C3-7)环烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3-7)环烷基、NH(CO)(C1-20)烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基，R10是H、F或CH3，以及X2是H、F、Cl、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、C-(C3-7)环烷基、C-(C1-6)卤代烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)羟烷基、OR22、SR22、N(R22)2、NHC(O)OR22、NHC(O)N(R22)2、NHC(O)R22、CN或NH2。审中CN107709344A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制共晶制药股份有限公司;埃默里大学C07H19/10;C07H19/20;C07H19/067;C07H19/167;A61K31/712;A61K38/21;A61P31/12;A61P35/00刘明海;周瑞US(美国)本发明涉及用于治疗或预防人类受试者或其他动物宿主中的黄病毒科家族病毒(包括HCV、黄热病病毒、登革热病毒、基孔肯雅病毒和西尼罗病毒)、RSV、HEV和流感病毒感染和癌症的化合物、组合物和方法。2015103020170829北京品源专利代理有限公司C07H19/101.一种具有式(A)的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： X3和X4独立地选自由Cl、Br和I组成的组， R1独立地为H或Me，其中当一个R1是Me时，其所连接的碳原子可以全部或部分是R或S或 它们的任何混合物； R2是H、N3、F、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基； R3选自由H、CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和O-C1-8烷基组成的组， R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它 们的任何混合物， R5是O、S、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， R8选自由H、C(O)C1-8烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链烷 基、C(O)C6-10芳基、C(O)NHC6-10芳基组成的组，或者当OR8出现在式A或B中时其是从α氨基酸 衍生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、 (C1-4烷基)芳基、苄基、C1-6卤代烷基、C2-3烷基-O-C1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳 基和杂芳基任选地由0至3个、独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2组成的组的取 代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的 C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基取代的C1-5烷基，或环烷基； (b) (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及R18是H、 C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取 代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷 基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇 的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷 基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低 级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的组的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基 取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； (f) SC是任选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、羟基烷基、羟基支 链烷基、氨基、杂环基或杂芳基， 碱基选自由以下组成的组： X1是CH、CF、CCN、C(C2)炔基或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3-6)环烷基、NH(CO) (C1-20)烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl、O-C1-3烷基、N3、NH(CO)-C1-20烷基、NH(CO)O-C1-20烷基或NH2， 条件是当R4是H，碱基是R9是NH2，X1是CH和X2是H时，R3不是CN， 及其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物可任选地在任何位点包括放射性标 记。 2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为β-D或β-L构型。 3.一种具有式(A)或式(B)的化合物： 其中R4和碱基如上述所定义， 及其药学上可接受的盐或前药。 4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为β-D或β-L构型。 5.一种选自由以下组成的组的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药。 6.一种具有下式的化合物： 或者或其药学上可接受的盐或前药。 7.一种药物组合物，其包含权利要求1至6任一项所述的化合物和药学上可接受的载 体。 8.如权利要求7所述的组合物，其中所述组合物是透皮组合物或纳米颗粒组合物。 9.如权利要求7所述的药物组合物，其还包含第二抗病毒剂。 10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述第二抗病毒剂选自由干扰素、利巴韦林、 NS3蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷 酸或核苷类似物、IRES依赖性翻译的抑制剂及它们的组合组成的组。 11.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗黄病毒科感染、预防黄病毒科感 染或降低黄病毒科家族病毒感染的生物学活性的药物中的用途。 12.如权利要求11所述的用途，其中所述病毒选自由HCV、黄热病病毒、登革热病毒、基 孔肯雅病毒、埃博拉病毒和西尼罗病毒组成的组。 13.如权利要求12所述的用途，其中待治疗的感染为HCV。 14.一种治疗感染有黄病毒科家族病毒的宿主的方法，所述黄病毒科家族病毒包括 HCV、黄热病病毒、登革热病毒、基孔肯雅病毒、埃博拉病毒和西尼罗病毒，所述方法包括对 需要其治疗的患者施用有效量的、如权利要求1至6中任一项的化合物。 15.一种预防黄病毒科家族病毒感染的方法，所述黄病毒科家族病毒包括HCV、黄热病 病毒、登革热病毒、基孔肯雅病毒、埃博拉病毒和西尼罗病毒，所述方法包括对需要其预防 的患者施用预防上有效量的、如权利要求1至6中任一项的化合物。 16.一种降低黄病毒科家族病毒感染的生物学活性的方法，所述黄病毒科家族病毒包 括HCV、黄热病病毒、登革热病毒、基孔肯雅病毒、埃博拉病毒和西尼罗病毒，所述方法包括 对需要其治疗的患者施用有效量的、如权利要求1至6中任一项的化合物。 17.一种治疗感染有选自黄病毒科家族病毒的病毒的宿主的方法，所述黄病毒科家族 病毒包括HCV、黄热病病毒、登革热病毒、基孔肯雅病毒、埃博拉病毒和西尼罗病毒，所述方 法包括施用有效量的、药学上可接受的载体中的权利要求1至6中任一项的化合物，连同另 一种抗黄病毒科病毒剂。 18.一种预防黄病毒科家族病毒感染的方法，所述黄病毒科家族病毒包括HCV、黄热病 病毒、登革热病毒、基孔肯雅病毒、埃博拉病毒和西尼罗病毒，所述方法包括对需要其预防 的患者施用预防上有效量的、药学上可接受的载体中的权利要求1至6中任一项的化合物， 连同另一种抗黄病毒科病毒剂。 19.一种治疗感染有诺瓦克病毒或沙波病毒(Saporovirus)的宿主的方法，其包括对需 要其治疗的患者施用有效量的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 20.一种预防诺瓦克病毒或沙波病毒(Saporovirus)感染的方法，其包括对需要其预防 的患者施用预防上有效量的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 21.一种降低宿主中的诺瓦克病毒或沙波病毒(Saporovirus)感染的生物学活性的方 法，其包括对需要其治疗的患者施用有效量的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 22.一种治疗感染有诺瓦克病毒或沙波病毒(Saporovirus)的宿主的方法，其包括施用 有效量的、药学上可接受的载体中的权利要求1至6中任一项的化合物连同另一种抗诺瓦克 病毒或抗沙波病毒剂。 23.一种预防诺瓦克病毒或沙波病毒(Saporovirus)感染的方法，其包括对需要其预防 的患者施用预防上有效量的、药学上可接受的载体中的权利要求1至6中任一项的化合物， 连同另一种抗诺瓦克病毒或抗沙波病毒剂。 24.一种治疗感染有RSV或流感病毒的宿主的方法，其包括对需要其治疗的患者施用有 效量的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 25.一种预防RSV或流感病毒感染的方法，其包括对需要其预防的患者施用预防上有效 量的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 26.一种降低宿主中的RSV或流感病毒感染的生物学活性的方法，其包括对需要其治疗 的患者施用有效量的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 27.一种治疗感染有RSV或流感病毒的宿主的方法，其包括施用有效量的、药学上可接 受的载体中的权利要求1至6中任一项的化合物连同另一种抗RSV或抗流感病毒剂。 28.一种治疗感染有埃博拉病毒的宿主的方法，其包括对需要其治疗的患者施用有效 量的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 29.一种预防埃博拉病毒感染的方法，其包括对需要其预防的患者施用预防上有效量 的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 30.一种降低宿主中的埃博拉病毒感染的生物学活性的方法，其包括对需要其治疗的 患者施用有效量的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 31.一种治疗感染有埃博拉病毒的宿主的方法，其包括施用有效量的、药学上可接受的 载体中的权利要求1至6中任一项的化合物连同另一种抗埃博拉病毒剂。 32.一种治疗患有癌症的宿主的方法，其包括对需要其治疗的患者施用有效量的、如权 利要求1-6中任一项的化合物。 33.如权利要求28所述的方法，其中所述化合物与另一种抗癌剂组合施用。 34.一种预防HEV感染的方法，其包括对需要其预防的患者施用预防上有效量的、如权 利要求1-6中任一项的化合物。 35.一种降低宿主中的HEV感染的生物学活性的方法，其包括对需要其治疗的患者施用 有效量的、如权利要求1-6中任一项的化合物。 36.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于治疗HEV的药物中的用途。 37.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于预防HEV的药物中的用途。 38.如权利要求1-6中任一项的化合物在制备用于降低HEV感染的生物学活性的药物中 的用途。 39.如权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R8中的一个或多个为氘。 40.如权利要求1-6中任一项的化合物，其中碱基上的一个或多个氢原子被氘取代。用于治疗黄病毒科病毒和癌症的2’,2’-二卤代核苷类似物 技术领域 本发明涉及用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染以及其他黄病毒，RSV、流感 和癌症的化合物、方法及组合物。更具体地说，本发明描述某些核苷和核苷酸类似物、其药 学上可接受的盐或其它衍生物，以及其在治疗黄病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感和癌症 中的用途。 背景技术 丙型肝炎病毒(HCV)在全世界已经感染了超过一亿七千万人口。据估计每年有三 至四百万人被新感染，其中70％的人将发展为慢性肝炎。HCV导致所有的肝癌病例的50- 76％，以及发达国家中所有肝移植的三分之二。护理标准(SOC)疗法聚乙二醇化干扰素α+ 病毒唑(核苷类似物)仅在50-60％的患者中有效且与明显的副作用有关。类似地，向SOC中 添加第一代HCV蛋白酶抑制剂(例如brocepravir或特拉匹韦)改善了结果和治愈率，但副作 用通常是严重的。因此，迫切需要有效和安全的新HCV药物。 丙型肝炎病毒基因组包含包封在核衣壳和脂质包膜中的正链RNA并且由9.6kb核 糖核苷酸组成，并具有编码约3000个氨基酸的大多肽的单一的开放阅读框(ORP)(Dymock等 人Antiviral Chemistry&Chemotherapy 2000,11,79)。成熟之后，此多肽通过细胞和病毒 蛋白酶被切割成至少10个蛋白，以产生结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟非结 构蛋白(NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响：1)金属蛋白 酶，其在NS2-NS3接合处裂解；和2)包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(NS3蛋白 酶)，其介导在NS3的下游的所有随后裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，包括NS4A/NS3复合 体形成，这似乎增强NS3蛋白的蛋白水解效率。NS5B(本文中也称为HCV聚合酶)具有聚合酶 活性并参与从充当模板的单链病毒RNA基因组合成双链RNA。NS5A是非结构56-58kDa蛋白， 其作为复制复合体的组分调制HCV复制。NS5A由细胞蛋白激酶高度磷酸化并且磷酸化位点 在HCV基因型之间是保守的(Katze等人，2001；Kim等人，1999) 对于选择性地抑制HCV复制的新型抗病毒策略的开发由于缺乏用于HCV增殖的便 利的细胞培养模型而长期受到阻碍(“Recent Advances in Nucleoside Monophosphate Prodrugs as Anti-hepatitis C Virus Agents"Bobeck,D.R.；Coats,S.J.；Schinazi, R.F.Antivir.Ther.2010；书籍章节:"Approaches for the Development of Antiviral Compounds:The Case of Hepatitis C Virus."Raymond F.Schinazi,Steven J.Coats, Leda C.Bassit,Johan Lennerstrand,James H.Nettles和Selwyn J.Hurwitz在Handbook of Experimental Pharmacology,vol.189,25-51中:Antiviral Strategies；由以下编辑: Hans-Georg 和Ralf BartenschlagerSpringer-Verlag Berlin Heidelberg 2009”)。这个障碍首先在1999年通过建立HCV复制子系统而被克服(Bartenschlager,R., Nat.Rev.Drug Discov.2002,1,911-916及Bartenschlager,R.,J.Hepatol.2005,43,210- 216)，并且在2005年，通过开发稳健的HCV细胞培养模型而得以解决(Wakita,T.,等人, Nat.Med.2005,11,791-6；Zhong,J.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102,9294-9； Lindenbach,B.D.,等人,Science2005,309,623-6)。 尽管可利用疫苗(Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.2004,41,391-427)，但黄热病病毒 (YFV)仍然是一种严重的人类健康问题，每年造成大约30,000人死亡。YFV是最致命性的人 类病毒感染之一(Expert Rev.Vaccines 2005,4,553-574.)。在受感染的个体中，大约15％ 将发展成严重的疾病，在那些个体中有20至50％的病死率。没有被批准的对于治疗YFV有特 异性的疗法。治疗是症状停止性(symptomatic-rest)流体，并且布洛芬、萘普生、醋氨酚或 扑热息痛可减轻发热和疼痛症状。应当避免阿斯匹林。虽然病毒流行至非洲和南美洲，但 YFV也可能在这些地区之外的地方爆发且已有这种输入病例的报道(J.Travel Med.2005, 12(增刊1),S3-S11)。 西尼罗病毒(WNV)来自黄病毒科且主要引起蚊传播的疾病。它首先在1937年于乌 干达的西尼罗河地区被发现。根据来自疾病控制和预防中心的报道，已在非洲、中东、欧洲、 大洋洲、西亚和中亚以及北美洲发现WNV。其在北美洲的首次出现是在1999年纽约市的大都 市地区。它在北美洲是季节性流行的，一般在夏季爆发且持续到秋季，呈现出对环境卫生的 威胁。它的自然循环是鸟-蚊-鸟和哺乳动物。蚊子、特别是尖音库蚊物种当以受感染的鸟为 食时变得受感染。受感染的蚊子然后当其叮咬时将WNV传播给其它鸟和包括人的哺乳动物。 在人和马中，致命性脑炎是WNV感染最严重的表现。WNV还可在一些受感染的鸟中引起死亡。 没有用于WNV感染的特异性治疗。在具有轻度症状的病例中，人们经受在其自身传递的如发 热和疼痛的症状，尽管甚至健康的人也会患病几周。在更严重的病例中，人们通常需要去医 院，在那里他们可以接受支持治疗。 登革热感染也来自黄病毒科并且是新加坡最重要的虫媒传播感染(Epidemiol News Bull 2006,32,62-6)。在全球，每年估计有5千万至1亿登革热(DF)病例以及几十万登 革热出血热(DHF)病例且平均病死率是5％。许多患者从具有最少或没有残余疾病的登革热 感染中痊愈。登革热感染通常是无症状的，但可表现出典型的登革热、登革出血热或登革热 休克综合征。甚至对于门诊患者，对维持足够的水合的需要也是非常重要的。登革热感染可 通过静脉内补液疗法得到有效的控制，并且如果及早诊断，病死率可保持低于1％。为了控 制疼痛和发热，疑似具有登革热感染的患者都应给予醋氨酚制剂。阿斯匹林和非甾族抗炎 药疗法可加重与一些登革热感染有关的出血倾向。然而，先前所述的登革热感染的一些表 现包括肝功能衰竭(Dig Dis Sci 2005,50,1146-7)、脑病(J Trop Med Public Health 1987,18,398-406)、以及格林-巴利综合征(Intern Med2006,45,563-4)。 埃博拉病毒(EBOV)感染也来自黄病毒科家族，并且是单链负义RNA病毒，其引起急 性出血热，死亡率高。目前，没有经过许可的疫苗或治疗剂来抵抗人类的EBOV感染。最近估 计，西非的2014年埃博拉病毒流行病例死亡率为70％(WHO埃博拉病毒应急响应小组，Ebola virus disease in West Africa--the first9months of the epidemic and forward projections.N Engl J Med 2014；371:1481.)；而非洲的早期爆发率达到了90％(Bray M, Murphy FA.Filovirus research:knowledge expands to meet a growing threat.J Infect Dis 2007；196Suppl 2:S438.)。埃博拉病毒的属分为五种不同的物种(扎伊尔型 (Zaire)，苏丹型(Sudan),科特迪瓦型(Ivory Coast),本迪布焦型(Bundibugyo)和雷斯顿 型(Reston))，它们对人的毒力不同(Bray M.Filoviridae.In:Clinical Virology, Richman DD,Whitley RJ,Hayden FG(Eds),ASM Press,Washington,DC 2002.p.875.)。 增殖性病症是一种严重危急生命的疾病并且几十年来已进行了深入的研究。癌症 现在是美国的第二主要死亡原因，且超过500,000人每年死于此增殖性病症。肿瘤是细胞生 长不受调控的混乱的增殖。肿瘤是恶性的或癌性的，如果它具有侵袭性和转移特性的话。侵 袭性是指肿瘤进入周围组织，穿透限定组织边界的基底层，进而常常进入身体的循环系统 中的倾向。转移是指肿瘤迁移到身体其它区域并且确立远离初始出现部位的增殖区域的倾 向。 癌症在分子水平上还没有被完全理解。众所周知，细胞向致癌物如某些病毒、某些 化学品或辐射的暴露导致DNA改变，这种改变使“抑制”基因失活或“致癌基因”激活。抑制基 因是生长调控基因，其一旦突变，便不再能控制细胞生长。致癌基因最初是正常基因(称为 原癌基因(prooncongene))，其通过突变或表达环境的改变而变为转化基因。转化基因的产 物造成不适当的细胞生长。超过二十种不同的正常细胞基因可通过遗传变化变为致癌基因 (oncongene)。转化的细胞在许多方面不同于正常细胞，包括细胞形态、细胞与细胞的相互 作用、膜含量、细胞骨架结构、蛋白质分泌、基因表达以及死亡(转化的细胞可无限生长)。 身体的所有不同的细胞类型均可转变成良性或恶性肿瘤细胞。最常见的肿瘤部位 是肺，其次是结肠直肠、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺以及卵巢。其它常见的癌症类型包括白血 病、中枢神经系统癌症，包括脑癌、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌以及头颈癌。 癌症目前主要用以下三种方式的疗法中的一种或组合来治疗：手术、辐射及化疗。 手术涉及患病组织的整体摘除。虽然手术有时在摘除位于某些部位(例如乳腺、结肠和皮 肤)的肿瘤中是有效的，但其不能用于治疗位于其它区域如脊椎中的肿瘤或治疗扩散性肿 瘤病况如白血病。 化疗涉及细胞复制或细胞代谢的破环。它最常用于治疗白血病以及乳腺癌、肺癌 和睾丸癌。目前存在五种主要类别的化疗剂用于治疗癌症：天然产物及其衍生物；蒽环霉素 类；烷化剂；抗增殖剂(又称为抗代谢物)；以及激素剂。化疗剂经常被称为抗肿瘤剂。 已经鉴定展现抗癌活性的若干合成核苷如5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶已在临床上用 于治疗恶性肿瘤，包括例如癌瘤、肉瘤、皮肤癌、消化器官癌以及乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶 引起严重的不良反应，如恶心、脱发、腹泻、口炎、白细胞血小板减少、厌食、色素沉着及浮 肿。 有利的是，提供新的抗病毒剂和抗癌剂、包含这些试剂的组合物以及使用这些试 剂的治疗方法，特别是用于治疗黄病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感和癌症，以及预防耐药 黄病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感和癌症出现。本发明提供这种试剂、组合物及方法。 发明内容 本发明提供用于治疗或预防宿主中的黄病毒科感染例如HCV感染的化合物、方法 及组合物。所述方法涉及对需要其治疗的患者施用治疗上或预防上有效量的、至少一种如 本文所述的化合物来治疗或预防黄病毒科感染例如HCV感染，或施用足以降低黄病毒科感 染例如HCV感染的生物学活性的量。 本发明还提供用于治疗或预防宿主中的戊型肝炎病毒(HEV)感染的化合物、方法 和组合物。所述方法包括施用治疗上或预防上有效量的、至少一种如本文所述的化合物以 治疗或预防HEV感染，或施用足以降低HEV感染的生物学活性的量。 药物组合物包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的一种或多种本文所述的 化合物，所述化合物用于治疗感染了黄病毒科感染例如HCV的宿主。当用于治疗或预防HCV 时，这些化合物可以与核苷和非核苷HCV抑制剂组合使用。所述制剂还可包含至少一种其它 治疗剂。另外，本发明包括用于制备这种化合物的方法。 本发明还提供了用于在宿主中治疗癌症的化合物、方法和组合物。所述方法包括 施用治疗上有效量的、至少一种本文所述的化合物以在需要其治疗的患者中治疗癌症。用 于治疗癌症的药学上可接受的组合物包括与药学上可接受的载体或赋形剂组合的一种或 多种本文所述的化合物，并且可以与至少一种另外的抗癌剂一起施用。 特别优选的化合物具有下式： 或其药学上可接受的盐。 该化合物可任选地进行同位素取代。例如，化合物中的碳或氢可以替换为其同位 素元素，在本案中可以替换为氘或碳13同位素。在一些实施方案中，氘化可以存在于化合物 的糖基部分，化合物的碱基部分和/或化合物的前药部分的2'-位以外的任何位置。 化合物可用于联合疗法中。例如，当用于治疗或预防HCV时，化合物可以与例如常 规的利巴韦林/派罗欣疗法或与其它核苷抗HCV剂、丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS4A抑制剂或 NS5A抑制剂组合施用。 用于联合疗法的代表性抗HCV药剂包括，但不限于，聚乙二醇化干扰素(派罗欣)和 利巴韦林的联合，聚合酶抑制剂例如IDX-375和IDX-184(Idenix公司)，PSI-7851和索非布 韦(也称为Sovaldi，由Pharmasset/Gilead销售)，丹诺普韦(danoprevir)(InterMune/ Genentech)，RG7128(Pharmasset/Genentech)，I ANA598(Anadys制药公司)，TMN-191 (R7227)，RG7128和RG7227(Genentech，Pharmasset和Intermune)的联合，ABT-072(雅培)， VX-916，VX-759，VX-222以及VX-500(Vertex)，非利布韦(Filibuvir)(PF-00868554) (Pfizer)，GS 9190(Gilead)，单独或具有增强剂如利托那韦，以及丝氨酸蛋白酶抑制剂如 博赛泼维(Boceprevir)(SCH 503034)(Schering Plough)，BILN-2061，特拉泼维 (Telaprevir)(Vertex)，ACH-1625(Achillion)，GS-9256(Gilead)，BI 201335(Boehringer Ingelheim Pharma)，Vaniprevir(MK-7009)(Merck)，Ledispavir(Gilead)，Daclastavir (BMS)，GS-5816(Gilead)SCH900518(Narlaprevir)(Schering/Merck)，TMC435(Medivir/ Tibotec)。提供丝氨酸蛋白酶抑制剂的另外的例子，例如，在Reiser和Timm中，“Serine protease inhibitors as anti-hepatitis C virus agents，”Expert Review of Anti- infective Therapy,7(5):537-547(June2009)，其内容在此通过引用并入本文。优选的组 合包括其他泛基因型核苷(pangenotypic nucleoside)、蛋白酶抑制剂、NS4A抑制剂、NS5A 抑制剂和/或NS5B抑制剂。代表性的试剂描述于例如PCT/US11/49426、PCT/US10/23563、 PCT/US12/38165、PCT/US13/67309和PCT/US11/58404中。 参照下面的详细描述将更好地理解本发明。 具体实施方式 在细胞水平测定中，本文所述的化合物显示针对HCV的抑制活性。因此，所述化合 物可用于治疗或预防宿主中的HCV或降低病毒的生物活性。宿主可以是感染了HCV的哺乳动 物且特别是人。所述方法包括施用有效量的一种或多种本文所述的化合物。 本文所述的化合物还显示对HEV的抑制作用。因此，该化合物可用于治疗或预防宿 主中的HEV，或降低所述病毒的生物学活性。宿主可以是哺乳动物，特别是感染有HEV的人。 所述方法包括施用治疗上或预防上有效量的一种或多种如本文所述的化合物。 本文还描述了包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的一种或多种本文所述 的化合物的药物制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含至少一种本文所述的化合物和至 少一种其它治疗剂。 参考以下定义将更好地理解本发明： I.定义 术语“独立地”在本文中用于指示独立地应用的变量在应用与应用之间独立地变 化。因此，在如R"XYR"的化合物中，其中R"“独立地是碳或氮”，两个R"均可是碳，两个R"均可 是氮，或一个R"可以是碳且另一个R"是氮。 如本文所用，术语“对映异构体纯的”是指包含至少大约95％且优选地大约97％、 98％、99％或100％的化合物的单一对映异构体的化合物组合物。 如本文所用，术语“基本上不含”或“基本上在不存在下”是指包含至少85至90重 量％、优选地95重量％至98重量％、且甚至更优选地99重量％至100重量％的化合物的指定 对映异构体的化合物组合物。在一个优选实施方案中，本文所述的化合物基本上不含对映 异构体。 类似地，术语“分离的”是指包含至少85至90重量％、优选地95重量％至98重量％、 且甚至更优选地99重量％至100重量％的化合物且其余包含其它化学物种或对映异构体的 化合物组合物。 除非另作说明，如本文所用的术语“烷基”是指饱和直链、支链或环状伯烃、仲烃或 叔烃，包括取代的和未被取代的烷基。烷基可任选地被不另外干扰反应或提供过程中的改 善的任何基团取代，包括但不限于卤基、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰 胺基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫 醇、亚胺、磺酰基(sulfonyl)、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基(sulfmyl)、氨磺酰基 (sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、膦酰基(phosphonyl)、氧膦基、磷酰基、磷化氢、硫酯、硫醚、 酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，根据需要是未受保护或受保护的，如本领域 技术人员已知，例如如在Greene,等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991中所教导的，该文献据此以引用的方式并入。具体地包括CF3和 CH2CF3。 在正文中，每当使用术语C(烷基范围)，该术语独立地包括那类中的每个成员，就 如同具体地和单独地列出一般。术语“烷基”包括C1-22烷基，且术语“低级烷基”包括C1-6烷 基。本领域技术人员应理解，有关烷基是通过用后缀“-基”取代后缀“-烷(ane)”来命名。 术语“烯基”是指直链或支链的、程度以致其含有一个或多个双键的不饱和烃基。 本文所公开的烯基可任选地被不会不利地影响反应过程的任何基团取代，包括但不限于针 对烷基上的取代基所述的那些。烯基的非限制性实例包括乙烯、甲基乙烯、异亚丙基、1,2- 乙烷-二基、1,1-乙烷-二基、1,3-丙烷-二基、1,2-丙烷-二基、1,3-丁烷-二基以及1,4-丁 烷-二基。 术语“炔基”是指直链或支链的程度以致其含有一个或多个三键的不饱和无环烃 基。炔基可任选地被不会不利地影响反应过程的任何基团取代，包括但不限于如上针对烷 基所述的那些。适合的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、 丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己 炔-2-基以及己炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-1-基。 术语“烷基氨基”或“芳基氨基”是指分别具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨 基。 如本文所用且除非另外指明，术语“受保护的”是指添加到氧、氮或磷原子中以防 止它的进一步反应或出于其它目的的基团。广泛多种氧和氮保护基为有机合成领域的技术 人员所知且描述于例如上述Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis中。 单独或组合的术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中这 种环可以悬挂方式连接在一起或可以被稠合。芳基的非限制性实例包括苯基、联苯或萘基、 或在从芳族环上除去氢之后剩余的其它芳族基团。术语芳基包括取代的和未被取代的基 团。芳基可任选地被不会不利地影响过程的任何基团取代，包括但不限于如上针对烷基所 述的那些。取代的芳基的非限制性实例包括杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨 基-N-烷基氨基、杂芳烷氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺 酰氨基(arylsulfonamido)、二芳基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基 (aralkanoyl)、杂芳烷酰基、羟基芳烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳 氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷 基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基以及杂芳基烯基、芳烷氧羰基(carboaralkoxy)。 术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指具有芳基取代基的烷基。术语“芳烷基”或“芳基 烷基”是指具有烷基取代基的芳基。 如本文所用的术语“卤基”包括氯、溴、碘及氟。 术语“酰基”是指羧酸酯，其中酯基的非羰基部分选自由直链、支链或环状烷基或 低级烷基、烷氧基烷基，包括但不限于甲氧基甲基组成的组；芳烷基，包括但不限于苄基；芳 氧基烷基如苯氧基甲基；芳基，包括但不限于苯基，任选地被卤素(F、Cl、Br、I)取代；烷基 (包括但不限于C1、C2、C3及C4)；烷氧基(包括但不限于C1、C2、C3及C4)；磺酸酯，如烷基或芳烷 基磺酰基，包括但不限于甲磺酰基；单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；三苯甲基或单甲氧基 三苯甲基、取代的苄基、三烷基甲硅烷基(例如二甲基-叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅 烷基。酯中的芳基最适合包括苯基。术语“低级酰基”是指其中非羰基部分是低级烷基的酰 基。 术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包含具有烷基部分的直链或支链含氧基团，如甲氧 基。术语“烷氧基烷基”还包括具有一个或多个连接至烷基上以形成单烷氧基烷基和二烷氧 基烷基的烷氧基的烷基。“烷氧基”可进一步被一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代以提供 “卤烷氧基”。这种基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧 基、氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基及氟丙氧基。 术语“烷基氨基”表示分别含有连接至氨基上的一个或两个烷基的“单烷基氨基” 和“二烷基氨基”。术语“芳基氨基”表示分别含有连接至氨基上的一个或两个芳基的“单芳 基氨基”和“二芳基氨基”。术语“芳烷基氨基”包括连接至氨基上的芳烷基。术语芳烷基氨基 表示分别含有连接至氨基上的一个或两个芳烷基的“单芳烷基氨基”和“二芳烷基氨基”。术 语芳烷基氨基进一步表示含有连接至氨基上的一个芳烷基和一个烷基的“单芳烷基单烷基 氨基”。 如本文所用的术语“杂原子”是指氧、硫、氮及磷。 如本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指在芳族环中包含至少一个硫、氧、氮 或磷的芳族。 术语“杂环”、“杂环基”及“环杂烷基”是指在环中存在至少一个杂原子如氧、硫、氮 或磷的非芳族环状基团。 杂芳基和杂环基团的非限制性实例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶 基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、 异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔 唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、酞 嗪基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三 唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪，及蝶啶基、氮丙啶、噻唑、异噻唑、1,2,3-噁二 唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、噁嗪烷(oxazirane)、吩嗪、吩噻嗪、吗啉基、吡唑基、哒 嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、 三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-苄基 嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯嘌呤、N6-炔属嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟烷基嘌呤、N6-硫代烷基 嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-苄基嘧啶、N5- 卤代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-炔属嘧啶、N5-酰基嘧啶、N5-羟烷基嘌呤及N6-硫代烷基嘌呤以 及异噁唑基。杂芳族基团可如上针对芳基所述任选地被取代。杂环或杂芳族基团可任选地 被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、羧基 衍生物、酰胺基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基。杂芳族可根据需要被部分或全部氢化。作为 非限制性实例，二氢吡啶可代替吡啶来使用。在杂环或杂芳基上的官能性氧和氮基团可根 据需要或希望被保护。适合的保护基是本领域技术人员所熟知的且包括三甲基甲硅烷基、 二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代 的三苯甲基、烷基、酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基以及对甲苯磺酰基。杂环或杂芳族基 团可被不会不利地影响反应的任何基团取代，包括但不限于如上针对芳基所述的那些。 如本文所用的术语“宿主”是指其中病毒可以复制的单细胞或多细胞有机体，包括 但不限于细胞系和动物且优选是人。或者，宿主可携带一部分病毒基因组，其复制或功能可 由本发明化合物改变。术语宿主具体是指受感染的细胞、被病毒基因组全部或一部分转染 的细胞以及动物，特别是灵长类动物(包括但不限于黑猩猩)和人。在本发明的大多数动物 应用中，宿主是人类。然而，在某些适应症中，本发明明确地考虑到了兽医应用(如用于治疗 黑猩猩)。 术语“肽”是指含有由一个氨基酸的羧基连接到另一个的氨基上的二至一百个氨 基酸的天然或合成化合物。 术语“药学上可接受的盐或前药”在本说明书通篇中用于描述化合物的任何药学 上可接受的形式(如酯)，其一旦施用于患者便提供化合物。药学上可接受的盐包括由药学 上可接受的无机或有机碱和酸衍生的那些盐。适合的盐包括由碱金属如钾和钠、碱土金属 如钙和镁与药学领域中熟知的许多其它酸衍生的那些盐。 药学上可接受的前药是指在宿主中代谢，例如水解或氧化以形成本发明化合物的 化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能基团上具有生物学不稳定的保护基团的 化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱 烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化或去磷酸化以产生活性化合物的化合物。本发明化合物的前 药形式可具有抗病毒活性，可被代谢形成展现这种活性的化合物，或两者。 活性化合物 在一个实施方案中，活性化合物是具有式(A)的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： X3和X4独立地选自Cl、Br和I， R1独立地为H或Me，其中当一个R1是Me时，其所连接的碳原子可以全部或部分是R或 S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基； R3选自由H、CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和O-C1-8烷基组成的组， R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，其可以全部或部分是Rp或Sp 或它们的任何混合物； R5是O、S、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， R8选自由H、C(O)C1-8烷基、C(O)C1-8支链烷基、C(O)NHC1-8烷基、C(O)NHC1-8支链烷 基、C(O)C6-10芳基、C(O)NHC6-10芳基组成的组，或当OR8出现在式A或B中时其为从α氨基酸衍 生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、 (C1-4烷基)芳基、苄基、C1-6卤代烷基、C2-3烷基-O-C1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳 基包括苯基且杂芳基包括吡啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由 (CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2组成的组的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷 基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取 代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10 环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； (b) (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及 R18是H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、 C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷 基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂 肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂 烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由 低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二 (低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代 杂芳基取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基， (f) SC是任选取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，环烷基，环烯基，羟基烷基，羟 基支链烷基，氨基，杂环基或杂芳基， 碱基选自由以下组成的组： X1是CH、CF、CCN、C(C2)炔基或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3-6)环烷基NH(CO) (C1-20)烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl、O-C1-3烷基、N3、NH(CO)-C1-20烷基、NH(CO)O-C1-20烷基或NH2， 和其药学上可接受的盐或前药。 在一个实施方案中，本文所述化合物是放射性标记的。合适的放射性标记以及将 其掺入本文所述化合物的方法在下文有详细描述。 在一个实施方案中，式A化合物不包括： 在该实施方案的一个方面，当碱基为R4为H，R19为NH2，X1为CH和X2为 H时，R3不为CN。 在一个实施方案中，化合物可以β-D或β-L构型存在。 代表性化合物还包括式(A)或式(B)化合物： 其中R4和碱基如上文所定义， 和其药学上可接受的盐或前药。 这些化合物也可以β-D或β-L构型存在。 在一些实施方案中，本文所述化合物在一个或多个位点被氘化，该氘化可以存在 于化合物的糖基部分，化合物的碱基部分和/或化合物的前药部分的2'-位以外的任何位 置。 代表性的化合物包括以下： 或其药学上可接受的盐或前药。 特别优选的化合物具有下式： 以及其药学上可接受的盐或前药。 放射性同位素掺入所述化合物 所述化合物也可以例如用2H,3H,11C,13C,14C,18F,13N,32P,33S,34S,35S,36S,123I,125I ,131I,76Br进行放射性标记。 可以包括氘或氚标记，例如通过将氘或氚加入到双键中。氢同位素也可以通过用 同位素氢化物试剂例如NaBD4还原引入。 碳同位素可以例如通过用放射性标记的烷基化剂烷基化来加入。化合物的碳同位 素标记的最简单形式之一是通过引入甲基，例如使用试剂如11C，13C或14C甲基碘。14C多 聚甲醛可商购获得，可用于杂环缩合，例如用色胺及其类似物进行Pictet-Spengler环化。11C标记的重氮甲烷可以由在回旋加速器中产生的11C-甲烷制备，然后通过在310℃在浸渍 有CuCl2的浮石上氯化转化成11C-氯仿。接着与肼和氢氧化钾在乙醇中反应，然后重氮化。 14C氰化钠可商购，且可用于制备可用于芳基卤取代的14C氰化铜。 C-2标记的丙二酸(14CCH2(CO2)2)可商购获得，且可用于例如Knoevenagel反应。 还可以进行Suzuki耦合与11CCO或13CCO插入。 双重标记的(13C，2H)硫酸甲酯可作为甲基化剂商购获得。 13N是PET研究中使用的相对较短寿命的同位素(半衰期：9.97分钟)。它通常以 13NNH4+的形式通过用高能质子轰击水/乙醇的混合物(H2O)而产生，其中乙醇的存在用于 减少作为核副产物产生的13NNO2-和13NNO3-的量。这些其他放射化学产物也可用于合成。 32P用于肿瘤成像和放射治疗。用32P进行放射性标记可用于制备标记的磷酸酯和 磷酸酯前药基团。这可以通过例如使用32PATP，32P环状AMP或32PcPc(胞苷3'，5'-双 (磷酸酯))或无机32P正磷酸酯来完成。在标准有机合成中有一些用于32P标记的试剂，例 如二苄基-32P膦酸酯和32P膦酸乙酯。 低丰度、稳定的同位素标记化合物的一个例子是34S二苯并噻吩。可以使用与富 含34S的硫进行标准缩合来制备。甲烷35S磺酰氯可商购获得，并且可用于放射性标记羟基 基团(如果存在于本文所述的化合物上)。放射性标记的元素硫可用于制备芳基35S磺酰 氯。 18F可能是PET成像中使用最广泛的放射性标记物。36Cl可以以氯胺，NH236ClCl的 形式商购获得，其可用作制备标记化合物的试剂。125I用于短程检测肿瘤边缘，131I用于肿瘤 治疗。 使用卤化物形式，以及作为选择，可用于亲电子反应的合适的形式，通过置换反 应，可以相对容易地并入卤素同位素。 18F-氟化剂包括18FF2并且CH3COO18FF可与亲核底物反应以掺入放射性标记。 18F还可以通过在Kryptofix 222存在下使用18FKF进行离去基团如三氟甲烷磺 酸的亲核置换来引入。碱水解步骤可以在使用NaOH(水溶液)作为流动相的反相色谱系统中 进行，从而将最后一步与纯化相结合。还开发了该转化的修改，其使用离子液体作为溶剂用 于置换步骤。 18FF-在芳族底物(包括二芳基碘鎓盐)上的置换也已被使用。 用于制备放射性标记的36Cl化合物的一种放射性标记中间体是36Cl标记的氯乙 烯。 卤化物-有机锡置换可用于引入76Br。 采用氯胺-T或iodogen法，具有各种放射性标记的正电性碘源，如分子碘，一氯化 碘，NaI或KI与。引入放射性标记碘的代表性反应包括电解方法，酶法；溶液或熔融中的亲核 交换，碘脱重氮化(iododediazonization)，碘脱硼化(iododeboronation)，碘脱锡化 (iododestannylation)，碘脱硅基化(iododesilation)和碘脱铊化(iododethallation)。 III.立体异构现象和多晶型现象 本文所述的化合物可具有不对称中心并且作为外消旋体、外消旋混合物、个别非 对映异构体或对映异构体存在，其中所有异构体形式都包括在本发明中。具有手性中心的 本发明化合物可以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可以展现多晶型现象。 本发明包括本发明化合物的外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，其具有 本文所述的有用的特性。光学活性形式可通过例如以下方式来制备：通过再结晶技术拆分 外消旋形式，通过从光学活性起始材料来合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相进行 色谱分离或通过酶促拆分。可纯化单独的化合物，然后衍生化所述化合物以形成本文所述 的化合物，或纯化化合物本身。 化合物的光学活性形式可使用本领域中已知的任何方法来制备：包括但不限于通 过再结晶技术拆分外消旋形式，通过从光学活性起始材料来合成，通过手性合成，或通过使 用手性固定相进行色谱分离。 获得光学活性材料的方法的实例包括至少以下。 i)晶体的物理分离：该技术手工地分离各个对映异构体的肉眼可见晶体。如果存 在单独的对映异构体的晶体，即所述材料是团聚体且晶体在视觉上是不同的，便可使用此 技术； ii)同时结晶：该技术将各个对映异构体从外消旋体溶液中单独结晶，可能只有当 后者是呈固态的团聚体时才发生； iii)酶促拆分：该技术在酶的作用下借助于针对对映异构体的不同反应速度部分 或完全分离外消旋体； iv)酶促不对称合成：在该合成技术中，合成的至少一个步骤使用酶促反应以获得 所需对映异构体的对映异构纯的或富集的合成前体； v)化学不对称合成：该合成技术在产物中产生不对称性(即手性)条件下从非手性 前体合成所需对映异构体，所述合成可使用手性催化剂或手性助剂完成； vi)非对映异构体分离：该技术通过外消旋化合物与对映异构纯的试剂(手性助 剂)反应，将各个对映异构体转化为非对映异构体。所得非对映异构体然后通过色谱法或结 晶借助于其现在更明显的结构差异被分离且手性助剂随后被除去以获得所需对映异构体； vii)一级和二级不对称转化：该技术通过平衡来自外消旋体的非对映异构体，使 得其在来自所需对映异构体的非对映异构体溶液中占一定优势，或者来自所需对映异构体 的非对映异构体的优先结晶作用破坏这种平衡，这样使得所有的物质最终几乎都被转化为 来自所需对映异构体的结晶型非对映异构体。所需对映异构体然后从非对映异构体中释 放； viii)动力学拆分：该技术是指利用在动力学条件下对映异构体和手性、非外消旋 试剂或催化剂反应的不同反应速率，来获得对外消旋体的部分或完全的拆分(或对部分拆 分的化合物的进一步拆分)； ix)从非外消旋前体的对映体特异性合成：在该合成技术中，从非手性起始物质获 得所需对映异构体，并且在合成过程中，其立体化学完整性未受到或仅仅受到最低程度的 危害； x)手性液相色谱法：在该技术中，外消旋体的对映异构体在液体流动相中借助于 它们与固定相不同的相互作用(包括但不限于经由手性HPLC)而被分离。固定相可由手性材 料制成，或者流动相可含有另外的手性材料以诱导不同的相互作用； xi)手性气相色谱法：该技术通过将外消旋体挥发，然后借助于对映异构体在气态 流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附相的柱相互作用的程度不同而将对映异构体分 离出来； xii)用手性溶剂萃取：该技术借助于一种对映异构体可以优先溶解于特定的手性 溶剂中，从而实现对映异构体的分离； xiii)透过手性膜的转运：在该技术中将外消旋体与薄膜屏障接触。屏障通常分离 两种互溶液体，一种含有外消旋体，并且驱动力如浓度或压差使得优先转运透过膜屏障。由 于膜的非外消旋手性性质只允许外消旋体的一种对映异构体通过，从而实现分离。 在一个实施方案中使用包括但不限于模拟移动床色谱法的手性色谱法。广泛多种 手性固定相可商购获得。 IV.盐或前药制剂 在化合物具有足够碱性或酸性以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况下，施用作为药 学上可接受的盐形式的化合物可为适当的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理学上可 接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙 二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、安息香酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐以及α-甘油磷酸盐。 还可形成适合的无机盐，包括但不限于硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐及碳酸盐。对于某些透皮 应用，可优选使用本文所述化合物的脂肪酸盐。脂肪酸盐可以帮助穿透角质层。合适的盐的 实例包括带有硬脂酸、油酸、亚油酸(lineoleic acid)、棕榈酸、辛酸和癸酸的化合物的盐。 可利用本领域公知的标准方法，例如将足够碱性的化合物，如胺与提供生理学可 接受的阴离子的合适的酸进行反应来获得药学上可接受的盐。在化合物包括多个胺基的那 些情况下，可以用任何数量的胺基形成盐。也可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱 土金属(例如钙)盐。 前药是以非活性(或显著低活性)形式给药，随后在体内代谢成活性代谢物的药理 学物质。以较低的剂量将更多的药物送到所需的目标常常是使用前药的背后的基本原理， 并通常归因于更好的吸收，分布，代谢和/或排泄(ADME)的属性。通常将前药设计成提高口 服生物利用度，通常从胃肠道吸收差是限制因素。此外，使用前药策略可以提高药物对其预 期目标的选择性从而降低偏离目标效应的可能性。 V.治疗方法 本文所述的化合物可用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染，以及其它黄病毒、 RSV、流感和某些类型的癌症。 患有这些癌症之一，或感染了这些病毒之一，例如HCV或其基因片段的宿主(包括 但不限于人)可通过在药学上可接受的载体或稀释剂存在下向所述患者施用有效量的活性 化合物或其药学上可接受的前药或盐来治疗。活性物质可通过任何适当途径，例如口服、胃 肠外、静脉内、皮内、透皮、皮下或局部，以液体或固体形式来施用。 VI.组合或交替疗法 在一个实施方案中，本发明化合物可与选自由以下组成的组的至少一种其它抗病 毒剂一起使用：聚合酶抑制剂、IMPDH抑制剂、蛋白酶抑制剂以及基于免疫的治疗剂。 例如，当用于治疗或预防HCV感染时，活性化合物或其前药或药学上可接受的盐可 与另一种抗HCV剂组合或交替施用，包括但不限于上式的那些物质。一般说来，在联合疗法 中，有效剂量的两种或更多种试剂在一起施用，而在交替疗法期间，有效剂量的每种试剂被 连续地施用。剂量将取决于药物的吸收、失活及排泄率以及本领域技术人员已知的其它因 素。应注意，剂量值还将随有待缓解的病况的严重性而变化。进一步应理解的是对于任何具 体的受试者、具体的给药方案和安排都应该根据个体的需要以及施用或监督组合物施用的 人的专业判断并随着时间来调整。 可与本文所公开的化合物组合使用的抗病毒剂的非限制性实例包括在下表中的 那些。 FDA批准的抗HCV化合物和目前II或III期临床开发中的化合物* *改编自TAG管线报告：http://www.pipelinereport.org/sites/g/files/ g575521/f/201306/HCV.pdf1FDA批准的用于HCV感染的治疗 所述化合物还可用于治疗癌症。可根据本发明方法用本文所述的化合物及这些化 合物的药学上可接受的盐和前药治疗的患者包括例如已被诊断为具有以下疾病的患者：肺 癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌或肛门癌、胃 癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或 外阴癌)、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌(例如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺 癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童实体肿瘤、淋巴细胞 性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)、或中枢神经系统肿瘤(例如原发 性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。 本发明还涉及用于抑制患者中的异常细胞增殖的方法和药物组合物，所述药物组 合物包含一定量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药、以及一定量的一种或 多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂及抗增殖剂的物质。当用于治疗癌症时，化合物可 以与这些或其它类型的抗癌剂组合或交替施用。 抗血管生成剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9) 抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可以与本文所述的式1的化合物和药物组合物联合使 用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(阿来考昔)、伐地考昔及罗非考昔。有用的 基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(公开于1996年10月24日)、WO 96/27583 (公开于1996年3月7日)、欧洲专利申请号97304971.1(申请于1997年7月8日)、欧洲专利申 请号99308617.2(申请于1999年10月29日)、WO 98/07697(公开于1998年2月26日)、WO 98/ 03516(公开于1998年1月29日)、WO 98/34918(公开于1998年8月13日)、WO 98/34915(公开 于1998年8月13日)、WO 98/33768(公开于1998年8月6日)、WO 98/30566(公开于1998年7月 16日)、欧洲专利公布606,046(公开于1994年7月13日)、欧洲专利公布931,788(公开于1999 年7月28日)、WO 90/05719(公开于1990年5月331日)、WO 99/52910(公开于1999年10月21 日)、WO 99/52889(公开于1999年10月21日)、WO 99/29667(公开于1999年6月17日)、PCT国 际申请号PCT/IB98/01113(申请于1998年7月21日)、欧洲专利申请号99302232.1(申请于 1999年3月25日)、英国专利申请号9912961.1(申请于1999年6月3日)、美国临时申请号60/ 148,464(申请于1999年8月12日)、美国专利号5,863,949(授权于1999年1月26日)、美国专 利号5,861,510(授权于1999年1月19日)以及欧洲专利公布780,386(公开于1997年6月25 日)中，所有专利都以引用的方式整体并入本文。优选的MMP抑制剂是不表现关节痛的那些 抑制剂。更优选的是相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、 MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。 本文所述的化合物还可与以下一起使用：信号转导抑制剂，如可抑制EGFR(表皮生 长因子受体)反应的试剂，如EGFR抗体、EGF抗体和作为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮 生长因子)抑制剂，如VEGF受体和可以抑制VEGF的分子；和erbB2受体抑制剂，如与erbB2受 体结合的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech,Inc.of South San Francisco, Calif.,USA)。 EGFR抑制剂描述于例如WO 95/19970(公开于1995年7月27日)、WO 98/14451(公开 于1998年4月9日)、WO 98/02434(公开于1998年1月22日)以及美国专利号5,747,498(授权 于1998年5月5日)中，并且这种物质可用于如本文所述的本发明中。EGFR-抑制剂包括但不 限于单克隆抗体C225和抗EGFR22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York, N.Y.,USA)、ABX-EGF(Abgenix/Cell Genesys)、EMD-7200(Merck KgaA)、EMD-5590(Merck KgaA)、MDX-447/H-477(Medarex Inc.of Annandale,N.J.,USA和Merck KgaA)、以及化合物 ZD-1834、ZD-1838和ZD-1839(AstraZeneca)、PKI-166(Novartis)、PKI-166/CGP-75166 (Novartis)、PTK 787(Novartis)、CP 701(Cep卤代n)、来氟米特(Pharmacia/Sugen)、CI- 1033(Warner Lambert Parke Davis)、CI-1033/PD183,805(Warner Lambert Parke Davis)、CL-387,785(Wyeth-Ayerst)、BBR-1611(Boehringer Mannheim GmbH/Roche)、 Naamidine A(Bristol Myers Squibb)、RC-3940-II(Pharmacia)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、OLX-103(Merck&Co.of Whitehouse Station,N.J.,USA)、VRCTC-310(Ventech Research)、EGF融合毒素(Seragen Inc.of Hopkinton,Mass.)、DAB-389(Seragen/ Lilgand)、ZM-252808(Imperical Cancer Research Fund)、RG-50864(INSERM)、LFM-A12 (Parker Hughes Cancer Center)、WHI-P97(Parker Hughes Cancer Center)、GW-282974 (Glaxo)、KT-8391(Kyowa Hakko)及EGFR疫苗(York Medical/Centro de Immunologia Molecular(CIM))。这些及其它EGFR-抑制剂可用于本发明中。 以下VEGF抑制剂也可与本发明化合物组合：例如CP-547,632(Pfizer Inc., N.Y.)、AG-13736(Agouron Pharmaceuticals,Inc.a Pfizer Company)、SU-5416及SU-6668 (Sugen Inc.of South San Francisco,Calif.,USA)和SH-268(Schering)。VEGF抑制剂描 述于例如WO 99/24440(公开于1999年5月20日)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(申请于1999 年5月3日)、WO 95/21613(公开于1995年8月17日)、WO 99/61422(公开于1999年12月2日)、 美国专利号5,834,504(授权于1998年11月10日)、WO 98/50356(公开于1998年11月12日)、 美国专利号5,883,113(授权于1999年3月16日)、美国专利号5,886,020(授权于1999年3月 23日)、美国专利号5,792,783(授权于1998年8月11日)、WO 99/10349(公开于1999年3月4 日)、WO 97/32856(公开于1997年9月12日)、WO 97/22596(公开于1997年6月26日)、WO 98/ 54093(公开于1998年12月3日)、WO 98/02438(公开于1998年1月22日)、WO 99/16755(公开 于1999年4月8日)以及WO 98/02437(公开于1998年1月22日)中，所有专利都以引用的方式 整体并入本文。本发明中适用的一些具体VEGF抑制剂的其它实例是IM862(Cytran Inc.of Kirkland,Wash.,USA)；Genentech,Inc.of South San Francisco,Calif.的抗VEGF单克隆 抗体；以及angiozyme，一种来自Ribozyme(Boulder,Colo.)和Chiron(Emeryville,Calif.) 的合成核糖酶。这些及其它VEGF抑制剂可用于如本文所述的本发明中。 ErbB2受体抑制剂如CP-358,774(OSI-774)(它塞瓦)(OSI Pharmaceuticals, Inc.)、GW-282974(Glaxo Wellcome plc)以及单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands,Tex.,USA)和2B-1(Chiron)可此外与本发明化 合物组合，例如以下专利中所示的那些：WO 98/02434(公开于1998年1月22日)、WO 99/ 35146(公开于1999年7月15日)、WO 99/35132(公开于1999年7月15日)、WO 98/02437(公开 于1998年1月22日)、WO 97/13760(公开于1997年4月17日)、WO 95/19970(公开于1995年7月 27日)、美国专利号5,587,458(授权于1996年12月24日)以及美国专利号5,877,305(授权于 1999年3月2日)，所有专利都据此以引用的方式整体并入本文。适用于本发明中的ErbB2受 体抑制剂还描述于1999年1月27日申请的美国临时申请号60/117,341和1999年1月27日申 请的美国临时申请号60/117,346中，这两者都以引用的方式整体并入本文。erbB2受体抑制 剂化合物和在上述PCT申请、美国专利和美国临时申请中描述的物质以及抑制erbB2受体的 其它化合物和物质都可根据本发明与本文所述的化合物一起使用。 化合物还可与适用于治疗异常细胞增殖或癌症的其它试剂一起使用，包括但不限 于能增强抗肿瘤免疫应答的试剂，如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，及能阻断CTLA4 的其它试剂；以及抗增殖剂如其它法呢基蛋白转移酶抑制剂及其类似物。可用于本发明中 的特定的CTLA4抗体包括美国临时申请60/113,647(申请于1998年12月23日)中描述的那 些，该专利以引用的方式整体并入，然而，其它CTLA4抗体也可以用于本发明。 还可使用其它抗血管生成剂，包括但不限于其它COX-II抑制剂、其它MMP抑制剂、 其它抗VEGF抗体或其它血管形成效应物的抑制剂。 VIII.药物组合物 感染了HCV的宿主(包括但不限于人)可通过在药学上可接受的载体或稀释剂存在 下向所述患者施用有效量的活性化合物或其药学上可接受的前药或盐来治疗。活性物质可 通过任何适当途径，例如口服、胃肠外、静脉内、真皮内、皮下或局部，以液体或固体形式来 施用。 化合物的优选剂量将在以下范围内：在约0.01与约10mg/kg之间、更一般在约0.1 与5mg/kg之间、且优选地在约0.5与约2mg/kg接受者体重/天之间。药学上可接受的盐和前 药的有效剂量范围可基于有待递送的母体化合物的重量来计算。如果盐或前药本身展现活 性，那么有效剂量可如上使用盐或前药的重量或通过本领域技术人员已知的其它方式来估 算。 化合物方便地以任何适合的单位剂型施用，包括但不限于含有7至600mg、优选地 70至600mg活性成分/单位剂型的剂型。5-400mg的口服剂量通常是适宜的。 活性化合物在药物组合物中的浓度将取决于药物的吸收、失活及排泄率以及本领 域技术人员已知的其它因素。应注意剂量值还将随有待缓解的病状的严重性而变化。还应 理解，对于任何具体的受试者而言，具体的剂量方案应根据个体需要和施用或监督组合物 施用的人员的职业判断随时间进行调整，而且本文所列举的浓度范围只是示例性的，而不 是为限制所要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次施用，或者可将其分成许 多较小的剂量，而以不同的时间间隔施用。 施用活性化合物的一个优选模式是口服。口服组合物通常将包含惰性稀释剂或可 食用的载体。可以将它们包封在明胶胶囊中，或者压制成片剂。为用于口服治疗性施用目 的，可以将活性化合物加入赋形剂中并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。药学上相容的粘合剂 和/或佐剂物质可以作为所述组合物的一部分包括在内。 片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或相似性质的化合物：粘合剂如微 晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑 剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或者调味剂如薄 荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当所述单位剂型为胶囊时，除上述类型的物质外，还可含有 液体载体如脂肪油。另外，单位剂型还可含有各种改变剂量单位的物理形式的其它物质，例 如糖包衣物、虫胶或其它肠溶剂(enteric agent)。 所述化合物可以作为酏剂、混悬液、糖浆剂、干胶片(wafer)、咀嚼胶等的组分施 用。除(多种)活性化合物外，糖浆剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着 色剂以及调味剂。 还可将化合物、其药学上可接受的前药或盐与不损害所需作用的其它活性物质混 合，或与补充所需作用的物质如抗生素、抗真菌剂、抗炎药或其它抗病毒化合物混合。用于 肠胃外、真皮内、皮下或局部施用的溶液或混悬液可包含下列组分：无菌稀释剂如注射用 水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂如苄醇或对羟 基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸 盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及紧张性调节剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以被包封在由 玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶内。 如果静脉内施用，那么优选载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。 透皮制剂 在一些实施方案中，组合物以透皮制剂的形式存在，例如在FDA批准的激动剂罗替 戈汀透皮剂(Neupro贴剂)中所使用的。另一种合适的制剂是在题为“Transdermal Therapeutic System for Treating Parkinsonism”的美国公开号20080050424中描述的 制剂。该制剂包括有机硅或基于丙烯酸酯的粘合剂，并且可以包括对活性物质具有增加的 溶解度的添加剂，其量有效地增加基质对活性物质的溶解能力。 透皮制剂可以是单相基质，其包括背衬层、含活性物质的自粘基质和在使用前要 除去的保护膜。更复杂的实施方案包含多层基质，其也可以包含非粘性层和控制膜。如果使 用聚丙烯酸酯粘合剂，其可以与多价金属离子如锌、钙、铝或钛离子交联，例如乙酰丙酮铝 和乙酰丙酮钛。 当使用有机硅粘合剂时，它们通常是聚二甲基硅氧烷。然而，原则上可以存在其它 有机残基例如乙基或苯基，而不是甲基。因为活性化合物是胺，所以使用耐胺的粘合剂可能 是有利的。代表性的耐胺性粘合剂描述于例如EP 0180377中。 代表性的基于丙烯酸酯的聚合物粘合剂包括丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸己酯、丙烯 酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸缩水甘油酯、 甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲 基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮和它们的组合。 粘合剂必须对活性物质具有合适的溶解能力，并且活性物质最能够在基质内移 动，并且能够穿过接触表面到达皮肤。本领域技术人员可以容易地配制具有活性物质的适 当透皮转运的透皮制剂。 某些药学上可接受的盐倾向于更优选用于透皮制剂，因为它们可以帮助活性物质 通过角质层的屏障。实例包括脂肪酸盐，例如硬脂酸盐和油酸盐。油酸盐和硬脂酸盐是相对 亲脂性的，并且甚至可以作为皮肤中的渗透促进剂。 也可以使用渗透促进剂。代表性的渗透促进剂包括脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂 肪酸酰胺、甘油或其脂肪酸酯、N-甲基吡咯烷酮、萜烯如柠檬烯、α-蒎烯、α-萜品醇、香芹酮、 香芹醇、柠檬烯氧化物、蒎烯氧化物和1,8-桉树脑。 贴剂通常可以通过将活性剂溶解或悬浮在乙醇或另一种合适的有机溶剂中，然后 在搅拌下加入粘合剂溶液来制备。另外的辅助物质可以添加到粘合剂溶液、活性物质溶液 或含活性物质的粘合剂溶液中。然后可将溶液涂覆到合适的片材上，除去溶剂，将背衬层层 压到基质层上，以及从整个层压材料冲压出贴片。 纳米颗粒组合物 本文所述的化合物还可以以纳米颗粒组合物的形式施用。 在一个实施方案中，控释纳米颗粒制剂包含待施用的纳米颗粒活性剂和速率控制 聚合物，其具有施用后延长试剂释放的功能。 在该实施方案中，组合物可以在施用后释放活性剂约2小时至约24小时或至多30 天或更长的时间。包括纳米颗粒形式的活性剂的代表性控释制剂描述于例如美国专利8, 293,277中。 纳米颗粒组合物包含本文所述活性剂的颗粒，其具有吸附在其表面上或与其表面 缔合的非交联表面稳定剂。 纳米颗粒的平均粒度通常小于约800nm，更典型地小于约600nm，还更典型地小于 约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约100nm，或小于约50nm。在该实施方案的一个方 面中，当通过光散射技术测量时，至少50％的活性剂颗粒分别具有小于约800、600、400、 300、250、100或50nm的平均粒度。 各种表面稳定剂通常与纳米颗粒组合物一起使用以防止颗粒结块或聚集。代表性 表面稳定剂选自由明胶、卵磷脂、葡聚糖、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、 硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基 醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、 胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、 三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泰洛沙泊、泊洛沙姆、泊洛沙胺、泊洛沙胺908、磺基 琥珀酸钠的二烷基酯、月桂基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸 酯的混合物、对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、SA9OHCO、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-D- 吡喃葡萄糖苷、正癸基-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-D-麦 芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-D-硫代葡萄糖苷、正己 基-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正壬基-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡 糖酰胺、正辛基-D-吡喃葡萄糖苷和辛基-D-硫代吡喃葡萄糖苷。溶菌酶也可以用作纳米颗 粒组合物的表面稳定剂。已知当通过静脉内(IV)或皮下(SQ)给予时，某些纳米颗粒例如聚 (乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)-纳米颗粒靶向肝脏。 由于HCV和其他病毒引起肝脏损伤并存在于肝脏中，因此在一个实施方案中，纳米 颗粒或其它药物递送载体靶向肝脏。一种这样类型的肝靶向药物递送载体描述于Park等人 的Mol Imaging.2011年2月；10(1)：69-77中，并使用磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)作为分 子靶标。Park教导将此靶标用于肝细胞癌(HCC)，慢性持续性肝炎常导致的原发性肝癌。 在该实施方案的一个方面，该药物递送载体还用于将治疗剂靶向肝脏以治疗病毒 感染。此外，由于本文所述的化合物具有抗癌用途，这种类型的系统可以将化合物靶向肝脏 并治疗肝癌。GPC3是硫酸乙酰肝素蛋白多糖，其在正常成人组织中不表达，但在高达80％的 人肝细胞癌中显着过表达。可以例如使用抗体介导的靶向和结合靶向GPC3(参见Hsu等人， Cancer Res.1997；57：5179-84)。 在美国专利号7,304,045中描述了用于靶向肝脏的另一种类型的药物递送系统。 该'045专利公开了双粒子肿瘤或癌靶向系统，其包括与半乳糖胺缀合的第一配体介导的靶 向纳米粒子，其中配体在靶细胞上。第一纳米颗粒包括聚(γ-谷氨酸)/聚(丙交酯)嵌段共 聚物和n个抗病毒化合物，在这种情况下是本文所述的化合物，在'045专利中是更昔洛韦。 第二纳米颗粒包括聚(γ-谷氨酸)/聚(丙交酯)嵌段共聚物，内皮细胞特异性启动子和(单 纯疱疹病毒)-(胸苷激酶)基因构建的质粒，并提供增强的通透性和滞留-介导的靶向。第一 和所述第二纳米颗粒在配置用于递送至肝脏的溶液中混合。当待治疗的病症是肝肿瘤或癌 症时，递送可以直接到或邻近肝肿瘤或癌症。 其中可配制纳米颗粒的代表性的速率控制聚合物包括壳聚糖、聚环氧乙烷(PEO)、 聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、阿拉伯胶、琼脂、瓜尔胶、谷类胶、葡聚糖、酪蛋白、明胶、果胶、角 叉菜胶、蜡、虫胶、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、聚环氧乙烷、烷基纤维素、乙基纤维素、 甲基纤维素、羧甲基纤维素、亲水性纤维素衍生物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纤维 素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲 酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯基缩醛二 乙基氨基乙酸酯、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚乙酸乙烯酯、衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸及其相 应的酯的聚合物、以及衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸及其相应的酯的共聚物。 制备纳米颗粒组合物的方法描述于例如美国专利第5,518,187号和第5,862,999 号中，均为“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；美国专利第5,718,388号 “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；和美国专利第5,510, 118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles” 中。 纳米颗粒组合物也描述于，例如，美国专利号5,298,262“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”；美国专 利号5,302,401“Method to Reduce Particle Size Growth In Lyophilization”；美国专 利号5,318,767“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”；美国专利 号5,326,552“Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”；美国专利号5,328,404 “Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”；美国专利号 5,336,507“Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”；美 国专利号5,340,564“Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”；美国专利号5,346,702“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”；美国专利号5,349,957“Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”；美国专利号5,352,459“Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”；美国 专利号5,399,363和5,494,683，均为“Surface Modified Anticancer Nanoparticles”；美 国专利号5,401,492“Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”；美国专利号5,429,824“Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”；美国专利号5,447,710“Method of Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”；美国专利号5,451,393“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”；美国专利号5,466,440“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”；美国专利号5,470,583“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”；美国专利 号5,472,683“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,500, 204“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,518,738“Nanoparticulate NSAID Formulations”；美国专利号5,521,218“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents”；美国专利号5,525,328“Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,543,133“"Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”；美国专利号5,552,160“Surface Modified NSAID Nanoparticles”；美国专利号5,560,931“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”；美国专利号 5,565,188“Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”；美国专利号5,569,448“Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”；美国专利号5, 571,536“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”；美国专利号5,573,749“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,573,750“Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”；美国专利号5,573,783“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”；美国专利号5,580,579“Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight,Linear Poly(ethylene Oxide)Polymers”；美国专利号5,585,108“Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”；美国专利号5,587,143“Butylene Oxide- Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”；美国专利号5,591,456“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”；美国专利号5,593,657“Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”；美 国专利号5,622,938“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”；美国专利号5,628, 981“Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”；美国专利号5,643,552 “Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,718,388 “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；美国专利号5,718,919 “Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”；美国专利号5,747, 001“Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”；美国专利号5, 834,025“Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”；美国专利号6,045,829"Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”；美国专利号6,068,858“Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”；美国专利号6,153,225 “Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”；美国专利号6,165,506“New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”；美国专利号6,221,400“Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors”；美国专利号6,264,922“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”；美国专利号6,267,989“Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”；美国专利号6,270,806“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”；美国专利号6,316,029“Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form,"美国专利号6,375,986“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”；美国专利号6, 428,814“Bioadhesive nanopar18G;美国乔治亚州CN201580072131.3斯蒂文·J·科阿斯;弗兰克·安布拉尔;埃塞尔·卡尼尔-安布拉尔;雷蒙德·F·斯基那兹1.一种具有式(A)的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X3和X4独立地选自由Cl、Br和I组成的组，R1独立地为H或Me，其中当一个R1是Me时，其所连接的碳原子可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物；R2是H、N3、F、C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；R3选自由H、CN、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基和O-C1-8烷基组成的组，R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它们的任何混合物，R5是O、S、CH2、CHF、CF2或C＝CH2，R8选自由H、C(O)C1-8烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链烷基、C(O)C6-10芳基、C(O)NHC6-10芳基组成的组，或者当OR8出现在式A或B中时其是从α氨基酸衍生的酯，R6和R7独立地选自由以下组成的组：(a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、(C1-4烷基)芳基、苄基、C1-6卤代烷基、C2-3烷基-O-C1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基和杂芳基任选地由0至3个、独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2组成的组的取代基取代；R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基；(b)(c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及R18是H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基；(d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基；(e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的组的环其中：R20是O或NH，以及R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基；(f)SC是任选取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、羟基烷基、羟基支链烷基、氨基、杂环基或杂芳基，碱基选自由以下组成的组：X1是CH、CF、CCN、C(C2)炔基或N，R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3-6)环烷基、NH(CO)(C1-20)烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基，R10是H、F或CH3以及X2是H、F、Cl、O-C1-3烷基、N3、NH(CO)-C1-20烷基、NH(CO)O-C1-20烷基或NH2，条件是当R4是H，碱基是R9是NH2，X1是CH和X2是H时，R3不是CN，及其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物可任选地在任何位点包括放射性标记。审中CN107108683A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制共晶制药股份有限公司;埃默里大学C07H19/06;C07H19/16;A61K31/7076;A61K31/7068;A61P31/12;A61P31/16;A61P35/00巩克栋 杨生平US(美国)本发明涉及用于治疗或预防人类受试者或其他动物宿主中的黄病毒科病毒(包括HCV、黄热病、登革热、基孔肯雅和西尼罗病毒)、RSV和流感感染和癌症的化合物、组合物和方法。所述化合物也是其药学上可接受的盐、前药和其它衍生物，作为用于治疗或预防HCV感染的药物组合物和方法。2015042420170322北京品源专利代理有限公司C07H19/061.一种具有式1A的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基； R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它 们的任何混合物， R5是O、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， 当R5是O时，R3是H或CN，以及 当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和(C1-8) O烷基组成的组， R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链 烷基组成的组，或者当OR8出现在式1A中时其是从α氨基酸衍生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、C1-6卤 代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基包括苯基且杂芳基包括吡 啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON (R16)2组成的组的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的 C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基取代的C1-5烷基，或环烷基； (b) (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及R18是 H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取 代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷 基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇 的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷 基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基； 其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基 取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； 碱基选自由以下组成的组： X1是CH或N， R9是NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl或NH2，及其药学上可接受的盐或前药。 2.一种具有式1A的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基； R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它 们的任何混合物， R5是O、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， 当R5是O时，R3是H或CN，以及 当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和(C1-8) O烷基组成的组， R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链 烷基组成的组，或者当OR8出现在式1A中时其是从α氨基酸衍生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、C1-6卤 代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基包括苯基且杂芳基包括吡 啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON (R16)2组成的组的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的 C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基取代的C1-5烷基，或环烷基； (b) (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及R18是 H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取 代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷 基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇 的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷 基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基； 其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基 取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； 碱基选自由以下组成的组： X1是CH或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3)环烷基NH(CO)(C1-20) 烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl或NH2，及其药学上可接受的盐或前药。 3.一种具有式1A的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基； R4是P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它们的 任何混合物， R5是O、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， 当R5是O时，R3是H或CN，以及 当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和(C1-8) O烷基组成的组， R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链 烷基组成的组，或者当OR8出现在式1A中时其是从α氨基酸衍生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由Li、Na、K、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、C1-6卤代烷基、C2-3 (烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基限于苯基且杂芳基限于吡啶基，以及 其中苯基和吡啶基必须由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2组成的组 的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的 C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基取代的C1-5烷基，或环烷基； (b) (c)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇 的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷 基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基； 其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基 取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； 碱基选自由以下组成的组： X1是CH或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3)环烷基NH(CO)(C1-20) 烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl或NH2，及其药学上可接受的盐或前药。 4.一种具有式(1B)的化合物 或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基； R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它 们的任何混合物，R5是O、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， 当R5是O时，R3是H或CN，以及 当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和(C1-8) O烷基组成的组， R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链 烷基、C(O)(C1-8)芳基、C(O)NH(C1-8)芳基组成的组，或者当OR8出现在式1B中时其为从α氨基 酸衍生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、C1-6卤 代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基包括苯基且杂芳基包括吡 啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON (R16)2组成的组的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的 C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基取代的C1-5烷基，或环烷基； (b) (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及R18是 H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取 代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷 基，或环烷基； (d)R2和R3可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇 的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷 基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基； 其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R2和R3可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基 取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； 碱基选自由以下组成的组： X1是CH或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3)环烷基NH(CO)(C1-20) 烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl或NH2，及其药学上可接受的盐或前药。 5.一种具有下面的式1A之一的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基； R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它 们的任何混合物，R5是O、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， 当R5是O时，R3是H或CN，以及 当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和(C1-8) O烷基组成的组， R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链 烷基、C(O)(C1-8)芳基、C(O)NH(C1-8)芳基组成的组，或者当OR8出现在式1A或1B中时其为从α 氨基酸衍生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、C1-6卤 代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基包括苯基且杂芳基包括吡 啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON (R16)2组成的组的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的 C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基取代的C1-5烷基，或环烷基； (b) (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及R18是 H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取 代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷 基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇 的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷 基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基； 其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基 取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； 碱基选自由以下组成的组： X1是CH或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3)环烷基NH(CO)(C1-20) 烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl或NH2，及其药学上可接受的盐或前药， 条件是R1，R2和R3中的一个或多个不是H或R5不是O。 6.权利要求1的化合物，其中所述化合物为β-D或β-L构型。 7.权利要求1或2的化合物，具有下式： 其中R4和碱基如上述权利要求1或2中所定义， 及其药学上可接受的盐或前药。 8.权利要求7的化合物，其中所述化合物为β-D或β-L构型。 9.一种选自由以下组成的组的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药。 10.一种药物组合物，其包含权利要求1至9的化合物和药学上可接受的载体。 11.权利要求10的组合物，其中所述组合物是透皮组合物或纳米颗粒组合物。 12.权利要求10的药物组合物，其还包含第二抗病毒剂。 13.权利要求12的药物组合物，其中所述第二抗病毒剂选自由干扰素、利巴韦林、NS3蛋 白酶抑制剂、NS5A抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸或核 苷类似物、IRES依赖性翻译的抑制剂及它们的组合组成的组。 14.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗HCV感染、预防HCV感染或降低HCV 感染的生物学活性的药物中的用途。 15.一种治疗感染HCV的宿主的方法，其包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求 1至9中任一项的化合物。 16.权利要求15的方法，其中所述化合物与另一种抗HCV剂联合施用。 17.一种用于治疗、预防或降低选自由黄热病、登革热、基孔肯雅和西尼罗病毒组成的 组的病毒导致的感染的生物学活性的方法，其包括对需要治疗或预防的患者施用预防有效 量的权利要求1-9中任一项的化合物。 18.权利要求17的方法，其中对需要预防的患者联合施用所述化合物与另一种抗黄病 毒科病毒剂。 19.一种用于治疗受诺瓦克病毒或沙波病毒(Saporovirus)感染的宿主，预防诺瓦克病 毒或沙波病毒感染或降低宿主中诺瓦克病毒或沙波病毒感染的生物活性的方法，其包括对 需要治疗的患者施用有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。 20.权利要求19的方法，其中所述化合物与另一种抗诺瓦克病毒或抗沙波病毒病毒剂 联合施用。 21.一种用于治疗受RSV或流感感染的宿主，预防RSV或流感感染或降低宿主中的RSV或 流感感染的生物学活性的方法，其包括对需要治疗或预防的患者施用有效量的权利要求1- 9中任一项的化合物。 22.权利要求22的方法，其中所述化合物与另一种抗RSV或抗流感剂组合施用。 23.一种治疗患有癌症的宿主的方法，其包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要 求1至9中任一项的化合物。 24.权利要求23的方法，其中所述化合物与另一种抗癌剂联合施用。 25.一种治疗癌症或治疗黄热病、登革热、西尼罗病毒、RSV、流感、基孔肯雅或诺瓦克病 毒感染的方法，其包括对需要治疗的患者施用式1A或1B化合物，其中式1A或1B的化合物具 有下式： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基； R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它 们的任何混合物，R5是O、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， 当R5是O时，R3是H或CN，以及 当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和(C1-8) O烷基组成的组， R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链 烷基、C(O)(C1-8)芳基、C(O)NH(C1-8)芳基组成的组，或者当OR8出现在式1A或1B中时其为从α 氨基酸衍生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、C1-6卤 代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基包括苯基且杂芳基包括吡 啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON (R16)2组成的组的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的 C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基取代的C1-5烷基，或环烷基； (b) (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及R18是 H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取 代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷 基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇 的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷 基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基； 其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基 取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)- 氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； 碱基选自由以下组成的组： X1是CH或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3)环烷基NH(CO)(C1-20) 烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl或NH2，及其药学上可接受的盐或前药。 26.一种具有下面的式之一的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基； R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它 们的任何混合物，R5是O、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， 当R5是O时，R3是H或CN，以及 当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和(C1-8) O烷基组成的组， R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链 烷基、C(O)(C1-8)芳基、C(O)NH(C1-8)芳基组成的组，或者当OR8出现在式1A或1B中时其为从α 氨基酸衍生的酯， P(O)R6R7是二磷酸酯或三磷酸酯，具体地，R6是OH，且R7是 碱基选自由以下组成的组： X1是CH或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3)环烷基NH(CO)(C1-20) 烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl或NH2，及其药学上可接受的盐或前药， 条件是当式为1A且碱基不为且R9不为NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基或NHO (CO)NH(C1-20)烷基，R1、R2和R3中的一个或多个不是H或R5不是O。 27.权利要求26的化合物在制备用于治疗HCV感染、预防HCV感染或降低HCV感染的生物 学活性的药物中的用途。 28.一种治疗感染HCV的宿主的方法，其包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求 26的化合物。 29.权利要求28的方法，其中所述化合物与另一种抗HCV剂联合施用。 30.一种用于治疗、预防或降低由选自由黄热病、登革热、基孔肯雅和西尼罗病毒组成 的组的病毒导致的感染的生物学活性的方法，其包括对需要治疗或预防的患者施用预防有 效量的权利要求26的化合物。 31.权利要求30的方法，其中对需要预防的患者联合施用所述化合物与另一种抗黄病 毒科病毒剂。 32.一种用于治疗受诺瓦克病毒或沙波病毒感染的宿主，预防诺瓦克病毒或沙波病毒 感染或降低宿主中诺瓦克病毒或沙波病毒感染的生物活性的方法，其包括对需要治疗的患 者施用有效量的权利要求26的化合物。 33.权利要求32的方法，其中所述化合物与另一种抗诺瓦克病毒或抗沙波病毒病毒剂 联合施用。 34.一种用于治疗受RSV或流感感染的宿主，预防RSV或流感感染或降低宿主中的RSV或 流感感染的生物学活性的方法，其包括对需要治疗或预防的患者施用有效量的权利要求26 的化合物。 35.权利要求34的方法，其中所述化合物与另一种抗RSV或抗流感剂组合施用。 36.一种治疗患有癌症的宿主的方法，其包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要 求26的化合物。 37.权利要求36的方法，其中所述化合物与另一种抗癌剂联合施用。 38.一种治疗癌症或治疗黄热病、登革热、西尼罗病毒、RSV、流感、基孔肯雅或诺瓦克病 毒感染的方法，其包括对需要治疗的患者施用权利要求26的化合物。用于治疗黄病毒家族病毒和癌症的2’-双取代核苷类似物 技术领域 本发明涉及用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染以及其他黄病毒，RSV、流感 和癌症的化合物、方法及组合物。更具体地说，本发明描述某些核苷和核苷酸类似物、其药 学上可接受的盐或其它衍生物，以及其在治疗黄病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感和癌症 中的用途。 背景技术 丙型肝炎病毒(HCV)在全世界已经感染了超过一亿七千万人口。据估计每年有三 至四百万人被新感染，其中70％的人将发展为慢性肝炎。HCV导致所有的肝癌病例的50- 76％，以及发达国家中所有肝移植的三分之二。护理标准(SOC)疗法聚乙二醇化干扰素α+ 病毒唑(核苷类似物)仅在50-60％的患者中有效且与明显的副作用有关。类似地，向SOC中 添加第一代HCV蛋白酶抑制剂(例如brocepravir或特拉匹韦)改善了结果和治愈率，但副作 用通常是严重的。因此，迫切需要有效和安全的新HCV药物。 丙型肝炎病毒基因组包含包封在核衣壳和脂质包膜中的正链RNA并且由9.6kb核 糖核苷酸组成，并具有编码约3000个氨基酸的大多肽的单一的开放阅读框(ORP)(Dymock等 人Antiviral Chemistry&Chemotherapy 2000,11,79)。成熟之后，此多肽通过细胞和病毒 蛋白酶被切割成至少10个蛋白，以产生结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟非结 构蛋白(NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响：1)金属蛋白 酶，其在NS2-NS3接合处裂解；和2)包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(NS3蛋白 酶)，其介导在NS3的下游的所有随后裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，包括NS4A/NS3复合 体形成，这似乎增强NS3蛋白的蛋白水解效率。NS5B(本文中也称为HCV聚合酶)具有聚合酶 活性并参与从充当模板的单链病毒RNA基因组合成双链RNA。NS5A是非结构56-58kDa蛋白， 其作为复制复合体的组分调制HCV复制。NS5A由细胞蛋白激酶高度磷酸化并且磷酸化位点 在HCV基因型之间是保守的(Katze等人，2001；Kim等人，1999) 对于选择性地抑制HCV复制的新型抗病毒策略的开发由于缺乏用于HCV增殖的便 利的细胞培养模型而长期受到阻碍(“Recent Advances in Nucleoside Monophosphate Prodrugs as Anti-hepatitis C Virus Agents"Bobeck,D.R.；Coats,S.J.；Schinazi, R.F.Antivir.Ther.2010；书籍章节:"Approaches for the Development of Antiviral Compounds:The Case of Hepatitis C Virus."Raymond F.Schinazi,Steven J.Coats, Leda C.Bassit,Johan Lennerstrand,James H.Nettles和Selwyn J.Hurwitz在Handbook of Experimental Pharmacology,vol.189,25-51中:Antiviral Strategies；由以下编辑: Hans-Georg和RalfSpringer-Verlag Berlin Heidelberg 2009”)。这个障碍首先在1999年通过建立HCV复制子系统而被克服(Bartenschlager,R., Nat.Rev.Drug Discov.2002,1,911-916及Bartenschlager,R.,J.Hepatol.2005,43,210- 216)，并且在2005年，通过开发稳健的HCV细胞培养模型而得以解决(Wakita,T.,等人, Nat.Med.2005,11,791-6；Zhong,J.,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005,102,9294-9； Lindenbach,B.D.,等人,Science2005,309,623-6)。 尽管可利用疫苗(Crit.Rev.Clin.Lab.Sci.2004,41,391-427)，但黄热病病毒 (YFV)仍然是一种严重的人类健康问题，每年造成大约30,000人死亡。YFV是最致命性的人 类病毒感染之一(Expert Rev.Vaccines 2005,4,553-574.)。在受感染的个体中，大约15％ 将发展成严重的疾病，在那些个体中有20至50％的病死率。没有被批准的对于治疗YFV有特 异性的疗法。治疗是症状停止性(symptomatic-rest)流体，并且布洛芬、萘普生、醋氨酚或 扑热息痛可减轻发热和疼痛症状。应当避免阿斯匹林。虽然病毒流行至非洲和南美洲，但 YFV也可能在这些地区之外的地方爆发且已有这种输入病例的报道(J.Travel Med.2005, 12(增刊1),S3-S11)。 西尼罗病毒(WNV)来自黄病毒科且主要引起蚊传播的疾病。它首先在1937年于乌 干达的西尼罗河地区被发现。根据来自疾病控制和预防中心的报道，已在非洲、中东、欧洲、 大洋洲、西亚和中亚以及北美洲发现WNV。其在北美洲的首次出现是在1999年纽约市的大都 市地区。它在北美洲是季节性流行的，一般在夏季爆发且持续到秋季，呈现出对环境卫生的 威胁。它的自然循环是鸟-蚊-鸟和哺乳动物。蚊子、特别是尖音库蚊物种当以受感染的鸟为 食时变得受感染。受感染的蚊子然后当其叮咬时将WNV传播给其它鸟和包括人的哺乳动物。 在人和马中，致命性脑炎是WNV感染最严重的表现。WNV还可在一些受感染的鸟中引起死亡。 没有用于WNV感染的特异性治疗。在具有轻度症状的病例中，人们经受在其自身传递的如发 热和疼痛的症状，尽管甚至健康的人也会患病几周。在更严重的病例中，人们通常需要去医 院，在那里他们可以接受支持治疗。 登革热感染也来自黄病毒科并且是新加坡最重要的虫媒传播感染(Epidemiol News Bull 2006,32,62-6)。在全球，每年估计有5千万至1亿登革热(DF)病例以及几十万登 革热出血热(DHF)病例且平均病死率是5％。许多患者从具有最少或没有残余疾病的登革热 感染中痊愈。登革热感染通常是无症状的，但可表现出典型的登革热、登革出血热或登革热 休克综合征。甚至对于门诊患者，对维持足够的水合的需要也是非常重要的。登革热感染可 通过静脉内补液疗法得到有效的控制，并且如果及早诊断，病死率可保持低于1％。为了控 制疼痛和发热，疑似具有登革热感染的患者都应给予醋氨酚制剂。阿斯匹林和非甾族抗炎 药疗法可加重与一些登革热感染有关的出血倾向。然而，先前所述的登革热感染的一些表 现包括肝功能衰竭(Dig Dis Sci 2005,50,1146-7)、脑病(J Trop Med Public Health 1987,18,398-406)、以及格林-巴利综合征(Intern Med2006,45,563-4)。 增殖性病症是一种严重危急生命的疾病并且几十年来已进行了深入的研究。癌症 现在是美国的第二主要死亡原因，且超过500,000人每年死于此增殖性病症。肿瘤是细胞生 长不受调控的混乱的增殖。肿瘤是恶性的或癌性的，如果它具有侵袭性和转移特性的话。侵 袭性是指肿瘤进入周围组织，穿透限定组织边界的基底层，进而常常进入身体的循环系统 中的倾向。转移是指肿瘤迁移到身体其它区域并且确立远离初始出现部位的增殖区域的倾 向。 癌症在分子水平上还没有被完全理解。众所周知，细胞向致癌物如某些病毒、某些 化学品或辐射的暴露导致DNA改变，这种改变使“抑制”基因失活或“致癌基因”激活。抑制基 因是生长调控基因，其一旦突变，便不再能控制细胞生长。致癌基因最初是正常基因(称为 前致癌基因)，其通过突变或表达环境的改变而变为转化基因。转化基因的产物造成不适当 的细胞生长。超过二十种不同的正常细胞基因可通过遗传变化变为致癌基因。转化的细胞 在许多方面不同于正常细胞，包括细胞形态、细胞与细胞的相互作用、膜含量、细胞骨架结 构、蛋白质分泌、基因表达以及死亡(转化的细胞可无限生长)。 身体的所有不同的细胞类型均可转变成良性或恶性肿瘤细胞。最常见的肿瘤部位 是肺，其次是结肠直肠、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺以及卵巢。其它常见的癌症类型包括白血 病、中枢神经系统癌症，包括脑癌、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌以及头颈癌。 癌症目前主要用以下三种方式的疗法中的一种或组合来治疗：手术、辐射及化疗。 手术涉及患病组织的整体摘除。虽然手术有时在摘除位于某些部位(例如乳腺、结肠和皮 肤)的肿瘤中是有效的，但其不能用于治疗位于其它区域如脊椎中的肿瘤或治疗扩散性肿 瘤病况如白血病。 化疗涉及细胞复制或细胞代谢的破环。它最常用于治疗白血病以及乳腺癌、肺癌 和睾丸癌。目前存在五种主要类别的化疗剂用于治疗癌症：天然产物及其衍生物；蒽环霉素 类；烷化剂；抗增殖剂(又称为抗代谢物)；以及激素剂。化疗剂经常被称为抗肿瘤剂。 已经鉴定展现抗癌活性的若干合成核苷如5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶已在临床上用 于治疗恶性肿瘤，包括例如癌瘤、肉瘤、皮肤癌、消化器官癌以及乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶 引起严重的不良反应，如恶心、脱发、腹泻、口炎、白细胞血小板减少、厌食、色素沉着及浮 肿。 有利的是，提供新的抗病毒剂和抗癌剂、包含这些试剂的组合物以及使用这些试 剂的治疗方法，特别是用于治疗黄病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感和癌症，以及预防耐药 黄病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感和癌症出现。本发明提供这种试剂、组合物及方法。 发明内容 本发明提供用于治疗或预防宿主中的HCV感染的化合物、方法及组合物。所述方法 涉及施用治疗或预防有效量的至少一种如本文所述的化合物来治疗或预防感染或施用足 以降低HCV感染的生物活性的量。药物组合物包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的 一种或多种本文所述的化合物，所述化合物用于治疗感染了HCV的宿主。这些化合物可以与 HCV的核苷和非核苷抑制剂组合使用。所述制剂还可包含至少一种其它治疗剂。另外，本发 明包括用于制备这种化合物的方法。 在一个实施方案中，活性化合物是具有式1A或1B的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基； R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp 或它们的任何混合物，R5是O、CH2、S、Se、CHF、CF2或C＝CH2， 当R5是O时，R3是H或CN，以及 当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和 (C1-8)O烷基组成的组， R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8) 支链烷基、C(O)(C1-8)芳基、C(O)NH(C1-8)芳基组成的组，或者当OR8出现在式1A或1B中时其 为从α氨基酸衍生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、 C1-6卤代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基包括苯基且杂芳基 包括吡啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2组成的组的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷 基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取 代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10 环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及 R18是H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、 C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷 基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自 脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环 杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或 由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二 (低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代 杂芳基取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基，或 (f)R6和R7和与其所连接的P(O)结合形成二磷酸酯或三磷酸酯。 碱基选自由以下组成的组： 在一个实施方案中，选自由以下组成的组： X1是CH或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3)环烷基NH(CO) (C1-20)烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl或NH2。 这些化合物可以以β-D或β-L构型存在，尽管β-D是优选的实施方案。 以下提供式1A或式1B的化合物的子集： 其中R4和碱基如上所定义。 这些化合物也可以是β-D或β-L构型。 这些式的代表性化合物如下所示： 或其药学上可接受的盐。 一种代表性化合物具有下式： 或其药学上可接受的盐。 这些化合物可在联合疗法中使用，例如，使用常规的利巴韦林/派罗欣疗法或与其 它核苷抗HCV剂或NS4A抑制剂或NS5A抑制剂一起。用于联合疗法的代表性抗HCV药剂包括， 但不限于，聚乙二醇化干扰素(派罗欣)和利巴韦林的联合，聚合酶抑制剂例如IDX-375和 IDX-184(Idenix公司)，PSI-7851和索非布韦(也称为Sovaldi，由Pharmasset/Gilead销 售)，丹诺普韦(danoprevir)(InterMune/Genentech)，RG7128(Pharmasset/Genentech)，I ANA598(Anadys制药公司)，TMN-191(R7227)，RG7128和RG7227(Genentech，Pharmasset和 Intermune)的联合，ABT-072(雅培)，VX-916，VX-759，VX-222以及VX-500(Vertex)，非利布 韦(Filibuvir)(PF-00868554)(Pfizer)，GS 9190(Gilead)，单独或具有增强剂如利托那 韦，以及丝氨酸蛋白酶抑制剂如博赛泼维(Boceprevir)(SCH 503034)(Schering Plough)， BILN-2061，特拉泼维(Telaprevir)(Vertex)，ACH-1625(Achillion)，GS-9256(Gilead)，BI 201335(Boehringer Ingelheim Pharma)，Vaniprevir(MK-7009)(Merck)，Ledispavir (Gilead)，Daclastavir(BMS)，GS-5816(Gilead)SCH900518(Narlaprevir)(Schering/ Merck)，TMC435(Medivir/Tibotec)。提供丝氨酸蛋白酶抑制剂的另外的例子，例如，在 Reiser和Timm中，“Serine protease inhibitors as anti-hepatitis C virus agents，” Expert Review of Anti-infective Therapy,7(5):537-547(June2009)，其内容在此通过 引用并入本文。优选的组合可以是与其他泛基因型核苷(pan-genotypic nucleoside)、蛋 白酶抑制剂、NS4A抑制剂、NS5A抑制剂和/或NS5B抑制剂一起。代表性的试剂描述于例如 PCT/US11/49426、PCT/US10/23563、PCT/US12/38165、PCT/US13/67309和PCT/US11/58404 中。 参照下面的详细描述将更好地理解本发明。 附图说明 图1是使用实施例8中概述的程序获得的显示抑制剂暂停位点的凝胶照片。 图2是化合物10-TP的剂量反应曲线，显示作为浓度(μM)的函数的产物百分比 (％)。 图3是显示对于以50μM浓度施用并孵育4小时的化合物，在Huh-7细胞中12相对索 非布韦的三磷酸酯产生(显示为pmol/106细胞)的图。 图4是化合物10-TP的质谱图。 图5是化合物26α的晶体结构。 具体实施方式 在细胞水平测定中，本文所述的化合物显示针对HCV的抑制活性。因此，所述化合 物可用于治疗或预防宿主中的HCV或降低病毒的生物活性。宿主可以是感染了HCV的哺乳动 物且特别是人。所述方法包括施用有效量的一种或多种本文所述的化合物。 本文还描述了包含与药学上可接受的载体或赋形剂组合的一种或多种本文所述 的化合物的药物制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含至少一种本文所述的化合物和至 少一种其它治疗剂。 参考以下定义将更好地理解本发明： I.定义 术语“独立地”在本文中用于指示独立地应用的变量在应用与应用之间独立地变 化。因此，在如R"XYR"的化合物中，其中R"“独立地是碳或氮”，两个R"均可是碳，两个R"均可 是氮，或一个R"可以是碳且另一个R"是氮。 如本文所用，术语“对映异构体纯的”是指包含至少大约95％且优选地大约97％、 98％、99％或100％的化合物的单一对映异构体的化合物组合物。 如本文所用，术语“基本上不含”或“基本上在不存在下”是指包含至少85至90重 量％、优选地95重量％至98重量％、且甚至更优选地99重量％至100重量％的化合物的指定 对映异构体的化合物组合物。在一个优选实施方案中，本文所述的化合物基本上不含对映 异构体。 类似地，术语“分离的”是指包含至少85至90重量％、优选地95重量％至98重量％、 且甚至更优选地99重量％至100重量％的化合物且其余包含其它化学物种或对映异构体的 化合物组合物。 除非另作说明，如本文所用的术语“烷基”是指饱和直链、支链或环状伯烃、仲烃或 叔烃，包括取代的和未被取代的烷基。烷基可任选地被不另外干扰反应或提供过程中的改 善的任何基团取代，包括但不限于卤基、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰 胺基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫 醇、亚胺、磺酰基(sulfonyl)、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基(sulfmyl)、氨磺酰基 (sulfamonyl)、酯、羧酸、酰胺、膦酰基(phosphonyl)、氧膦基、磷酰基、磷化氢、硫酯、硫醚、 酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，根据需要是未受保护或受保护的，如本领域 技术人员已知，例如如在Greene,等人，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，第二版，1991中所教导的，该文献据此以引用的方式并入。具体地包括CF3和 CH2CF3。 在正文中，每当使用术语C(烷基范围)，该术语独立地包括那类中的每个成员，就 如同具体地和单独地列出一般。术语“烷基”包括C1-22烷基，且术语“低级烷基”包括C1-6烷 基。本领域技术人员应理解，有关烷基是通过用后缀“-基”取代后缀“-烷(ane)”来命名。 如本文所用，“桥接烷基”是指双环或三环烷烃，例如2:1:1双环己烷。 如本文所用，“螺环烷基”是指在单个(季)碳原子处连接的两个环。 术语“烯基”是指直链或支链的、程度以致其含有一个或多个双键的不饱和烃基。 本文所公开的烯基可任选地被不会不利地影响反应过程的任何基团取代，包括但不限于针 对烷基上的取代基所述的那些。烯基的非限制性实例包括乙烯、甲基乙烯、异亚丙基、1,2- 乙烷-二基、1,1-乙烷-二基、1,3-丙烷-二基、1,2-丙烷-二基、1,3-丁烷-二基以及1,4-丁 烷-二基。 术语“炔基”是指直链或支链的程度以致其含有一个或多个三键的不饱和无环烃 基。炔基可任选地被不会不利地影响反应过程的任何基团取代，包括但不限于如上针对烷 基所述的那些。适合的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、 丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己 炔-2-基以及己炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-1-基。 术语“烷基氨基”或“芳基氨基”是指分别具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨 基。 如本文所用且除非另外指明，术语“受保护的”是指添加到氧、氮或磷原子中以防 止它的进一步反应或出于其它目的的基团。广泛多种氧和氮保护基为有机合成领域的技术 人员所知且描述于例如上述Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis中。 单独或组合的术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中这 种环可以悬挂方式连接在一起或可以被稠合。芳基的非限制性实例包括苯基、联苯或萘基、 或在从芳族环上除去氢之后剩余的其它芳族基团。术语芳基包括取代的和未被取代的基 团。芳基可任选地被不会不利地影响过程的任何基团取代，包括但不限于如上针对烷基所 述的那些。取代的芳基的非限制性实例包括杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨 基-N-烷基氨基、杂芳烷氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基磺 酰氨基(arylsulfonamido)、二芳基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚硫酰基、杂芳基磺酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基 (aralkanoyl)、杂芳烷酰基、羟基芳烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳 氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷 基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基以及杂芳基烯基、芳烷氧羰基(carboaralkoxy)。 术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指具有芳基取代基的烷基。术语“芳烷基”或“芳基 烷基”是指具有烷基取代基的芳基。 如本文所用的术语“卤基”包括氯、溴、碘及氟。 术语“酰基”是指羧酸酯，其中酯基的非羰基部分选自由直链、支链或环状烷基或 低级烷基、烷氧基烷基，包括但不限于甲氧基甲基组成的组；芳烷基，包括但不限于苄基；芳 氧基烷基如苯氧基甲基；芳基，包括但不限于苯基，任选地被卤素(F、Cl、Br、I)取代；烷基 (包括但不限于C1、C2、C3及C4)；烷氧基(包括但不限于C1、C2、C3及C4)；磺酸酯，如烷基或芳烷 基磺酰基，包括但不限于甲磺酰基；单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯；三苯甲基或单甲氧基 三苯甲基、取代的苄基、三烷基甲硅烷基(例如二甲基-叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅 烷基。酯中的芳基最适合包括苯基。术语“低级酰基”是指其中非羰基部分是低级烷基的酰 基。 术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包含具有烷基部分的直链或支链含氧基团，如甲氧 基。术语“烷氧基烷基”还包括具有一个或多个连接至烷基上以形成单烷氧基烷基和二烷氧 基烷基的烷氧基的烷基。“烷氧基”可进一步被一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代以提供 “卤烷氧基”。这种基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧 基、氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基及氟丙氧基。 术语“烷基氨基”表示分别含有连接至氨基上的一个或两个烷基的“单烷基氨基” 和“二烷基氨基”。术语“芳基氨基”表示分别含有连接至氨基上的一个或两个芳基的“单芳 基氨基”和“二芳基氨基”。术语“芳烷基氨基”包括连接至氨基上的芳烷基。术语芳烷基氨基 表示分别含有连接至氨基上的一个或两个芳烷基的“单芳烷基氨基”和“二芳烷基氨基”。术 语芳烷基氨基进一步表示含有连接至氨基上的一个芳烷基和一个烷基的“单芳烷基单烷基 氨基”。 如本文所用的术语“杂原子”是指氧、硫、氮及磷。 如本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指在芳族环中包含至少一个硫、氧、氮 或磷的芳族。 术语“杂环”、“杂环基”及“环杂烷基”是指在环中存在至少一个杂原子如氧、硫、氮 或磷的非芳族环状基团。 杂芳基和杂环基团的非限制性实例包括呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶 基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、 异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔 唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、酞 嗪基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三 唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、嘧啶或哒嗪，及蝶啶基、氮丙啶、噻唑、异噻唑、1,2,3-噁二 唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、噁嗪烷(oxazirane)、吩嗪、吩噻嗪、吗啉基、吡唑基、哒 嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、 三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-苄基 嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯嘌呤、N6-炔属嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟烷基嘌呤、N6-硫代烷基 嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-苄基嘧啶、N5- 卤代嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-炔属嘧啶、N5-酰基嘧啶、N5-羟烷基嘌呤及N6-硫代烷基嘌呤以 及异噁唑基。杂芳族基团可如上针对芳基所述任选地被取代。杂环或杂芳族基团可任选地 被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、羟基、羧基 衍生物、酰胺基、氨基、烷基氨基及二烷基氨基。杂芳族可根据需要被部分或全部氢化。作为 非限制性实例，二氢吡啶可代替吡啶来使用。在杂环或杂芳基上的官能性氧和氮基团可根 据需要或希望被保护。适合的保护基是本领域技术人员所熟知的且包括三甲基甲硅烷基、 二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代 的三苯甲基、烷基、酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基以及对甲苯磺酰基。杂环或杂芳族基 团可被不会不利地影响反应的任何基团取代，包括但不限于如上针对芳基所述的那些。 如本文所用的术语“宿主”是指其中病毒可以复制的单细胞或多细胞有机体，包括 但不限于细胞系和动物且优选是人。或者，宿主可携带一部分病毒基因组，其复制或功能可 由本发明化合物改变。术语宿主具体是指受感染的细胞、被病毒基因组全部或一部分转染 的细胞以及动物，特别是灵长类动物(包括但不限于黑猩猩)和人。在本发明的大多数动物 应用中，宿主是人类。然而，在某些适应症中，本发明明确地考虑到了兽医应用(如用于治疗 黑猩猩)。 术语“肽”是指含有由一个氨基酸的羧基连接到另一个的氨基上的二至一百个氨 基酸的天然或合成化合物。 术语“药学上可接受的盐或前药”在本说明书通篇中用于描述化合物的任何药学 上可接受的形式(如酯)，其一旦施用于患者便提供化合物。药学上可接受的盐包括由药学 上可接受的无机或有机碱和酸衍生的那些盐。适合的盐包括由碱金属如钾和钠、碱土金属 如钙和镁与药学领域中熟知的许多其它酸衍生的那些盐。药学上可接受的前药是指在宿主 中代谢，例如水解或氧化以形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合 物的官能基团上具有生物学不稳定的保护基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、 脱氨基、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化或去磷酸化 以产生活性化合物的化合物。本发明化合物的前药形式可具有抗病毒活性，可被代谢形成 展现这种活性的化合物，或两者。 活性化合物 在一个实施方案中，活性化合物是具有式1A或1B的化合物： 或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物； R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基； R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp 或它们的任何混合物，R5是O、S、Se、CH2、CHF、CF2或C＝CH2， 当R5是O时，R3是H或CN，以及当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷 基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和(C1-8)O烷基组成的组， R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8) 支链烷基、C(O)(C1-8)芳基、C(O)NH(C1-8)芳基组成的组，或当OR8出现在式1A或1B中时其为 从α氨基酸衍生的酯， R6和R7独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、 C1-6卤代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基包括苯基且杂芳基 包括吡啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2组成的组的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷 基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取 代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10 环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及 R18是H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、 C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷 基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自 脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环 杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或 由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二 (低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代 杂芳基取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基， 碱基选自由以下组成的组： X1是CH或N， R9是OH、NH2、O(C1-10)烷基、NH(C1-10)烷基、N((C1-10)烷基)2、NH(C3)环烷基NH(CO) (C1-20)烷基、NH(CO)O(C1-20)烷基、NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基， R10是H、F或CH3以及 X2是H、F、Cl或NH2， 和其药学上可接受的盐或前药。 这些化合物可以以β-D或β-L构型存在，但是β-D构型是优选的实施方案。 以下提供式1A或式1B的化合物的子集： 其中R4和碱基如上所定义。这些化合物也可以是β-D或β-L构型，但是β-D构型是优 选的实施方案。 这些式的代表性化合物如下所示： 或其药学上可接受的盐或前药。 一种代表性化合物具有下式： 或其药学上可接受的盐。 在一个实施方案中，所述化合物是式1B或2B的化合物。 在另一个实施方案中，化合物中的碱基是下式的碱基： 在一个实施方案中，包括但不限于当碱基具有上面所示的结构时，R9定义为NHOH、 NHO(CO)(C1-20)烷基或NHO(CO)NH(C1-20)烷基。 在另一个实施方案中，R1是Me，其中，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合 物，R2是N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R3是CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔 基和(C1-8)O烷基，R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2，或它们的任何组合。 在另一个实施方案中，R6和R7定义为独立地选自由以下组成的组： (a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、 C1-6卤代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基包括苯基且杂芳基 包括吡啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2组成的组的取代基取代； R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷 基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取 代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10 环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基； (c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及 R18是H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、 C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷 基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取 代的C1-5烷基，或环烷基； (d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自 脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环 杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基； 其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷 基取代的C1-5烷基，或环烷基； (e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环 其中： R20是O或NH，以及 R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二 (低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代 杂芳基取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级 烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基。 III.立体异构现象和多晶型现象 本文所述的化合物可具有不对称中心并且作为外消旋体、外消旋混合物、个别非 对映异构体或对映异构体存在，其中所有异构体形式都包括在本发明中。具有手性中心的 本发明化合物可以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可以展现多晶型现象。 本发明包括本发明化合物的外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，其具有 本文所述的有用的特性。光学活性形式可通过例如以下方式来制备：通过再结晶技术拆分 外消旋形式，通过从光学活性起始材料来合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相进行 色谱分离或通过酶促拆分。可纯化单独的化合物，然后衍生化所述化合物以形成本文所述 的化合物，或纯化化合物本身。 化合物的光学活性形式可使用本领域中已知的任何方法来制备：包括但不限于通 过再结晶技术拆分外消旋形式，通过从光学活性起始材料来合成，通过手性合成，或通过使 用手性固定相进行色谱分离。 获得光学活性材料的方法的实例包括至少以下。 i)晶体的物理分离：该技术手工地分离各个对映异构体的肉眼可见晶体。如果存 在单独的对映异构体的晶体，即所述材料是团聚体且晶体在视觉上是不同的，便可使用此 技术； ii)同时结晶：该技术将各个对映异构体从外消旋体溶液中单独结晶，可能只有当 后者是呈固态的团聚体时才发生； iii)酶促拆分：该技术在酶的作用下借助于针对对映异构体的不同反应速度部分 或完全分离外消旋体； iv)酶促不对称合成：在该合成技术中，合成的至少一个步骤使用酶促反应以获得 所需对映异构体的对映异构纯的或富集的合成前体； v)化学不对称合成：该合成技术在产物中产生不对称性(即手性)条件下从非手性 前体合成所需对映异构体，所述合成可使用手性催化剂或手性助剂完成； vi)非对映异构体分离：该技术通过外消旋化合物与对映异构纯的试剂(手性助 剂)反应，将各个对映异构体转化为非对映异构体。所得非对映异构体然后通过色谱法或结 晶借助于其现在更明显的结构差异被分离且手性助剂随后被除去以获得所需对映异构体； vii)一级和二级不对称转化：该技术通过平衡来自外消旋体的非对映异构体，使 得其在来自所需对映异构体的非对映异构体溶液中占一定优势，或者来自所需对映异构体 的非对映异构体的优先结晶作用破坏这种平衡，这样使得所有的物质最终几乎都被转化为 来自所需对映异构体的结晶型非对映异构体。所需对映异构体然后从非对映异构体中释 放； viii)动力学拆分：该技术是指利用在动力学条件下对映异构体和手性、非外消旋 试剂或催化剂反应的不同反应速率，来获得对外消旋体的部分或完全的拆分(或对部分拆 分的化合物的进一步拆分)； ix)从非外消旋前体的对映体特异性合成：在该合成技术中，从非手性起始物质获 得所需对映异构体，并且在合成过程中，其立体化学完整性未受到或仅仅受到最低程度的 危害； x)手性液相色谱法：在该技术中，外消旋体的对映异构体在液体流动相中借助于 它们与固定相不同的相互作用(包括但不限于经由手性HPLC)而被分离。固定相可由手性材 料制成，或者流动相可含有另外的手性材料以诱导不同的相互作用； xi)手性气相色谱法：该技术通过将外消旋体挥发，然后借助于对映异构体在气态 流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附相的柱相互作用的程度不同而将对映异构体分 离出来； xii)用手性溶剂萃取：该技术借助于一种对映异构体可以优先溶解于特定的手性 溶剂中，从而实现对映异构体的分离； xiii)透过手性膜的转运：在该技术中将外消旋体与薄膜屏障接触。屏障通常分离 两种互溶液体，一种含有外消旋体，并且驱动力如浓度或压差使得优先转运透过膜屏障。由 于膜的非外消旋手性性质只允许外消旋体的一种对映异构体通过，从而实现分离。 在一个实施方案中使用包括但不限于模拟移动床色谱法的手性色谱法。广泛多种 手性固定相可商购获得。 IV.盐或前药制剂 在化合物具有足够碱性或酸性以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况下，施用作为药 学上可接受的盐形式的化合物可为适当的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理学上可 接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙 二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、安息香酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐以及α-甘油磷酸盐。 还可形成适合的无机盐，包括但不限于硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐及碳酸盐。对于某些透皮 应用，可优选使用本文所述化合物的脂肪酸盐。脂肪酸盐可以帮助穿透角质层。合适的盐的 实例包括带有硬脂酸、油酸、亚油酸(lineoleic acid)、棕榈酸、辛酸和癸酸的化合物的盐。 可利用本领域公知的标准方法，例如将足够碱性的化合物，如胺与提供生理学可 接受的阴离子的合适的酸进行反应来获得药学上可接受的盐。在化合物包括多个胺基的那 些情况下，可以用任何数量的胺基形成盐。也可以制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱 土金属(例如钙)盐。 前药是以非活性(或显著低活性)形式给药，随后在体内代谢成活性代谢物的药理 学物质。以较低的剂量将更多的药物送到所需的目标常常是使用前药的背后的基本原理， 并通常归因于更好的吸收，分布，代谢和/或排泄(ADME)的属性。通常将前药设计成提高口 服生物利用度，通常从胃肠道吸收差是限制因素。此外，使用前药策略可以提高药物对其预 期目标的选择性从而降低偏离目标效应的可能性。 V.治疗方法 本文所述的化合物可用于治疗或预防丙型肝炎病毒(HCV)感染，以及其它黄病毒、 RSV、流感和某些类型的癌症。 患有这些癌症之一，或感染了这些病毒之一，例如HCV或其基因片段的宿主(包括 但不限于人)可通过在药学上可接受的载体或稀释剂存在下向所述患者施用有效量的活性 化合物或其药学上可接受的前药或盐来治疗。活性物质可通过任何适当途径，例如口服、胃 肠外、静脉内、皮内、透皮、皮下或局部，以液体或固体形式来施用。 VI.组合或交替疗法 在一个实施方案中，本发明化合物可与选自由以下组成的组的至少一种其它抗病 毒剂一起使用：聚合酶抑制剂、IMPDH抑制剂、蛋白酶抑制剂以及基于免疫的治疗剂。 例如，当用于治疗或预防HCV感染时，活性化合物或其前药或药学上可接受的盐可 与另一种抗HCV剂组合或交替施用，包括但不限于上式的那些物质。一般说来，在联合疗法 中，有效剂量的两种或更多种试剂在一起施用，而在交替疗法期间，有效剂量的每种试剂被 连续地施用。剂量将取决于药物的吸收、失活及排泄率以及本领域技术人员已知的其它因 素。应注意，剂量值还将随有待缓解的病况的严重性而变化。进一步应理解的是对于任何具 体的受试者、具体的给药方案和安排都应该根据个体的需要以及施用或监督组合物施用的 人的专业判断并随着时间来调整。 可与本文所公开的化合物组合使用的抗病毒剂的非限制性实例包括在下表中的 那些。 FDA批准的抗HCV化合物和目前II或III期临床开发中的化合物* *改编自TAG管线报告：http://www.pipelinereport.org/sites/g/files/ g575521/f/201306/HCV.pdf 1FDA批准的用于HCV感染的治疗 可用于联合治疗的其它化合物包括： 和Faldepravir： 西咪匹韦(Simeprevir) 和GS-9451。 所述化合物还可用于治疗癌症。可根据本发明方法用本文所述的化合物及这些化 合物的药学上可接受的盐和前药治疗的患者包括例如已被诊断为具有以下疾病的患者：肺 癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌或肛门癌、胃 癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或 外阴癌)、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌(例如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺 癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童实体肿瘤、淋巴细胞 性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(例如肾细胞癌、肾盂癌)、或中枢神经系统肿瘤(例如原发 性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。 本发明还涉及用于抑制患者中的异常细胞增殖的方法和药物组合物，所述药物组 合物包含一定量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药、以及一定量的一种或 多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂及抗增殖剂的物质。当用于治疗癌症时，化合物可 以与这些或其它类型的抗癌剂组合或交替施用。 抗血管生成剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9) 抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可以与本文所述的式1的化合物和药物组合物联合使 用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(阿来考昔)、伐地考昔及罗非考昔。有用的 基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(公开于1996年10月24日)、WO 96/27583 (公开于1996年3月7日)、欧洲专利申请号97304971.1(申请于1997年7月8日)、欧洲专利申 请号99308617.2(申请于1999年10月29日)、WO 98/07697(公开于1998年2月26日)、WO 98/ 03516(公开于1998年1月29日)、WO 98/34918(公开于1998年8月13日)、WO 98/34915(公开 于1998年8月13日)、WO 98/33768(公开于1998年8月6日)、WO 98/30566(公开于1998年7月 16日)、欧洲专利公布606,046(公开于1994年7月13日)、欧洲专利公布931,788(公开于1999 年7月28日)、WO 90/05719(公开于1990年5月331日)、WO 99/52910(公开于1999年10月21 日)、WO 99/52889(公开于1999年10月21日)、WO 99/29667(公开于1999年6月17日)、PCT国 际申请号PCT/IB98/01113(申请于1998年7月21日)、欧洲专利申请号99302232.1(申请于 1999年3月25日)、英国专利申请号9912961.1(申请于1999年6月3日)、美国临时申请号60/ 148,464(申请于1999年8月12日)、美国专利号5,863,949(授权于1999年1月26日)、美国专 利号5,861,510(授权于1999年1月19日)以及欧洲专利公布780,386(公开于1997年6月25 日)中，所有专利都以引用的方式整体并入本文。优选的MMP抑制剂是不表现关节痛的那些 抑制剂。更优选的是相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、 MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。 本文所述的化合物还可与以下活性剂一起使用：信号转导抑制剂，如可抑制EGFR (表皮生长因子受体)反应的试剂，如EGFR抗体、EGF抗体和作为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血 管内皮生长因子)抑制剂，如VEGF受体和可以抑制VEGF的分子；和erbB2受体抑制剂，如与 erbB2受体结合的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech,Inc.of South San Francisco,Calif.,USA)。 EGFR抑制剂描述于例如WO 95/19970(公开于1995年7月27日)、WO 98/14451(公开 于1998年4月9日)、WO 98/02434(公开于1998年1月22日)以及美国专利号5,747,498(授权 于1998年5月5日)中，并且这种物质可用于如本文所述的本发明中。EGFR-抑制剂包括但不 限于单克隆抗体C225和抗EGFR22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York, N.Y.,USA)、ABX-EGF(Abgenix/Cell Genesys)、EMD-7200(Merck KgaA)、EMD-5590(Merck KgaA)、MDX-447/H-477(Medarex Inc.of Annandale,N.J.,USA和Merck KgaA)、以及化合物 ZD-1834、ZD-1838和ZD-1839(AstraZeneca)、PKI-166(Novartis)、PKI-166/CGP-75166 (Novartis)、PTK 787(Novartis)、CP 701(Cep卤代n)、来氟米特(Pharmacia/Sugen)、CI- 1033(Warner Lambert Parke Davis)、CI-1033/PD183,805(Warner Lambert Parke Davis)、CL-387,785(Wyeth-Ayerst)、BBR-1611(Boehringer Mannheim GmbH/Roche)、 Naamidine A(Bristol Myers Squibb)、RC-3940-II(Pharmacia)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、OLX-103(Merck&Co.of Whitehouse Station,N.J.,USA)、VRCTC-310(Ventech Research)、EGF融合毒素(Seragen Inc.of Hopkinton,Mass.)、DAB-389(Seragen/ Lilgand)、ZM-252808(Imperical Cancer Research Fund)、RG-50864(INSERM)、LFM-A12 (Parker Hughes Cancer Center)、WHI-P97(Parker Hughes Cancer Center)、GW-282974 (Glaxo)、KT-8391(Kyowa Hakko)及EGFR疫苗(York Medical/Centro de Immunologia Molecular(CIM))。这些及其它EGFR-抑制剂可用于本发明中。 以下VEGF抑制剂也可与本发明化合物组合：例如CP-547,632(Pfizer Inc., N.Y.)、AG-13736(Agouron Pharmaceuticals,Inc.a Pfizer Company)、SU-5416及SU-6668 (Sugen Inc.of South San Francisco,Calif.,USA)和SH-268(Schering)。VEGF抑制剂描 述于例如WO 99/24440(公开于1999年5月20日)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(申请于1999 年5月3日)、WO 95/21613(公开于1995年8月17日)、WO 99/61422(公开于1999年12月2日)、 美国专利号5,834,504(授权于1998年11月10日)、WO 98/50356(公开于1998年11月12日)、 美国专利号5,883,113(授权于1999年3月16日)、美国专利号5,886,020(授权于1999年3月 23日)、美国专利号5,792,783(授权于1998年8月11日)、WO 99/10349(公开于1999年3月4 日)、WO 97/32856(公开于1997年9月12日)、WO 97/22596(公开于1997年6月26日)、WO 98/ 54093(公开于1998年12月3日)、WO 98/02438(公开于1998年1月22日)、WO 99/16755(公开 于1999年4月8日)以及WO98/02437(公开于1998年1月22日)中，所有专利都以引用的方式整 体并入本文。本发明中适用的一些具体VEGF抑制剂的其它实例是IM862(Cytran Inc.of Kirkland,Wash.,USA)；Genentech,Inc.of South San Francisco,Calif.的抗VEGF单克隆 抗体；以及angiozyme，一种来自Ribozyme(Boulder,Colo.)和Chiron(Emeryville,Calif.) 的合成核糖酶。这些及其它VEGF抑制剂可用于如本文所述的本发明中。 ErbB2受体抑制剂如CP-358,774(OSI-774)(它塞瓦)(OSI Pharmaceuticals, Inc.)、GW-282974(Glaxo Wellcome plc)以及单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands,Tex.,USA)和2B-1(Chiron)可此外与本发明化 合物组合，例如以下专利中所示的那些：WO 98/02434(公开于1998年1月22日)、WO 99/ 35146(公开于1999年7月15日)、WO 99/35132(公开于1999年7月15日)、WO 98/02437(公开 于1998年1月22日)、WO 97/13760(公开于1997年4月17日)、WO 95/19970(公开于1995年7月 27日)、美国专利号5,587,458(授权于1996年12月24日)以及美国专利号5,877,305(授权于 1999年3月2日)，所有专利都据此以引用的方式整体并入本文。适用于本发明中的ErbB2受 体抑制剂还描述于1999年1月27日申请的美国临时申请号60/117,341和1999年1月27日申 请的美国临时申请号60/117,346中，这两者都以引用的方式整体并入本文。erbB2受体抑制 剂化合物和在上述PCT申请、美国专利和美国临时申请中描述的物质以及抑制erbB2受体的 其它化合物和物质都可根据本发明与本文所述的化合物一起使用。 化合物还可与适用于治疗异常细胞增殖或癌症的其它试剂一起使用，包括但不限 于能增强抗肿瘤免疫应答的试剂，如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，及能阻断CTLA4 的其它试剂；以及抗增殖剂如其它法呢基蛋白转移酶抑制剂及其类似物。可用于本发明中 的特定的CTLA4抗体包括美国临时申请60/113,647(申请于1998年12月23日)中描述的那 些，该专利以引用的方式整体并入，然而，其它CTLA4抗体也可以用于本发明。 还可使用其它抗血管生成剂，包括但不限于其它COX-II抑制剂、其它MMP抑制剂、 其它抗VEGF抗体或其它血管形成效应物的抑制剂。 VIII.药物组合物 感染了HCV的宿主(包括但不限于人)可通过在药学上可接受的载体或稀释剂存在 下向所述患者施用有效量的活性化合物或其药学上可接受的前药或盐来治疗。活性物质可 通过任何适当途径，例如口服、胃肠外、静脉内、真皮内、皮下或局部，以液体或固体形式来 施用。 化合物的优选剂量将在以下范围内：在约0.01与约10mg/kg之间、更一般在约0.1 与5mg/kg之间、且优选地在约0.5与约2mg/kg接受者体重/天之间。药学上可接受的盐和前 药的有效剂量范围可基于有待递送的母体化合物的重量来计算。如果盐或前药本身展现活 性，那么有效剂量可如上使用盐或前药的重量或通过本领域技术人员已知的其它方式来估 算。 化合物方便地以任何适合的单位剂型施用，包括但不限于含有7至600mg、优选地 70至600mg活性成分/单位剂型的剂型。5-400mg的口服剂量通常是适宜的。 活性化合物在药物组合物中的浓度将取决于药物的吸收、失活及排泄率以及本领 域技术人员已知的其它因素。应注意剂量值还将随有待缓解的病状的严重性而变化。还应 理解，对于任何具体的受试者而言，具体的剂量方案应根据个体需要和施用或监督组合物 施用的人员的职业判断随时间进行调整，而且本文所列举的浓度范围只是示例性的，而不 是为限制所要求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次施用，或者可将其分成许 多较小的剂量，而以不同的时间间隔施用。 施用活性化合物的一个优选模式是口服。口服组合物通常将包含惰性稀释剂或可 食用的载体。可以将它们包封在明胶胶囊中，或者压制成片剂。为用于口服治疗性施用目 的，可以将活性化合物加入赋形剂中并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。药学上相容的粘合剂 和/或佐剂物质可以作为所述组合物的一部分包括在内。 片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或相似性质的化合物：粘合剂如微 晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑 剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶态二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或者调味剂如薄 荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当所述单位剂型为胶囊时，除上述类型的物质外，还可含有 液体载体如脂肪油。另外，单位剂型还可含有各种改变剂量单位的物理形式的其它物质，例 如糖包衣物、虫胶或其它肠溶剂(enteric agent)。 所述化合物可以作为酏剂、混悬液、糖浆剂、干胶片(wafer)、咀嚼胶等的组分施 用。除(多种)活性化合物外，糖浆剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着 色剂以及调味剂。 还可将化合物、其药学上可接受的前药或盐与不损害所需作用的其它活性物质混 合，或与补充所需作用的物质如抗生素、抗真菌剂、抗炎药或其它抗病毒化合物混合。用于 肠胃外、真皮内、皮下或局部施用的溶液或混悬液可包含下列组分：无菌稀释剂如注射用 水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂如苄醇或对羟 基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸 盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及紧张性调节剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以被包封在由 玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶内。 如果静脉内施用，那么优选载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。 透皮制剂 在一些实施方案中，组合物以透皮制剂的形式存在，例如在FDA批准的激动剂罗替 戈汀透皮剂(Neupro贴剂)中所使用的。另一种合适的制剂是在题为“Transdermal Therapeutic System for Treating Parkinsonism”的美国公开号20080050424中描述的 制剂。该制剂包括有机硅或基于丙烯酸酯的粘合剂，并且可以包括对活性物质具有增加的 溶解度的添加剂，其量有效地增加基质对活性物质的溶解能力。 透皮制剂可以是单相基质，其包括背衬层、含活性物质的自粘基质和在使用前要 除去的保护膜。更复杂的实施方案包含多层基质，其也可以包含非粘性层和控制膜。如果使 用聚丙烯酸酯粘合剂，其可以与多价金属离子如锌、钙、铝或钛离子交联，例如乙酰丙酮铝 和乙酰丙酮钛。 当使用有机硅粘合剂时，它们通常是聚二甲基硅氧烷。然而，原则上可以存在其它 有机残基例如乙基或苯基，而不是甲基。因为活性化合物是胺，所以使用耐胺的粘合剂可能 是有利的。代表性的耐胺性粘合剂描述于例如EP0180377中。 代表性的基于丙烯酸酯的聚合物粘合剂包括丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸己酯、丙烯 酸2-乙基己酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸缩水甘油酯、 甲基丙烯酸、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲 基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮和它们的组合。 粘合剂必须对活性物质具有合适的溶解能力，并且活性物质最能够在基质内移 动，并且能够穿过接触表面到达皮肤。本领域技术人员可以容易地配制具有活性物质的适 当透皮转运的透皮制剂。 某些药学上可接受的盐倾向于更优选用于透皮制剂，因为它们可以帮助活性物质 通过角质层的屏障。实例包括脂肪酸盐，例如硬脂酸盐和油酸盐。油酸盐和硬脂酸盐是相对 亲脂性的，并且甚至可以作为皮肤中的渗透促进剂。 也可以使用渗透促进剂。代表性的渗透促进剂包括脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂 肪酸酰胺、甘油或其脂肪酸酯、N-甲基吡咯烷酮、萜烯如柠檬烯、α-蒎烯、α-萜品醇、香芹酮、 香芹醇、柠檬烯氧化物、蒎烯氧化物和1,8-桉树脑。 贴剂通常可以通过将活性剂溶解或悬浮在乙醇或另一种合适的有机溶剂中，然后 在搅拌下加入粘合剂溶液来制备。另外的辅助物质可以添加到粘合剂溶液、活性物质溶液 或含活性物质的粘合剂溶液中。然后可将溶液涂覆到合适的片材上，除去溶剂，将背衬层层 压到基质层上，以及从整个层压材料冲压出贴片。 纳米颗粒组合物 本文所述的化合物还可以以纳米颗粒组合物的形式施用。 在一个实施方案中，控释纳米颗粒制剂包含待施用的纳米颗粒活性剂和速率控制 聚合物，其具有施用后延长试剂释放的功能。在该实施方案中，组合物可以在施用后释放活 性剂约2小时至约24小时或至多30天或更长的时间。包括纳米颗粒形式的活性剂的代表性 控释制剂描述于例如美国专利8,293,277中。 纳米颗粒组合物包含本文所述活性剂的颗粒，其具有吸附在其表面上或与其表面 缔合的非交联表面稳定剂。 纳米颗粒的平均粒度通常小于约800nm，更典型地小于约600nm，还更典型地小于 约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约100nm，或小于约50nm。在该实施方案的一个方 面中，当通过光散射技术测量时，至少50％的活性剂颗粒分别具有小于约800、600、400、 300、250、100或50nm的平均粒度。 各种表面稳定剂通常与纳米颗粒组合物一起使用以防止颗粒结块或聚集。代表性 表面稳定剂选自由明胶、卵磷脂、葡聚糖、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、 硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基 醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、 胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、 三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泰洛沙泊、泊洛沙姆、泊洛沙胺、泊洛沙胺908、磺基 琥珀酸钠的二烷基酯、月桂基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸 酯的混合物、对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、SA9OHCO、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-D- 吡喃葡萄糖苷、正癸基-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-D-麦 芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基-D-硫代葡萄糖苷、正己 基-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正壬基-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡 糖酰胺、正辛基-D-吡喃葡萄糖苷和辛基-D-硫代吡喃葡萄糖苷。溶菌酶也可以用作纳米颗 粒组合物的表面稳定剂。已知当通过静脉内(IV)或皮下(SQ)给予时，某些纳米颗粒例如聚 (乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)-纳米颗粒靶向肝脏。 由于HCV和其他病毒引起肝脏损伤并存在于肝脏中，因此在一个实施方案中，纳米 颗粒或其它药物递送载体靶向肝脏。一种这样类型的肝靶向药物递送载体描述于Park等人 的Mol Imaging.2011年2月；10(1)：69-77中，并使用磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)作为分 子靶标。Park教导将此靶标用于肝细胞癌(HCC)，慢性持续性肝炎常导致的原发性肝癌。 在该实施方案的一个方面，该药物递送载体还用于将治疗剂靶向肝脏以治疗病毒 感染。此外，由于本文所述的化合物具有抗癌用途，这种类型的系统可以将化合物靶向肝脏 并治疗肝癌。GPC3是硫酸乙酰肝素蛋白多糖，其在正常成人组织中不表达，但在高达80％的 人肝细胞癌中显着过表达。可以例如使用抗体介导的靶向和结合靶向GPC3(参见Hsu等人， Cancer Res.1997；57：5179-84)。 在美国专利号7,304,045中描述了用于靶向肝脏的另一种类型的药物递送系统。 该'045专利公开了双粒子肿瘤或癌靶向系统，其包括与半乳糖胺缀合的第一配体介导的靶 向纳米粒子，其中配体在靶细胞上。第一纳米颗粒包括聚(γ-谷氨酸)/聚(丙交酯)嵌段共 聚物和n个抗病毒化合物，在这种情况下是本文所述的化合物，在'045专利中是更昔洛韦。 第二纳米颗粒包括聚(γ-谷氨酸)/聚(丙交酯)嵌段共聚物，内皮细胞特异性启动子和(单 纯疱疹病毒)-(胸苷激酶)基因构建的质粒，并提供增强的通透性和滞留-介导的靶向。第一 和所述第二纳米颗粒在配置用于递送至肝脏的溶液中混合。当待治疗的病症是肝肿瘤或癌 症时，递送可以直接到或邻近肝肿瘤或癌症。 其中可配制纳米颗粒的代表性的速率控制聚合物包括壳聚糖、聚环氧乙烷(PEO)、 聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、阿拉伯胶、琼脂、瓜尔胶、谷类胶、葡聚糖、酪蛋白、明胶、果胶、角 叉菜胶、蜡、虫胶、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、聚环氧乙烷、烷基纤维素、乙基纤维素、 甲基纤维素、羧甲基纤维素、亲水性纤维素衍生物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纤维 素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲 酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙烯基缩醛二 乙基氨基乙酸酯、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚乙酸乙烯酯、衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸及其相 应的酯的聚合物、以及衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸及其相应的酯的共聚物。 制备纳米颗粒组合物的方法描述于例如美国专利第5,518,187号和第5,862,999 号中，均为“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；美国专利第5,718,388号 “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；和美国专利第5,510, 118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles” 中。 纳米颗粒组合物也描述于，例如，美国专利号5,298,262“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”；美国专 利号5,302,401“Method to Reduce Particle Size Growth In Lyophilization”；美国专 利号5,318,767“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”；美国专利 号5,326,552“Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”；美国专利号5,328,404 “Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”；美国专利号 5,336,507“Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”；美 国专利号5,340,564“Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”；美国专利号5,346,702“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”；美国专利号5,349,957“Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”；美国专利号5,352,459“Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”；美国 专利号5,399,363和5,494,683，均为“Surface Modified Anticancer Nanoparticles”；美 国专利号5,401,492“Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”；美国专利号5,429,824“Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”；美国专利号5,447,710“Method of Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”；美国专利号5,451,393“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”；美国专利号5,466,440“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”；美国专利号5,470,583“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”；美国专利 号5,472,683“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,500, 204“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,518,738“Nanoparticulate NSAID Formulations”；美国专利号5,521,218“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents”；美国专利号5,525,328“Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,543,133“"Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”；美国专利号5,552,160“Surface Modified NSAID Nanoparticles”；美国专利号5,560,931“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”；美国专利号 5,565,188“Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”；美国专利号5,569,448“Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”；美国专利号5, 571,536“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”；美国专利号5,573,749“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,573,750“Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”；美国专利号5,573,783“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”；美国专利号5,580,579“Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight,Linear Poly(ethylene Oxide)Polymers”；美国专利号5,585,108“Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”；美国专利号5,587,143“Butylene Oxide- Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”；美国专利号5,591,456“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”；美国专利号5,593,657“Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”；美 国专利号5,622,938“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”；美国专利号5,628, 981“Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”；美国专利号5,643,552 “Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”；美国专利号5,718,388 “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”；美国专利号5,718,919 “Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”；美国专利号5,747, 001“Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”；美国专利号5, 834,025“Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”；美国专利号6,045,829"Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”；美国专利号6,068,858“Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”；美国专利号6,153,225 “Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”；美国专利号6,165,506“New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”；美国专利号6,221,400“Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors”；美国专利号6,264,922“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”；美国专利号6,267,989“Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”；美国专利号6,270,806“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”；美国专利号6,316,029“Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form,"美国专利号6,375,986“So18G;美国佐治亚州CN201580034792.7斯蒂文·J·科阿斯;周少曼;弗兰克·安布拉尔;雷蒙德·F·斯基那兹;艾哈迈德·卡里尔1.一种具有式1A的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：R1是H或Me，其中当R1是Me时，它可以全部或部分是R或S或它们的任何混合物；R2是H、N3、F、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基或(C2-8)炔基；R4是H或P(O)R6R7，其中，当手性存在于R4的磷中心时，它可以全部或部分是Rp或Sp或它们的任何混合物，R5是O、CH2、CHF、CF2或C＝CH2，当R5是O时，R3是H或CN，以及当R5是CH2、CHF、CF2或C＝CH2时，R3选自由CN、(C1-8)烷基、(C2-8)烯基、(C2-8)炔基和(C1-8)O烷基组成的组，R8选自由H、C(O)(C1-8)烷基、C(O)(C1-8)支链烷基、C(O)NH(C1-8)烷基、C(O)NH(C1-8)支链烷基组成的组，或者当OR8出现在式1A中时其是从α氨基酸衍生的酯，R6和R7独立地选自由以下组成的组：(a)OR15，其中R15选自由H、Li、Na、K、C1-20烷基、C3-6环烷基、C1-4(烷基)芳基、苄基、C1-6卤代烷基、C2-3(烷基)OC1-20烷基、芳基和杂芳基组成的组，其中芳基包括苯基且杂芳基包括吡啶基，以及其中苯基和吡啶基任选地由0至3个独立地选自由(CH2)0-6CO2R16和(CH2)0-6CON(R16)2组成的组的取代基取代；R16独立地为H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基；(b)(c)L-氨基酸的酯其中R17限于天然L-氨基酸中存在的那些，以及R18是H、C1-20烷基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基；(d)R6和R7可以一起形成环其中R19是H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪醇的碳链或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基、或取代杂芳基取代的C1-20烷基；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基；(e)R6和R7可以一起形成选自由以下组成的环其中：R20是O或NH，以及R21选自由H、C1-20烷基、C1-20烯基、衍生自脂肪酸的碳链和由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、取代芳基或取代杂芳基取代的C1-20烷基组成的组；其中取代基是C1-5烷基，或由低级烷基、烷氧基、二(低级烷基)-氨基、氟、C3-10环烷基取代的C1-5烷基，或环烷基；碱基选自由以下组成的组：X1是CH或N，R9是NHOH、NHO(CO)(C1-20)烷基、NHO(CO)NH(C1-20)烷基，R10是H、F或CH3以及X2是H、F、Cl或NH2，及其药学上可接受的盐或前药。审中CN106536538A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂A61K31/4045;A61K9/08;A61P31/16;C07D209/42闫聪彦 李敏32(江苏)本发明提供了一种甲磺酸阿比多尔的药物制剂及其制备方法与应用，所述药物制剂由有效剂量的一水合甲磺酸阿比多尔和药学上可接受的赋形剂组成。本发明的药物制剂通过采用一水合甲磺酸阿比多尔为主药，利用其在25℃水中的溶解度高达50～100mg/mL的优势，可增强甲磺酸阿比多尔在水溶液中的分散性，以促进药物吸收，提高药物的生物利用度；优选地一水合甲磺酸阿比多尔是以晶型C的形态存在，该晶型稳定性好，易于保存，满足制剂技术的要求。另外本发明所述的制备方法具有工艺简单和易于操作的优点。2016083020170315北京三聚阳光知识产权代理有限公司A61K31/40451.一种甲磺酸阿比多尔的药物制剂，所述药物制剂由有效剂量的甲磺酸阿比多尔和药 学上可接受的赋形剂组成，其特征在于， 所述甲磺酸阿比多尔的结构如式(I)所示： 2.根据权利要求1所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，其特征在于，所述甲磺酸阿比多 尔的晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XRPD图谱在6.183°、7.858°、18.290°、18.566°、 21.465°、21.717°、23.934°、24.633°、25.011°、25.617°、26.013°和31.382°处显示出特征 衍射峰。 3.根据权利要求1或2所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，其特征在于，所述甲磺酸阿 比多尔的晶型C的XRPD图谱具有如下特征衍射峰： 4.根据权利要求1-3任一项所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，其特征在于，所述甲磺 酸阿比多尔的晶型C的DSC图谱在峰值为176.2℃处具有特征熔融吸收峰。 5.根据权利要求1-4任一项所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，其特征在于，所述药物 制剂为液体制剂，所述液体制剂为口服溶液剂、糖浆剂、合剂、乳剂或注射液。 6.根据权利要求5所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，其特征在于，所述赋形剂包括纯 化水以及甜味剂、芳香剂、pH调节剂或抗氧剂中的一种或多种。 7.根据权利要求6所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，其特征在于，每1000体积份的所 述口服溶液剂由如下原料制成： 其中，重量份与体积份的关系为g/mL。 8.根据权利要求6或7所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，其特征在于， 所述甜味剂包括蔗糖、果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊素或糖 精钠中的一种或多种； 所述芳香剂包括草莓香精、樱桃香精、香蕉香精、水蜜桃香精、桔子香精或薄荷香精中 的一种或多种； 所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸或酒石 酸钠中的一种或多种； 所述抗氧剂包括依地酸二钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、酒石酸或柠檬酸中的一种或多 种。 9.一种制备权利要求6-8任一项所述的甲磺酸阿比多尔药物制剂的方法，其特征在于， 包括如下步骤： (1)向适量纯化水中加入甜味剂，搅拌，制成溶液a，备用； (2)取适量纯化水，依次加入抗氧剂、甲磺酸阿比多尔晶型C，搅拌，制成溶液b，备用； (3)将所述溶液a缓慢加入至所述溶液b中，搅拌，制成溶液c，备用； (4)向所述溶液c中加入pH调节剂及适量纯化水以将所述溶液c的pH值调节至3-5，而后 再加入芳香剂及余量的纯化水，搅拌，制成溶液d，备用； (5)所述溶液d依次经过滤、灌装、灭菌，即制得甲磺酸阿比多尔的药物制剂，所述药物 制剂为口服溶液剂。 10.权利要求1-8任一项所述的甲磺酸阿比多尔药物制剂在制备抗病毒药物中的应用。一种甲磺酸阿比多尔的药物制剂及其制备方法与应用 技术领域 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种甲磺酸阿比多尔的药物制剂及其制 备方法与应用。 背景技术 盐酸阿比多尔(Arbidol Hydrochloride)由俄罗斯率先研制并上市，该药物对甲 型和乙型流感病毒复制的抑制率分别为80％和60％，并具有干扰素诱导和免疫调节作用， 主要用于治疗流行性感冒、由甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染及并发支气管炎、肺炎 等，且耐受良好，口服急性毒性低，用药较为安全。 盐酸阿比多尔属于BCS II类药物，其溶出度为药物吸收的限速步骤。该药物溶解 性为在甲醇中易溶，在冰醋酸中微溶，在水、稀盐酸和氢氧化钠溶液中几乎不溶。阿比多尔 及其盐酸盐的低水溶性、较短的半衰期导致其生物利用度较低。为此，俄罗斯又开展了甲磺 酸阿比多尔的研究，结果表明甲磺酸阿比多尔有较好的抗流感病毒疗效且毒性低，更重要 的是甲磺酸阿比多尔的水溶性明显优于盐酸阿比多尔。然而，甲磺酸阿比朵尔的无定形粉 末容易吸水、稳定性差、不易保存，严重影响了以其作为药物活性分子的药物疗效。 为克服这一缺陷，中国专利文献CN 102267936A公开了一种甲磺酸阿比多尔晶体， 其熔程为167.5～168.5℃，该晶体的XRPD图谱在2θ＝10.18°、11.88°、12.36°、14.09°、 14.32°、16.85°、19.08°、20.05°、20.10° 和36.33°处有特征峰，DSC图谱在206.27℃附近有 一个吸热峰。上述技术中的甲磺酸阿比朵尔的晶型稳定，吸湿性低，容易保存，但是该晶体 在25℃水中的溶解度只有37mg/mL，依然难以满足以该晶体为药物活性分子的药物发挥其 疗效的要求，因而本领域亟待提高甲磺酸阿比多尔的水溶性。 发明内容 本发明所要解决的技术问题在于克服现有的甲磺酸阿比多尔所存在的水溶性较 差的缺陷，进而提供一种包含水溶性较好的甲磺酸阿比多尔晶型C的药物制剂及其制备方 法与应用。 为此，本发明实现上述目的的技术方案为： 一种甲磺酸阿比多尔的药物制剂，所述药物制剂由有效剂量的甲磺酸阿比多尔和 药学上可接受的赋形剂组成， 所述甲磺酸阿比多尔的结构如式(I)所示： 所述甲磺酸阿比多尔的晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XRPD图谱在6.183°、 7.858°、18.290°、18.566°、21.465°、21.717°、23.934°、24.633°、25.011°、25.617°、 26.013°和31.382°处显示出特征衍射峰。 所述甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱具有如下特征衍射峰： 所述甲磺酸阿比多尔的晶型C的DSC图谱在峰值为176.2℃处具有特 征熔融吸收 峰。 所述药物制剂为液体制剂，所述液体制剂为口服溶液剂、糖浆剂、合剂、乳剂或注 射液。 所述赋形剂包括纯化水以及甜味剂、芳香剂、pH调节剂或抗氧剂中的一种或多种。 每1000体积份的所述口服溶液剂由如下原料制成： 其中，重量份与体积份的关系为g/mL。 所述甜味剂包括蔗糖、果糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊素 或糖精钠中的一种或多种； 所述芳香剂包括草莓香精、樱桃香精、香蕉香精、水蜜桃香精、桔子香精或薄荷香 精中的一种或多种； 所述pH调节剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸或 酒石酸钠中的一种或多种； 所述抗氧剂包括依地酸二钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、酒石酸或柠檬酸中的一种 或多种。 一种制备上述甲磺酸阿比多尔药物制剂的方法，包括如下步骤： (1)向适量纯化水中加入甜味剂，搅拌，制成溶液a，备用； (2)取适量纯化水，依次加入抗氧剂、甲磺酸阿比多尔晶型C，搅拌，制成溶液b，备 用； (3)将所述溶液a缓慢加入至所述溶液b中，搅拌，制成溶液c，备用； (4)向所述溶液c中加入pH调节剂及适量纯化水以将所述溶液c的pH值调节至3-5， 而后再加入芳香剂及余量的纯化水，搅拌，制成溶液d，备用； (5)所述溶液d依次经过滤、灌装、灭菌，即制得甲磺酸阿比多尔的药物制剂，所述 药物制剂为口服溶液剂。 上述甲磺酸阿比多尔药物制剂在制备抗病毒药物中的应用。 本发明的上述技术方案具有如下优点： 1、本发明所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，通过采用一水合甲磺酸阿比多尔为 主药，以利用其在25℃水中的溶解度高达50～100mg/mL的优势，可增强甲磺酸阿比多尔在 水溶液中的分散性，以促进药物吸收，提高药物的生物利用度。 2、本发明所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，其主药一水合甲磺酸阿比多尔以晶 型C的形态存在，该晶型稳定性好，易于保存，满足制剂技术的要求。 3、本发明所述的甲磺酸阿比多尔的药物制剂，考虑到甲磺酸阿比多尔在酸性条件 下性质稳定，但在中性及碱性条件下因甲磺酸易与氢氧根离子反应而造成阿比多尔被析 出，并且甲磺酸阿比多尔分子中的酚羟基在酸性 条件下稳定，在中性及碱性条件下容易氧 化变性，因而本发明的药物制剂通过添加pH调节剂以提供酸性环境，控制pH值为3-5，同时 加入抗氧剂，这样不仅可以确保甲磺酸阿比多尔易溶，不析出晶体，而且还提高了制剂的稳 定性；另外，甲磺酸阿比多尔味苦涩，通过加入甜味剂可以矫味，同时再添加适量芳香剂以 进一步改善口感；由此本发明的药物制剂通过采用甜味剂、芳香剂、pH调节剂、抗氧剂及纯 化水作为辅料而制得的液体制剂，由于药物是以分子状态分散在水溶液中，因而吸收快，能 迅速发挥药效，进一步提高了药物的生物利用度，并且还能提高患者用药依从性，特别适合 老人和儿童服用。 4、本发明所述的甲磺酸阿比多尔药物制剂的制备方法，通过先将甜味剂单独配制 成溶液a，而后再将其加入至溶解有主药的溶液b中，以避免因甜味剂用量较大所导致的溶 解时间过长进而影响到主药性质；为避免赋形剂的加入对溶液pH值的影响，本发明的制备 方法尽可能地在后阶段添加pH调节剂，以确保最终溶液具有预定的pH值。另外，本发明的制 备方法还具有工艺简单和易于操作的优点。 附图说明 为了更清楚地说明本发明具体实施方式中的技术方案，下面将对具体实施方式描 述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实 施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附 图获得其他的附图。 图1为本发明实施例1制得的甲磺酸阿比多尔晶型C的XRPD图谱； 图2为本发明实施例1制得的甲磺酸阿比多尔晶型C的TG-DSC图谱。 具体实施方式 下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施 例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术 人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就 可以相互结合。 实施例1 本实施例提供了一种甲磺酸阿比多尔晶型C的制备工艺，包括如下步骤： 于250mL三口瓶中依次加入50.0g甲磺酸阿比多尔、25.0g纯水及250.0g丙酮，在不 断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至0～5℃，搅拌析晶2h，过滤，滤饼经50℃鼓 风干燥4h后即为甲磺酸阿比多尔晶型C。经测定，该甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶 解度为50～100mg/mL。 在表1所示的检测条件下，使用Cu-Kα辐射本实施例制得的甲磺酸阿比多尔晶型C， 得到如图1所示的以衍射角2θ为横坐标、强度I为纵坐标的XRPD图谱。另外，采用TG-DSC技术 对上述晶型C进行热重-差示扫描量热分析，其TG-DSC图谱如图2所示，从图2中的TG曲线可 以看出，本实施例制得的晶型C的分子结构中含有一分子的结晶水，其含量为3.1wt％，图2 中的DSC曲线在峰值为176.2℃处具有特征熔融吸收峰。 表1XRPD的检测参数 实施例2 口服溶液的原料组成为： 口服溶液的制备方法包括如下步骤： 将山梨醇、蔗糖溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型 C、依地酸二钠的水溶液中，混匀，加入枸橼酸和适量纯化水以调节溶液pH值为3～5，再加入 桔子香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿 比多尔口服溶液。 评价：样品为无色澄清液体，微甜，口感良好。 实施例3 口服溶液的原料组成为： 实施例1制得的甲磺酸阿比多尔晶型C 2.5g 口服溶液的制备方法包括如下步骤： 将甘露醇、蔗糖溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型 C、酒石酸及适量纯化水的溶液中，混匀以调节溶液的pH值为3～4，再加入香蕉香精，补加纯 化水并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。 评价：样品为无色澄清液体，味微酸，口感较好。 实施例4 口服溶液的原料组成为： 口服溶液的制备方法包括如下步骤： 将木糖、三氯蔗糖、甜菊素溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比 多尔晶型C、柠檬酸及适量水的溶液中，混匀以调节溶液的pH值为4～5，再加入草莓香精，补 加纯化水并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶液。 评价：样品为无色澄清液体，味微酸，气味香，口感较好。 实施例5 口服溶液的原料组成： 口服溶液的制备方法包括如下步骤： 将山梨醇、阿斯巴甜溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔 晶型C、依地酸二钠的水溶液中，混匀，加入枸橼酸及适量水以调节溶液的pH值为3.5～4.5， 再加入水蜜桃香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得 甲磺酸阿比多尔口服溶液。 评价：样品为无色澄清液体，微甜，口感良好。 实施例6 口服溶液的原料组成： 口服溶液的制备方法包括如下步骤： 将三氯蔗糖、阿斯巴甜溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多 尔晶型C、柠檬酸及适量纯化水的溶液中，混匀以调节溶液pH值为3～4.5，再加入樱桃香精， 补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服 溶液。 评价：样品为无色澄清液体，微酸甜，口感较好。 实施例7 口服溶液的原料组成为： 口服溶液的制备方法包括如下步骤： 将山梨醇、甜菊素溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶 型C、酒石酸及适量纯化水的溶液中，混匀以调节溶液的pH值为3.5～5，再加入薄荷香精，补 加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸阿比多尔口服溶 液。 评价：样品为无色澄清液体，较甜，芳香，口感良好。 实施例8 口服溶液的原料组成为： 口服溶液的制备方法包括如下步骤： 将山梨醇、糖精钠溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶 型C、依地酸二钠的水溶液中，混匀，加入枸橼酸及适量纯化水以调节溶液的pH值为3～4，再 加入薄荷香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺 酸阿比多尔口服溶液。 评价：样品为无色澄清液体，微甜，清凉，口感良好。 实施例9 口服溶液的原料组成为： 口服溶液的制备方法包括如下步骤： 将甘露醇、蔗糖溶解于适量纯化水中，而后缓慢加入到含有甲磺酸阿比多尔晶型 C、焦亚硫酸钠的水溶液中，混匀，加入乳酸钠及适量纯化水以调节溶液的pH值为4～5，再加 入香蕉香精，补加纯化水，混匀并定容至1000mL，过滤，灌装，100℃灭菌30min，即得甲磺酸 阿比多尔口服溶液。 评价：样品为无色澄清液体，甜，芳香，口感良好。 实验例 对本发明实施例7制得的甲磺酸阿比多尔口服溶液进行影响因素稳定性试验，具 体测试方法为： 取适量所述甲磺酸阿比多尔口服溶液，在加速试验条件(75％±5％RH、40℃±2 ℃)、光照试验条件(4500lx±500lx)下放置，于5天、10天进行有关物质检测，将结果(见表 2)与0天比较。 表2甲磺酸阿比多尔口服溶液的稳定性 由表2可知，实施例7制得的甲磺酸阿比多尔口服溶液在加速试验 (75％±5％RH、 40℃±2℃)、光照试验(4500lx±500lx)条件下结果显示：5天杂质没有明显变化，10天杂质 略有增加，说明本发明所述的甲磺酸阿比多尔口服溶液具有较好的稳定性，其存储条件应 避光，避免高温。 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。16D;江苏省苏州市吴中区东吴南路2-1号CN201610763671.2陈言德;王淑啸;袁卫东;臧建英;黄春荣1.一种甲磺酸阿比多尔的药物制剂，所述药物制剂由有效剂量的甲磺酸阿比多尔和药学上可接受的赋形剂组成，其特征在于，所述甲磺酸阿比多尔的结构如式(I)所示：审中CN106491598A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂;江苏吴中医药集团有限公司C07D207/22;A61K31/4045;A61P39/00闫聪彦32(江苏)本发明提供了一种一水合甲磺酸阿比多尔晶型C及其制备方法与应用，该晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XRPD图谱在6.183°、7.858°、18.290°、18.566°、21.465°、21.717°、23.934°、24.633°、25.011°、25.617°、26.013°和31.382°处有特征衍射峰，且其水溶性好，在25℃水中的溶解度为50～100mg/mL，能够满足制剂技术的要求，使得本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C作为抗病毒药物具有稳定性高、抗流感病毒疗效好且毒性小的优点。本发明的制备方法具有工艺简单、易于操作且稳定性好的优点。2016081920170201北京三聚阳光知识产权代理有限公司C07D207/221.如式(Ⅰ)所示结构的一水合甲磺酸阿比多尔， 2.权利要求1所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲磺酸 阿比多尔的晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XRPD图谱在6.183°、7.858°、18.290°、18.566°、 21.465°、21.717°、23.934°、24.633°、25.011°、25.617°、26.013°和31.382°处显示出特征 衍射峰。 3.根据权利要求2所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合甲 磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱还在8.731°、12.353°、15.738°、17.083°、18.763°、 19.337°、20.256°和29.510°处具有特征衍射峰。 4.根据权利要求2或3所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述一水合 甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱具有如下特征衍射峰： 5.根据权利要求2-4任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述 一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱如图1所示。 6.根据权利要求2-5任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述 一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的DSC图谱在峰值为176.2℃处具有特征熔融吸收峰。 7.根据权利要求2-6任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述 一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的含水量为3～5wt％。 8.根据权利要求2-7任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述 一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的TG-DSC图谱如图2所示。 9.根据权利要求2-8任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C，其特征在于，所述 一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C在25℃水中的溶解度为50～100mg/mL。 10.一种制备权利要求2-9任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的方法，其特 征在于，包括如下步骤： 向溶剂中加入甲磺酸阿比多尔，待所述甲磺酸阿比多尔完全溶解后，冷却析晶，收集晶 体，即制得所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C； 所述溶剂为纯水或丙酮与纯水的混合溶剂。 11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在所述混合溶剂中丙酮与水的体积 比为(5～20)：(1～5)。 12.根据权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与所述甲磺酸阿比多 尔的质量比为1～20，优选为5～10。 13.权利要求2-9任一项所述的一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C在制备抗病毒药物中的 应用。 14.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求2-9任一项所述的一水合甲磺酸阿比 多尔的晶型C。一种一水合甲磺酸阿比多尔晶型C及其制备方法与应用 技术领域 本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种一水合甲磺酸阿比多尔晶型C及其 制备方法与应用。 背景技术 目前，国内外临床上使用的抗病毒化学药物主要有三环胺类药物如金刚烷胺、金 刚烷乙胺等，核苷类药物如利巴韦林等，以及膦甲酸钠、阿比多尔等。其中，金刚烷胺和金刚 烷乙胺仅在48h内对甲型流感有效，而对乙型流感无效，且易出现耐药性；利巴韦林虽然对 甲型和乙型流感病毒均有效，但其具有致畸、致毒性，会引起贫血及免疫抑制，并且利巴韦 林的抗病毒活性不高，抗病毒谱很窄；膦甲酸钠对肾功能的损害较大，同时还会导致低钙血 症；而阿比多尔不仅能阻止病毒复制、有效抑制甲型和乙型流感病毒，还可诱生干扰素、提 高机体免疫力、显著减轻流感症状、预防及阻止流感后期综合症的发生与发展，且耐受性 好、不良反应少，因此使得阿比多尔逐渐成为当前临床上首选的抗病毒药物。 现已上市的阿比多尔口服固体制剂的有效成分为盐酸阿比多尔，即阿比多尔的盐 酸盐，由于其在水中几乎不溶，导致制剂溶出较慢，从而影响了阿比多尔的体内吸收。为此， 研究者们又相继开展了针对阿比多尔的其它药学上可接受的盐的研究，诸如阿比多尔的马 来酸盐、水杨酸盐、戊二酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等，其中， 甲磺酸阿比多尔在水中的溶解度与盐酸阿比多尔相比有显著提高，且甲磺 酸阿比多尔的 抗流感病毒疗效更高、毒性更低。 在此基础上中国也于2011年起对甲磺酸阿比多尔进行了更深层次的研究，例如， 中国专利文献CN 102267936A公开了一种甲磺酸阿比多尔晶体，其熔程为167.5～168.5℃， 该晶体的XRPD图谱在2θ＝10.18°、11.88°、12.36°、14.09°、14.32°、16.85°、19.08°、 20.05°、20.10°和36.33°处有特征峰，DSC图谱在206.27℃附近有一个吸热峰。上述技术中 的甲磺酸阿比多尔晶体在25℃水中的溶解度只有37mg/mL，严重影响了以该晶体为药物活 性分子的药物疗效，因而本领域亟待提高甲磺酸阿比多尔的水溶性。 发明内容 本发明所要解决的技术问题在于克服现有的甲磺酸阿比多尔所存在的水溶性较 差的缺陷，进而提供一种水溶性较好的一水合甲磺酸阿比多尔及其晶型C、该晶型C的制备 方法与应用。 为此，本发明实现上述目的的技术方案为： 如式(Ⅰ)所示结构的一水合甲磺酸阿比多尔， 上述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XRPD图谱在 6.183°、7.858°、18.290°、18.566°、21.465°、21.717°、23.934°、24.633°、25.011°、 25.617°、26.013°和31.382°处显示出特征衍射峰。 所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱还在8.731°、12.353°、15.738°、 17.083°、18.763°、19.337°、20.256°和29.510°处具有特征衍射峰。 所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱具有如下特征衍射峰： 所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的XRPD图谱如图1所示。 所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的DSC图谱在峰值为176.2℃处具有特征熔融 吸收峰。 所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的含水量为3～5wt％。 所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的TG-DSC图谱如图2所示。 所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C在25℃的水中的溶解度为50～100mg/mL。 一种制备上述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C的方法，包括如下步骤： 向溶剂中加入甲磺酸阿比多尔，待所述甲磺酸阿比多尔完全溶解后，冷却析晶，收 集晶体，即制得所述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C； 所述溶剂为纯水或丙酮与纯水的混合溶剂。 在所述混合溶剂中丙酮与水的体积比为(5～20)：(1～5)。 所述溶剂与所述甲磺酸阿比多尔的质量比为1～20，优选为5～10。 上述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C在制备抗病毒药物中的应用。 一种药物组合物，包括上述一水合甲磺酸阿比多尔的晶型C。 本发明的上述技术方案具有如下优点： 1、本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔，其在25℃水中的溶解度为50～100mg/ mL，与现有的甲磺酸阿比多尔的溶解度(37mg/mL)相比有显著提高，能够满足制剂技术的要 求。 2、本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C是一种结构新颖的甲磺酸阿比多尔 晶体形态，其晶体结构有别于现有的甲磺酸阿比多尔晶型，且本发明的新晶型C在XRPD图谱 中的轮廓分明、重现性好；另外，本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的稳定性高、水 溶性好，能够满足制剂技术要求，使得本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C作为抗病 毒药物具有稳定性高、抗流感病毒疗效好且毒性小的优点。 3、本发明所述的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的制备方法具有工艺简单、易于操 作且稳定性好的优点。 附图说明 为了更清楚地说明本发明具体实施方式中的技术方案，下面将对具体实施方式描 述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实 施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附 图获得其他的附图。 图1为本发明实施例2制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的XRPD图谱； 图2为本发明实施例2制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的TG-DSC图谱。 具体实施方式 下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然， 所描述的实 施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技 术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲 突就可以相互结合。 实施例1 于250mL三口瓶中依次加入50.0g甲磺酸阿比多尔、50.0g纯水及500.0g丙酮，在不 断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至室温，析出晶体，过滤，滤饼经50℃鼓风干 燥4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。 经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为 50mg/mL。 实施例2 于250mL三口瓶中依次加入50.0g甲磺酸阿比多尔、25.0g纯水及250.0g丙酮，在不 断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至0～5℃，搅拌析晶2h，过滤，滤饼经50℃鼓 风干燥4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。 经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为 92mg/mL。 在表1所示的检测条件下，使用Cu-Kα辐射本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔 晶型C，得到如图1所示的以衍射角2θ为横坐标、强度I为纵坐标的XRPD图谱。另外，采用TG- DSC技术对上述晶型C进行热重-差示扫描量热分析，其TG-DSC图谱如图2所示，从图2中的TG 曲线可 以看出，本实施例制得的晶型C的分子结构中含有一分子的结晶水，其含量为 3.1wt％，图2中的DSC曲线在峰值为176.2℃处具有特征熔融吸收峰。 表1 XRPD的检测参数 实施例3 于250mL三口瓶中依次加入50.0g甲磺酸阿比多尔、30.0g纯水及250.0g丙酮，在不 断搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至-10℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼经真空干 燥4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。 经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为 100mg/mL。 实施例4 于250mL三口瓶中加入15.0g水，搅拌下再加入10.0g甲磺酸阿比多尔，在不断搅拌 下升温至80℃，待固体全部溶解后，冷却至室温，搅拌析晶1h，过滤，滤饼经真空干燥4h后即 为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。 经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为 75mg/mL。 实施例5 于250mL三口瓶中依次加入10.0g甲磺酸阿比多尔、100g纯水及100g丙酮，在不断 搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至-10℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼经真空干燥 4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。 经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为 87mg/mL。 实施例6 于250mL三口瓶中依次加入20.0g甲磺酸阿比多尔、1.0g纯水及20.0g丙酮，在不断 搅拌下升温至回流，待固体全部溶解后，冷却至-15℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼经真空干燥 4h后即为一水合甲磺酸阿比多尔晶型C。 经测定，本实施例制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在25℃水中的溶解度为 90mg/mL。 实验例 对本发明实施例2制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的稳定性进行测试，具体测 试方法为： 取适量一水合甲磺酸阿比多尔晶型C，在相对湿度为75％±5％、温度为40℃±2℃ 或25℃±2℃的条件下放置，于1个月、2个月、3个月进行考察项目检测，将结果(见表2)与0 个月比较。 表2一水合甲磺酸阿比多尔晶型C的稳定性 由表2可知，实施例2制得的一水合甲磺酸阿比多尔晶型C在相对湿度为75％± 5％、温度为40℃±2℃和25℃±2℃的条件下都具有很好的稳定性，说明本发明所述的一水 合甲磺酸阿比多尔晶型C的稳定性高，满足 制剂技术要求。 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对 于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或 变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或 变动仍处于本发明创造的保护范围之中。18D;江苏省苏州市吴中区东吴南路2-1号CN201610693776.5陈言德;周士阔;袁卫东;臧建英;黄春荣1.如式(Ⅰ)所示结构的一水合甲磺酸阿比多尔，审中CN106366029A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司A61K31/405;A61P31/14;A61P11/00田文其13(河北)本发明涉及阿比朵尔在制备预防和治疗ＳＡＲＳ病毒药物中的应用。阿比朵尔已经作为抗流感病毒药物广泛应用，本发明通过体外细胞实验证明，阿比朵尔对ＳＡＲＳ病毒具有显著的抑制作用，因此本品可以作为预防和治疗ＳＡＲＳ病毒的药物应用于临床。200306052004120820071024石家庄海天知识产权代理有限公司A61K31/4051、阿比朵尔在制备预防和治疗SARS病毒药物中的应用。 2、根据权利要求1所述的应用，其中的阿比朵尔为盐酸阿比朵尔。阿比朵尔在制备预防和治疗SARS病毒药物中的用途 技术领域 本发明涉及阿比朵尔新的药物用途，具体而言是涉及该化合物 在制备预防和治疗SARS病毒药物中的应用。 背景技术 目前所知，冠状病毒科(Coronaviridae)只感染脊椎动物，与 人和动物的许多疾病有关。人冠状病毒分别属于OC43和229E两个 抗原型，它是引起人类上呼吸道感染的病原，常引起成人的普通感 冒， 尚无特异性治疗和预防手段。SARS全称是严重急性呼吸综合症， 它与一种新的从未在人类或动物中发现过的冠状病毒相关。 盐酸阿比朵尔是非核苷类抗病毒新药，是一种防治甲型和乙 型流感及其它急性呼吸道病毒感染的高效药物，通过激活2，5- 寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒囊膜与宿主细胞膜的融合， 从而阻断流感病毒的复制。相比其他类抗流感病毒药物具有以下 特点：1、对流感病毒甲型、乙型均有效。2、兼有直接抑制病毒 复制和诱导内源性干扰素的双重作用。3、毒性低、耐受性良好。 阿比朵尔具有以下药效学性质： 1、抗流感病毒： 本品对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。酶联免疫吸附试 验显示它对甲型和乙型流感病毒的抑制率分别为80％和60％，对 所有甲型流感病毒的抗原亚型均有活性。 国内体外试验结果显示阿比朵尔对流感病毒甲型的H1N1、 H2N2、临床分离株均有抑制作用，其50％抑制病毒病变浓度(IC50) 分别为1.22±0.015、1.50±0.056和1.65±0.12μg/mL；其治疗指 数(TI)分别为37.6±0.48、30.6±1.13和27.9±1.94。表明阿比 朵尔有直接抗甲型流感病毒作用。 体内试验结果显示：连续给药7～8次，阿比朵尔15～125mg/kg， 使小鼠平均生活日明显延长、死亡率显著降低、病变明显减轻， 而且其作用明显优于阳性对照药病毒唑。表明阿比朵尔对整体动 物具有显著的抗流感病毒作用。 2、诱生干扰素作用 国内试验结果表明小鼠灌胃给予阿比朵尔31.3～125mg/kg或 腹腔注射阿比朵尔15～45mg/kg后，其血清中均出现一定浓度的 IFN，峰值出现在给药后18h，以后滴度下降，表明阿比朵尔具有 诱生干扰素作用。 国外文献报道阿比朵尔对人和动物都有诱生干扰素作用，给 药24h可见最大滴度。人口服阿比朵尔服300mg/kg，24小时的干 扰素滴度为160IU/mL。 3、免疫调节作用 国内试验结果：阿比朵尔灌胃给药5d，剂量为25～100mg/kg·d 使正常昆明种小鼠腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数显著增 加；50～100mg/kg·d，使氢化可的松所致免疫低下昆明种小鼠碳 廓清K值明显增加，剂量为12.5～50mg/kg·d使环磷酰胺所致免 疫低下昆明种小鼠DTH反应明显增加，表明给予阿比朵尔不同剂 量对正常及免疫低下昆明种小鼠的非特异性免疫功能、体液免疫 功能和免疫低下小鼠的细胞免疫功能均有一定的促进作用。 国外文献报道阿比朵尔在体内外试验中对巨噬细胞吞噬功能 有明显的激活作用，对迟发型超敏反应和宿主移植反应等细胞免 疫功能，对环磷酰胺所致免疫低下小鼠的体液免疫功能均有明显 的促进作用。 本品毒性很低。国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服 2000mg/kg，耐受良好，表明口服急性毒性很低，估计LD50＞3000 mg/kg。小鼠口服LD＝340mg/kg慢性毒性试验，大鼠100- 125mg/kg，狗25mg/kg，口服给药6个月，均未出现病理学变化。 对兔和豚鼠长期用药也是安全的。 体内外试验均表明本品无诱变作用。大鼠繁殖毒性研究表明 本品无致畸作用。 发明内容 鉴于上述阿比朵尔的作用，我们通过体外病毒初筛实验来证 明阿比朵尔对SARS病毒是否敏感，是否对SARS有效，从而获 得治疗因SARS病毒感染引起的呼吸道疾病的药物，这一设想得 到了以下实验强有力的支持，取得预期效果。 具体实施方式 本发明阿比朵尔对预防和治疗冠状病毒有效，尤其对预防和 治疗SARS病毒有效，而且优选盐酸阿比朵尔。 实施例1、盐酸阿比朵尔体外抗SARS病毒初筛试验 一、实验材料： 1、药品：盐酸阿比朵尔原料药 2、细胞：非洲绿猴肾细胞(VeroE6)，由军事医学科学院 微生物流行病研究所病毒室细胞库提供 3、病毒：SARS病毒，BJ-01株，由军事医学科学院微生 物流行病研究所病毒室提供 4、培养基：DMEM培养基加10％小牛血清 二、试验的基本条件：病毒测定在生物安全三级实验室。 三、病毒毒力测定： VeroE6细胞接种于96孔板，每孔100μl，含细胞2×104， 37□培养24h，细胞长成单层，加入10倍稀释9个浓度的病 毒培养基，37□，5％CO2温箱培养，每天用显微镜观察细胞 病变(CPE)，每浓度4孔，用Reed-Muench法计算病毒半数 感染剂量(TCID50)。 四、药物对细胞毒性的测定： VeroE6细胞接种于96孔板，每孔100μl，含细胞2×104， 37□培养24h，细胞长成单层。药物设3个浓度即100、50、 10μg/ml(终浓度)，每浓度4孔，设正常细胞对照。每天观 察给药细胞病变，观察到7天，确定药物的无毒浓度。 五、药物抗病毒药效测定 VeroE6细胞接种于96孔板，每孔100μl，含细胞2×104个/ 孔，37℃培养24h，细胞长成单层。每孔加100μl病毒(100 TCID50)，吸附2小时后，弃去病毒。然后加入不同浓度待测药 物。将最大无毒浓度以下的药物对倍稀释5个浓度，分别加入细 胞板中，每孔100μl，每浓度4个孔，37℃5％CO2温箱继续培 养。同时设病毒对照、细胞对照、药物对照。当病毒对照孔出现 明显病变时，用CPE法判断药效。 六、结果： 1、病毒毒力测定：病毒的TCID50是10-7； 2、药物对细胞毒性的测定：阿比朵尔的无毒浓度为10μ g/ml，在此浓度下细胞形态与正常照相同，没有出现病 变(表1)； 3、药物抗病毒作用：药物浓度为10μg/ml时对病毒有完全 的抑制作用(表2)。 表1：阿比朵尔的细胞毒性测定结果 药物浓度μg/ml 细胞病变 100 + 50 + 10 - 细胞对照 - “+”为细胞病变“-”为细胞正常 表2：阿比朵尔抗SARS病毒的作用 药物浓度μg/ml 细胞病变 10 -/4 5 -/2+/2 2.5 +/4 1.25 +/4 0.625 +/4 病毒对照 +/4 细胞对照 -/4 药物对照 -/4 “-/4”为4个孔均为阴性，“+/4”为4个孔均为阳性16D河北省石家庄市中山西路276号CN200310037142.7李建青;张宏武;刘超;王荣端;申东民;李银贵阿比朵尔在制备预防和治疗ＳＡＲＳ病毒药物中的应用。有效CN1552321ACN100344284C
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司A61K31/405;A61P31/12;A61P31/18田文其13(河北)本发明涉及阿比朵尔在制备预防和治疗乙型肝炎、ＨＩＶ病毒药物中的应用。本发明通过体外实验证明，阿比朵尔对乙型肝炎、ＨＩＶ病毒具有显著的抑制作用，因此本品可以作为预防和治疗乙型肝炎、ＨＩＶ病毒的药物应用于临床。200309192005032320080716石家庄海天知识产权代理有限公司A61K31/4051.阿比朵尔在制备预防和治疗HIV病毒药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：阿比朵尔在体外具有抗HIV -1蛋白酶的活性。阿比朵尔在制备预防和治疗乙型肝炎、HIV病毒药物中的用途 技术领域 本发明涉及阿比朵尔新的药物用途，具体而言是涉及该化合物在制 备预防和治疗乙型肝炎、HIV病毒药物中的应用。 背景技术 HIV对辅助T淋巴有选择趋向性，同时也能感染单核细胞、巨噬细 胞及中枢神经系统细胞。HIV复制过程需要3种酶：蛋白酶、逆转录酶 和整合酶，进入细胞后，HIV利用逆转录酶将病毒核糖核酸(RNA)逆 转录为去氧核糖核酸(DNA)，随后在整合酶作用下，整合到宿主细胞 的染色体中，从而成为人体细胞基因的一部分，和细胞一起繁殖。由于 这些病毒可以在人体细胞内潜伏，若一旦开始复制繁殖，会导致患者的 T辅助淋巴细胞严重伤亡，造成免疫力下降，进而诱发一系列相关疾病。 乙肝病毒急性感染后，人体对病毒抗原产生相应的抗体，即表面抗 体、e抗体及核心抗体等。这些抗体在血清中企图中和乙肝病毒及其相 应的抗原；另一方面人体的细胞免疫发生启动，特别是细胞毒T细胞， 它会瞄准已经窜入乙肝病毒的肝细胞(靶细胞)进行攻击。病毒所制造 的核心抗原(还有表面抗原、e抗原或前S抗原等)在肝细胞膜上都采 用与肝细胞膜脂蛋白结合的攻击。结果在清除这靶抗原和肝细胞内病毒 的同时。肝细胞成了牺牲品。根据肝细胞破坏的多少就出现相应不同轻 重的急性期临床征象。 阿比朵尔为非核苷类抗病毒新药，是一种防治甲型和乙型流感及 其它急性呼吸道病毒感染的高效药物，通过激活2，5-寡聚腺苷酸合 成酶，特异性抑制病毒囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断流感病毒 的复制。相比其他类抗流感病毒药物具有以下特点：1、对流感病毒甲 型、乙型均有效。2、兼有直接抑制病毒复制和诱导内源性干扰素的双 重作用。3、毒性低、耐受性良好。 阿比朵尔具有以下药效学性质： 1、抗流感病毒： 本品对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。酶联免疫吸附试验显 示它对甲型和乙型流感病毒的抑制率分别为80％和60％，对所有甲型 流感病毒的抗原亚型均有活性。 国内体外试验结果显示阿比朵尔对流感病毒甲型的H1N1、H2N2、 临床分离株均有抑制作用，其50％抑制病毒病变浓度(IC50)分别为1.22 ±0.015、1.50±0.056和1.65±0.12μg/mL；其治疗指数(TI)分别为 37.6±0.48、30.6±1.13和27.9±1.94。表明阿比朵尔有直接抗甲型流 感病毒作用。 体内试验结果显示：连续给药7～8次，阿比朵尔15～125mg/kg， 使小鼠平均生活日明显延长、死亡率显著降低、病变明显减轻，而且 其作用明显优于阳性对照药病毒唑。表明阿比朵尔对整体动物具有显 著的抗流感病毒作用。 2、诱生干扰素作用 国内试验结果表明小鼠灌胃给予阿比朵尔31.3～125mg/kg或腹腔 注射阿比朵尔15～45mg/kg后，其血清中均出现一定浓度的IFN，峰值 出现在给药后18h，以后滴度下降，表明阿比朵尔具有诱生干扰素作 用。 国外文献报道阿比朵尔对人和动物都有诱生干扰素作用，给药24h 可见最大滴度。人口服阿比朵尔300mg/kg，24小时的干扰素滴度为 160IU/mL。 3、免疫调节作用 国内试验结果：阿比朵尔灌胃给药5d，剂量为25～100mg/kg·d 使正常昆明种小鼠腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数显著增加；剂 量为50～100mg/kg·d，使氢化可的松所致免疫低下昆明种小鼠碳廓清 K值明显增加，剂量为12.5～50mg/kg·d使环磷酰胺所致免疫低下昆 明种小鼠DTH反应明显增加，表明给予阿比朵尔不同剂量对正常及免 疫低下昆明种小鼠的非特异性免疫功能、体液免疫功能和免疫低下小 鼠的细胞免疫功能均有一定的促进作用。 国外文献报道阿比朵尔在体内外试验中对巨噬细胞吞噬功能有明 显的激活作用，对迟发型超敏反应和宿主移植反应等细胞免疫功能， 对环磷酰胺所致免疫低下小鼠的体液免疫功能均有明显的促进作用。 本品毒性很低。国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg， 耐受良好，表明口服急性毒性很低，估计LD50＞3000mg/kg。小鼠口 服LD＝340mg/kg慢性毒性试验，大鼠100～125mg/kg，狗25mg/kg， 口服给药6个月，均未出现病理学变化。对兔和豚鼠长期用药也是安 全的。 体内外试验均表明本品无诱变作用。大鼠繁殖毒性研究表明本品 无致畸作用。 发明内容 鉴于上述阿比朵尔的作用，为了深入了解阿比朵尔对一系列病毒 的作用机制，我们通过分子、细胞水平上的筛选实验来证明阿比朵尔 对乙型肝炎、HIV病毒是否敏感，是否对乙型肝炎、HIV有效，因此 以乙型肝炎病毒及HIV病毒为例，通过阿比朵尔在分子及细胞水平上 对乙型肝炎病毒(包括：HBsAg、HBeAg、DNA斑点)、乙型肝炎病毒 DNA多聚酶等的生物活性以及对HIV病毒的生物活性的检测，以此判 定阿比朵尔对乙型肝炎病毒、HIV病毒的治疗效果。从而获得治疗乙 型肝炎、HIV病毒感染的治疗药物。通过阿比朵尔作用机制及已有的 体外细胞学实验、动物整体实验，我们设计了以下两个实验： 在阿比朵尔体外抗HIV-1蛋白酶活性实验中，发现阿比朵尔在体 外具有抗HIV-1蛋白酶的活性。 在阿比朵尔抗乙型肝炎病毒实验中，发现阿比朵尔具有抑制细胞 分泌HBsAg及HBVDNA复制的作用。 具体实施方式 本发明阿比朵尔对预防和治疗乙型肝炎、HIV病毒有效，通过以 下实验说明。 实施例1、阿比朵尔体外抗HIV-1蛋白酶活性筛选实验 测试原理：HIV-1蛋白酶在最佳反应条件和反应体系中可将荧 光标记底物酶切开，检测酶反应产物中荧光强度来反映酶的活性，在 反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。 测试材料和方法： 1、HIV-1蛋白酶：国家新药筛选中心提取，-85□保存。 2、样品及处理：阿比朵尔，样品临用前溶于DMSO或双蒸水 配成适当浓度，2倍稀释，各5个稀释度。 3、阳性对照药：印地那韦(indinavir)，葛兰素公司提供。 4、底物：MP公司提供。 5、测试方法：样品稀释后加入含有荧光标记底物的反应缓冲 液中，并加入基因工程靶酶，在最佳反应条件下孵育，用 FLUOstarGalaxy荧光仪测定荧光值。 测试结果： 表1：起始浓度250μg/ml的样品各实验浓度抑制率及IC50 样品及对 照品 250 (μg/ml) 125 (μg/ml) 62.5 (μg/ml) 31.25 (μg/ml) 15.625 (μg/ml) IC50 (μg/ml) 10 (nM) 网比朵尔 53.8 44.1 23.3 8.2 7.4 188.37 Indinavir 92.1 结论：阿比朵尔体外对HIV-Pr有抑制作用，其IC50为 188.37μg/ml。 实施例2、阿比朵尔抗乙型肝炎病毒初筛实验 测试原理：以2.2.15细胞为乙型肝炎病毒载体，测定样品抑制乙 型肝炎病毒进行DNA复制和产生HBsAg、HBeAg的能力。 测试材料和方法： 1、细胞株：2.2.15细胞；由国家新药筛选中心提供。 2、样品及处理：阿比朵尔，样品临用前溶于DMSO配成适当 浓度，检测时各样品用培养液作3倍稀释，共8个稀释度。 3、阳性对照药：拉米夫定(3TC)，由葛兰素威康公司生产。 4、主要试剂：乙肝病毒e抗原及s抗原放免疫测试剂盒，北京 北方生物技术研究所提供；□32PdCTP，中国福瑞生物工程 有限公司提供。 5、测试方法：2.2.15细胞种96孔培养板，36小时后按以上稀 释度分别加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔，72 小时后分别更换含不同稀释浓度的样品培养液，于种板第8 天分别收集细胞上清及2.2.15细胞，采用RIA法检测细胞上 清中HBsAg、HBeAg的分泌量，点杂交的方法检测细胞中 HBVDNA复制程度，分别计算IC50及SI。 测试结果： 表2： 注：(1)表中“-”表示样品在最大无毒剂量无抗病毒活性。 (2)TC50：对细胞半数有毒浓度；IC50对病毒半数抑制浓度； SI：为选择指数，SI＝TC50/IC50 结论：阿比朵尔对2.2.15细胞分泌HBsAg及HBVDNA复制有抑 制作用，IC50分别是：22.25和11.48μg/ml；SI分别是：3.46和6.71。16D;河北省石家庄市中山西路276号CN200310059638.4李建青;刘振涛;王荣端;张宏武;申东民阿比朵尔在制备预防和治疗乙型肝炎、ＨＩＶ病毒药物中的应用。有效CN1596892ACN100402028C
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制湖北丽益医药科技有限公司A61K31/4045;A61K47/12;A61P31/16;C07D209/42;C07C309/04;C07C303/32余晓雪 王敏锋83(武汉)本发明涉及药物口服固体制剂技术领域，具体涉及一种抗流感病毒的药物甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物，该组合物以薄膜衣片、分散片、咀嚼片、胶囊或颗粒剂的形式存在。所述的薄膜衣片、分散片、咀嚼片、胶囊或颗粒剂由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和赋形剂组成。所述赋形剂中含有提高药物组合物稳定性的有机酸。所述赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的三种以上。本发明的药物组合物质量稳定，配方合理，所用赋形剂均无毒，安全性高，辅料用量较少，能够满足口服固体制剂的要求，所有的剂型溶出均较快，15分钟之内药物溶出均大于85%，有利于本口服固体制剂体的体内吸收，为其更好发挥疗效提供有力保障。201109012012022220130320武汉宇晨专利事务所CN1839829A,2006.10.04,权利要求1-5,说明书第3页第5,9-11段.;CN1535680A,2004.10.13,权利要求2,9.;CN1589790A,2005.03.09,实施例2,说明书第4页第5-8行.A61K31/40451.一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物，其特征在于：该药物组合物由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和药学上可接受的赋形剂组成； 所述的药物组合物以薄膜衣片、分散片或胶囊的形式存在； 所述的薄膜衣片的赋形剂由己二酸、微晶纤维素、交联PVP、PVP k30和硬脂酸镁组成； 所述的薄膜衣片中各组分的质量百分比如下： 甲磺酸阿比朵尔为53.16%， 己二酸为0.99%， 微晶纤维素为34.50%， PVP k30为2.96%， 交联PVP为7.40%，其中内加部分为4.93%，外加部分为2.47%， 硬脂酸镁为0.99%； 所述的分散片的赋形剂由酒石酸、微晶纤维素、PVP k30、交联PVP、硬脂酸镁、二氧化硅、阿司帕坦和安赛蜜组成； 所述的分散片中各组分的质量百分比如下： 甲磺酸阿比朵尔为40.25%， 酒石酸为1.87%， 微晶纤维素为44.8%， PVP k30为1.87%， 交联PVP为7.47%，其中内加部分为3.74%，外加部分为3.73%， 硬脂酸镁为0.75%， 二氧化硅0.37%， 阿司帕坦1.87%， 安赛蜜0.75%； 所述的胶囊的赋形剂由己二酸、预胶化淀粉、PVP k30、CMS-Na和二氧化硅组成； 所述的胶囊中各组分的质量百分比如下： 甲磺酸阿比朵尔为60.63%， 己二酸为1.69%， 预胶化淀粉为28.12%， PVP k30为2.25%， CMS-Na为5.62%， 二氧化硅1.69%。一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物 技术领域 本发明涉及口服药物制剂技术领域，具体涉及一种抗流感病毒药物甲磺酸阿 比朵尔口服固体制剂的药物组合物。 背景技术 目前国内临床上使用的抗病毒化学药物主要有盐酸阿比朵尔、利巴韦林、金 刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦等。其中，利巴韦林在大剂量时，对甲 型和乙型流感病毒均有活性，但具有核苷类药物的致畸、致变毒性，可引起贫血 及免疫抑制。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且易出现耐药性。该类药 物还可引起中枢神经系统毒性反应，从而降低了临床使用价值。神经氨酸酶抑制 剂奥司他韦和扎那米韦疗效确切，但价格很昂贵。 已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比朵尔及其口服固体制剂(片、胶囊、分散 片、颗粒剂)为非核苷类化合物，其作用机理是通过激活2’，5’-寡聚腺苷酸合 成酶，特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。盐 酸阿比朵尔在俄罗斯和中国成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上 呼吸道感染。它具有以下优势和特点：1、对流感病毒甲型和乙型均有效。2、既 有治疗作用，也有预防作用。3、兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重 作用。盐酸阿比朵尔毒性很低，国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg， 耐受良好，表明口服急性毒性很低，估计LD50＞3000mg/kg。小鼠口服 LD50＝340mg/kg。慢性毒性试验：大鼠100-125mg/kg，狗25mg/kg，口服给药6 个月，均未出现病理学变化。对兔和豚鼠长期用药也较安全。 盐酸阿比朵尔理化性质特点为其在水中几乎不溶(1g本品在10000mL水中 不能溶解)，制剂溶出较慢，有可能影响其体内吸收。 俄罗斯继盐酸阿比尔上市后，又开展了甲磺酸阿比朵尔的研究，研究表明甲 磺酸阿比朵尔有较好的抗流感病毒疗效且毒性低，是一种有开发前景的新产品。 发明内容 湖北丽益医药科技有限公司研发了甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂。甲磺酸阿 比朵尔为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸 乙脂甲磺酸盐，英文名AbidolMesylate。本品在水中溶解度有了很大提高(1g 本品可溶于27mL水中)，体外抗流感病毒药效学试验结果显示本品对甲流感病 毒H1N1和其临床分离株作用优于盐酸阿比朵尔，且细胞毒性更低。 目前未见国内外任何甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂上市的报道。 本发明的目的在于提供了一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物， 该药物组合物由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和药学上可接受的赋形剂组成，所述 的赋形剂中含有有机酸，能有效提高药物组合物的稳定性。 本发明所用到的甲磺酸阿比朵尔的合成方法的步骤如下： 1)胺化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20-50℃搅拌下滴加40wt％的甲胺 水溶液，滴毕，继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中 间体(B)3-甲胺基-丁烯酸乙酯； 所述的乙酰乙酸乙酯与甲胺水溶液中的甲胺的摩尔比为：1∶1.1-1∶1.4； 2)缩合：首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25-60℃搅拌下滴加中间 体(B)，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后 过滤得固体，干燥后即得中间体(C)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯； 所述的中间体(B)和对苯醌的摩尔比为：1∶1； 所述的溶剂丙酮的用量与对苯醌的比例为(8.0-10.0)mL∶1.0g； 3)溴化：在氯仿中加入中间体(C)搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴， 滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D)6-溴-2溴甲 基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯； 所述的中间体(C)与氯仿的用量比例为1.0g∶(5.0-8.0)mL； 所述的中间体(C)和液溴的摩尔比为1∶2.5； 4)取代：首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均匀，加入苯硫酚，搅拌2小时后， 再加入中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤， 水洗滤饼，干燥，得中间体(E)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基 乙酯。 所述的甲醇和氢氧化钠用量比例为：(25-30)mL∶1g； 所述的氢氧化钠与苯硫酚的摩尔比为：2.4∶1； 所述的苯硫酚和中间体(D)的摩尔比为：1∶1； 5)甲基化：在0-5℃搅拌条件下，将33wt％二甲胺溶液、37wt％甲醛溶液和 中间体(E)依次加到冰醋酸中，然后升温到60-70℃保温反应2小时，然后冷 却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F) 6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。 所述的33wt％二甲胺溶液中的二甲胺、37wt％甲醛溶液中的甲醛与中间体(E) 三者的摩尔比为：1.3∶1.3∶1； 所述的冰醋酸与中间体(E)的用量比例为2mL∶1g； 6)成盐：向中间体(F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55℃下搅 拌1小时后冷却，抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。 所述的中间体(F)和甲磺酸的摩尔比为：1∶1.3-1∶1.5。 所述的中间体(F)中和丙酮的用量关系为1g∶(5-6)mL。 其反应式如下： 本发明的甲磺酸阿比朵尔合成工艺路线比现有技术更简单，关键工艺步骤操 作更简便，该路线以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过胺化，再和对苯醌经过 Nenitzescu反应，溴化、缩合、Mannich反应，再和甲磺酸成盐得到目标产物。 具体优点如下： 1、在制备甲磺酸阿比朵尔碱基时不采用通入甲胺气体的方式进行胺化反 应，而采用直接滴加甲胺水溶液的方法，保温反应，直接分层，即可。 2、制备中间体(C)的反应避免使用一类溶剂1，2-二氯乙烷，而是使用毒 性较低的三类溶剂丙酮替代，更加环保。 3、在缩合和溴化反应中同时避免了两种一类溶剂二氯乙烷和四氯化碳的使 用，更符合环保的要求。 4、制备中间体6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的溴化制备过程 避免了使用一类溶剂四氯化碳，而是使用毒性较低的二类溶剂三氯甲烷(氯仿) 替代，更加环保。 5、去掉吲哚环上活泼羟基的保护省去了脱保护反应，直接进行溴代反应， 减少了反应步骤，缩短了工艺反应时间，降低了生产成本。 所述的有机酸选自柠檬酸、酒石酸、己二酸、富马酸中的一种或两种以上。 所述的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂中的三种 以上。 本发明所提供的一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物以薄膜衣 片、分散片、咀嚼片、胶囊或颗粒剂的形式存在。 所述的薄膜衣片中含有0.94wt％-3.25wt％的有机酸。 所述的分散片中含有1.48wt％-2.87wt％的有机酸。 所述的咀嚼片中含有1.12wt％-2.55wt％的有机酸。 所述的胶囊中含有1.61wt％-3.08wt％的有机酸。 所述的颗粒剂中含有0.65wt％-1.09wt％的有机酸。 上述含有机酸的甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物在60℃高温条 件下考察10天，性状及有关物质均无明显变化，稳定性较好；而不含有机酸时， 相同条件下其性状及有关物质均发生明显变化，稳定性较差。 所述的薄膜衣片的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。 其中稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖中的一种或两种以上， 优选自微晶纤维素和预胶化淀粉。 其中粘合剂选自聚维酮PVPk30、聚维酮PVPk90、粘度为15或50厘泊的 羟丙甲纤维素HPMC中的一种或两种以上。 其中崩解剂选自羧甲淀粉钠CMS-Na、低取代羟丙纤维素L-HPC、交联羧甲 基纤维素钠(交联CMC)、交联聚维酮中的一种或两种以上。 其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上。 所述的分散片的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂。 其中稀释剂为预胶化淀粉和/或微晶纤维素。 其中粘合剂选自PVPk30、PVPk90、HPMC(粘度15或50厘泊)中的一种 或两种以上。 其中崩解剂选自羧甲淀粉钠CMS-Na、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC) 和交联聚维酮中的一种或两种以上。 其中矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠、安赛蜜中的一种或两种以上。 其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石粉中的一种或两种以上。 所述的咀嚼片的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、润滑剂和矫味剂。 其中稀释剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇和赤藓糖中的一种或两种以上，优选 甘露醇。 其中粘合剂选自PVPk30、PVPk90、HPMC(粘度15或50厘泊)中的一 种或两种以上。 其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上。 其中矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠、安赛蜜中的一种或两种以上。 所述的胶囊的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。 其中稀释剂为预胶化淀粉和/或微晶纤维素。 其中粘合剂选自PVPk30、PVPk90、HPMC(15或50厘泊)中的一种或两 种以上。 其中崩解剂选自CMS-Na、L-HPC、交联CMC、交联PVP中的一种或两种 以上。 其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上。 所述的颗粒剂的赋形剂中还含有稀释剂、粘合剂和矫味剂。 其中稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖中 的一种或两种以上，优选自蔗糖和微晶纤维素。 其中粘合剂选自PVPk30、PVPk90、HPMC(15或50厘泊)中的一种或两 种以上。 其中矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素、糖精钠、安赛蜜中的一种或两种以上。 当所述的药物组合物以薄膜衣片的形式存在时，各组分的质量百分比如下： 甲磺酸阿比朵尔为50.77％-70.00％， 有机酸为0.94％-3.25％， 稀释剂为9.30％-43.11％， 粘合剂为1.41％-3.90％， 崩解剂为3.30％-10.40％， 润滑剂为0.47％-3.15％。 当所述的药物组合物以分散片的形式存在时，各组分的质量百分比如下： 甲磺酸阿比朵尔为39.88％-51.50％， 有机酸为1.48％-2.87％， 稀释剂为26.28％-52.54％， 粘合剂为0.74％-2.39％， 崩解剂为3.70％-9.55％， 矫味剂为1.11％-2.87％， 润滑剂为0.55％-4.54％。 当所述的药物组合物以咀嚼片的形式存在时，各组分的质量百分比如下： 甲磺酸阿比朵尔为40.25％-45.90％， 有机酸为1.12％-2.55％， 稀释剂为41.75％-55.45％， 粘合剂为1.50％-3.41％， 矫味剂为1.12％-3.41％， 润滑剂为0.56％-2.98％。 当所述的药物组合物以胶囊的形式存在时，各组分的质量百分比如下： 甲磺酸阿比朵尔为57.77％-66.42％， 有机酸为1.61％-3.08％， 稀释剂为18.79％-35.53％， 粘合剂为1.34％-3.70％， 崩解剂为3.21％-6.16％， 润滑剂为0.54％-1.85％。 当所述的药物组合物以颗粒剂的形式存在时，各组分的质量百分比如下： 甲磺酸阿比朵尔为11.59％-13.12％， 有机酸为0.65％-1.09％， 稀释剂为83.85％-87.44％， 粘合剂为0％-1.21％， 矫味剂为0.32％-0.73％。 上述药物组合物的制备方法如下： 1、薄膜衣片的制备方法 首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵 尔与稀释剂、崩解剂内加部分混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然 后加入该含有机酸的粘合剂溶液制软材、18-30目制粒，50-60℃干燥，18- 30目筛整粒，加入润滑剂和崩解剂外加部分混合后压片，再用上海卡乐康包衣 技术有限公司的欧巴代胃溶型薄膜包衣材料包薄膜衣，片子增重约3％即得薄膜 衣片。 其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后 混合均匀，备用。 2、分散片的制备方法 首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵 尔与稀释剂、崩解剂内加部分混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然 后加入该含有机酸的粘合剂溶液制软材、18-30目制粒，50-60℃干燥，18- 30目筛整粒，加入润滑剂、矫味剂和崩解剂外加部分混合后压片即得分散片。 其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后 混合均匀，备用。 3、咀嚼片的制备方法 首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵 尔与稀释剂混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然后加入该含有机酸 的粘合剂溶液制软材、18-30目制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，加入 润滑剂和矫味剂混合后压片即得咀嚼片。 其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后 混合均匀，备用。 4、胶囊的制备方法 首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵 尔与稀释剂、崩解剂混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然后加入该 含有机酸的粘合剂溶液制软材、18-30目制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整 粒，加入润滑剂后装胶囊即得本发明的胶囊。 其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后 混合均匀，备用。 5、颗粒剂的制备方法 首先将固体原料都粉碎过筛(60-100目)，将粉碎过筛后的甲磺酸阿比朵 尔与稀释剂、矫味剂混合后，将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，然后加入该 含有机酸的粘合剂溶液制软材、18-40目制粒，50-60℃干燥，18-40目筛整 粒，然后分装即得。 其中粘合剂溶液的配制方法：将粘合剂以水或30-70v/v％的乙醇溶液溶解后 混合均匀，备用。 本发明的优点和有益效果在于： 本发明的甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物在高温环境下(60℃) 比较稳定，其性状及有关物质均没有明显变化。 本发明的甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物所涉及到的薄膜衣片、 分散片、咀嚼片、胶囊和颗粒剂比现有的盐酸阿比朵尔相对应的制剂溶出更快， 15分钟之内药物溶出均大于85％。 本发明的甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物的配方合理，所用辅料 均无毒，安全性高，且用量较少，能够满足口服固体制剂的要求。并且所得的薄 膜衣片、分散片能够快速崩解，咀嚼片、颗粒剂有较佳的口味和口感，各种片、 胶囊溶出均较快，15分钟之内药物溶出均大于85％，有利于本口服固体制剂体 的体内吸收，为其更好发挥疗效提供了有力保障。同时分散片服用更方便灵活， 既可以吮服、吞服，又可以加水分散后服用，能极大地方便儿童、老人和吞服固 体有困难者。颗粒剂可以极大地方便儿童用药。 本发明的分散片崩解时间短，在室温(15～25℃或19～21℃)的水中，3分钟 之内全部崩解、分散，颗粒能通过2号筛，本分散片分散状态佳、药物溶出迅速、 服用方便，既可以吞服、又可以加水或果汁等分散后服用，且生产工艺与普通非 包衣片相同，不需要特殊设备，生产成本较低。 本发明中的咀嚼片通过加入一些矫味剂，使服用时有较佳的口感，特别适合 儿童服用。 在安全浓度范围内，甲磺酸阿比朵尔(实施例20制得)和盐酸阿比朵尔分 别选取6个浓度梯度，每个浓度重复3孔，加入含药维持培养基，35℃、5％CO2培养，同时设正常细胞对照和病毒对照。每天于倒置显微镜下观察细胞变化，待 病毒对照组CPE达80％以上，且细胞对照组正常时，用MTT对活细胞染色，读 取A590吸光值。计算药物对病毒的抑制率，根据抑制率和对应浓度关系，绘制 probit回归曲线，计算药物IC50。最后，依据TC50(半数中毒浓度)和IC50(半 数有效浓度)计算药物的治疗指数TI(TC50/IC50)。其进行三次试验，结果如下： 体外抗流感病毒药效学试验结果显示甲磺酸阿比朵尔对甲流感病毒H1N1 和其临床分离株作用优于盐酸阿比朵尔，且细胞毒性更低。 附图说明 图1为实施例20制得的甲磺酸阿比朵尔的质谱图谱； 图2为实施例20制得的甲磺酸阿比朵尔的碳原子核磁共振图谱； 图3为实施例20制得的甲磺酸阿比朵尔的氢原子核磁共振图谱； 图4为实施例20制得的甲磺酸阿比朵尔的红外图谱； 图5为一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂与盐酸阿比朵尔制剂的溶出曲线 对比图。 其中的溶出曲线分别为：系列1：盐酸阿比朵尔片，系列2：盐酸阿比朵 尔胶囊，系列3：盐酸阿比朵尔分散片，系列4：甲磺酸阿比朵尔薄膜衣片 片实施例1，系列5：甲磺酸阿比朵尔分散片实施例5，系列6：甲磺酸阿比 朵尔胶囊实施例10，系列7：甲磺酸阿比朵尔咀嚼片实施例16。系列8：甲 磺酸阿比朵尔颗粒剂实施例18。 溶出度测定：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)， 以水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，恒温37±0.5℃，依法操作。 具体实施方式 下面结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细说明。 甲磺酸阿比朵尔薄膜衣片组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数) 取粉碎过筛(60-100目)后处方量的甲磺酸阿比朵尔、稀释剂和处方量的 崩解剂的内加部分，混合均匀得混合物。然后称取处方量的有机酸以及粘合剂， 将粘合剂以水(实施例1)或70v/v％乙醇溶液(实施例2)为溶剂，配制成15wt％ 或5wt％的粘合剂溶液，或称取处方量的有机酸以及HPMC(15厘泊和/或50厘 泊)，将粘合剂以水(实施例3)或30v/v％乙醇溶液(实施例4)为溶剂，配制 成0.5wt％或1.5wt％的粘合剂溶液，然后将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解。 向前述混合物中加入相应的含有机酸的粘合剂溶液，制软材，18-30目筛制粒， 50-60℃干燥，18-30目筛整粒，再加入崩解剂的外加部分和润滑剂，混合均 匀，压片，用上海卡乐康包衣技术有限公司的欧巴代胃溶型薄膜包衣材料使片重 增重约3％即得。 甲磺酸阿比朵尔分散片的组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数) 取粉碎过筛(60-100目)后处方量的甲磺酸阿比朵尔、稀释剂和处方量的 崩解剂内加部分混合均匀得混合物，然后称取处方量的有机酸以及粘合剂，将粘 合剂以水(实施例5)或70v/v％乙醇溶液(实施例6)为溶剂，配制成10wt％或5wt％ 的粘合剂溶液；或称取处方量的有机酸以及HPMC(15厘泊和50厘泊)，将粘 合剂以水(实施例7)或30v/v％乙醇溶液(实施例8)为溶剂，配制成0.5wt％ 或2wt％的粘合剂溶液，然后将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解。向前述混合 物中加入相应的含有机酸的粘合剂溶液，制软材，18-30目筛制粒，50-60℃ 干燥，18-30目筛整粒，加入崩解剂的外加部分、润滑剂和矫味剂，混合均匀， 压片即得。 甲磺酸阿比朵尔胶囊的药物组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数) 原料 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 甲磺酸阿比朵尔 60.63 60.63 66.42 57.77 微晶纤维素 28.12 0 0 17.77 预胶化淀粉 0 28.12 9.40 17.76 淀粉 0 0 9.39 0 L-HPC 5.62 0 0 0 CMS-Na 0 5.62 0 0 交联PVP 0 0 0 3.21 交联CMC 0 0 6.16 0 PVPK30 0 2.25 0 0.89 PVPK90 1.69 0 0 0.45 HPMC(15厘泊) 0 0 3.70 0 己二酸 0 1.69 0 0.80 富马酸 0 0 3.08 0.81 柠檬酸 2.25 0 0 0 二氧化硅 0 1.69 0 0 硬脂酸镁 0 0 1.85 0.54 硬脂酸 1.69 0 0 0 取粉碎过筛(60-100目)后的处方量的甲磺酸阿比朵尔、稀释剂和处方量 的崩解剂混合均匀得混合物。称取处方量的有机酸以及粘合剂，将粘合剂以水(实 施例9)、30v/v％乙醇溶液(实施例10)或70v/v％乙醇溶液(实施例12)为溶 剂，配制成5wt％、10wt％或15wt％的粘合剂溶液；或称取处方量的有机酸以及 HPMC(15厘泊)，以水为溶剂，配制成2wt％的粘合剂溶液(实施例11)，然后 将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，向前述混合物中加入相应的含有机酸的粘 合剂溶液，制软材，18-30目筛制粒，50-60℃干燥，18-30目筛整粒，加入 润滑剂，混合均匀，装胶囊即得。 甲磺酸阿比朵尔咀嚼片的药物组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数) 原料 实施例13 实施例14 实施例15 实施例16 甲磺酸阿比朵尔 41.49 40.79 45.90 40.25 乳糖 0 0 41.75 0 甘露醇 38.51 0 0 34.12 山梨醇 0 40.86 0 0 赤藓糖 11.55 11.35 21.33 PVPK30 2.69 0 3.41 0 PVPK90 0 0 0 1.50 HPMC(50厘泊) 0.38 1.51 0 0 己二酸 0 1.89 0 0 富马酸 0 0 2.12 1.12 酒石酸 2.31 0 0.43 0 阿司帕坦 1.92 0 0 0 甜菊素 0 3.03 2.27 0 糖精钠 0 0 0 1.12 安赛蜜 0.38 0 1.14 0 硬脂酸镁 0.77 0.57 0 0 硬脂酸 0 0 2.98 0.56 取粉碎过筛(60-100目)后的处方量的甲磺酸阿比朵尔和稀释剂混合均匀 得混合物。然后称取处方量的有机酸以及粘合剂，将粘合剂以水(实施例13)、 50v/v％乙醇溶液(实施例15)或70v/v％乙醇溶液(实施例16)为溶剂，配制成 浓度为5wt％或10wt％的粘合剂溶液；或称取处方量的有机酸以及HPMC(50 厘泊)，将粘合剂HPMC以50v/v％乙醇溶液为溶剂，配制成2wt％的粘合剂溶液 (实施例14)，然后将有机酸加入到粘合剂溶液中使溶解，向前述混合物中加入 相应的含有机酸的粘合剂溶液，制软材，18-30目筛制粒，50-60℃干燥，18 -30目筛整粒，加入润滑剂和矫味剂，混合均匀，压片即得。 甲磺酸阿比朵尔颗粒剂的药物组合物的原料组成如下：(单位：％质量百分数) 原料 实施例17 实施例18 实施例19 对比实施例1 甲磺酸阿比朵尔 11.68 11.59 13.12 11.80 微晶纤维素 9.84 0 5.99 9.95 预胶化淀粉 0 10.80 5.99 0 蔗糖 75.86 76.64 71.87 76.60 PVPK30 1.00 0 0 0.99 HPMC(50厘泊) 0 0 1.21 0 己二酸 0 0.65 0 0 酒石酸 0.97 0 0 0 柠檬酸 0 0 1.09 0 阿司帕坦 0.43 0 0 0.44 甜菊素 0 0.32 0 0 糖精钠 0 0 0.49 0 安赛蜜 0.22 0 0.24 0.22 取粉碎过筛(60-100目)后的处方量的甲磺酸阿比朵尔、稀释剂和矫味剂 混合均匀得混合物，然后称取处方量的有机酸以及PVPK30，将PVPK30以 70v/v％乙醇溶液(实施例17)或水(实施例18)为溶剂配制成浓度为10wt％或 0％的粘合剂溶液；或称取处方量的有机酸以及HPMC(50厘泊)，将HPMC以 50v/v％乙醇溶液(实施例19)为溶剂，配制成1wt％的粘合剂溶液，然后将有机 酸加入到粘合剂溶液中使溶解，向前述混合物中加入相应的含有机酸的粘合剂溶 液，制软材，18-40目筛制粒，50-60℃干燥，18-40目筛整粒，分装即得。 取粉碎过筛(60-100目)后的处方量的甲磺酸阿比朵尔、微晶纤维素、蔗 糖和矫味剂，混合均匀得混合物。称取处方量的PVPK30，以70v/v％乙醇溶液 (对比实施例1)为溶剂，配制成浓度为10wt％的粘合剂溶液，然后向前述混合 物中加入粘合剂溶液，制软材，18-40目筛制粒，50-60℃干燥，18-40目筛 整粒，分装即得。 甲磺酸阿比朵尔的制备实施例： 实施例20 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯150.0g，在25℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水 溶液160mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用 水洗，干燥得中间体(B)157.6g，收率：95.5％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将124.0g对苯醌溶于1200mL丙酮中，搅拌均匀，加热至30℃ 后在搅拌下滴加中间体(B)150.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出 2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)90.1g，收率：36.9％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将80.0g中间体(C)加入到400mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加 44.0mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间 体(D)107.4g，收率：80.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在650mL甲醇中加入24.5g氢氧化钠，搅拌均匀，得澄清液，加入28.2g 苯硫酚，搅拌2小时后，再加入100.0g中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中 和反应液至中性，有大量固体析出，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E) 91.2g，收率：85.0％。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在0-5℃搅拌条件下，将33wt％二甲胺溶液20mL、37wt％甲醛溶液11mL和中 间体(E)48.0g，依次加到98mL冰醋酸中，然后升温到65℃保温反应2小时， 冷却至室温后，加氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体 (F)43.4g，收率：79.6％。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入40g中间体(F)，加入200mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸 10.5g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G) 甲磺酸阿比朵尔40.8g，收率85.0％，通过HPLC检测得产品纯度为99.2％。 前述药物组合物中的甲磺酸阿比朵尔均使用的是实施例20的产品。 实施例21 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯100g，在30℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶 液120mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水 洗，干燥得中间体(B)99.0g，收率：90.0％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将74.7g对苯醌溶于700mL丙酮中，搅拌均匀，加热至40℃后 在搅拌下滴加中间体(B)90.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3 的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)52.3g，收率：37.7％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将40.0g中间体(C)加入到300mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴22.0mL 液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)56.9g， 收率：85.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例20。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例20。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入10g中间体(F)，加入50mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸2.7g， 55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸 阿比朵尔10.0g，收率83.3％，通过HPLC检测得产品纯度为98.8％。 实施例22 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯153.2g，在35℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水 溶液180mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用 水洗，干燥得中间体(B)161.9g，收率：96.14％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将132.9g对苯醌溶于1300mL丙酮中，搅拌均匀，加热至45℃ 后在搅拌下滴加中间体(B)160.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3 的溶剂。冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)91.2g，收率：35.0％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将90.0g中间体(C)加入到600mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加 49.6mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间 体(D)117.8g，收率：78.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例20。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例20。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入35.0g中间体(F)，加入210mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸 12.1g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G) 甲磺酸阿比朵尔34.7g，收率82.5％，通过HPLC检测得产品纯度为98.6％。 实施例23 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯100g，在40℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶 液120mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水 洗，干燥得中间体(B)104.1g，收率：94.6％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将83.0g对苯醌溶于800mL丙酮中，搅拌均匀，加热至50℃后 在搅拌下滴加中间体(B)100g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的 溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)55.4g，收率：34.0％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将50.0g中间体(C)加入到400mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加 27.5mL液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间 体(D)116.7g，收率：82.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例20。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例20。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入18.3g中间体(F)，加入91mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸 4.8g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G) 甲磺酸阿比朵尔17.5g，收率79.5％，通过HPLC检测得产品纯度为98.9％。 实施例24 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯200g，在45℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶 液235mL，滴毕，在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水 洗，干燥得中间体(B)205.1g，收率：93.3％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将132.8g对苯醌溶于1500mL丙酮中，搅拌均匀，加热至50℃ 后在搅拌下滴加中间体(B)160g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3 的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥得中间体(C)92.7g，收率：35.6％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将85g中间体(C)加入到650mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加46.8mL 液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)122.7g， 收率：86.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例20。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例20。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入中间体(F)15.6g，加入78mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸 4.0g，55℃下搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G) 甲磺酸阿比朵尔15.2g，收率81.5％，通过HPLC检测得产品纯度为98.8％。 将上述实施例1、5、9、13、17及对比实施例1的组合物露置于60℃的恒 温箱中考察，于第10天时取样检查，并与0时(试验前)样品比较性状及有关 物质有无变化。 表1组合物的稳定性研究结果 表2分散片崩解时限测定结果 处方序号 崩解时限 颗粒能否通过24目筛 崩解后外观 实施例5 55秒 能 均匀混悬液 实施例6 1分10秒 能 均匀混悬液 实施例7 59秒 能 均匀混悬液 实施例8 1分15秒 能 均匀混悬液 注：崩解时限测定方法：取本分散片2或6片，加入到100mL，15～25℃ 水中，振摇，记录片子完全崩解成粉末或颗粒所需时间。16D;湖北省武汉市东湖新技术开发区黄龙山南路8号科益产业园CN201110256396.2樊迎春;吴海燕;史自东;李瑛;吴迪;王菁烨1.一种甲磺酸阿比朵尔口服固体制剂的药物组合物，其特征在于：该药物组合物由有效剂量的甲磺酸阿比朵尔和药学上可接受的赋形剂组成；所述的药物组合物以薄膜衣片、分散片或胶囊的形式存在；所述的薄膜衣片的赋形剂由己二酸、微晶纤维素、交联PVP、PVPk30和硬脂酸镁组成；所述的薄膜衣片中各组分的质量百分比如下：甲磺酸阿比朵尔为53.16%，己二酸为0.99%，微晶纤维素为34.50%，PVPk30为2.96%，交联PVP为7.40%，其中内加部分为4.93%，外加部分为2.47%，硬脂酸镁为0.99%；所述的分散片的赋形剂由酒石酸、微晶纤维素、PVPk30、交联PVP、硬脂酸镁、二氧化硅、阿司帕坦和安赛蜜组成；所述的分散片中各组分的质量百分比如下：甲磺酸阿比朵尔为40.25%，酒石酸为1.87%，微晶纤维素为44.8%，PVPk30为1.87%，交联PVP为7.47%，其中内加部分为3.74%，外加部分为3.73%，硬脂酸镁为0.75%，二氧化硅0.37%，阿司帕坦1.87%，安赛蜜0.75%；所述的胶囊的赋形剂由己二酸、预胶化淀粉、PVPk30、CMS-Na和二氧化硅组成；所述的胶囊中各组分的质量百分比如下：甲磺酸阿比朵尔为60.63%，己二酸为1.69%，预胶化淀粉为28.12%，PVPk30为2.25%，CMS-Na为5.62%，二氧化硅1.69%。有效CN102357093ACN102357093B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制大连理工大学C07D209/42;A61K31/4045;A61P31/16赵淑梅 李馨91(大连)本发明涉及一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用，属于有机合成领域，所述类似物为具有通式Ⅰ结构的化合物，其中通式Ⅰ中：R1、R2、R3为C1?4的烷基；R4为H或C1?4的酰基；X为Cl、Br或I；Y为C、N、O或S；Ar为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基，本发明有益效果为合成的一类阿比朵尔类似物，显示出很好的病毒抑制作用，为流感的治疗提供了新的潜在药物。201408012014121020161207大连东方专利代理有限责任公司C07D209/421.一类阿比朵尔类似物或其盐，所述类似物为具有通式Ⅰ结构的化合物： 其中通式Ⅰ中： R1、R2和R3各自独立地选自C1-4的烷基； R4为H或C1-4的酰基； X为Cl、Br或I； Y为CH2； Ar为苯基、萘基、取代苯基； 所述取代苯基的取代基为任意位置取代的C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素。 2.根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述具有通式Ⅰ结构化合物的盐 为盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。 3.根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述R1为C1-4的直链烷基。 4.根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述R2为C1-4的直链烷基。 5.根据权利要求1所述的类似物或其盐，其特征在于：所述R3为C1-4的直链烷基。 6.权利要求1、2、3、4或5所述的阿比朵尔类似物或其盐的制备方法，其特征在于：所述 方法包括如下步骤： ①将通式ⅰ的化合物与通式ⅱ的化合物经过Suzuki偶联反应得到通式ⅲ的化合物，所 述R4′为C1-4的酰基； ②将通式ⅲ的化合物经过酚羟基脱保护得到通式ⅳ的化合物； ③将通式ⅲ或通式ⅳ的化合物经过Mannich反应得到通式Ⅰ的化合物； 7.权利要求1、2、3、4或5所述的阿比朵尔类似物或其盐在制备抗流感药物中的应用。一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用 技术领域 本发明涉及一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用，属于有机合成领域。 背景技术 盐酸阿比朵尔，又名6-溴-4-二甲氨基甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲 哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，其母体结构为5-羟基-1H-吲哚，是由前苏联VNIKHFI公司开发研制 出来的一种非核苷类抗病毒药物，于1993年在俄罗斯获准上市，用于A、B型流感的预防和治 疗，适用于各年龄段人群，且具有口服方便、安全性好、无细胞毒性等优点。 阿比朵尔合成的关键步骤为吲哚环的构建，它一般是通过Nenitzescu成环反应， 即由对苯醌(或取代对苯醌)与3-烃胺基-2-丁烯酸酯的缩合成环。在此基础上，通过酰化反 应、溴化反应、脱保护反应、与苯硫酚的亲核取代、Mannich胺化、成盐七步反应，最终得到盐 酸阿比朵尔。其它的合成路线都是在此基础上进行了一定程度的改变。 阿比朵尔具有干扰素诱导作用和免疫调节作用，加之其抗病谱广、毒副作用小，广 受各国学者的关注，自阿比朵尔开发以来，阿比朵尔及其衍生物的研究从未停止。前苏联化 学家在上世纪80年代合成了多种类型的阿比朵尔衍生物，并分析了它们的抗流感病毒的活 性，为该类化合物的构效关系研究奠定了基础。 由于流感病毒的变异性特别强，开发新的抗药性更好、适用性更广、毒性更小的阿 比朵尔衍生物有着非常重要的意义。对阿比朵尔系列化合物的研究从上世纪八十年代开 始，包括1-6位的改造，其中对阿比朵尔2位的改造中，包括在苯环上引入不同取代基或用N、 O代替S。研究表明，当苯环上连有供电子基团时，抗病毒活性增强；当连有吸电子基团时，活 性下降；当为氟原子单取代时，细胞毒性降低，但随着氟原子的个数增多，该化合物对细胞 的毒性增加；以含氮脂肪环代替苯硫基，化合物的抗病毒选择性有所降低。我们注意到，阿 比朵儿结构改造过程中，2-位取代基虽已做了大量的研究，但是仅限于苯环上取代基的变 换或苯环被杂环的取代，而对于碳链长短未做研究。 发明内容 本发明通过阿比朵尔2位的结构修饰，即制备2-苄基阿比朵尔,来寻找更加高效的 阿比朵尔抗病毒类似物。 本发明提供了一类阿比朵尔类似物或其盐，所述类似物为具有通式Ⅰ结构的化合 物： 其中通式Ⅰ中： R1、R2和R3各自独立地选自C1-4的烷基； R4为H或C1-4的酰基； X为Cl、Br或I； Y为C、N、O或S； Ar为芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基。 本发明所述具有通式Ⅰ结构化合物的盐优选为盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐或酒 石酸盐。 本发明所述R1优选为C1-4的直链烷基，进一步优选为甲基或乙基。 本发明所述R2优选为C1-4的直链烷基，进一步优选为C1-3的直链烷基，最优选为甲 基或乙基。 本发明所述R3优选为C1-4的直链烷基，进一步优选为C1-3的直链烷基，最优选为甲 基或乙基。 本发明所述R4优选为H或C1-2的酰基，最优选为H或乙酰基。 本发明所述芳基优选为苯基或萘基。 本发明所述取代芳基的取代基优选为任意位置取代的C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、 卤素、氨基、硝基或C1-4的酰基，进一步优选为邻、间、对位的甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、F、Cl、Br或I。 本发明所述杂芳基优选为含1～3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基，进一步优选为 含1～2个N的5元或6元杂芳基，最优选为吡咯基或吡啶基。 本发明的另一目的是提供上述阿比朵尔类似物或其盐的制备方法，所述方法包括 如下步骤： ①将通式ⅰ的化合物与通式ⅱ的化合物经过Suzuki偶联反应得到通式ⅲ的化合 物，所述R4′为C1-4的酰基； ②将通式ⅲ的化合物经过酚羟基脱保护得到通式ⅳ的化合物； ③将通式ⅲ或通式ⅳ的化合物经过Mannich反应得到通式Ⅰ的化合物。 本发明所述阿比朵尔类似物的盐通过将通式Ⅰ的化合物酸化成盐即可得到。 本发明的又一目的是提供上述阿比朵尔类似物或其盐在制备抗流感药物中的应 用。 本发明有益效果为本发明合成的一类阿比朵尔类似物，显示出很好的病毒抑制作 用，为流感的治疗提供了新的潜在药物。 附图说明 本发明附图1幅， 图1为抑制率均值表； 其中，6、阿比朵尔，7、阿比朵尔盐酸盐。 具体实施方式 下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以 任何方式限制本发明。 实施例1 6-溴-5-乙酰氧基-2-苄基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2a)的合成 在N2保护下，在50mL二口瓶中依次加入1.0mmol式1、1.1mmol苯硼酸、2.0mmol无水 碳酸钠及混合溶剂10mL，所述混合溶剂为、乙醇与水的体积比为1：1：2，搅拌均匀后加入 0.01mmol Pd(PPh3)4，35℃反应3h，将反应后溶液过滤，二氯甲烷萃取3次，有机层依次用水、 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到0.328g 白色固体(2a)，mp：100℃，产率76.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(t,J＝16Hz,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3),3.53(s,3H, CH3),4.36-4.41(m,2H,CH2),4.68(s,2H,CH2),7.10-7.28(m,5H,ArH),7.51(s,1H,ArH), 7.93(s,1H,ArH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.41,15.76,25.11,26.15,54.66,100.14, 105.16,108.35,110.75,121.18,121.43,122.95,123.60,130.10,131.82,137.85,142.68, 160.04,164.39.m/z:429.0584M+H+. 实施例2 6-溴-5-乙酰氧基-2-(4-甲基苄基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2b)的合成 与实施例1的区别为：将苯硼酸替换为4-甲基苯硼酸，得到0.350g白色固体(2b)， mp：196℃，产率78.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40(t,J＝16Hz,3H,CH3),2.29(s,3H,CH3),2.40(s,3H, CH3)，3.52(s,3H,CH3),4.36-4.41(m,2H,CH2),4.62(s,2H,CH2),7.00(d,J＝8Hz,2H,ArH), 7.07(d,J＝16Hz,2H,ArH),7.50(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ: 14.58,20.91,21.00,30.28,30.95,59.78,105.28,110.28,113.48,115.94,126.43, 128.00,129.45,133.90,135.32,136.16,143.03,148.11,165.21,169.53.m/z:443.0723M +H+. 实施例3 1-甲基-5-乙酰氧基-6-溴-2-(4-甲氧基苄基)-苄基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2c)的 合成 与实施例1的区别为：将苯硼酸替换为4-甲氧基苯硼酸，得到0.373g白色固体 (2c)，mp：202℃，产率81.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(t,J＝16Hz,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),3.46(s,3H, CH3),3.68(s,3H,CH3),4.29-4.34(m,2H,CH2),4.52(s,2H,CH2),6.72(d,J＝8Hz,2H,ArH), 6.96(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.43(s,1H,ArH),7.84(s,1H,ArH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ: 14.58,20.91,30.25,30.48,55.26,59.80,105.16,110.28,113.48,114.17,115.93, 126.39,128.95,129.13,135.30,143.02,148.30,158.27,165.23,169.56.MS,m/z: 459.0687M+H+. 实施例4 1-甲基-5-乙酰氧基-6-溴-2-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2d)的合成 与实施例1的区别为：将苯硼酸替换为4-氯苯硼酸，得到0.340g白色固体(2d)，mp： 193℃，产率73.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29-1.33(t,J＝16Hz,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),3.38 (s,3H,CH3),4.27-4.32(m,2H,CH2),4.50(s,2H,CH2),6.95(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.13(d,J＝ 8Hz,2H,ArH),7.40(s,1H,ArH),7.83(s,1H,ArH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:14.57,20.92, 30.22,30.64,59.86,105.35,110.55,113.53,115.92,126.21,129.41,129.46,132.39, 135.20,135.47,143.09,147.14,165.05,169.49.MS,m/z:463.0184M+H+. 实施例5 1-甲基-5-乙酰氧基-6-溴-2-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2e)的合成 与实施例1的区别为：将苯硼酸替换为4-氟苯硼酸，得到0.259g白色固体(2e)，mp： 162℃，产率57.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(t,J＝16Hz,3H,CH3),2.33(s,3H,CH3),3.47(s,3H, CH3),4.29-4.34(m,2H,CH2),4.56(s,2H,CH2),6.87(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.02(d,J＝8Hz, 2H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.84(s,1H,ArH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:14.57,20.91, 30.20,30.47,59.88,105.27,110.48,113.55,115.49,115.70,115.96,126.25,129.56, 132.65,135.25,143.11,147.63,165.15,169.55.MS,m/z:447.0477M+H+. 实施例6 1-甲基-5-乙酰氧基-6-溴-2-(1-萘基甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2f)的合成 与实施例1的区别为：将苯硼酸替换为2-萘硼酸，得到0.323g白色固体(2f)，mp： 247℃，产率67.4％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(t,J＝16Hz,3H,CH3),2.33(s,3H,CH3),3.37(s,3H, CH3),4.20-4.25(m,2H,CH2),4.99(s,2H,CH2),6.56(d,J＝8Hz,1H,ArH),7.17(t,J＝16Hz, 1H,ArH),7.46(t,J＝16Hz,1H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.53(t,J＝16Hz,1H,ArH),7.64(d,J ＝8Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8Hz,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),8.11(d,J＝8Hz,1H,ArH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:14.45,20.92,28.33,30.25,59.78,106.18,110.47,113.64,115.96, 122.94,124.45,125.63,125.90,126.44,126.52,127.32,128.92,131.61,132.99,133.78, 135.46,143.17,147.48,165.09,169.54.MS,m/z:479.0736M+H+. 实施例7 1-甲基-5-乙酰氧基-6-溴-2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2g)的合成 与实施例1的区别为：将苯硼酸替换为2-甲氧基苯硼酸，得到0.290g白色固体 (2g)，mp：196℃，产率63.3％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(t,J＝12Hz,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),3.44(s,3H, CH3),3.84(s,3H,CH3),4.01-4.06(m,2H,CH2),4.56(s,2H,CH2),6.61-6.63(m,1H,ArH), 6.68-6.72(m,1H,ArH),6.82(d,J＝8Hz,1H,ArH),7.08-7.13(m,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH), 7.85(s,1H,ArH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:14.51,20.90,24.79,30.02,55.46,59.69, 105.68,110.13,110.19,113.49,115.83,120.82,125.40,126.55,127.68,128.71,135.35, 142.99,148.46,156.58,165.18,169.53.MS,m/z:459.0675M+H+. 实施例8 1-甲基-5-乙酰氧基-6-溴-2-(2-氟苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2h)的合成 与实施例1的区别为：将苯硼酸替换为2-氟苯硼酸，得到0.209g白色固体(2h)，产 率46.8％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J＝12Hz,3H,CH3),2.31(s,3H,CH3),3.43(s,3H, CH3),4.27-4.32(m,2H,CH2),4.58(s,2H,CH2),6.76-6.79(m,1H,ArH),6.86-6.90(m,1H, ArH),6.96-7.00(m,1H,ArH),7.07-7.12(m,1H,ArH),7.42(s,1H,ArH),7.83(s,1H,ArH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:14.52,20.90,23.76,30.03,59.88,105.76,110.51,113.64,115.16, 115.38,115.89,123.92,124.51,126.28,128.40,129.81,135.27,143.11,146.75,165.10, 169.52.MS,m/z:447.0487M+H+. 实施例9 1-甲基-6-溴-5-羟基-2-苄基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3a)的合成 在25mL单口瓶中加入2mL无水甲醇及1.8mmol氢氧化钠，溶解后加入0.6mmol化合 物2a，室温反应0.5h，将反应后溶液倒入20mL水中，用稀盐酸调pH至酸性，析出浅黄色固体， 过滤，滤饼用水、甲醇洗涤，干燥，得到0.225g白色固体(3a)，mp：186℃，产率94.2％。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.33(t,J＝16Hz,3H,CH3),3.57(s,3H,CH3),4.25-4.30 (m,2H,CH2),4.61(s,2H,CH2),7.14-7.29(m,5H,ArH),7.66(s,1H,ArH),7.69(s,1H,ArH), 9.84(s,1H,OH)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ:19.79,35.53,35.78,64.47,107.97,111.08, 111.82,119.51,131.71,133.17,133.48,133.99,134.87,143.06,152.63,154.60, 170.17.MS,m/z:388.0546M+H+. 实施例10 1-甲基-6-溴-5-羟基-2-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3b)的合成 与实施例9的区别为：将化合物2a替换为化合物2b，得到0.230g白色固体(3b)，mp： 191℃，产率95.3％。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.33(t,J＝16Hz,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),3.55(s,3H, CH3),4.24-4.29(m,2H,CH2),4.55(s,2H,CH2),7.02-7.08(m,4H,ArH),7.66(d,J＝8Hz,2H, ArH),9.82(s,1H,OH)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ:14.42,20.59,29.99,30.12,59.07,102.48, 105.63,106.44,114.08,126.30,127.99,129.17,131.30,135.33,147.50,149.18, 164.79.MS,m/z:402.0704M+H+. 实施例11 1-甲基-6-溴-5-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3c)的合成 与实施例9的区别为：将化合物2a替换为化合物2c，得到0.234g白色固体(3c)，mp： 194℃，产率933％。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.34(t,J＝16Hz,3H,CH3),3.56(s,3H,CH3),3.68(s,3H, CH3),4.27-4.29(m,2H,CH2),4.52(s,2H,CH2),6.82(d,J＝12Hz,2H,ArH),7.08(d,J＝8Hz, 2H,ArH),7.66(d,J＝8Hz,2H,ArH),9.82(s,1H,OH)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ:14.43,29.52, 30.11,54.98,59.08,102.38,105.63,106.47,114.01,126.32,129.15,129.44,131.31, 147.75,149.19,157.75,164.81.MS,m/z:418.0656M+H+. 实施例12 1-甲基-6-溴-5-羟基-2-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3d)的合成 与实施例9的区别为：将化合物2a替换为化合物2d，得到0.239g白色固体(3d)，mp： 208℃，产率94.1％。 1HNMR(400MHz,DMSO)δ:1.33(t,J＝16Hz,3H,CH3),3.58(s,3H,CH3),4.25-4.30(m, 2H,CH2),4.60(s,2H,CH2),7.18(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.33(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.65(s,1H, ArH),7.70(s,1H,ArH),9.82(s,1H,OH)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ:14.36,29.72,30.12, 59.09,102.64,105.80,106.39,114.17,126.19,128.52,129.91,130.95,131.30,136.69, 146.63,149.23,164.68.MS,m/z:422.0157M+H+. 实施例13 1-甲基-6-溴-5-羟基-2-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3e)的合成 与实施例9的区别为：将化合物2a替换为化合物2e，得到0.228g白色固体(3e)，mp： 165℃，产率93.6％。 1HNMR(400MHz，DMSO)δ:1.36(t,J＝12Hz,3H,CH3),3.45(s,3H,CH3),4.29-4.34(m, 2H,CH2),4.55(s,2H,CH2),5.41(s,1H,OH),6.86(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.03(d,J＝8Hz,2H, ArH),7.33(s,1H,ArH),7.74(s,1H,ArH)；13C NMR(400MHz,DMSO)δ:14.37,29.73,30.13, 59.10,102.65,105.82,106.41,114.19,126.21,128.53,129.92,130.96,131.31,136.70, 146.65,149.25,164.70.MS,m/z:406.0451M+H+. 实施例14 1-甲基-6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-苄基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(4a)的合成 在反应瓶中依次加入6mL THF、0.3mL冰醋酸、1.32mmol的33％二甲胺及0.6mmol的 37％甲醛，室温搅拌均匀后加入0.5mmol化合物3a，回流反应3h，将反应后溶液倒入20mL水 中，用稀NaOH溶液调pH至10-12，二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减 压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，柱分离(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝50：20：1)得到 0.173g黄色固体(3a)，mp：119℃，产率77.7％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(t,J＝24Hz,3H,CH3),2.23(s,6H,N(CH3)2),3.39(s, 3H,CH3),4.15(s,2H,CH2),4.21-4.26(m,2H,CH2),4.36(s,2H,CH2),7.03-7.19(m,5H,ArH), 7.32(s,1H,ArH),10.34(s,1H,OH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:14.53,30.33,32.01,44.19, 59.86,60.35,112.48,114.22,124.31,126.63,128.13,128.85,129.13,131.75,137.59, 144.75,151.44,158.31,166.31.MS,m/z:445.1112M+H+. 实施例15 1-甲基-6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(4b) 的合成 与实施例14的区别为：将化合物3a替换为化合物3b，得到0.185g黄色固体(4b)， mp：152℃，产率80.6％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,J＝12Hz,3H,CH3),2.29(s,3H,CH3),2.40(s,6H, N(CH3)2),3.46(s,3H,CH3),4.23(s,2H,CH2),4.29-4.34(m,2H,CH2),4.39(s,2H,CH2),7.00 (d,J＝8Hz,2H,ArH),7.07(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.39(s,1H,ArH),11.13(s,1H,OH)；13C NMR (400MHz,CDCl3)δ:14.53,21.09,30.28,31.56,44.18,59.88,60.29,105.90,107.70, 112.40,113.01,124.31,127.99,129.48,131.73,134.47,136.13,145.01,151.37, 166.31.MS,m/z:459.1269M+H+. 实施例16 1-甲基-6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯 (4c)的合成 与实施例14的区别为：将化合物3a替换为化合物3c，得到黄色固体(4c)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.31(t,J＝12Hz,3H,CH3),2.41(s,6H,N(CH3)2),3.48(s, 3H,CH3),3.76(s,3H,CH3),4.23(s,2H,CH2),4.32-4.33(m,2H,CH2),4.36(s,2H,CH2),6.80 (d,J＝12Hz,2H,ArH),7.05(d,J＝12Hz,2H,ArH),7.40(s,1H,ArH),11.36(s,1H,OH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:14.57,30.29,31.15,44.19,55.38,59.83,60.35,105.84,107.80, 112.47,113.01,114.22,124.32,129.13,129.54,131.76,145.18,151.18,158.31, 166.35.MS,m/z:475.1219M+H+. 实施例17 1-甲基-6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(4d)的 合成 与实施例14的区别为：将化合物3a替换为化合物3d，得到0.165g黄色固体(4d)， mp：147℃，产率71.2％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.24(m,3H,CH3),2.32(s,6H,N(CH3)2),3.38(s,3H, CH3),4.13(s,2H,CH2),4.21-4.25(m,2H,CH2),4.33(s,2H,CH2),6.98(d,J＝16Hz,2H,ArH), 7.16(d,J＝12Hz,2H,ArH),7.32(s,1H,ArH),8.75(s,1H,OH)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ: 14.43,30.20,31.29,44.07,59.74,60.30,106.01,107.96,112.46,112.91,124.09, 128.85,129.37,131.60,132.34,135.98,144.01,151.42,166.06.MS,m/z:479.0687M+H +. 实施例18 1-甲基-6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(4e)的 合成 与实施例14的区别为：将化合物3a替换为化合物3e，得到0.174g黄色固体(4e)， mp：135℃，产率72.5％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29(t,J＝12Hz,3H,CH3),2.42(s,6H,N(CH3)2),3.48(s, 3H,CH3),4.25(s,2H,CH2),4.29-4.35(m,2H,CH2),4.40(s,2H,CH2),6.97(d,J＝8Hz,2H, ArH),7.10(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.41(s,1H,ArH),10.96(s,1H,OH)；13C NMR(400MHz,CDCl3) δ:14.38,30.22,30.80,43.92,60.15,60.27,105.93,107.91,112.45,112.91,115.44, 115.65,124.13,129.43,131.62,133.09,144.39,151.37,166.11.MS,m/z:463.1000M+H +. 实施例19 6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-苄基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(5a)的 合成 将0.45mmol化合物4a加丙酮至恰好溶解，滴加HCl-乙醚溶液调pH至2-4，析出白色 固体，过滤，滤饼用乙醚洗涤2次，干燥得到0.205g白色固体(5a)，mp：112℃，产率95.2％。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.19(t,J＝16Hz,3H,CH3),2.79(s,3H,CH3),3.35(s,6H,N (CH3)2),4.24-4.28(m,2H,CH2),4.60(s,2H,CH2),4.89(s,2H,CH2),6.85-7.30(m,5H,ArH), 8.01(s,1H,ArH),9.34(s,1H,OH). 实施例20 6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-(4-甲基苄基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸 盐(5b)的合成 与实施例19的区别为：将化合物4a替换为化合物4b，得到0.221g白色固体(5b)， mp：196℃，产率97.3％。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.20(t,J＝16Hz,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3),2.51(s,3H, CH3),2.75(s,6H,N(CH3)2),3.64(s,2H,CH2),4.23-4.26(m,2H,CH2),4.52(s,2H,CH2),7.03 (d,J＝8Hz,2H,ArH),7.10(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.82(s,1H,ArH),9.33(s,1H,OH). 实施例21 1-甲基-6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐 酸盐(5c)的合成 与实施例19的区别为：将化合物4a替换为化合物4c，得到0.218g白色固体(5c)， mp：200℃，产率95.3％。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.21(t,J＝12Hz,3H,CH3),2.73(s,6H,N(CH3)2),3.64(s, 3H,CH3),3.70(s,3H,CH3),4.24-4.28(m,2H,CH2),4.49(s,2H,CH2),4.79(s,2H,CH2),6.86 (d,J＝8Hz,2H,ArH),7.08(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.95(s,1H,ArH),9.28(s,1H,OH). 实施例22 1-甲基-6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-(4-氯苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐 (5d)的合成 与实施例19的区别为：将化合物4a替换为化合物4d，得到0.206g白色固体(5d)，m： 146℃产率925％ 1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.16(t,J＝12Hz,3H,CH3),2.78(s,6H,N(CH3)2),3.66(s, 3H,CH3),4.23-4.25(m,2H,CH2),4.58(s,2H,CH2),4.94(s,2H,CH2),7.18(d,J＝8Hz,2H, ArH),7.36(d,J＝8Hz,2H,ArH),8.01(s,1H,ArH),9.38(s,1H,OH). 实施例23 1-甲基-6-溴-5-羟基-4-二甲胺甲基-2-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐 (5e)的合成 与实施例19的区别为：将化合物4a替换为化合物4e，得到0.210g白色固体(5e)， mp：194℃，产率91.4％。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.18(t,J＝12Hz,3H,CH3),2.78(s,6H,N(CH3)2),3.67(s, 3H,CH3),4.23-4.28(m,2H,CH2),4.57(s,2H,CH2),4.92(s,2H,CH2),7.11-7.19(m,4H,ArH), 8.01(s,1H,ArH),9.37(s,1H,OH). 应用例1 ①将实施例1、2、3.......15、17.......21、22、23合成的化合物、阿比朵尔与阿比 朵尔盐酸盐分别溶于DMSO配制成浓度为2mM的溶液； ②将293T-Gluc细胞接种于96孔板内，每孔7×105个，100μL体系，接种后细胞置于 37℃，5％CO2孵箱中孵育； ③细胞接种24h后，将步骤①配好的溶液分别加入到细胞中配制成浓度为20μM的 溶液，设置3个复孔。加入步骤①配好的溶液2h后，将流感病毒A/WSN/33稀释于无血清的 DMEM中，以MOI＝0.05感染细胞，感染体系为10μL，感染体系内含TPCK-trypsin，其在最终体 系内浓度为1μg/mL； ④感染24h后，吸取细胞上清液10μL，测量Gaussia荧光素酶活性； ⑤每组实验都设置阳性对照组(未感染病毒，无药物处理)和阴性对照组(感染病 毒，无药物处理)，抑制率＝(阴性对照组－样品组)/(阴性对照组－阳性对照组)×100％； ⑥药物的IC50计算由软件GraphPad完成。 实验结果见图1。18D;辽宁省大连市高新园区凌工路2号CN201410377499.8刘建辉;匡露;潘景喜;刘洋1.一类阿比朵尔类似物或其盐，所述类似物为具有通式Ⅰ结构的化合物：其中通式Ⅰ中：R1、R2和R3各自独立地选自C1-4的烷基；R4为H或C1-4的酰基；X为Cl、Br或I；Y为CH2；Ar为苯基、萘基、取代苯基；所述取代苯基的取代基为任意位置取代的C1-4的烷基、C1-4的烷氧基、卤素。有效CN104193669ACN104193669B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制广州市妇女儿童医疗中心A61K47/04;A61K31/7056;A61P31/16蔡国;马赟斋81(广州)本发明公开了一种纳米硒负载利巴韦林，所述的纳米硒负载利巴韦林可以抑制H1N1流感病毒感染，维生素C、亚硒酸钠和利巴韦林按质量比为0.5‑1.5:0.5‑1.5:0.5‑0.8制备而成。本发明还提供了上述纳米硒负载利巴韦林的制备方法与应用，本发明可以用于制备抑制H1N1流感病毒感染的药物。2018050420181106广州市越秀区海心联合专利代理事务所（普通合伙）A61K47/041.一种纳米硒负载利巴韦林，其特征在于，由维生素C、亚硒酸钠和利巴韦林按质量比 为0.5-1.5:0.5-1.5:0.5-0.8制备而成。 2.一种如权利要求1所述的纳米硒负载利巴韦林的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤： 步骤1：将维生素C溶液与亚硒酸钠溶液于透析袋中混合，搅拌，置于水中进行透析，得 纯化后纳米硒溶液； 步骤2：将所述的纳米硒溶液中，加入利巴韦林溶液，搅拌，离心弃上清，将沉淀冷冻干 燥，即得。 3.根据权利要求2所述的纳米硒负载利巴韦林的制备方法，其特征在于，所述步骤1中 维生素C溶液的浓度为400μg/ml。 4.根据权利要求2所述的纳米硒负载利巴韦林的制备方法，其特征在于，所述步骤1中 亚硒酸钠溶液的浓度为400μg/ml。 5.根据权利要求2所述的纳米硒负载利巴韦林的制备方法，其特征在于，所述步骤2中 利巴韦林溶液的浓度为200μg/ml。 6.根据权利要求2所述的纳米硒负载利巴韦林的制备方法，其特征在于，所述维生素C 溶液、亚硒酸钠溶液和利巴韦林溶液的体积比为1:40:1。 7.根据权利要求2所述的纳米硒负载利巴韦林的制备方法，其特征在于，所述步骤1的 搅拌速度为200-300rpm，搅拌时间为0.5-1h。 8.根据权利要求2所述的纳米硒负载利巴韦林的制备方法，其特征在于，所述步骤2的 搅拌速度为200-300rpm，搅拌时间为0.5-1.5h。 9.根据权利要求2所述的纳米硒负载利巴韦林的制备方法，其特征在于，所述步骤2的 离心速度为8000-12000rpm，离心时间为15-30min。 10.一种如权利要求1所述的纳米硒负载利巴韦林应用于制备抑制H1N1流感病毒感染 的药物。纳米硒负载利巴韦林及其制备方法与应用 技术领域 本发明涉及纳米硒负载利巴韦林，尤其是一种纳米硒负载利巴韦林及其制备方法 与应用。 背景技术 流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，临床症状表现为高 烧、全身酸痛等多种症状。甲型流感病毒经常发生抗原性漂移或抗原性转变，传染性强，传 播迅速，极易发生大范围流行。2009年初，墨西哥和美国相继爆发的甲型H1N1流感迅速蔓延 至多个国家和地区，给人类健康造成了极大危害，全球已有214个国家报告甲型H1N1流感病 例，共计近两万人死亡，该毒株已成为人际间传播的主要流行性毒株之一。 巴韦林(Ribavirin,RBV)又名病毒唑、三氮唑核苷，是一种合成的核苷类似物，通 过三氮唑核苷-5’-单磷酸抑制次黄苷单磷酸脱氢酶，进而抑制细胞尿苷三磷酸(GMP)的生 物合成，最终抑制病毒复制，发挥抗流感病毒等多种呼吸道病毒的作用。 硒是人体必需微量元素，在生物体内主要以硒蛋白的形式发挥生物功能和参与各 种生理环节。硒和硒蛋白参与病毒性疾病发生发展的作用机制也是人们当前感兴趣的研究 热点。研究表明硒参与许多病毒感染的发生和发展过程，宿主细胞内的硒含量会影响许多 入侵病毒的突变、复制和毒力。硒的缺失会引起一些RNA病毒(如柯萨奇病毒B3、AIDS、甲型 流感病毒、非典型性肺炎冠状病毒和埃博拉病毒)基因组突变的积累，导致与病毒毒力相关 的基因结构发生变化。纳米颗粒拥有小尺寸效应、表面效应和宏观量子隧道效应等优良特 性，由于其特殊的物理化学性质，作为药物的转运载体时，可将药物包裹在内部，减少药物 进入体内后发生降解、水解及氧化还原反应，增强药物的稳定性。 近年来，随着纳米技术的发展、多学科的交叉渗透和新型纳米制剂的发现，纳米硒 的研制及其在生物医学领域中的应用引起了研发人员的关注。大量文献报道修饰或未经修 饰的纳米硒可负载抗肿瘤药物，促进药物进入细胞并增强药物的生物活性，达到更强的抗 肿瘤效果。 目前关于纳米硒负载利巴韦林在抑制H1N1流感病毒感染中的应用未见报道。 发明内容 本发明的目的之一是提供一种可以抑制H1N1流感病毒感染的纳米硒负载利巴韦 林。 本发明的目的之二是提供上述纳米硒负载利巴韦林的制备方法。 本发明的目的之三是提供上述纳米硒负载利巴韦林的应用。 本发明的目的之一通过下述技术方案实现：一种纳米硒负载利巴韦林，维生素C、 亚硒酸钠和利巴韦林按质量比为0.5-1.5:0.5-1.5:0.5-0.8制备而成。 本发明的目的之二通过下述技术方案实现：一种如上所述的纳米硒负载利巴韦林 的制备方法，包括以下步骤： 步骤1：将维生素C溶液与亚硒酸钠溶液于透析袋中混合，搅拌，置于水中进行透 析，得纯化后纳米硒溶液； 步骤2：将所述的纳米硒溶液中，加入利巴韦林溶液，搅拌，离心弃上清，将沉淀冷 冻干燥，即得。 其中，所述步骤1中维生素C溶液的浓度为400μg/ml；亚硒酸钠溶液的浓度为400μ g/ml。所述步骤2中利巴韦林溶液的浓度为200μg/ml。 其中，所述维生素C溶液、亚硒酸钠溶液和利巴韦林溶液的体积比为1:40:1。 其中，所述步骤1的搅拌速度为200-300rpm，搅拌时间为0.5-1h。所述步骤2的搅拌 速度为200-300rpm，搅拌时间为0.5-1.5h。所述步骤2的离心速度为8000-12000rpm，离心时 间为15-30min。 其中，所述步骤1中维生素C溶液和亚硒酸钠溶的混合方式为：将维生素C溶液逐滴 加入到亚硒酸钠溶液中；混合时的温度为23℃-27℃。 本发明的目的之三通过下述技术方案实现：一种如上所述的纳米硒负载利巴韦林 应用于制备抑制H1N1流感病毒感染的药物。 本发明相对于现有技术，具有以下优点： 本发明通过在H1N1流感病毒感染MDCK细胞后，于细胞培养液中加入前述的纳米硒 负载利巴韦林体系，发现加入该发明的纳米体系的MDCK细胞较未加入者具有更高的细胞存 活率，且培养液中H1N1流感病毒滴度较未加入者降低，此结果证实纳米硒运载利巴韦林体 系在细胞水平上证实可以体外抑制H11N流感病毒感染。 因为粒径比较小，纳米硒负载利巴韦林体系可以避开免疫系统到达最小的毛细血 管，并且延长在血流中的停留时间；其次，纳米硒负载利巴韦林体经过修饰，提高利巴韦林 克服生物体的屏障，高效达到靶点；其三，纳米硒提高了利巴韦林的溶解度和生物相容性， 可以避开网状内皮系统的清除，具有更长的半衰期。 附图说明 图1为SeNPs和Se@RBV的透射电镜图； 图2为Se@RBV体系的元素组成分析图； 图3为SeNPs和Se@RBV的粒径分布图； 图4为SeNPs和Se@RBV的电位分布图； 图5为Se@RBV对MDCK细胞存活率检测图； 图6为Se@RBV处理后病毒滴度的改变图。 具体实施方式 下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对 本发明的任何限制，任何在本发明权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的 权利要求保护范围内。 实施例1 (1)纳米硒体系制备及表征 将0.1ml 400μg/ml维生素C溶液逐滴加入到4ml 400μg/ml亚硒酸钠溶液中，磁力 搅拌2小时，搅拌速度为200rpm；置于水中进行透析，得纯化后纳米硒溶液。取上述纳米硒溶 液，加入200μg/ml的利巴韦林溶液1ml，磁力搅拌1h，搅拌速度为200rpm；反应后的溶液 10000rpm离心30分钟，弃上清液，将沉淀冷冻干燥，即得纳米硒运载利巴韦林载药体系。 将纳米硒-利巴韦林用PBS缓冲液重悬后通过透射电镜观察形貌特征，通过粒度仪 检测粒度、电位。结果详见图1-4：图中：SeNPs表示纳米硒，Se@RBV表示纳米硒负载的利巴韦 林； 图1中a和b分别是SeNPs和Se@RBV的透射电镜图，从图中可以看出SeNPs容易出现 团聚，Se@RBV比SeNPs分散均匀。 图2是Se@RBV体系的元素组成分析，从结果看出硒是主要元素，占了91.5％，而炭、 氮和氧分别占7.2％、0.2％和1.1％，由此看出Se@RBV具有较高纯度。 图3是SeNPs和Se@RBV的粒径分布，从图中可以看出SeNPs平均粒径为100nm，Se@ RBV平均粒径为65nm，比SeNPs粒径小，更容易进入细胞。 图4是SeNPs和Se@RBV的电位分布，从图中可以看出，SeNPs的电位为-25mv，Se@RBV 的电位为-10mv，即Se@RBV具有较好的稳定性。 (2)纳米硒运载利巴韦林对MDCK细胞毒性测定 细胞存活率用MTT法进行测定。用0.25％胰酶消化MDCK细胞，以4×10 4个/ml接种 于96孔板中，每孔100μl。置37℃、5％CO 2培养箱培养24h后，加入H1N1病毒培养12h后，加入 纳米硒溶液、利巴韦林溶液、纳米硒负载的利巴韦林各100μl，继续培养24h。加入5mg/mlMTT 20μl/孔，37℃孵育5h后吸弃培养板孔中的液体，加入二甲基亚砜150μl/孔，振荡10min，紫 色结晶物充分溶解后，测定各孔OD 570值。以对照组OD 570为100％，计算药物处理组细胞存活 率。细胞存活率(％)＝(OD 570实验组/OD 570对照组)×100％。 结果详见图5，图中：Control表示MTT法测正常细胞对照组，Mock表示病毒感染后 未作处理组，SeNPs表示病毒感染细胞+SeNPs组，RBV表示病毒感染细胞+利巴韦林组，Se@ RBV表示病毒感染细胞+Se@利巴韦林组。 结果显示，Mock的细胞存活率为48.4％，SeNPs、RBV和Se@RBV的细胞存活率分别为 51.5％、73.8％和80.4％，即经Se@RBV处理后细胞存活率显著提高。 (3)病毒毒力测定 MDCK细胞以4×10 4个/ml接种于96孔板中，每孔100μl。置37℃、5％CO 2培养箱培养 24h后，加入H1N1病毒培养12h后，加入纳米硒溶液、利巴韦林溶液、纳米硒负载的利巴韦林 溶液各100μl，继续培养24h。收集含病毒的培养上清，用0.22μm滤膜过滤后，用DMEM梯度稀 释成10 -1、10 -2、10 -3、10 -4、10 -5和10 -6 6个浓度，将病毒液按每孔100μl加入到细胞密度为1× 10 4cells/ml的96孔板中，设置未作处理的正常MDCK细胞对照组，将96孔板放置细胞培养箱 中培养2h，弃上清用PBS洗3次，每孔加200μl DMEM细胞培养液，继续培养。在显微镜下观察 细胞状态，运用Reed-Muench法计算病毒TCID50，即通过以下公式计算lgTCID50，从而得出 TCID50的值，实验重复三次： lg TCID50＝距离比×相邻稀释度对数之差+＞50％病变率的稀释度对数的绝对 值 结果详见图6，图中：Mock表示病毒感染后未作处理组，SeNPs表示病毒感染细胞+ SeNPs组，RBV表示病毒感染细胞+利巴韦林组，Se@RBV表示病毒感染细胞+Se@利巴韦林组。 结果显示，Mock、SeNPs、RBV和Se@RBV的上清病毒滴度分别为4.3、4.4、3.7和3.1， 即经Se@RBV处理后病毒滴度降低。 以上结果表明：经RBV修饰的纳米硒能有效运载siRNA进入细胞并发挥高效的干扰 作用，进而对抗病毒感染引起的细胞凋亡。该成果表明我们制备的纳米硒有望成为新型药 物载体，协助药物更高效地发挥生物作用。510000 广东省广州市人民中路318号CN201810419199.X林正方;李英华;朱冰1.一种纳米硒负载利巴韦林，其特征在于，由维生素C、亚硒酸钠和利巴韦林按质量比为0.5-1.5:0.5-1.5:0.5-0.8制备而成。审中CN108743949A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制广州市妇女儿童医疗中心A61K33/04;A61K31/404;A61K47/02;A61P31/16;B82Y5/00崔红丽;裘晖81(广州)本发明公开一种具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒及其制备与应用，属于纳米复合材料技术领域。该阿比朵尔功能化纳米硒是采用纳米硒负载阿比朵尔实现的，包括如下步骤：将阿比朵尔溶液加入至纳米硒溶液中，搅拌反应后透析、水洗、干燥，得到纳米硒运载阿比朵尔纳米载药体系，即阿比朵尔功能化纳米硒。纳米硒作为药物载体具有良好的抗病毒作用，实验观察纳米硒负载阿比朵尔能够协同抑制H1N1流感病毒复制。纳米硒负载阿比朵尔抑制H1N1感染细胞作为抗病毒药物增敏治疗具有重要的学术意义，为开阔临床抗病毒药物机制研究提供参考。2018041320180911广州市华学知识产权代理有限公司A61K33/041.一种具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制备方法，其特征在于是 采用纳米硒负载阿比朵尔实现的，包括如下步骤： 将阿比朵尔溶液加入至纳米硒溶液中，搅拌反应后透析、水洗、干燥，得到纳米硒运载 阿比朵尔纳米载药体系，即阿比朵尔功能化纳米硒。 2.根据权利要求1所述的具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制备方 法，其特征在于： 反应体系中，阿比朵尔与纳米硒的质量比为1∶(2～8)。 3.根据权利要求1或2所述的具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制 备方法，其特征在于： 反应体系中，阿比朵尔与纳米硒的质量比为1∶4。 4.根据权利要求1所述的具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制备方 法，其特征在于： 反应体系中，阿比朵尔的终浓度为10～40μg/mL。 5.根据权利要求1或4所述的具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制 备方法，其特征在于： 反应体系中，阿比朵尔的终浓度为20μg/mL。 6.根据权利要求1所述的具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制备方 法，其特征在于具体包括如下步骤： (1)取2mL 50mM维生素C溶液逐滴加入到0.25mL浓度为0.1M亚硒酸钠溶液中，加入去离 子水使终体积为25mL，磁力搅拌2小时，经透析后获取纯化后纳米硒溶液； (2)取步骤(1)制备的纳米硒溶液，加入浓度为20mg/mL的阿比朵尔溶液，使反应体系中 阿比朵尔的终浓度达到10～40μg/mL；磁力搅拌，反应后的溶液经过透析，离心，去离子水洗 三遍，样品冷冻干燥得到纳米硒运载阿比朵尔纳米载药体系，即阿比朵尔功能化纳米硒。 7.根据权利要求6所述的具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制备方 法，其特征在于： 步骤(2)中所述的磁力搅拌的时间为1h。 8.一种具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒，其特征在于通过权利要求 1～7任一项所述的制备方法制备得到。 9.权利要求8所述的具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒在制备抗H1N1 流感病毒活性产品中的应用。 10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于： 所述的阿比朵尔功能化纳米硒的有效浓度为80～100μg/mL。具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒及其制备与应用 技术领域 本发明属于纳米复合材料技术领域，特别涉及一种具有抗H1N1流感病毒活性的阿 比朵尔功能化纳米硒及其制备与应用。 背景技术 H1N1流感病毒的传播感染给人类社会带来严重的隐患和灾难。接种流感病毒疫苗 可以降低高危人群流感发病率和死亡率，但现有的疫苗对新型病毒株的预防缺乏特异性， 导致临床上流感病毒的预防或治疗不佳，流感病毒突变后，新亚型引起感染，不易有效控 制。流感爆发期间特异性流感病毒疫苗不能满足全球需求量，运用流感病毒药物抗病毒治 疗尤为重要。 阿比朵尔是一种弱碱性药物，它在宿主细胞中能够提高胞内的pH，使病毒不能完 成膜融合释放病毒基因组的过程，有效抑制病毒感染。人体必需的微量元素硒可以通过维 持机体免疫力和氧化还原平衡等多种途径参与到病毒性疾病的发生和发展过程。宿主细胞 内的硒含量会影响许多入侵病毒的突变、复制和毒力。纳米技术的出现给病毒耐药治疗带 来曙光。 发明内容 为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种具有抗H1N1流感病 毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制备方法。 本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法得到的阿比朵尔功能化纳米硒。 本发明的再一目的在于提供上述阿比朵尔功能化纳米硒的应用。 纳米硒作为药物载体具有高生物活性、低毒性等特点。本发明采用纳米硒负载阿 比朵尔协同抑制H1N1流感病毒复制。为临床抗病毒增敏治疗提供新的用药途径和科学依 据。 本发明的目的通过下述技术方案实现： 本发明提供一种具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制备方法， 是采用纳米硒负载阿比朵尔实现的，包括如下步骤： 将阿比朵尔溶液加入至纳米硒溶液中，搅拌反应后透析、水洗、干燥，得到纳米硒 运载阿比朵尔纳米载药体系，即阿比朵尔功能化纳米硒。 优选的，反应体系中，阿比朵尔与纳米硒的质量比为1∶(2～8)；更优选为1∶4。 反应体系中，阿比朵尔的终浓度为10～40μg/mL；优选为20μg/mL。 具体包括如下步骤： (1)取2mL 50mM维生素C溶液逐滴加入到0.25mL浓度为0.1M亚硒酸钠(Na 2SeO 3)溶 液中，加入去离子水使终体积为25mL，磁力搅拌2小时，经透析后获取纯化后纳米硒溶液； (2)取步骤(1)制备的纳米硒溶液，加入浓度为20mg/mL的阿比朵尔溶液，使反应体 系中阿比朵尔的终浓度达到10～40μg/mL；磁力搅拌，反应后的溶液经过透析，离心，去离子 水洗三遍，样品冷冻干燥得到纳米硒运载阿比朵尔纳米载药体系，即阿比朵尔功能化纳米 硒。 优选的，步骤(2)中所述的磁力搅拌的时间为1h。 一种具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒，通过上述制备方法制备 得到。 所述的具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒在制备抗H1N1流感病 毒活性产品中的应用。 所述的阿比朵尔功能化纳米硒的有效浓度为80～100μg/mL；优选为100μg/mL。 本发明的机理是： 通过获取分散均匀稳定的纳米硒运载阿比朵尔纳米载药体系，探索纳米硒运载阿 比朵尔抑制病毒感染细胞效果。纳米硒具有良好的抗病毒活性，纳米硒负载阿比朵尔抑制 H1N1感染细胞作为抗病毒药物增敏治疗具有重要的学术意义，为开阔临床抗病毒药物机制 研究提供参考。 本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果： 纳米硒作为药物载体具有良好的抗病毒作用，实验观察纳米硒负载阿比朵尔能够 协同抑制H1N1流感病毒复制。 附图说明 图1是纳米硒运载阿比朵尔的制备及表征；其中，图A和B图是Se@ARB的丁达尔效 应；图C中a和b分别是SeNPs和Se@ARB的透射电镜图；图D是元素分析，其中Se元素占72％，C、 N和O来源于ARB分别为9％，4％和5％。 图2是SeNPs运载阿比朵尔对MDCK细胞存活率检测(MTT)；其中，Control：正常细胞 对照组，Virus：病毒感染细胞组，Virus+ARB：病毒感染细胞+阿比朵尔组，Virus+SeNPs：病 毒感染细胞+纳米硒组，Virus+Se@ARB：病毒感染细胞+纳米硒运载阿比朵尔组。 具体实施方式 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。 实施例中所用的H1N1流感病毒购自中国科学院武汉病毒研究所。MDCK细胞购自 ATCC(CCL-34 TM)。 采用分级抑制浓度指数Fractional Inhibitory Concentration Index(FICI)评 价纳米硒运载阿比朵尔运载抑制H1N1流感病毒诱导宿主细胞凋亡情况 计算公式如下： 抑制指数＝(Se@ARB纳米颗粒中SeNPs含量/SeNPs总量)+(Se@ARB纳米颗粒中ARB 含量/ARB总量)； 载药率(100％)＝(药物运载量/药物总量)×100％； FICI＝(drug A combination/drug A alone)+(drug B combination/drug B alone) FICI＜0.5(协同)；0.5≤FICI≤2.0(无显著性差异)；FICI＞2.0(拮抗)。 元素分析(ICP-MS)：测量Se@ARB纳米颗粒中SeNPs含量及SeNPs总量； 紫外可见吸收光谱(UV-Vis)：测量Se@ARB纳米颗粒中ARB含量及ARB总量； 抑制指数＝(Se@ARB纳米颗粒中SeNPs含量/SeNPs总量)+(Se@ARB纳米颗粒中ARB 含量/ARB总量) ＝(125μM/1mM)+(含量5μg/mL/20μg/mL) ＝0.125+0.25 ＝0.375 实施例1 1)纳米硒运载阿比朵尔载药体系制备 取2mL储备溶液为50mM维生素C溶液逐滴加入到0.25mL浓度为0.1M亚硒酸钠 (Na 2SeO 3)溶液中，加入去离子水使终体积为25mL。磁力搅拌2小时，经透析后获取纯化后纳 米硒溶液，冷冻干燥得到纳米硒(SeNPs)。取上述纳米硒溶液10mL，加入10μL储备液为20mg/ mL的阿比朵尔(ARB)溶液，磁力搅拌1h，反应后的溶液经过透析，10000rpm离心10分钟，去离 子水洗三遍，样品冷冻干燥得到纳米硒运载阿比朵尔纳米载药体系(Se@ARB)。 探索制备纳米硒运载阿比朵尔的最佳物质比例；透射电镜(TEM)观察纳米硒运载 阿比朵尔形貌变化；元素分析(EDX)检测纳米硒运载阿比朵尔的元素组成。 纳米硒运载阿比朵尔的制备及表征如图1所示。图A和B图是Se@ARB的丁达尔效应。 图C中a和b分别是SeNPs和Se@ARB的透射电镜图，从图中可以看出未经修饰的纳米硒容易出 现团聚，功能化后的纳米硒比单独纳米硒分散均匀。图D是元素分析，其中Se元素占72％，C、 N和O来源于ARB分别为9％，4％和5％。元素分析显示得到功能化的纳米硒。 2)纳米硒运载阿比朵尔对MDCK细胞毒性测定(MTT) 步骤如下：用0.25％胰蛋白酶消化贴壁细胞3min制成单细胞悬液，在96孔培养板 以4×10 4个细胞/孔接种，置于培养箱中(37℃，5％CO 2)预培养24h后，加入H1N1病毒(病毒滴 度TCID 50＝10 3.5)孵育2h，然后加入含有不同浓度药物组(ARB 20μg/mL、SeNPs 80μg/mL、Se@ ARB 100μg/mL)的培养基各100μL，继续培养24h。往培养板加入MTT(5mg/mL)20μL/孔，37℃ 孵育5h后吸弃培养板孔中的液体，加入DMSO 150μL/孔，振荡10min，紫色结晶物充分溶解 后，测定各孔OD 570值。以对照组OD 570为100％，计算药物处理组细胞存活率。 细胞存活率(％)＝(OD 570实验组/OD 570对照组)×100％。 检测纳米硒运载阿比朵尔对病毒感染后细胞的活性。MTT法测不同药物组分(正常 细胞对照组、病毒感染细胞组、病毒感染细胞+纳米硒组(SeNPs80μg/mL)、病毒感染细胞+阿 比朵尔组(ARB 20μg/mL)、病毒感染细胞+纳米硒运载阿比朵尔组(Se@ARB 100μg/mL)对 MDCK细胞处理后作用效果。图2显示病毒感染细胞后，细胞存活率率为34％，相对于对照组 明显下降。病毒感染细胞后，分别加阿比朵尔和纳米硒处理后，细胞存活率分别为45％和 58％，相对于对照组有所上升。纳米硒运载阿比朵尔处理病毒感染细胞后，存活率上升到 86％，相对于其它组分明显上升。 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。510623 广东省广州市人民中路318号CN201810382111.1李英华;林正方;朱冰1.一种具有抗H1N1流感病毒活性的阿比朵尔功能化纳米硒的制备方法，其特征在于是采用纳米硒负载阿比朵尔实现的，包括如下步骤：将阿比朵尔溶液加入至纳米硒溶液中，搅拌反应后透析、水洗、干燥，得到纳米硒运载阿比朵尔纳米载药体系，即阿比朵尔功能化纳米硒。审中CN108514564A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制中国科学院上海药物研究所;吕贝克大学生物化学学院C07D405/12;C07D413/12;C07D403/12;C07D401/12;C07D471/04;C07D409/12;A61K31/4025;A61K31/422;A61K31/403;A61K31/4155;A61K31/4439;A61K31/437;A61K31/498;A61K31/416;A61K31/4184;A61K31/4709;A61P31/12;A61P31/14;A61P1/00;A61P11/00;A61P17/00;A61P25/00马莉华;崔佳佳31(上海)本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为肠道病毒蛋白酶抑制剂的通式I的化合物，同时对冠状病毒(SARS)主蛋白酶也具有显著抑制活性，可用于治疗相关疾病。本发明还涉及该类化合物的制备方法、这些化合物的药用组合物、它们的药用盐、对映体形式、非对映异构体及外消旋化合物。2015123120170707上海一平知识产权代理有限公司C07D405/121.一种通式(I)所示的醛基类化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异 构体或外消旋体： 其中， 手性碳原子C、C2、C3各自独立地为S型、R型，或其组合； n＝0或1； X为CH2或者NR5； Y为选自下组的连接基团：-CON(R4)R3-、-CH2＝CH2-； R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C3～C7环烷基、三氟甲基、C2～C6 炔基、4～7元杂环基、C5～C7芳基、5～7元杂芳基；所述杂环基和杂芳基各自含有1～3个选 自氧、硫和氮的杂原子；所述的取代基各自独立地选自下组：卤素、C1～C4直链或支链烷基、 C1～C4直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或 支链烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1-C4酰基、酰胺 基、磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的 碳原子构成5-7元环； R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C3～C7环烷基、5～12元杂环基 (优选为5～7元杂环基或6元芳基并5～7元杂环基)、C6～C12芳基、5～12元杂芳基、或-Cbz； 其中，各个所述杂环基或杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子；所述的取代基各自独 立地选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、C2～C6直链或支链烯基、C2～C6直链或支链炔基、 C1～C6直链或支链烷氧基、C1～C6直链或支链烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、 三氟甲基、羧基、巯基、C1-C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基取代的磺酰基， 或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环； R3为未被取代或者被1-3个取代基取代的C1～C6的亚烷基；所述取代基各自独立地选自 C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3～C7环烷基、取代或 未取代的C6～C12芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫 和氮的杂原子；其中，所述的环烷基、芳基、杂芳基被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支 链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、 C1～C4酰基的基团所取代； R4、R5各自独立地选自下组：氢、卤素、C1～C6直链或支链烷基、C2～C6直链或支链烯基、 C2～C6直链或支链炔基、C3-C7环烃基、C1-C6酰基、C5-C7芳基、苄基或者5～7元杂芳基；所 述杂芳基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的芳基、苄基或者5～7元杂芳基任 选地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟 甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基的基团所取代。 2.如权利要求1所述的醛基类化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异 构体或外消旋体，其特征在于，通式(I)中： Y为-CON(R4)R3-； R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：三氟甲基、炔基、环丙烷基、环丁 烷基、环戊烷基、环己烷基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基。 3.如权利要求2所述的醛基类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构 体或外消旋体，其特征在于，通式(I)中： 手性碳原子C、C2为S型，手性碳原子C3为S型、R型，或其组合； R3为未被取代或者被1-3个取代基取代的C1～C6的亚烷基；所述取代基各自独立地选自 C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3～C7环烷基； R4、R5各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4直链 或支链炔基。 4.根据权利要求3所述的醛基类化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映 异构体或外消旋体，其特征在于，通式(I)中： n＝1； R3为未被取代或者被1-3个取代基取代的C1～C3的亚烷基；所述取代基各自独立地选自 下组：C1～C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基；所述的烷基或环烷基任选地 被一个或多个选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲 基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基中的基团所取代。 5.根据权利要求3所述的醛基类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异 构体或外消旋体，其特征在于，通式(I)中： n＝0； X为NR5； R1为未被取代或者被1-3个取代基取代的选自下组的基团：环戊烷基、环己烷基、苯基、 噻吩基； R2为未被取代或者被1-3个取代基取代的选自下组的基团：苯基、苯并杂环基、5～12元 杂芳基；优选地，所述苯并杂环和5～12元杂芳环选自苯并二氧杂环戊烯、吲哚、异噁唑、2- 氢丙吡喃、吡啶、吡唑、二氢咪唑并吡啶、咪唑并吡啶、苯并噻吩、二氢苯并二氧六环、喹喔 林、苯并呋喃、吲唑、苯并咪唑、喹啉； R5选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔基。 6.根据权利要求1所述的醛基类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异 构体或外消旋体，其中，所述醛基类化合物选自以下化合物： 7.一种如权利要求1所述通式(I)所示的化合物的制备方法，包括步骤： (1)在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，用式II化合物和式Ic化合物反应，得到式Id化合 物；优选地，所述的缩合剂为EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)； (2)在惰性溶剂中，用式Id化合物进行还原反应，得到式Ie化合物；优选地，所述的还原 反应用硼氢化物作为还原剂； (3)在惰性溶剂中，用式Ie化合物进行氧化反应，得到式If化合物，即式(I)化合物；优 选地，所述的氧化反应用Dess-Martin氧化剂或二甲基亚砜和草酰氯作为氧化剂； 上述各式中，各基团的定义如权利要求1-6任一所述。 8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：治疗有效量的一种或多种权 利要求1所述通式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐。 9.如权利要求1所述的通式(I)的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防肠道病毒感 染引起的相关疾病的药物组合物。 10.如权利要求1所述的通式(I)的用途，其特征在于，用于制备抑制肠道病毒和/或冠 状病毒复制的药物。醛基类化合物及其制法和用途 技术领域 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为肠道病毒蛋白酶或冠状病 毒主蛋白酶抑制剂的醛基类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。 背景技术 肠道病毒属病毒引起的传染病多发于儿童。其临床特征为轻度患者倦怠、乏力、低 热等，重症患者可全身感染，脑、心、肝、脊髓等重要器官损伤，愈后较差，并有后遗症，严重 者会导致死亡。此类疾病分布于全球各地，在潮湿温暖﹑卫生条件差﹑人口密集地区发病率 高。有些病毒的感染常发生流行，不同年份的流行可由不同种型的病毒引起，有些病毒感染 的流行有周期性。 其中近些年在亚太地区大规模爆发的手足口病便是由多种的肠病毒引致，其中以 柯萨奇病毒A组16型(CVA16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见。目前尚无针对手足口病的预 防及治疗方法，临床上仅仅采用广谱抗病毒药物进行治疗。所以现在开发一种用于手足口 病治疗的EV71和CVA16抑制剂是一件非常有意义且富有挑战性的工作。 EV71和CVA16在进化上高度同源，两种病毒在分类地位上均属于微小RNA病毒科 (Picronaviridae)，肠病毒属(Enterovirus)，人类肠病毒A种(Human enterovirus A)。通 常CVA16感染引起的临床症状较温和，较少伴发神经系统病变；而EV71除引起手足口病外， 还常常引起严重的中枢神经系统疾病，如脑炎、脑膜炎、无菌性脑膜炎、急性迟缓性麻痹等， 更严重的可导致肺水肿和心脏衰竭，死亡率极高。 肠道病毒为正二十面体结构的裸露的病毒粒子，因其无脂质外膜包被，常规的消 毒液均不能有效将病毒灭活。两种致病原虽对温度敏感，56℃下30min即彻底失活，但病毒 在4℃下可存活数周，-20℃下可存活数年，在自然环境中可长期存活。因此，有效防控肠道 病毒感染存在较大难度。 肠道病毒为单股正义链RNA，其两端分别为5’-和3’-非翻译区；中间为病毒蛋白编 码区。该编码区只包含一个开放阅读框，故病毒的原初翻译产物为一个分子量约243KDa的 多聚蛋白前体。该多聚蛋白需要进一步被病毒自身编码的2A和3C蛋白酶切割，加工成11个 成熟的功能性蛋白亚基(Vp1-Vp4，2A-2C，3A-3D)以完成病毒的复制和装配。其中2A蛋白酶 负责Vp1/2A接合序列的切割；而3C蛋白酶负责多聚蛋白中另外8个位点的切割(包括Vp2/ Vp3，Vp3/Vp1，2A/2B，2B/2C，2C/3A，3A/3B，3B/3C，3C/3D接合序列)，因其可以识别多个不同 的位点，在病毒多聚蛋白前体的加工中发挥主要作用，因此3C蛋白酶又被称为主蛋白酶。此 外，3C蛋白酶还具有RNA结合活性。Shin-Ru13等证明EV71 3C可以通过“KFRDI”和“VGK”两个 功能基序结合病毒基因组的5’-UTR，从而直接参与病毒的复制。另一方面，3C蛋白酶又通过 与多种宿主因子相互作用而促进病毒的增殖。如通过切割CstF-64宿主因子而关闭宿主自 身的蛋白质翻译系统，从而为病毒蛋白合成提供更多的原料。通过结合视黄酸诱导基因I (RIG-I)而抑制宿主抗病毒因子干扰素β(IFN-β)的产生。3C在肠道病毒病毒生活周期中的 关键作用，使得该蛋白酶可以作为有效的抗病毒靶点；而在人类中缺少3C蛋白酶的同源蛋 白，因此，有效的3C蛋白酶抑制剂有应用于临床、治疗手足口病等肠道病毒感染引起的相关 疾病的可能。 综上所述，本领域迫切需要开发3C蛋白酶抑制剂。 发明内容 本发明的目的是提供一种3C蛋白酶抑制剂。 本发明的第一方面，提供了一种通式(I)所示的醛基类化合物、或其药学上可接受 的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体： 其中， 手性碳原子C、C2、C3各自独立地为S型、R型，或其组合； n＝0或1； X为CH2或者NR5； Y为选自下组的连接基团：-CON(R4)R3-、-CH2＝CH2-； R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C3～C7环烷基、三氟甲基、 C2～C6炔基、4～7元杂环基、C5～C7芳基、5～7元杂芳基；所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫 和氮的杂原子；所述的取代基各自独立地选自下组：卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4 直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷 基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1-C4酰基、酰胺基、磺酰 基、氨基磺酰基、C1-C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子 构成5-7元环； R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C3～C7环烷基、5～12元杂 环基(优选为5～7元杂环基或6元芳基并5～7元杂环基)、C6～C12芳基、5～12元杂芳基、或- Cbz；其中，各个所述杂环基或杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子；所述的取代基各 自独立地选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、C2～C6直链或支链烯基、C2～C6直链或支链炔 基、C1～C6直链或支链烷氧基、C1～C6直链或支链烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲 基、三氟甲基、羧基、巯基、C1-C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基取代的磺酰 基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环； R3为未被取代或者被1-3个取代基取代的C1～C6的亚烷基；所述取代基各自独立 地选自C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3～C7环烷基、 取代或未取代的C6～C12芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选 自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的环烷基、芳基、杂芳基被一个或多个选自卤素、C1～C6 直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧 基、巯基、C1～C4酰基的基团所取代； R4、R5各自独立地选自下组：氢、卤素、C1～C6直链或支链烷基、C2～C6直链或支链 烯基、C2～C6直链或支链炔基、C3-C7环烃基、C1-C6酰基、C5-C7芳基、苄基或者5～7元杂芳 基；所述杂芳基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的芳基、苄基或者5～7元杂 芳基任选地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲 基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基的基团所取代。 在另一优选例中，R1为取代或未取代的苯基，优选为未取代的苯基。 在另一优选例中，R2为苯并含N、O或S的5-6元杂环基，优选为苯并含N的5-6元杂环 基。 在另一优选例中，通式(I)中： Y为-CON(R4)R3-； R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：三氟甲基、炔基、环丙烷基、 环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、苯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基。 在另一优选例中，通式(I)中： 手性碳原子C、C2为S型，手性碳原子C3为S型、R型，或其组合； R3为未被取代或者被1-3个取代基取代的C1～C6的亚烷基；所述取代基各自独立 地选自C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3～C7环烷基； R4、R5各自独立地选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4 直链或支链炔基。 在另一优选例中，通式(I)中： n＝1； R3为未被取代或者被1-3个取代基取代的C1～C3的亚烷基；所述取代基各自独立 地选自下组：C1～C6直链或支链烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基；所述的烷基或环烷基 任选地被一个或多个选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三 氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基中的基团所取代。 在另一优选例中，通式(I)中： n＝0； X为NR5； R1为未被取代或者被1-3个取代基取代的选自下组的基团：环戊烷基、环己烷基、 苯基、噻吩基； R2为未被取代或者被1-3个取代基取代的选自下组的基团：苯基、苯并杂环基、5～ 12元杂芳基；优选地，所述苯并杂环和5～12元杂芳环选自苯并二氧杂环戊烯、吲哚、异噁 唑、2-氢丙吡喃、吡啶、吡唑、二氢咪唑并吡啶、咪唑并吡啶、苯并噻吩、二氢苯并二氧六环、 喹喔林、苯并呋喃、吲唑、苯并咪唑、喹啉； R5选自氢、C1～C4直链或支链烷基、C2～C4直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔 基。 在另一优选例中，所述醛基类化合物选自表A中所示的化合物。 本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述通式(I)所示的化合物的 制备方法，包括步骤： (1)在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，用式II化合物和式Ic化合物反应，得到式Id 化合物；优选地，所述的缩合剂为EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)； (2)在惰性溶剂中，用式Id化合物进行还原反应，得到式Ie化合物；优选地，所述的 还原反应用硼氢化物作为还原剂； (3)在惰性溶剂中，用式Ie化合物进行氧化反应，得到式If化合物，即式(I)化合 物；优选地，所述的氧化反应用Dess-Martin氧化剂或二甲基亚砜和草酰氯作为氧化剂； 上述各式中，各基团的定义如本发明第一方面所述。 在另一优选例中，所述的步骤(3)在碱存在下进行，且所述的碱选自下组：碳酸氢 钠，或三乙基胺。 本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：治疗有效量 的一种或多种本发明第一方面所述通式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐。 本发明的第三方面，提供了一种用于制备治疗或预防肠道病毒感染引起的相关疾 病的药物组合物。 在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制肠道病毒和冠状病毒复制；优选地， 所述的药物组合物用于抑制肠道病毒3C蛋白酶。 在另一优选例中，所述肠道病毒感染引起的相关疾病包括：呼吸道感染、疱疹性咽 峡炎、流行性皮疹病、手足口病或脑膜炎。 本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的通式(I)化合物用于制 备抑制肠道病毒和冠状病毒复制的药物的用途。 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。 具体实施方式 本发明人经过长期而深入的研究，制备得到了一类能够抑制肠道病毒和冠状病毒 复制的式I化合物。且与现有技术中的肠道病毒和冠状病毒复制抑制化合物相比，所述的化 合物具有更高的抑制活性。基于上述发现，发明人完成了本发明。 本发明的一个目的在于提供一种通式(I)所示的醛基类化合物、其药学上可接受 的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体。 本发明的另一个目的在于提供一种上述通式(I)所示化合物的制备方法。 本发明的再一个目的在于提供一种包含治疗有效量的一种或多种上述通式(I)所 示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。 本发明的又一个目的在于提供上述通式(I)所示化合物在制备用于肠道病毒感染 引起的相关的疾病，例如呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、流行性皮疹病、手足口病、脑膜炎等的 药物中的用途。 本发明的化合物可用于抑制肠道病毒和冠状病毒复制，特别是抑制肠道病毒3C蛋 白酶。 术语 在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下 组的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1 ～C10醛基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3 个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、C3～C10环烷基、C1 ～C10烷氧基、氨基。 除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或 S构型，或R构型和S构型的混合物。 术语“C1～C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。 术语“3-8元杂环基”指具有选自下组的1-3个杂原子的3～8元饱和环失去一个氢 原子形成的基团：N、S、O；例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或类似基团。 术语“6-10元芳基”指6～10元芳基失去一个氢原子形成的基团；例如苯基、萘基， 或类似基团。 术语“5-10元杂芳基”指具有选自下组的1-3个杂原子的5～8元芳基失去一个氢原 子形成的基团：N、S、O，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的；例如吡咯基、吡啶 基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、嘧啶基、苯并噻吩基、吲哚基、咪唑并吡啶基、喹啉基或类似基 团。 术语“C1～C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。 术语“C2-C6酯基”指具有2-6个碳原子的R-O-C(＝O)-基团，如-COOCH3、-COOC2H5、- COOC3H7、-COOC4H9，或类似基团。 术语“C2-C6烯基”指具有2-6个碳原子的烯烃失去一个或两个氢原子所形成的基 团，所述的烯烃可以是单烯烃、二烯烃或三烯烃，例如-CH＝CH2、-C2H4＝CH2、-CH＝C2H4，或类 似基团。 术语“卤素”指F、Cl、Br和I。 除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异 构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的 (Z)、(E)异构体和(Z)、(E)的构象异构体。因此本发明的化合物的单个立体化学异构体或其 对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。 术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互 相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H- 吲唑、1H-苯并d咪唑与3H-苯并d咪唑，化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组 而进行互变。 在本文中，形如“C1～C6”，表示该基团可以具有1个至6个碳原子，例如1个、2个、3 个、4个或5个。 式(I)所示的醛基类化合物 本发明提供一种通式(Ⅰ)表示的醛基类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外 消旋体及其混合物或其药学上可接受的盐， 其中，各基团的定义如上所述。 在另一优选例中，n、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为实施例中各个具体化合物所 对应的相应基团。 特别地，本发明所述的醛基类化合物优选自下表A中所示的化合物： 表A 式(I)化合物的制备 本发明还提供了一种具有通式I的化合物的合成方法，具体地，所述的式I化合物 通过下列所示流程进行制备： 步骤a:将叔丁氧羰基谷氨酸二甲酯溶解在溶剂中，-78℃加入碱搅拌，然后加入溴 乙腈，继续搅拌，得化合物Ia，所述溶剂为四氢呋喃或二氧六环；所述碱为六甲基二硅基氨 基锂或二异丙基氨基锂； 步骤b:将Ia溶解在溶剂中，加入催化量二氧化铂，搅拌至原料反应完全，过滤，加 入碱，回流搅拌，得化合物Ib；所述碱为碳酸钠或醋酸钠；所述溶剂为甲醇、氯仿的混合溶 剂； 步骤c:将Ib溶解在溶剂中，搅拌至反应完全，旋干溶剂得化合物Ic；所述溶剂为二 氯甲烷和三氟乙酸混合溶剂； 步骤d:将取代羧酸与Ic溶于溶剂中，在缩合剂辅助下进行缩合反应得到化合物Id； 所述溶剂为二氯甲烷或DMF； 步骤e:将化合物Id溶于溶剂中，加入硼氢化钠，搅拌，得化合物Ie，所述溶剂为甲 醇、四氢呋喃、乙醇； 步骤f:将化合物Ie溶解在溶剂中，加入氧化剂，加入碱，搅拌，得终产物If，所述溶 剂为二氯甲烷或四氢呋喃；所述氧化剂为Dess-Martin氧化剂或二甲基亚砜和草酰氯；所述 碱为碳酸氢钠或三乙基胺； X、Y、R1、R2与前述要求中的定义相同。 含有式(I)化合物的药物组合物 本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自式(Ⅰ)表 示的醛基类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种以及任选地， 药学上可接受的载体，其可用于治疗肠道病毒和冠状病毒复制等相关的疾病。所述药物组 合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。 本发明所述的式(Ⅰ)表示的醛基类化合物、其药用盐、其前药及其水合物和溶剂合 物中的一种或多种，或者上述包含治疗有效量的选自式(Ⅰ)表示的醛基类化合物、其药用 盐、其前药及其水合物和溶剂合物中的一种或多种的药物组合物可以作为肠道病毒3C蛋白 酶抑制剂，用于治疗肠道病毒感染或冠状病毒感染相关疾病。 本发明化合物的药用盐的制备，可以采用化合物的游离碱与无机或有机酸直接成 盐反应进行。无机或有机酸可选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、苦味 酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸和对甲苯磺酸等。 由于本发明化合物具有优异的对肠道病毒和冠状病毒复制的抑制活性，因此本发 明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发 明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与肠道病毒和冠状病毒 复制相关的疾病，例如预防和/或治疗与肠道病毒和冠状病毒复制异常相关的疾病。根据现 有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、流行性皮疹病、手 足口病、脑膜炎等。 本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受 的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显 改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂， 更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。 “药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物 质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合 物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药 学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤 维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝 麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、 润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。 本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂 型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与 下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合 剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例 如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和 碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇 和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸 镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓 冲剂。 固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和 其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的 释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增 溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰 胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物 等。 除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味 剂、矫味剂和香料。 除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯 山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。 用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要 的推进剂一起混合。 本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。 如上所述的根据本发明的化合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通 过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径，更优选为口服。日剂量优选为0.01～200mg/ kg体重，一次性服用，或0.01～100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳 剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适 合的剂量。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技 能范围之内的。 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。 在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但 不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质 量为说明依据的。 样品的分析数据由以下仪器测定：核磁共振由GEMINI-300型、Bruker AMX-400型 和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS(四甲基硅烷)为内标，化学位移单位为ppm，耦合常数 单位为Hz；质谱由Finnigan MAT-711型，MAT-95和LCQ-DECA型质谱仪以及IonSpec 4.7Tesla质谱仪测定。 柱层析用硅胶200-300目(青岛海洋化工厂生产)；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的 HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。除另有说明 外，以下实施例中所用常规试剂、药品均购自国药集团。实验中所用试剂及溶剂均按反应具 体情况处理。 实施例1:化合物1的合成 合成路线： 化合物1-3的合成： 氩气保护下，将N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯(1-1)(6g，21.8mmol)溶于60mL无 水四氢呋喃中，于-78℃条件下缓慢滴LiHMDS(1M in THF)的四氢呋喃溶液(47mL,47mmol)， 滴加过程保持温度稳定在-78℃，约持续1小时。滴毕后在-78℃条件搅拌1小时。将溴乙腈 (2.79g，23.3mmol)溶于20ml四氢呋喃中，随后将该溶液缓慢滴入到反应体系中，滴加过程 持续1～2小时。控温-78℃，继续反应20小时。THL监测(碱性高锰酸钾显色)反应完毕后，向 反应液中加入3mL甲醇及冰醋酸与四氢呋喃的混合溶液22.7mL(v/v＝1/7.5)淬灭反应，搅 拌10min后升至室温。倾入40mL饱和氯化钠溶液充分搅拌，可见反应体系分层。分离有机层， 并用乙酸乙酯(EA)萃取水相，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(Flash,PE:EA ＝4:20)得到淡黄色油状物1-33.9g，收率为58％。 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.23(d,J＝9.0Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.77(s,1H), 3.76(s,1H),2.89-2.69(m,3H),2.20-2.14(m,2H),1.45(s,9H)ppm. ESI-MS m/z 215M+H-boc+. 化合物1-5的合成： 将化合物1-3(5g，15.9mmol)溶于3mL氯仿和50mL甲醇的混合溶液中，加入二氧化 铂(0.3g)，在氢气条件下，室温搅拌。TLC监测(碱性高锰酸钾)反应完全后减压抽滤，滤液蒸 干，补加入甲醇50mL，乙酸钠(8.46g，31.8mmol)，加热回流，约12小时反应完全。反应液减压 浓缩，残留物用乙酸乙酯/饱和氯化钠萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析(Flash,PE:EA＝8:20) 得无色油状物1-5(2.6g)，收率为57％。 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.02(br,1H),5.49(d,J＝7.8Hz,1H),4.33-4.27(m,1H), 3.72(s,3H),3.36-3.31(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.16-2.06(m,1H),1.89-1.77(m,2H), 1.41(s,9H)ppm. ESI-MS m/z 309M+Na+. 化合物1-6的合成： 将化合物1-5(2.6g)溶于三氟乙酸的二氯甲烷溶液(1/1,v/v)中，室温搅拌1小时， 浓缩后加入二氯甲烷100ml，饱和碳酸钠溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物 1-6(2.7g)，收率99％。 化合物1-9的合成： 将Cbz-缬氨酸(1.26g,5mmol)和EDCI(1.36g,6mmol)、HOBt(0.822g,6mmol)加入到 80ml二氯甲烷溶液中，室温搅拌30min。随后加入苯丙氨酸甲酯(0.896g,5mmol)，滴入1.2当 量的三乙胺，室温下搅拌。TLC监测(紫外)反应完全后采用二氯甲烷萃取，经稀盐酸、饱和碳 酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤后，合并有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后得白色粘稠状固体 1.8g，产率90％。 化合物1-10的合成： 将1-9(1.8g,4.36mmol)溶于80ml甲醇中，加入0.2g的Pd/C，氢气环境下室温搅拌。 约24小时后反应完全。利用硅藻土抽滤反应液，浓缩得到化合物1-101.15g,产率94.7％。 化合物1-13的合成： 将酸1-11(5mmol)和EDCI(1.36g,6mmol)、HOBt(0.822g,6mmol)加入到30ml二氯甲 烷溶液中，室温搅拌30min。随后加入1-10(5mmol)，滴入1.2当量的三乙胺，室温下搅拌。TLC 监测(紫外)反应完全后采用二氯甲烷萃取，经稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗 涤后，合并有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得白色油状物质，可直接用于下步反应。 将上步制得油状中间体溶解于甲醇/水(1:2,v/v)的混合溶液中，加入3当量的1M 氢氧化钠水溶液，室温下搅拌。TLC监测(紫外)反应完全后，调节pH至-2，乙酸乙酯萃取，饱 和氯化钠溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体1.4g，收率61.5％。 化合物1-14的合成： 将1-13(592mg,1.3mmol)和中间体1-6(242mg,1.3mmol)溶于20mlDMF溶液中，随后 加入缩合剂HATU(592mg,1.6mmol)和1.2当量的三乙胺，室温下搅拌。TLC监测(紫外)反应完 全后，使用乙酸乙酯/饱和氯化铵溶液萃取，经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，浓缩有 机层。通过快速柱色谱(CH2Cl2:MeOH＝30:1)分离后，得到淡黄色油状产物1-14320mg，收率 39.5％。 化合物1-15的合成： 将1-14(320mg,0.51mmol)溶于20ml甲醇中，分批缓慢加入硼氢化钠(107mg, 2.9mmol)，室温下搅拌约2小时反应完全。待反应完毕后，加入约20ml饱和食盐水淬灭反应， 浓缩掉反应体系甲醇后，加入二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥 后，浓缩得到淡黄色油状物质1-15，可直接用于下步反应。 化合物1的合成： 将中间体1-15(173mg,0.29mmol)溶于20ml二氯甲烷溶于中，加入戴斯-马汀氧化 剂(147mg,0.35mmol)和碳酸氢钠固体(29mg,0.35mmol)，在室温下搅拌。TLC监测(紫外)反 应完全后，抽滤反应体系，所得滤液用饱和碳酸氢钠溶于萃取，有机层经饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后浓缩。经快速柱色谱(CH2Cl2:MeOH＝20:1)分离纯化，得到白色固体粉末 化合物1共62mg，产率35.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.45-9.36(m,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.18 (m,8H),7.03-6.98(m,1H),6.54-6.18(m,1H),5.18-4.90(m,1H),4.61(m,2H),4.49-4.14 (m,2H),3.48-3.13(m,4H),2.65(m,1H),2.44-2.28(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.02-1.64 (m,3H),0.92(m,6H).ESI-MS m/z 595.22M+H+. 实施例2:化合物2的合成 用化合物1-11替换实施例1中的酸1-13，合成方法参考化合物1的合成，得到化合 物2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.32-9.26(m,1H),7.81(m,1H),7.54-7.18(m,8H),7.13- 6.91(m,1H),6.44-6.08(m,1H),5.15-4.90(m,1H),4.65(m,2H),4.47-4.04(m,2H),3.45- 3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MSm/z 496.15M +H+. 实施例3:化合物3的合成 用化合物3-1替换实施例1中的1-11，合成方法参考化合物1的合成，得到化合物3 。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52-9.43(m,1H),7.54-7.25(m,5H),6.47-6.18(m,2H),5.15- 4.96(m,1H),4.47-4.04(m,2H),3.45-3.03(m,4H),2.65(m,1H),2.54-2.30(m,4H),2.24- 2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H),0.92(m,6H).ESI-MS m/z 512.24M+H+. 实施例4:化合物4的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物4 。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.54-7.25(m,9H),6.99-6.85(m,2H),6.47- 6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H), 2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 447.20M+H+. 实施例5:化合物5的合成 用化合物5-1替换实施例1中的1-11，合成方法参考化合物1的合成，得到化合物5 。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52-9.39(m,1H),7.64-7.17(m,8H),6.47-6.18(m,1H),6.070 (s,2H),5.14-4.96(m,1H),4.45-4.04(m,2H),3.45-3.03(m,4H),2.65(m,1H),2.54-2.30 (m,1H),2.25-2.08(m,1H),2.12-1.44(m,3H),0.96(m,6H).ESI-MS m/z551.24M+H+. 实施例6:化合物6的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物6 。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.34(m,1H),7.54-7.25(m,9H),6.99-6.85(m,2H),6.47- 6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,2H),3.45-3.03(m,4H),2.65(m,1H),2.54- 2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H),0.92(m,6H).ESI-MS m/z546.26M+H+. 实施例7:化合物7的合成 用化合物5-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物7 。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52-9.41(m,1H),7.64-7.17(m,8H),6.47-6.18(m,1H),6.07 (s,2H),5.14-4.96(m,1H),4.45-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H),2.25- 2.08(m,1H),2.12-1.44(m,3H).ESI-MS m/z 452.17M+H+. 实施例8:化合物8的合成 用化合物8-1替换实施例1中的1-11，合成方法参考化合物1的合成，得到化合物8 。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58-9.42(m,1H),8.78(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.25(m,5H), 6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,2H),3.91(s,3H),3.45-3.03(m,4H), 2.65(m,1H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H),0.94(m,6H).ESI-MS m/z 511.26M+H+. 实施例9:化合物9的合成 用化合物9-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物9 。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.48-9.36(m,1H),8.78(s,1H),8.68(s,1H),7.92(s,1H),7.54- 7.15(m,5H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,2H),3.45-3.03(m,4H), 2.65(m,1H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H),0.94(m,6H).ESI-MS m/z 526.24M+H+. 实施例10:化合物10的合成 用化合物9-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 10。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.45(m,1H),8.80(s,1H),8.65(s,1H),7.89(s,1H), 7.54-7.15(m,5H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m, 4H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z427.17M+H+. 实施例11:化合物11的合成 用化合物8-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 11。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58-9.42(m,1H),8.78(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.25(m, 5H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.87(s,3H),3.45-3.03(m, 4H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z427.17M+H+. 实施例12:化合物12的合成 化合物12-3的合成： 将D-苯丙氨酸(5g，30.3mmol)溶于60mL 48％的氢溴酸中，降温至0℃分批加入亚 硝酸钠(2.6g，37.5mmol)，控温搅拌1小时，升至室温，继续反应10小时。反应完毕，乙酸乙酯 萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得无色油状化合物12-3 5.75g，收率为 83％。 化合物12-4的合成： 将化合物12-3(4g)溶于30mL甲醇中，加入1mL浓硫酸，加热，升温至70℃，反应2小 时。浓缩蒸除甲醇，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层 析得无色油状物12-4，3.95g，收率为93％。 化合物12-5的合成： 将L-苄氧羰基缬氨酸(3g，11.9mmol)溶于15mL无水四氢呋喃中，氩气保护，加入1， 1’-二羰基咪唑(CDI，2.13g，13.1mmol)，室温搅拌1小时，降温至-78℃，待用。用10mL四氢呋 喃将二异丙基胺基锂溶液(2当量LDA四氢呋喃溶液，19mL)稀释后，氩气保护，降温至-78℃， 加入乙酸叔丁酯(4.87g，42mmol)，搅拌1小时。加入L-苄氧羰基缬氨酸与CDI的反应液，控 温-78℃，继续反应2小时。加入2mL水淬灭，升至室温，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，柱层析得黄色油状物12-5 2.1g，收率为60％。 化合物12-6的合成： 将化合物12-4(2g，8.23mmol)溶于30mL THF中，加入化合物12-5(5.75g， 16.5mmol)，碳酸钾(2.56g，18.54mmol)，四丁基碘化铵(200mg)，室温反应36小时。将反应液 倾入60mL水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得化合物12-6 1.26g，收率为30％。 化合物12-7的合成： 将化合物12-6(1.26g，2.47mmol)溶于15mL三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液(v/v ＝3/1)中，控温30℃，反应4小时。浓缩，加入10mL水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫 酸钠干燥，浓缩，柱层析得化合物12-7 760mg，收率为75％。 化合物12-8的合成： 将化合物12-7(0.76g，1.85mmol)溶于20mL甲醇中，加入10％Pd-C(80mg)， 排出空气，通入氢气，室温搅拌10小时。抽滤，浓缩得化合物12-8 0.44g，收率为 85％。 化合物12的合成： 用化合物8-1替换实施例1中的酸1-11，化合物12-8替换实施例1中的1-10，合成方 法参考化合物1的合成，得到化合物12。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.56-9.41(m,1H),8.79 (s,1H),7.90(s,1H),7.54-7.18(m,5H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04 (m,2H),3.91(s,3H),3.45-3.03(m,5H),2.65-2.57(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16 (m,1H),2.12-1.54(m,3H),0.94(m,6H).ESI-MS m/z 510.26M+H+. 实施例13:化合物13的合成 用化合物5-1替换实施例12中的8-1，合成方法参考化合物12的合成，得到化合物 13。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52-9.41(m,1H),7.64-7.17(m,8H),6.47-6.18(m,1H),6.08 (s,2H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,2H),3.45-3.03(m,5H),2.65-2.57(m,2H),2.54- 2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H),0.94(m,6H).ESI-MS m/z 550.25M+H +. 实施例14:化合物14的合成 用化合物14-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72–9.08(m,1H),8.34–8.21(m,2H),8.16–8.10(m,1H),8.06– 7.94(m,2H),7.42(ddd,J＝15.1,6.6,4.7Hz,2H),7.29(dd,J＝13.9,2.0Hz,2H),7.18–7.12 (m,2H),6.51(dd,J＝36.8,13.4Hz,1H),5.04(tt,J＝15.2,7.6Hz,1H),4.47–4.18(m,1H), 3.24(dd,J＝14.3,7.5Hz,4H),2.24–2.16(m,1H),2.01–1.83(m,3H),1.76–1.60(m,2H) .ESI-MS m/z 526.10M+H+. 实施例15:化合物15的合成 用化合物15-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 15。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(dd,J＝53.9,44.1Hz,1H),8.34–8.18(m,1H),7.40– 7.28(m,3H),7.26–7.19(m,4H),6.87(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.80–6.61(m,1H),5.69(dd,J ＝9.7,6.1Hz,1H),5.05–4.92(m,1H),4.36(dt,J＝8.5,5.1Hz,5H),3.49(s,1H),3.34–3.24 (m,3H),3.20–3.09(m,1H),2.35–2.25(m,1H),1.86(dddd,J＝20.6,17.0,13.2,4.2Hz,3H) .ESI-MS m/z 466.19M+H+. 实施例16:化合物16的合成 用化合物16-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 16。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68–9.22(m,1H),8.61–8.18(m,1H),7.92–7.67(m,4H), 7.44–7.35(m,2H),7.31–7.27(m,2H),7.25–7.15(m,2H),7.13–6.99(m,1H),6.08–5.81(m, 1H),5.12–4.97(m,1H),4.48–4.21(m,1H),3.50–3.13(m,5H),2.38–2.16(m,2H),2.02–1.84 (m,2H).ESI-MS m/z 464.16M+H+. 实施例17:化合物17的合成 用化合物17-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 17。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56–9.25(m,1H),8.23–7.99(m,2H),7.68–7.61(m,1H), 7.28(dd,J＝7.4,6.1Hz,3H),7.26–7.20(m,2H),7.01–6.94(m,1H),6.89(dd,J＝15.2, 7.3Hz,1H),6.04(dd,J＝78.3,34.4Hz,1H),5.03(dq,J＝10.5,7.3Hz,1H),4.34–4.23(m, 5H),3.50–3.34(m,1H),3.32–3.23(m,3H),3.18–3.08(m,1H),2.37–2.21(m,1H),2.00–1.85 (m,2H),1.77–1.69(m,1H).ESI-MS m/z 466.19M+H+. 实施例18:化合物18的合成 用化合物18-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61-9.48(m,1H),9.46-9.20(m,1H),8.63-8.42(m,2H),8.24- 7.93(m,2H),7.89-7.78(m,2H),7.34-7.27(m,3H),7.24-7.17(m,1H),6.54-6.18(m,1H), 5.18-4.90(m,1H),4.49–4.14(m,1H),3.48-3.13(m,4H),2.44-2.28(m,1H),2.26-2.17(m, 1H),2.02-1.64(m,3H).ESI-MS m/z 460.19M+H+. 实施例19:化合物19的合成 用化合物19-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 19。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53–9.19(m,1H),8.45(ddd,J＝17.0,10.0,5.9Hz,1H), 7.94–7.68(m,1H),7.65(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.51–7.37(m,4H),7.31–7.27(m,4H),7.22 (dd,J＝9.3,4.8Hz,1H),6.32–5.97(m,1H),5.10–5.01(m,1H),4.47–4.07(m,2H),3.51– 3.34(m,1H),3.32–3.18(m,4H),2.37–2.21(m,1H),1.92–1.83(m,2H).ESI-MS m/z 448.18 M+H+. 实施例20:化合物20的合成 用化合物20-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 20。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),8.32-7.52(m,4H),7.48-7.25(m,5H), 6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m, 1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 448.19M+H+. 实施例21:化合物21的合成 用化合物21-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 21。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),8.72-7.82(m,5H),7.42-7.25(m,5H), 6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m, 1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 460.19M+H+. 实施例22:化合物22的合成 用化合物22-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 22。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.79–12.45(m,1H),9.53–9.29(m,1H),9.11–8.80(m, 1H),8.54–8.17(m,2H),8.01–7.68(m,2H),7.55–7.42(m,1H),7.35–7.27(m,3H),7.22–7.15 (m,2H),6.57(dd,J＝27.5,23.5Hz,1H),5.24–4.99(m,1H),4.35–4.22(m,1H),3.48–3.23 (m,3H),2.98–2.60(m,2H),2.25(ddd,J＝13.0,12.4,5.9Hz,1H),2.14–2.06(m,1H),1.94– 1.81(m,2H).ESI-MS m/z 448.19M+H+. 实施例23:化合物23的合成 用化合物23-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 23。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54–9.26(m,1H),8.43(ddd,J＝11.5,10.8,4.1Hz,1H), 8.04(dddd,J＝36.5,9.5,5.8,1.9Hz,2H),7.74–7.60(m,1H),7.45–7.27(m,5H),7.25–7.14 (m,2H),7.03–6.82(m,1H),6.61(s,1H),6.00(d,J＝53.6Hz,1H),5.15–5.00(m,1H),4.49– 4.22(m,1H),3.36–3.19(m,3H),2.35–2.20(m,2H),2.05–1.95(m,2H),1.84–1.72(m,2H) .ESI-MS m/z 447.19M+H+. 实施例24:化合物24的合成 用化合物24-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 24。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.52-7.18(m,10H),6.35-6.18(m,1H), 5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.99(s,3H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H), 2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 461.21M+H+. 实施例25:化合物25的合成 用化合物25-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 25。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.52-7.18(m,9H),6.35-6.18(m,1H), 5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m, 1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 465.19M+H+. 实施例26:化合物26的合成 用化合物26-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 26。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.52-7.18(m,9H),6.35-6.18(m,1H), 5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H),2.28(s,3H), 2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 461.21M+H+. 实施例27:化合物27的合成 用化合物27-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 27。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.52-7.18(m,9H),6.35-6.18(m,1H), 5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.83(s,3H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H), 2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 477.21M+H+. 实施例28:化合物28的合成 用化合物28-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 28。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.52-7.18(m,8H),6.35-6.18(m,1H), 5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m, 1H),2.12-1.54(m,6H).ESI-MS m/z 462.20M+H+. 实施例29:化合物29的合成 用化合物29-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 29。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.72(s,1H),7.52-7.18(m,8H),6.35-6.18 (m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H),2.24- 2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 481.16M+H+. 实施例30:化合物30的合成 用化合物30-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 30。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),8.85-7.87(m,6H),7.52-7.18(m,5H), 6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m, 1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 459.20M+H+. 实施例31:化合物31的合成 用化合物31-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 31。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),8.98-7.96(m,5H),7.52-7.18(m,5H), 6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m, 1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 527.18M+H+. 实施例32:化合物32的合成 用化合物32-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 32。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),8.31-7.86(m,5H),7.52-7.18(m,5H), 6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m, 1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 537.11M+H+. 实施例33:化合物33的合成 用化合物33-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 33。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.82-7.64(m,4H),7.52-7.18(m,5H), 6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.63(s,3H), 2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z474.21M+H+. 实施例34:化合物34的合成 用化合物18-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物34。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61-9.48(m,1H),9.46-9.20 (m,1H),8.63-8.42(m,2H),8.24-7.93(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.35-6.18(m,1H),5.15- 4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H), 2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MS m/z466.24M+H+. 实施例35:化合物35的合成 用化合物18-1替换实施例2中的1-11，化合物35-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物35。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61-9.48(m,1H),9.46-9.20 (m,1H),8.63-8.42(m,2H),8.24-7.93(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.35-6.18(m,1H),5.15- 4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H), 2.12-1.57(m,5H),1.55-1.35(m,9H).ESI-MS m/z452.22M+H+. 实施例36:化合物36的合成 用化合物5-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物36。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.54-9.47(m,1H),7.64- 7.17(m,3H),6.37-6.18(m,1H),6.07(s,2H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45- 3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H) .ESI-MS m/z 458.22M+H+. 实施例37:化合物37的合成 用化合物15-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物37。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.51-9.43(m,1H),7.68- 7.13(m,3H),6.37-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,5H),3.45-3.03(m,2H), 2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MS m/z 471.24M+H+. 实施例38:化合物38的合成 用化合物17-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物38。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.55-9.47(m,1H),7.68- 7.13(m,3H),6.32-6.11(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,5H),3.45-3.03(m,2H), 2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MS m/z 471.24M+H+. 实施例39:化合物39的合成 用化合物39-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 39。δ9.51-9.46(m,1H),7.56-8.12(m,4H),7.25-7.43(m,5H),6.35-6.13(m,1H),5.14-4.95 (m,1H),4.46-4.04(m,1H),3.44-3.02(m,4H),2.51-2.31(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.12- 1.89(m,3H)，1.79(s,3H).ESI-MS m/z 462.21M+H+. 实施例40:化合物40的合成 用化合物40-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 40。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.51-9.46(m,1H),7.59-8.17(m,4H),7.25-7.51(m,5H), 6.37-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.75-3.03(m,4H),2.54-2.30(m, 1H),2.24-2.16(m,1H),2.27-1.52(m,3H).ESI-MS m/z 466.18M+H+. 实施例41:化合物41的合成 用化合物41-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 41。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.49-9.43(m,1H),7.59-8.18(m,4H),7.21-7.49(m,5H), 6.37-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.75-3.03(m,4H),2.54-2.30(m, 1H),2.24-2.16(m,1H),2.27-1.52(m,3H).ESI-MS m/z 482.15M+H+. 实施例42:化合物42的合成 用化合物42-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 42。δ9.50-9.44(m,1H),7.52-8.13(m,4H),7.18-7.47(m,5H),6.37-6.13(m,1H),5.15-4.95 (m,1H),4.48-4.04(m,1H),3.51(s,3H),3.44-3.02(m,4H),2.51-2.31(m,1H),2.27-2.18 (m,1H),2.12-1.89(m,3H).ESI-MS m/z 478.20M+H+. 实施例43:化合物43的合成 用化合物39-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物43。δ9.51-9.46(m,1H),7.45-8.07(m,4H),6.35-6.13(m, 1H),5.14-4.95(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16 (m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.79(s,3H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MS m/z468.25M+H+. 实施例44:化合物44的合成 用化合物42-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物44。δ9.50-9.44(m,1H),7.45-8.07(m,4H),6.37-6.13(m, 1H),5.15-4.95(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.51(s,3H),3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m, 1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MSm/z 484.25M+H+. 实施例45:化合物45的合成 用化合物14-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物45。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.56-9.42(m,1H),7.42- 8.13(m,4H),6.37-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,2H), 2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MS m/z 532.15M+H+. 实施例46:化合物46的合成 用化合物46-1替换实施例2中的1-11，合成方法参考化合物2的合成，得到化合物 46。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.55-7.13(m,8H),6.35-6.18(m,1H), 5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m, 1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 515.12M+H+. 实施例47:化合物47的合成 用化合物24-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物47。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.52- 7.18(m,5H),6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.99(s,3H),3.45- 3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H) .ESI-MS m/z 467.26M+H+. 实施例48:化合物48的合成 用化合物48-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物48。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.52- 7.18(m,4H),6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.99(s,3H),3.81(s, 3H),3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41 (m,11H).ESI-MS m/z 497.26M+H+. 实施例49:化合物49的合成 用化合物24-1替换实施例2中的1-11，化合物49-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物49。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.55- 7.13(m,9H),6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.99(s,3H),3.45- 3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,4H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MSm/z 475.23M +H+. 实施例50:化合物50的合成 用化合物26-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物50。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.52- 7.18(m,4H),6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,2H), 2.54-2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H) .ESI-MS m/z 467.26M+H+. 实施例51:化合物51的合成 用化合物46-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物51。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),7.55- 7.13(m,3H),6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,2H), 2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MS m/z 521.44M+H+. 实施例52:化合物52的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物52。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.54- 7.25(m,4H),6.99-6.85(m,2H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H), 3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m, 11H).ESI-MS m/z 453.24M+H+. 实施例53:化合物53的合成 用化合物3-1替换实施例2中的1-11，化合物35-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物53。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58-9.42(m,1H),6.23(m, 1H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.87(s,3H),3.45-3.03(m, 2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.57(m,5H),1.55-1.35(m,9H).ESI-MS m/ z 405.21M+H+. 实施例54:化合物54的合成 用化合物3-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物54。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58-9.42(m,1H),6.23(m, 1H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.87(s,3H),3.45-3.03(m, 2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MS m/z 419.23M+H+. 实施例55:化合物55的合成 用化合物1-1替换实施例2中的1-11，化合物35-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物55。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.32-9.26(m,1H),7.81(m, 1H),7.54-7.18(m,2H),7.13-6.91(m,1H),6.44-6.08(m,1H),5.15-4.90(m,1H),4.65(m, 2H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.57 (m,5H),1.55-1.35(m,9H).ESI-MS m/z 488.19M+H+. 实施例56:化合物56的合成 用化合物30-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物56。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.50-9.42(m,1H),8.85- 7.87(m,6H),6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,2H), 2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MS m/z 465.24M+H+. 实施例57:化合物57的合成 用化合物57-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物57。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52-9.45(m,1H),8.80- 7.65(m,6H),6.35-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,2H), 2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m,11H).ESI-MS m/z 465.24M+H+. 实施例58:化合物58的合成 用化合物18-1替换实施例2中的1-11，化合物58-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物58。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61-9.48(m,1H),9.46-9.20 (m,1H),8.63-8.42(m,2H),8.24-7.93(m,3H),7.89-7.78(m,2H),7.34-7.27(m,4H),7.24- 7.17(m,2H),6.54-6.18(m,1H),5.18-4.90(m,1H),4.49–4.14(m,1H),3.48-3.13(m,4H), 2.44-2.28(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.02-1.64(m,3H).ESI-MS m/z 466.15M+H+. 实施例59:化合物59的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，化合物59-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物59。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.54- 7.25(m,4H),6.99-6.85(m,2H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H), 3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,12H).ESI-MS m/z 425.21M+H+. 实施例60:化合物60的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，化合物60-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物60。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.54- 7.25(m,4H),6.99-6.85(m,2H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H), 3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),0.5-0.7(m, 5H).ESI-MS m/z 411.20M+H+. 实施例61:化合物61的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，化合物61-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物61。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.54- 7.25(m,4H),6.99-6.85(m,2H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H), 3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.62-1.41(m, 10H).ESI-MS m/z 471.23M+H+. 实施例62:化合物62的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，化合物62-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物62。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.54- 7.25(m,4H),6.99-6.85(m,2H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H), 3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.32-1.49(m, 9H).ESI-MS m/z 489.22M+H+. 实施例63:化合物63的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，化合物63-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物63。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.54- 7.25(m,4H),6.99-6.85(m,2H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H), 3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,5H),1.34-1.53(m, 9H).ESI-MS m/z 489.22M+H+. 实施例64:化合物64的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，化合物64-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物64。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.54- 7.25(m,4H),7.03-7.18(m,3H),6.99-6.85(m,2H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H), 4.47-4.04(m,1H),3.45-3.03(m,4H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m, 3H).ESI-MS m/z 483.18M+H+. 实施例65:化合物65的合成 用化合物65-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物65。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.31-9.46(m,1H),7.36- 7.89(m,3H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H),3.93(s,3H),3.87(s, 3H),3.83(s,3H),3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m, 5H),1.34-1.53(m,11H).ESI-MS m/z 543.27M+H+. 实施例66:化合物66的合成 用化合物4-1替换实施例2中的1-11，化合物66-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物66。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.54- 7.25(m,4H),6.99-6.85(m,2H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H), 3.45-3.03(m,2H),2.54-2.30(m,3H),2.24-2.16(m,1H),2.12-1.54(m,3H).ESI-MS m/z 438.15M+H+. 实施例67:化合物67的合成 用化合物67-1替换实施例2中的1-11，化合物34-1替换实施例2中的1-8，合成方法 参考化合物2的合成，得到化合物67。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46-9.31(m,1H),7.56- 7.25(m,3H),6.99-6.85(m,2H),6.47-6.18(m,1H),5.15-4.96(m,1H),4.47-4.04(m,1H), 3.45-3.03(m,2H),218D;201203 上海市浦东新区张江祖冲之路555号CN201511030933.6柳红;年永;李建;饶福·希尔根菲尔德;林岱宗;刘海龙;周宇;蒋华良;陈凯先1.一种通式(I)所示的醛基类化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体：其中，手性碳原子C、C2、C*3各自独立地为S型、R型，或其组合；n＝0或1；X为CH2或者NR5；Y为选自下组的连接基团：-CON(R4)R3-、-CH2＝CH2-；R1选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C3～C7环烷基、三氟甲基、C2～C6炔基、4～7元杂环基、C5～C7芳基、5～7元杂芳基；所述杂环基和杂芳基各自含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子；所述的取代基各自独立地选自下组：卤素、C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烯基、C2～C4直链或支链炔基、C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4直链或支链烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1-C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；R2选自未被取代或者被1-3个取代基取代的以下基团：C3～C7环烷基、5～12元杂环基(优选为5～7元杂环基或6元芳基并5～7元杂环基)、C6～C12芳基、5～12元杂芳基、或-Cbz；其中，各个所述杂环基或杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子；所述的取代基各自独立地选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、C2～C6直链或支链烯基、C2～C6直链或支链炔基、C1～C6直链或支链烷氧基、C1～C6直链或支链烷基羰氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、羟甲基、三氟甲基、羧基、巯基、C1-C4酰基、酰胺基、磺酰基、氨基磺酰基、C1-C4烷基取代的磺酰基，或者两个相邻的取代基连同与其连接的碳原子构成5-7元环；R3为未被取代或者被1-3个取代基取代的C1～C6的亚烷基；所述取代基各自独立地选自C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C3～C7环烷基、取代或未取代的C6～C12芳基、取代或未取代的5～12元杂芳基，所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的环烷基、芳基、杂芳基被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基的基团所取代；R4、R5各自独立地选自下组：氢、卤素、C1～C6直链或支链烷基、C2～C6直链或支链烯基、C2～C6直链或支链炔基、C3-C7环烃基、C1-C6酰基、C5-C7芳基、苄基或者5～7元杂芳基；所述杂芳基含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子；其中，所述的芳基、苄基或者5～7元杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基的基团所取代。审中CN106928206A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制泰博特克药品有限公司C07D493/04;A61K31/34;A61P31/12刘冬 李炳爱IE(爱尔兰)本发明提供具有结构（Ⅰ）的化合物及其制备方法，和用于此方法的中间体。200602242008022020121114中国专利代理(香港)有限公司WO01/24240A,2001.04.05,全文.C07D493/041.一种具有式(I)的化合物或其立体异构体， 或其盐的形式。 2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是下列立体异构体 之一 3.权利要求1或2中所述的化合物的制备方法，它包括使具有式(II) 的化合物经受醇去保护条件，并使如此形成的去保护的中间体经受分 子内环化，得到式(I)化合物 在式(II)中 X和Y为C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基； R1和R2可结合在一起形成由-R1-R2-表示的二价烃基； R3和R4可结合在一起形成由-R3-R4-表示的二价烃基。 4.权利要求3中所述的方法，它进一步包括氧化具有式(III)的化合 物，得到式(II)化合物 在式(III)中 X和Y为C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基； R1和R2可结合在一起形成由-R1-R2-表示的二价烃基； R3和R4可结合在一起形成由-R3-R4-表示的二价烃基。 5.权利要求4中所述的方法，它进一步包括使具有式(IV)的化合 物硼氢化 其中 X和Y为C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基； R1和R2可结合在一起形成由-R1-R2-表示的二价烃基； R3和R4可结合在-起形成由-R3-R4-表示的二价烃基； 并随后氧化这样形成的硼氢化的中间体，得到式(III)化合物。 6.一种具有式(II)的化合物或其立体异构体，或其盐的形式 其中 X和Y为C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基； R1和R2可结合在一起形成由-R1-R2-表示的二价烃基； R3和R4可结合在一起形成由-R3-R4-表示的二价烃基。 7.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物是下列立体异构体 之一 8.权利要求6或7中所述的化合物的制备方法，它包括氧化具有式 (III)的化合物，得到式(II)化合物， 在式(III)中 X和Y为C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基； R1和R2可结合在一起形成由-R1-R2-表示的二价烃基； R3和R4可结合在一起形成由-R3-R4-表示的二价烃基。 9.一种具有式(III)的化合物或其立体异构体，或其盐的形式， 其中 X和Y为C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基； R1和R2可结合在一起形成由-R1-R2-表示的二价烃基； R3和R4可结合在一起形成由-R3-R4-表示的二价烃基。 10.根据权利要求9的化合物，其中所述化合物是下列立体异构体 之一 11.权利要求9或10中所述的化合物的制备方法，它包括使具有式 (IV)的化合物硼氢化 其中 X和Y为C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基； R1和R2可结合在一起形成由-R1-R2-表示的二价烃基； R3和R4可结合在一起形成由-R3-R4-表示的二价烃基； 并随后氧化这样形成的硼氢化的中间体，得到式(III)化合物。 12.根据权利要求6、7、9或10中任一项的化合物，其中的R1、 R2、R3和R4独立选自-H、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20烷氧基烷基、 C7-20烷氧基芳基、C2-20炔基、C3-30环烷基、C4-30(环烷基)烷基、C4-30(环 烯基)烷基、C9-30(环炔基)烷基、C3-30环烯基、C4-30环炔基、C7-30芳烷基、 C7-30烷基芳基、C6-30芳基、C6-30杂环烷基、C6-30烷基杂环基和C5-30杂环 基。 13.根据权利要求3、4、5、8或11中任一项的方法，其中的R1、 R2、R3和R4独立选自-H、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20烷氧基烷基、 C7-20烷氧基芳基、C2-20炔基、C3-30环烷基、C4-30(环烷基)烷基、C4-30(环 烯基)烷基、C9-30(环炔基)烷基、C3-30环烯基、C4-30环炔基、C7-30芳烷基、 C7-30烷基芳基、C6-30芳基、C6-30杂环烷基、C6-30烷基杂环基和C5-30杂环 基。 14.根据权利要求6、7、9或10中任一项的化合物，其中的R1、 R2、R3和R4独立选自-H、伯或仲C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C5-10芳基、C5-7环烷基、C5-11环烷基C1-6烷基、C4-11环 烯基C1-6烷基、C8-12环炔基C1-6烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-11芳 基C1-6烷基、C1-6烷基C6-11芳基、C6-11芳基、C5-12杂环基C1-6烷基、C1-6 烷基C5-12杂环基和C5-12杂环基。 15.根据权利要求3、4、5、8或11中任一项的方法，其中的R1、 R2、R3和R4独立选自-H、伯或仲C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C5-10芳基、C5-7环烷基、C5-11环烷基C1-6烷基、C4-11环 烯基C1-6烷基、C8-12环炔基C1-6烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-11芳 基C1-6烷基、C1-6烷基C6-11芳基、C6-11芳基、C5-12杂环基C1-6烷基、C1-6烷基C5-12杂环基和C5-12杂环基。 16.根据权利要求6、7、9或10中任一项的化合物，其中的R1、 R2、R3和R4都相同。 17.根据权利要求3、4、5、8或11中任一项的方法，其中的R1、 R2、R3和R4都相同。 18.根据权利要求6、7、9或10中任一项的化合物，其中R1、R2、 R3和R4相同并选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、苄基、苯基和甲氧基苯基。 19.根据权利要求3、4、5、8或11中任一项的方法，其中R1、R2、 R3和R4相同并选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、苄基、苯基和甲氧基苯基。 20.权利要求3的方法，其中所述去保护剂选自氢解试剂、氟化物 试剂、酸和碱。 21.权利要求3的方法，其中所述去保护剂选自无机和有机酸。 22.权利要求3的方法，其中所述去保护剂选自磺酸或羧酸。 23.根据权利要求3的方法，其中的去保护发生于任选含有一种或 多种有机溶剂的含水溶液中。 24.根据权利要求4或8的方法，其中的氧化采用Swern、 Pfitzner-Moffatt或Parikh-Doering条件进行。 25.根据权利要求1或2的化合物在制备HIV蛋白酶抑制剂中的用 途。蛋白酶抑制剂前体的合成 发明领域 本发明涉及化合物及其制备方法，这些化合物用于制备蛋白酶 抑制剂，尤其是广谱HIV蛋白酶抑制剂。 发明背景 HIV感染仍是严重的医学难题。目前可得到的HIV药物包括核苷 逆转录酶(RT)抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂以及肽拟似物的蛋白酶 抑制剂。如果单独使用，这些药物的每一种只能短暂地抑制病毒复 制。药效不足、非依从性、有限的组织渗透性和在某些细胞类型中 的特定药物的限制可看作对敏感病毒的不完全抑制。 此外，HIV是极其异质的病毒。这种异质性的临床意义被病毒逃 避免疫学压力、幸免于药物选择压力和适应多种细胞类型和成长条 件的能力所证实。因此，多样性是人免疫缺陷病毒感染的药理控制 或免疫控制的主要障碍。 逆转录病毒生命周期中的一种重要途径是用天门冬氨酸蛋白酶 处理多蛋白前体。例如用HIV蛋白酶处理带HIV病毒的gag-pol蛋白。 用天门冬氨酸蛋白酶恰当地处理前体多蛋白需要装配感染性病毒 体，从而使酸性蛋白酶成为抗病毒治疗的吸引目标。尤其对于HIV治 疗，HIV蛋白酶是有吸引力的目标。 例如，HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常与其它抗HIV化合物，例如核 苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷 酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)或其它蛋白酶抑制剂联合对AIDS患者给 药。尽管这些抗逆转录病毒药是非常有用的，它们仍有共同的局限 性，即，HIV病毒中的靶酶能变异，以致已知药物对这些突变体HIV 病毒变得更少有效，甚至无效。或者，换句话说，HIV病毒对可利用 的药物产日益生增加的抵抗。 为寻找能满足HIV治疗中的医学需要的化合物，已经制备通式(A) 的氨磺酰衍生物，并已发现其具有病毒学广谱，在多重耐药性(fold resistance)方面有一点变化，即，对HIV野生型和HIV突变体株的病毒 抑制活性方面的区别(WO2004003817、WO2003106461、WO 2003097616、WO2003090691、WO2003090690、WO2003078438、 WO2003076413、WO2003070976、WO2003064406、WO 2003057173、WO2003053435、WO2003049746、EP1265073、WO 2002092595、WO2002083657、WO2002081478、WO2001025240、 WO9967417、WO9967254，Ohtaka等ProteinScience(2002)，11(8)， 1908-1916，Gatanaga等JournalofBiologicalChemistry(2002)，277(8)， 952-5961、Ghosh等AntiviralResearch(2002)，54(1)，29-36、Yoshimura 等JournalofVirology(2002)，76(3)，1349-1358、Ghosh等Farmaco(2001)， 56(1-2)，29-32、Ghosh等Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(1998)，8(6)，687-690) 不管本领域所得到的结果如何，对改进的HIV蛋白酶抑制剂一直 存在着需求。如果药物化学的知识能制备化学变异体，就可制备这 类经改良的HIV蛋白酶抑制剂。用六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇作为 中间体，经偶合反应，在本领域制备通式(A)的化合物。正是因为缺 乏如何制备六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的替代变体的知识，妨碍了 进一步开发作为新的和改进的HIV蛋白酶抑制剂的支架的六氢-呋喃 并2，3-b呋喃药效团。 发明概述 根据本发明的第一方面，提供具有结构(I)的、包括其立体异构 体和盐的化合物。 根据本发明的第二方面，提供具有式(II)的、包括其立体异构体 和盐的化合物 其中 X和Y独立选自Si和C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基。 根据本发明的第三方面，提供具有式(III)的、包括其立体异构体 和盐的化合物 其中 X和Y独立选自Si和C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基。 根据本发明的第四方面，提供具有式(IV)的、包括其立体异构体 和盐的化合物 X和Y独立选自Si和C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基。 根据本发明的第五方面，提供具有结构(I)的化合物的制备方法， 它包括使具有式(II)的化合物经受醇去保护条件，从而使所形成的去 保护中间体经历分子内环化。 根据本发明的第六方面，提供具有式(II)的化合物的制备方法， 它包括氧化具有式(III)的化合物。 根据本发明的第七方面，提供具有式(III)的化合物的制备方法， 它包括硼氢化具有式(IV)的化合物，随后氧化这样形成的硼氢化的中 间体。 根据本发明的第八方面，提供具有式(IV)的化合物的制备方法， 它包括使具有式(V)的化合物或其立体异构体或盐与Wittig型试剂反 应， 在式(V)中 X和Y独立选自Si和C；和， R1、R2、R3和R4独立选自-H和单价烃基。 在上述式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物中，R1和R2也可结合在一 起并形成用-R1-R2-表示的二价烃基。同样，R3和R4也可结合在一起并 形成用-R3-R4-表示的二价烃基。 发明详述 术语″立体异构体″指具有相同分子式(相同数量和种类的原子)并 具有相同连接，但在原子的空间排列上有所不同的化合物的家族成 员。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。 用于本文的术语″单价烃基″指任何单价的环、杂环、直链、支链、 饱和或不饱和基团，它含有包含一个或多个氢原子的碳主链，任选 在碳主链中带有一个或多个杂原子。术语″单价烃基″旨在包括如下定 义的术语″烷基″、″链烯基″、″炔基″、″环烷基″、″环烯基″、″环炔基″、 ″烷氧基烷基″、″烷氧基芳基″、″(环烷基)烷基″、″(环烯基)烷基″、″(环 炔基)烷基″、″杂环基烷基″、″烷基杂环基″、″杂环基″、″烷基芳基″、 ″芳烷基″和″芳基″。 用于本文的术语″烷基″，作为基团或基团的一部分，指具有指定 数量的碳原子、任选被卤素取代的直链或支链饱和单价烃基。例如， 作为基团或基团的一部分的C1-3烷基被定义为具有1-3个碳原子的直链 或支链饱和烃基，例如甲基、二氟代甲基、乙基、1-氯代乙基、丙基、 1-甲基乙基等；作为基团或基团的一部分的C1-4烷基被定义为具有1-4 个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-3烷基所指的基团和丁基、 2-溴代丁基等；作为基团或基团的一部分的C2-4烷基被定义为具有2-4 个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如乙基、丙基、2-氯代丙基、1- 甲基乙基、丁基等；作为基团或基团的一部分的C1-6烷基被定义为具 有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-4烷基所定义的基团和 戊基、己基、2-甲基丁基、2-氯-1-甲基丁基等；作为基团或基团的一 部分的C1-9烷基指具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-6烷基所定义的基团和庚基、3-氟-庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2- 甲基庚基、癸基等；作为基团或基团的一部分的C1-10烷基指具有1-10 个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如C1-9烷基所定义的基团和癸 基、2-甲基壬基、4-溴-癸基等；作为基团或基团的一部分的C1-20烷基 指具有1-20个碳原子的直链或支链烃基，例如，对C1-10烷基定义的那 些基团和十一烷基、十二烷基、2-乙基-3-氯十二烷基等。 用于本文的术语″链烯基″，作为基团或基团的一部分，指具有指 定数量的碳原子和碳-碳双键的明显特征的直链或支链不饱和或部分 不饱和单价烃基。例如，作为基团或基团的一部分的术语C2-3链烯基 指，例如具有2或3个碳原子的、含有至少一个双键的烃基，例如， 乙烯基、丙烯基等；作为基团或基团的一部分的术语″C2-5链烯基″指 具有2-5个碳原子、含有至少一个双键的烃基，例如对C2-3链烯基所定 义的基团、丁烯基、戊烯基等；作为基团或基团的一部分的术语″C2-6链烯基″指具有2-6个碳原子的、含有至少一个双键的直链和支链烃 基，例如对C2-5链烯基所定义的基团、己烯基等；C2-20链烯基是具有2-20 个碳原子和具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。 用于本文的术语″炔基″，作为基团或基团的一部分，指具有指定 数量的碳原子和碳-碳三键的明显特征的直链或支链的不饱和或部分 不饱和单价烃基。例如，术语C2-3炔基，作为基团或基团的一部分指 具有例如2或3个碳原子的、含有至少一个三键的烃基，例如，乙炔 基、丙炔基等；术语C2-5炔基，作为基团或基团的一部分，指具有2-5 个碳原子、含有至少一个三键的直链和支链烃基，例如，C2-3炔基所 定义的基团、丁炔基、戊炔基等；术语C2-6炔基，作为基团或基团的 一部分指具有2-6个碳原子、含有至少一个三键的直链和支链烃基， 例如C2-5炔基所定义的基团、己炔基等；C2-20炔基是具有2-20个碳原 子和具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。 用于本文的术语″环烷基″，作为基团或基团的一部分指具有指定 数量的碳原子的环状饱和单价烃基。例如，术语C3-6环烷基，作为基 团或基团的一部分通用于环丙基、环丁基、环戊基、环己基；术语C3-7环烷基，作为基团或基团的一部分通用于环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基；C3-30环烷基是具有3-30个碳原子的环状饱和单价烃 基。 用于本文的术语″环烯基″和″环炔基″，作为基团或基团的一部分 指环状不饱和或部分不饱和单价烃基。环烯基的特征在于至少一个 碳-碳双键，环炔基的特征在于至少一个碳-碳三键。例如，C3-30环烯 基是具有3-30个碳原子和具有至少一个碳-碳双键的环状不饱和单价 烃基。也作为实例，C8-30环炔基是具有8-30个碳原子和具有至少一个 碳-碳三键的环状不饱和或部分不饱和单价烃基。 用于本文的术语″芳基″，作为基团或基团的一部分，指环状芳族 单价烃基，例如任选被一个或多个取代基例如烷基、烷氧基或链烷 二基取代的苯基和萘基。被链烷二基取代的芳基的典型实例有，例 如茚满，链烷二基称为二价烷基。其中芳基包含一个以上的环，环 可为稠合的、双环的或被苯基取代的，例如，联苯基也包括在芳基 的定义内。例如，从上述定义应该清楚，全部芳基不必一定是芳族 的，但它包含至少一个芳族部分，例如，茚满。也作为实例，C6-30芳 基是具有6-30个碳原子的环状芳族烃基。 用于本文的术语″杂环基″，作为基团或基团的一部分，指在这类 环状烃的主链上具有至少一个杂原子的、例如任选被一个或多个取 代基例如烷基或烷氧基取代的、环状饱和、部分饱和或芳族单价烃 基。杂环的实例包括，但不限于，二氢异噁唑基、呋喃基、吡啶基、 苯二酰亚氨基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻 唑基、噁唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷 基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、 哌嗪基、吗啉基、硫代萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、 氧代吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、异吲 唑基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、 萘啶基(napthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪 基、quinoxadinyl、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、 咔啉基等。还作为实例，C5-30杂环基是在这类环状烃的主链上具有至 少一个杂原子和在该环状烃中具有5-30个碳原子的环状芳族或非芳族 单价烃基。 如定义中所述，上述术语可用作较大基团的一部分。 例如，用于本文的术语″(环烷基)烷基″指有环烷基取代基的烷 基。经烷基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C4-30(环 烷基)烷基指具有环烷基取代基的烷基，其中(环烷基)烷基中的碳原 子总数介于4-30的范围。另一实例包括C5-11环烷基C1-6烷基并涉及具 有C5-11环烷基取代基的C1-6烷基。 用于本文的术语″(环烯基)烷基″指具有环烯基取代基的烷基。经 烷基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C4-30(环烯基)烷 基指具有环烯基取代基的烷基，其中在(环烯基)烷基中的碳原子总数 介于4-30的范围。另一实例包括C5-11环烯基C1-6烷基并涉及具有C5-11环 烯基取代基的C1-6烷基。 用于本文的术语″(环炔基)烷基″指具有环炔基取代基的烷基。经 烷基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C9-30(环炔基)烷 基指具有环炔基取代基的烷基，其中在(环炔基)烷基中的碳原子总数 介于9-30的范围。另一实例包括C8-11环炔基C1-6烷基并涉及具有C8-11环 炔基取代基的C1-6烷基。 用于本文的术语″烷氧基烷基″指具有烷氧基(称称为烷基氧基)取 代基的烷基。经烷基连结。烷基和/或烷氧基具有指定数量的碳原子。 例如，C2-20烷氧基烷基指具有烷氧基取代基的烷基，其中烷氧基烷基 中的碳原子总数介于2-20的范围。另一实例包括C1-6烷氧基C1-6烷基和 涉及具有C1-6烷氧基取代基的C1-6烷基。 用于本文的术语″烷氧基芳基″指具有烷氧基取代基的芳基。经芳 基连结。芳基和/或烷氧基具有指定数量的碳原子。例如，C7-20烷氧 基芳基指具有烷氧基取代基的芳基，其中烷氧基芳基中的碳原子总 数介于7-20的范围。另一实例包括C1-6烷氧基-C5-10芳基和涉及具有C1-6烷氧基取代基的C5-10芳基。 用于本文的术语″烷基芳基″指具有芳基取代基的烷基。经芳基连 结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C7-30烷基芳基指具有烷 基取代基的芳基，其中烷基芳基中的碳原子总数介于7-30的范围。另 一实例包括C1-6烷基C5-11芳基和涉及具有C1-6烷基取代基的C5-11芳基。 用于本文的术语″芳烷基″指具有烷基取代基的芳基。经烷基连 结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C7-30芳烷基指具有芳基 取代基的烷基，其中芳烷基中的碳原子总数介于7-30的范围。另一实 例包括C5-11芳基C1-6烷基和涉及具有C5-11芳基取代基的C1-6烷基。 用于本文的术语″烷基杂环基″指具有杂环基取代基的烷基。经杂 环基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C2-30烷基杂环基 指具有烷基取代基的杂环基，其中烷基杂环基中的碳原子总数介于2- 30的范围。另一实例包括C1-6烷基C1-11杂环基和涉及具有C1-6烷基取代 基的C1-11杂环基。 用于本文的术语″杂环基烷基″指具有烷基取代基的杂环基。经烷 基连结。这类基团具有指定数量的碳原子。例如，C2-30杂环基烷基指 具有杂环基取代基的烷基，其中在杂环基烷基中的碳原子总数介于2- 30的范围。另一实例包括C1-11杂环基C1-6烷基和涉及具有C1-11杂环基 取代基的C1-6烷基。 用于本文的术语″二价烃基″指任何二价的环状的、杂环的、直链 的、支链的、饱和或不饱和基团，它含有包含一个或多个氢原子、 任选在碳主链中有一个或多个杂原子的碳主链。术语″二价烃基″旨在 包括术语″链烷二基″、″链烯二基″、″链炔二基″、″环烷二基″、″环烯 二基″和″环炔二基″。 除以二价代替单价外，如对″烷基″那样定义术语″链烷二基″。除 以二价代替单价外，如对″链烯基″那样定义术语″链烯二基″。除以二 价代替单价外，如对″炔基″那样定义术语″链炔二基″。除以二价代替 单价外，如对″环烷基″那样定义术语″环烷二基″。除以二价代替单价 外，如对″链烯基″那样定义术语″环烯二基″。除以二价代替单价外， 如对″炔基″那样定义术语″环炔二基″。 用于本文的术语″取代″打算包括有机化合物的可允许的所有取代 基。在广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状 的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。对 于适当的有机化合物，可允许的取代基可为一个或多个，且为相同 或不同的。为本发明的目的，杂原子例如氮可具有本文所述的有机 化合物的氢取代基和/或任何可允许的取代基，取代基满足杂原子的 化合价。本发明不打算以任何方式受有机化合物的可允许取代基限 制。 用于本文的术语″杂原子″包括N、O和S。 根据本发明的化合物及其中间体可以它们的碱形式或盐形式出 现。所有的盐，无论是否为药学上可接受的都包括在本发明的范围 内。 例如，采用适当的酸，例如，无机酸例如氢卤酸，例如氢氯酸 或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或例如，有机酸例如，乙酸、 丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、 富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸，乙磺酸、苯磺酸、对甲 苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸；或 例如，采用有机和无机碱形成碱盐形式，例如，铵盐、季铵盐、碱 和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例 如苯乍生、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴明盐和例如，与氨基酸的盐， 例如，精氨酸、赖氨酸等，可方便地制备根据本发明的化合物及其 中间体能形成的盐形式。 可通过用适当的碱处理，将所述酸的加成盐形式转化成游离碱 形式。相反，可通过用适当的酸处理，将所述碱的加成盐形式转化 成游离酸形式。 X和Y优选相同。X和Y优选C。 R1、R2、R3和R4优选独立选自-H、C1-20烷基、C2-20链烯基、C2-20烷氧基烷基、C7-20烷氧基芳基、C2-20炔基、C3-30环烷基、C4-30(环烷基) 烷基、C4-30(环烯基)烷基、C9-30(环炔基)烷基、C3-30环烯基、C4-30环炔 基、C7-30芳烷基、C7-30烷基芳基、C6-30芳基、C6-30杂环基烷基、C6-30烷 基杂环基和C5-30杂环基。 R1、R2、R3和R4优选独立选自-H、C1-16烷基、C2-16链烯基、C2-16烷氧基烷基、C7-16烷氧基芳基、C2-16炔基、C3-20环烷基、C4-20(环烷基) 烷基、C4-20(环烯基)烷基、C9-20(环炔基)烷基、C3-20环烯基、C4-20环炔 基、C7-20芳烷基、C7-20烷基芳基、C6-20芳基、C6-20杂环基烷基、C6-20烷 基杂环基和C5-20杂环基。 R1、R2、R3和R4优选独立选自-H、伯或仲C1-6烷基、C2-6链烯基、 C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C5-10芳基、C5-7环烷基、C5-11环烷基C1-6烷基、C4-11环烯基C1-6烷基、C8-12环炔基C1-6烷基、C5-7环烯基、C5-7环 炔基、C6-11芳基C1-6烷基、C1-6烷基C6-11芳基、C6-11芳基、C5-12杂环基C1-6烷基、C1-6烷基C5-12杂环基和C5-12杂环基。 R1、R2、R3和R4优选不是-H。 R1、R2、R3和R4优选独立选自-H、甲基、乙基、丙基、丁基、己 基、环己基、辛基、壬基、十二烷基、二十烷基、降冰片基、金刚 烷基、乙烯基、丙烯基、环己烯基、苯基乙基、苯基丙基、甲氧基 苯基、乙氧基苯基、苯基、甲苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙 基苯基、丙基苯基、联苯基、萘基、甲基萘基、蒽基、菲基、苄基 苯基、芘基、四氢吡喃基、苊基(acenaphthyl)、phenalenyl、苊烯基 (aceanthrylenyl)、四氢萘基、茚满基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、甲 氧基甲基、戊基、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、 三甲氧基三苯甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、(叔丁基)-二甲基甲 硅烷基和苄基，包括它们的异构体。 R1、R2、R3和R4优选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、 仲丁基、叔丁基、苄基、苯基和甲氧基苯基。 R1和R2优选相同。R3和R4优选相同。 R1、R2、R3和R4优选相同并选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基和 叔丁基。 R1、R2、R3和R4都优选乙基。 优选R1和R2结合在一起形成-R1-R2-，R3和R4结合在一起形成-R3- R4-。 优选R1和R2结合在一起形成-R1-R2-，R3和R4结合在一起形成-R3- R4-，-R1-R2-和-R3-R4-各独立为C1-20链烷二基、C2-20链烯二基、C4-20链 炔二基、C3-20环烷二基、C4-20环烯二基和C8-20环炔二基。 优选R1和R2结合在一起形成-R1-R2-，R3和R4结合在一起形成-R3- R4-，-R1-R2-和-R3-R4-相同并选自C1-20链烷二基、C2-20链烯二基、C4-20链炔二基、C3-20环烷二基、C4-20环烯二基和C8-20环炔二基。 优选X和Y为相同的，且R1、R2、R3和R4相同。 优选X和Y为C，且R1、R2、R3和R4相同。 优选X和Y为C，且R1、R2、R3和R4相同并选自C1-20烷基、C2-20链 烯基、C2-20烷氧基烷基、C7-20烷氧基芳基、C2-20炔基、C3-30环烷基、C4-30(环 烷基)烷基、C3-30环烯基、C4-30环炔基、C7-30芳烷基、C7-30烷基芳基、 C6-30芳基、C6-30杂环基烷基、C6-30杂环烷基(alkheterocyclyl)和C5-30杂环 基。 优选X和Y为C，且R1、R2、R3和R4相同并选自C1-16烷基、C2-16链 烯基、C2-16烷氧基烷基、C7-16烷氧基芳基、C2-16炔基、C3-20环烷基、C4-20(环 烷基)烷基、C3-20环烯基、C4-20环炔基、C7-20芳烷基、C7-20烷基芳基、 C6-20芳基、C6-20杂环基烷基、C6-20杂环烷基和C5-20杂环基。 优选X和Y为C，且R1、R2、R3和R4相同并选自伯或仲C1-6烷基、 C2-6链烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C5-10芳基、C5-7环烷基、C5-11环烷基C1-6烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-11芳基C1-6烷基、C1-6烷 基C6-11芳基、C6-11芳基、C5-12杂环基C1-6烷基、C1-6烷基C5-12杂环基和C5-12杂环基。 优选X和Y为C，且R1、R2、R3和R4相同并选自甲基、乙基、丙 基、丁基、己基、环己基、辛基、壬基、十二烷基、二十烷基、降 冰片基、金刚烷基、乙烯基、丙烯基、环己烯基、苯基乙基、苯基 丙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、苯基、甲苯基、二甲基苯基、三 甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基、联苯基、萘基、甲基萘基、蒽基、 菲基、苄基苯基、芘基、四氢吡喃基、苊基、phenalenyl、苊烯基、 四氢萘基、茚满基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、甲氧基甲基、戊基、 三苯甲基、甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲 基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、(叔丁基)二甲基甲硅烷基和苄基，包 括它们的异构体。 优选X和Y为C，且R1、R2、R3和R4相同并选自甲基、乙基、正 丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、苯基和甲氧基苯 基。 优选X和Y为C，且R1、R2、R3和R4相同并选自甲基、乙基、正 丙基、仲丙基和叔丁基。 R1、R2、R3和R4优选乙基。 优选X和Y为C，且R1和R2结合在一起形成-R1-R2-，R3和R4结合在 一起形成-R3-R4-，-R1-R2-和-R3-R4-相同并选自C1-20)链烷二基、C2-20链 烯二基、C4-20链炔二基、C3-20环烷二基、C4-20环烯二基和C8-20环炔二 基。 其中X或Y是Si，R1、R2、R3和R4优选C1-20烷基，更优选C1-6烷基， 甚至更优选叔丁基。 为表示式(I)化合物的立体化学，全文采用双环系统的下列编号。 意欲使化合物(I)包括它的所有优选的热力学稳定的立体异构 体。具有顺式构型的立体异构体是碳5上的氢原子和碳1上的氢原子 在由两个四氢呋喃环所形成的环系统的同一侧的那些立体异构体。 具有反式构型的立体异构体是碳5上的氢原子和碳1上的氢原子在由 两个四氢呋喃环所形成的环系统的相反侧的那些立体异构体。优选 具有顺式构型的立体异构体。根据在热力学反应条件下式(I)化合物 的制备及其X-射线分析，观察到具有反式构型的立体异构体比顺式 立体异构体的热力学稳定性更差。尤其优选立体异构体(Ia)、(Ib)、(Ic) 和(Id)。 式(Ia)和(Ib)化合物具有对映异构体关系。式(Ic)和(Id)化合物具有 非对映异构体关系。式(Ic)和(Ia)化合物具有非对映异构体关系。式(Ic) 和(Ib)化合物具有非对映异构体关系。式(Ia)和(Id)化合物具有非对映 异构体关系。式(Ib)和(Id)化合物具有非对映异构体关系。 意欲使具有式(II)的化合物旨在包括其所有的立体异构体。取决 于X、Y、R1、R2、R3和R4的性质，具有醛部分的中心碳原子的立体 构成原性(stereogenicity)可以不同。具体说来，优选用于制备式(Ia)、 (Ib)、(Ic)和(Id)化合物的立体异构体，即，从化合物(IIa)制备式(Ia)化 合物，制备化合物(Ib)需要化合物(IIb)，化合物(IIc)和化合物(IId)混合 物会产生化合物(Ic)和(Id)的混合物，其中化合物(IIc)可导致化合物(Ic) 和化合物(Id)的生成，化合物(IId)可导致化合物(Ic)和化合物(Id)的生 成。 具有式(III)的化合物欲包括其所有立体异构体。取决于X、Y、R1、 R2、R3和R4的性质，具有羟基烷基部分的中心碳原子的立体构成原性 可不同。具体说来，优选用于制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物的立 体异构体，即，式(Ia)化合物最终由化合物(IIIa)制备，为最终制备化 合物(Ib)需要化合物(IIIb)，化合物(IIIc)和化合物(IIId)的混合物最终导 致产生化合物(Ic)和(Id)的混合物，其中化合物(IIIc)最终导致化合物 (Ic)的生成，化合物(IIId)最终导致(Id)的生成。 具有式(IV)的化合物旨在包括所有其立体异构体。具体说来，优 选用于制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物的立体异构体，即，式(Ia) 化合物最终由化合物(IVa)制备，最终制备化合物(Ib)需要化合物 (IVb)，化合物(IVc)和化合物(IVd)的混合物最终会产生化合物(Ic)和 (Id)的混合物。 具有式(II)的重要化合物是其中XR1R2和YR3R4是相同的那些式 (II)化合物。也重要的具有式(II)的化合物是其中X和Y是C和R1、R2、 R3和R4是相同的那些式(II)化合物。重要的具有式(II)的其它化合物是 其中X和Y是C和R1、R2、R3和R4是C1-20烷基的那些式(II)化合物。也 重要的具有式(II)的其它化合物是其中X和Y是C和R1、R2、R3和R4是 乙基的那些式(II)化合物。 重要的具有式(III)的化合物是其中XR1R2和YR3R4是相同的那些 式(III)化合物，也重要的具有式(III)的化合物是其中X和Y是C和R1、 R2、R3和R4是相同的那些式(III)化合物。重要的具有式(III)的其它化 合物是其中X和Y是C和R1、R2、R3和R4是C1-20烷基的那些式(III)化合 物。也重要的具有式(III)的其它化合物是其中X和Y是C和R1、R2、R3和R4是乙基的那些式(III)化合物。 重要的具有式(IV)的化合物是其中XR1R2和YR3R4是相同的那些 式(IV)化合物。也重要的具有式(IV)的化合物是其中X和Y是C和R1、 R2、R3和R4是相同的那些式(IV)化合物。重要的具有式(IV)的其它化 合物是其中X和Y是C和R1、R2、R3和R4是C1-20烷基那些式(IV)化合物。 也重要的具有式(IV)的其它化合物是其中X和Y是C和R1、R2、R3和R4是乙基的那些式(IV)化合物。 一般说来，可根据反应流程A制备式(I)化合物。 流程A 用于去保护和后继的将具有式(II)的化合物分子内环化为具有式 (I)的化合物的合适去保护试剂选自氢解试剂、氟化物试剂、酸和碱， 优选无机和有机酸，最优选磺酸或羧酸。 适用的酸选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙 酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、三氟代乙酸、 葡糖酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、苯基乙酸、苯甲酸、4- 氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、 扑酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、 萘磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑磺酸、氯磺酸、对 甲苯磺酸吡啶鎓和抗坏血酸。 去保护和随后的具有式(II)的化合物的分子内环化优选发生在含 水溶液中。含水溶液优选含有一种或多种有机溶剂。优选的有机溶 剂是二氯甲烷。适用的其它有机溶剂可选自醇，优选C1-C10醇。优选 的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇和它们的异构体。 可采用一种或多种溶剂的混合物。 去保护和后继的分子内环化优选在0℃-100℃，优选10℃-50℃， 优选在约25℃的温度下发生。 根据反应条件，通常在10分钟至4天实现去保护和后继的分子内 环化。在上述优选条件下，在约15分钟后基本完成去保护和后继的 分子内环化。 用于将具有式(III)的化合物氧化成具有式(II)的化合物的氧化剂 包括能使伯醇转化为醛的任何氧化剂。 用于将具有式(III)的化合物氧化成具有式(II)的化合物的优选氧 化方法包括二甲亚砜诱导的氧化。可通过与多种亲电试剂，包括草 酰氯、双环己基碳二亚胺、三氧化硫、乙酸酐和N-氯代琥珀酰亚胺 的反应活化二甲亚砜(DMSO)。二甲亚砜诱导的氧化的大量综述被报 导(Lee，ComprehensiveOrganicSynthesis，Trost，B.M.；Fleming，I.， Eds.，PergamonPess：NewYork，1991，Vol.7，p.291-303.Tidwell，T.T. Synthesis1990，857-870.Tidwell，T.T.OrganicReactions1990，39，297- 557)。 优选用Swern、Pfitzner-Moffatt或Parikh-Doering条件，最优选 Parikh-Doering条件，将具有式(III)的化合物氧化成具有式(II)的化合 物。 Parikh-Doering反应包括用三氧化硫-吡啶复合物活化二甲亚砜并 经Parikh，J.P.；Doering，W.E.J.Am.Chem.Soc，1967，89，5505-5507 描述。 Swern氧化涉及用三乙胺和草酰氯或三氟代乙酸酐活化二甲亚 砜。Swern氧化由A.J.Mancuso，D.Swern，Synthesis1981，165-185报 导。 Pfitzner-Moffatt氧化涉及用二烷基碳亚胺试剂例如双环己基、二 异丙基活化二甲亚砜；并由K.E.Pfitzner，J.G.Moffatt，J.Am.Chem. Soc.85，3027(1963)描述。 二甲亚砜诱导的氧化使反应容易控制，且由于阻止所生成的醛 进一步氧化成相应的羧酸，醇以高得率被氧化为相应的醛。 优选在有机溶剂，优选在反应惰性溶剂中将具有式(III)的化合物 氧化为具有式(II)的化合物。适用的溶剂选自烃、氯化烃、酮、极性 非质子溶剂、芳烃和它们的混合物。 优选的反应惰性溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、二氯甲 烷1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丙 腈、苯、甲苯、氯代苯、二甲苯、醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃 和它们的混合物。 使具有式(III)的化合物氧化为具有式(II)的化合物优选在-50℃至 50℃，优选低于25℃，最优选在-10℃至5℃的范围的温度下发生。 根据反应条件，使具有式(III)的化合物氧化为具有式(II)的化合 物优选在10分钟至2天内发生。在上述优选条件下，在约4小时后， 氧化反应基本完成。在上述最优选条件下，在约1.5小时后，氧化反 应基本完成。 可在能使烯烃转化为(III)伯醇的任何条件下进行硼氢化反应和后 继的具有式(IV)的化合物的氧化。 优选的条件包括采用氧化试剂，具有式(IV)的化合物与适用的含 硼试剂的反应和后继的反应。 具有式(IV)的化合物的硼氢化反应的适用的含硼试剂选自BH3、 C1-C6单或二烷基硼烷、C6-C18双环烷基硼烷、C6-C18芳基硼烷和它们 的混合物。优选的硼氢化反应试剂选自BH3、二甲基硼烷、二乙基硼 烷、二丙基硼烷、9-硼杂双环3.3.1壬烷9-BBN、儿茶酚硼烷、pinyl 硼烷、硼杂戊环(borolane)和它们的混合物。 优选的含硼试剂包括二乙基硼烷，它可通过合并BH3和三乙基硼 烷原位制备。 具有式(IV)的化合物与含硼试剂的反应优选在溶剂的存在下发 生。适用的溶剂选自芳烃和醚。优选的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、 醚、1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃和它们的混合物。特别优选四氢呋 喃。 具有式(IV)的化合物与含硼试剂的反应优选在0℃-50℃范围，优 选约25℃的温度下发生。 根据反应条件，具有式(IV)的化合物与含硼试剂的反应优选在5 分钟至1天内发生。在上述优选条件下，反应在约1小时后基本完成。 在具有式(IV)的化合物与含硼试剂反应后，反应产物通常在氧化 试剂的存在下被转化为醇。适用的氧化试剂包括过氧化物，尤其是 过氧化氢。氧化优选在含水碱溶液中发生。适用的碱原料包括碱金 属碳酸盐和烷基金属氢氧化物。氢氧化钠是特别优选的碱。 硼氢化反应的氧化部分优选在-20℃至30℃范围，优选约0℃的 温度下发生。 根据反应条件，硼氢化反应的氧化部分优选在5分钟至1天内发 生。在上述的优选条件下，氧化反应在2小时后基本完成。 可通过精典的Wittig反应或经改进的Wittig反应例如Homer- Emmons反应或Wittig-Homer反应实现具有式(V)的化合物上所进行的 生成具有式(IV)的化合物的Wittig型反应。 精典的Wittig反应的优选试剂包括鏻???叶立德，它可通过使鏻盐与 碱化合制备。鏻盐可得自例如三芳基膦与卤代甲烷。优选三-C6-C20芳 基膦，尤其是三苯基膦。卤代甲烷优选溴代甲烷或氯代甲烷。碱优 选有机碱金属试剂例如六甲基二硅烷钠或锂。 使具有式(V)的化合物转化为具有式(IV)的化合物的Wittig反应优 选在有机溶剂，优选反应惰性溶剂中进行。适用的溶剂选自烃、氯 化烃、醚、极性非质子溶剂、芳烃和它们的混合物。优选的溶剂是 四氢呋喃。 具有式(V)的化合物成为具有式(IV)的化合物的Wittig型反应优选 在-50℃至20℃范围，优选低于25℃，最优选在-10℃至5℃范围的温 度下发生。 代替鏻叶立德的其它Wittig型试剂包括磷酸衍生物、Tebbe试剂 或Petasis试剂，并可根据本领域已知的反应条件使用。 可采用相同或类似于在Maleczka等，OrgLett2002，4(17)，2841- 2844中所述的方法制备式(IV)化合物。 可采用相同或类似于在Linclau等(J.Org.Chem.2003，68，1821- 1826)中所述的方法制备式(V)化合物。 上述所有方法可分别或作为系列反应发生。 本文所述化合物的纯立体异构体形式被定义为基本不含所述化 合物的相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构体形式的 异构体。具体说来，术语′立体异构体纯′指化合物具有至少80％(即， 一种异构体最少90％而其它可能异构体最大10％)立体异构体过量至 最高100％立体异构体过量(即，一种异构体100％而无其它异构体)， 更特别地，化合物具有90％至最高100％立体异构体过量，甚至更特 别地具有94％至最高100％立体异构体过量和最特别地具有97％至最 高100％立体异构体过量。除当时已经分别考虑该混合物的对映异构 体过量，非对映异构体过量外，应以同样方式理解术语′对映异构体 纯′和′非对映异构体纯′。 如果反应过程产生对映异构体混合物，可通过它们的非对映异 构体盐与光学活性的酸或碱的选择性结晶，相互分离对映异构体。 其实例有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺 酸。作为选择，可经采用手性固定相的层析技术分离对映异构体。 可经常规方法得到来自非对映异构体混合物的纯非对映异构体。可 有利地采用的适当的物理分离方法有，例如，选择性结晶和层析法， 例如柱层析法。 式(I)化合物的纯立体化学异构体形式也可衍生自适当的起始原 料的对应的纯立体化学异构体形式，前提是立体有择地发生反应。 例如，可起始于纯L-阿糖醇制备式(Ia)化合物并描述于流程B。 可起始于纯D-阿糖醇制备式(Ib)化合物。采用木糖醇或核糖醇(或阿东 糖醇)作为起始原料会生成式(Ic)和(Id)的非对映异构体混合物，用本 领域已知的分离技术可分离该混合物。 流程B 根据本领域所知的合成方法，式(I)化合物可用来合成新的HIV蛋 白酶抑制剂药物候选物。因此，本发明还涉及式(I)化合物在HIV蛋白 酶抑制剂的制备中的用途，本发明还涉及在所述HIV蛋白酶抑制剂的 化学制备中采用式(I)化合物所得到的HIV蛋白酶抑制剂，它表现出对 抗目前可得到的药物耐药的HIV野生型和/或HIV突变体的抗病毒活 性。 下列实施例说明本发明的具体化合物的制备。 实施例 化合物(I)的合成优选包括多步骤合成，它的一个合成途径总体 描述如下。Linclau等(J.Org.Chem.2003，68，1821-1826)详细描述前两 个步骤。因此，下面的前两个步骤只供参考。以阿糖醇、木糖醇或 核糖醇，优选阿糖醇的区域选择性保护适宜地开始合成。阿糖醇具 有假(pseudo)-C2-对称(中心碳不是立体构成的(stereogenic))，且该对 称被保持在1中。虽然阿糖醇是手性的，木糖醇和核糖醇却是内消旋 型的。在第二个步骤中，被保护的阿糖醇的氧化生成C2-对称的 (2S，4S)-1，2:4，5-二(3，3-亚戊基二氧基)-3-戊酮。优选低温用于该步骤， 因为这会使对(2S，4R)-1，2:4，5-二(3，3-亚戊基二氧基)-3-戊酮的差向异 构作用最小。 下面所用的术语如下： DCM：二氯甲烷 THF：四氢呋喃 Ph：苯基 Py：吡啶 DMSO：二甲亚砜 min：分钟 h：小时 d：天 Me：甲基 Et：乙基 CSA：氯磺酸 PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓 NaHMDS：六甲基二硅氮烷基钠 顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二羟基双环3.3.0辛烷的合成 步骤1：(2S，4S)-1，2：4，5-二-O-(3，3-亚戊基)阿糖醇的合成 搅拌回流的THF(200mL)中的L-阿糖醇(20.00g，131.5mmol)和 3，3-二甲氧基戊烷(76.46g，578.4mmol)15min。加入CSA(9.16g，39.4 mmol)并在回流下搅拌反应混合物正好5min。 通过在回流下加入NaOH(aq，2M，40mL)猝灭该反应。加入乙 醚(50mL)和水(20mL)，分离各层。用乙醚(3x50mL)萃取含水相。合 并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂，得到浅黄色 油。将粗产物溶解于CH2Cl2((200mL)和加入三乙胺(20mL)。回流下 加热混合物并加入琥珀酸酐(3.40g，34.0mmol)。回流下加热反应混 合物1.5h，再于回流温度下，经NaHCO3(aq，饱和，200mL)猝灭。 冷却后，分离各层，用CH2Cl2((2x100mL)萃取含水层。用盐水(100mL) 洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到浅黄 色油。经柱层析法(己烷/丙酮80:20)纯化，得到呈浅黄色油的 (2S，4S)-1，2:4，5-二-O-(3，3-亚戊基)阿糖醇(28.18g，74％)。αD-5.8(c 2.50，CHCl3，25℃)。1H和13CNMR谱对应于LinclauB.等，J.Org.Chem. 2003，68，1821中报导的数据。 步骤2：(2S，4S)-1，2：4，5-二(3，3-亚戊基二氧基)-3-戊酮的合成 0℃下，在500mL2颈圆底烧瓶(A)中，搅拌1，2:4，5-二-O-异亚戊 基乙缩醛(isopentylideneacetal)(10.00g，34.7mmol)的CH2Cl2((100mL) 和DMSO(50mL)溶液。0℃下，在250mL2颈圆底烧瓶(B)中，搅拌SO3. 吡啶复合物(complex)(16.56g，104.0mmol)和三乙胺(17.9mL，128.3 mmol)的CH2Cl2((50mL)和DMSO(50mL)溶液10min。烧瓶(B)的内容 物再用10min时间经套管转移至烧瓶(A)。再于0℃搅拌反应混合物5 h。将反应混合物倾入饱和水NH4Cl水溶液:水:乙醚:戊烷(1:1:1:1，600 mL)混合物中。分离各层，并用乙醚:戊烷混合物(1:1，2x150mL)萃 取含水层。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈 浅黄色油的粗产物。经柱层析法(己烷/乙酸乙酯90:10)纯化，得到呈 无色油的(2S，4S)-1，2:4，5-二(3，3-亚戊基二氧基)-3-戊酮(9.20g，93％)。 αD-68.9(c0.31，CHCl3，25℃)。1H和13CNMR谱图对应于LinclauB. 等，J.Org.Chem.2003，68，1821中所报导的数据。 步骤3：(2R，4R)-二O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-亚甲基阿糖醇的合成 0℃下，向经搅拌的THF(100mL)中的溴化甲基三苯基鏻(21.20 g，59.36mmol)悬液中加入NaHMDS(56.4mL，56.4mmol，1.0M，THF 中)。搅拌所生成的黄色悬液10min。再逐滴加入溶解于THF(20mL) 的C2-对称的酮(8.50g，29.7mmol)的溶液，并于0℃下搅拌混合物4h。 将反应混合物倒入水(150mL)中并用CH2Cl2((3x100mL)萃取，合并 的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经柱层析法(己烷/乙酸乙 酯90：10)纯化，得到呈无色油的(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3- 亚甲基阿糖醇(8.30mg，98％)(Maleczka等，OrganicLetters，(2002)， 4(17)，2841-2844)。Rf0.16(己烷/乙酸乙酯95:5)。 αD-86.9(c1.33，CHCl3，25℃).1HNMR(400MHz，CDCl3) 5.30(2H，d，J＝1.0Hz)，4.52(2H，m)，4.19(2H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，3.56(2H，t， J＝8.0Hz)，1.74-1.60(8H，m)，0.92(6H，t，J＝7.5Hz)，和0.90(6H，t，J＝7.5Hz). 步骤4：(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-羟基甲基阿糖醇的合成 室温下，搅拌三乙基硼烷(10.2mL，1.0M，THF中)和硼烷(1.7 mL，1.0M，THF中)溶液1h。加入C2-对称的烯烃(968mg，3.40mmol) 的THF(7mL)溶液并搅拌反应混合物2d。再于0℃下，小心地吸移反 应混合物逐滴加入经搅拌的NaOH(aq，3M):H2O2(aq，27％重 量)：CH2Cl2((1:1:1，90mL)混合物中，并搅拌2h。分离各层，并用CH2Cl2((3x30mL)萃取含水层。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸 发，得到呈无色油的粗产物。经柱层析法(己烷/丙酮85:15)纯化，得 到呈无色油的(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-羟基甲基阿糖醇 (950mg，92％)。Rf0.28(己烷/丙酮80:20)。 αD-9.7(c1.06，CHCl3，23℃).1HNMR(300MHz， CDCl3)δ4.24-4.11(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝8.1，5.9Hz)，3.96(1H，td，J＝8.8，5.9 Hz·)，3.74-3.66(3H，m)，3.61(1H，dd，J＝8.8，8.1Hz)，2.63(1H，brs)，1.84(1H，m)， 1.67-1.54(8H，m)，0.897(3H，t，J＝7.35Hz)，0.890(3H，t，J＝7.35Hz)，0.87(3H，t， J＝7.35Hz)，和0.86(3H，t，J＝7.35Hz). 步骤5：(2R，4R)-二-O-(3，3-亚戊基)-3-脱氧-3-甲酰阿糖醇的合成 0℃下，在250mL2颈圆底烧瓶(A)中，搅拌步骤4的″假″-C2-对 称的伯醇(1.90g，6.28mmol)的CH2Cl2((30mL)和DMSO(15mL)溶液。 0℃下，在100mL2颈圆底烧瓶(B)中，搅拌SO3.吡啶复合物(3.00g， 18.9mmol)和三乙胺(3.2mL，23.2mmol)的CH2Cl2((30mL)和 DMSO(15mL)溶液10min。再经10min时间用套管将烧瓶(B)的内容 物移至烧瓶(A)。再于0℃下搅拌反应混合物1.5h。将反应混合物倒 入饱和NH4Cl水溶液:水:乙醚:戊烷(1:1:1:1，100mL)的混合物中。分 离各层，并用乙醚:戊烷混合物(1:1，2x100mL)萃取含水层。合并的 有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈无色油的粗产物。 经柱层析法(己烷/丙酮95:5)纯化，得到呈无色油的(2R，4R)-二-O-(3，3- 亚戊基)-3-脱氧-3-甲酰阿糖醇(1.806g，96％)。Rf0.52(己烷/丙酮 80:20)。 αD+39.5(c0.40，CHCl3，23℃).1HNMR (300MHz，CDCl3)δ9.83(1H，＝1.5Hz)，4.37(1H，td，J＝7.7，5.9Hz)，4.28· 4.18(3H，m)，3.82(1H，m)，3.54(1H，m)，2.60(1H，m)，1.69-1.50(8H，m)， 0.90-0.82(12H，m). 步骤6：顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二羟基二环3.3.0辛烷的合成 室温下，向搅拌的70mL二氯甲烷中的″假″-C2-对称的醛(6.9g， 22.97mmol)溶液加入7.7mL三氟代乙酸和水(9:1；体积比)的混合物。 15min后，真空除去溶剂并用甲苯共蒸发粗产物。经柱层析法(二氯 甲烷/甲醇9:1)纯化，得到呈白色固体的(顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6- 二羟基双环3.3.0辛烷(2.844g，85％)。 Rf0.24(CH2Cl2/MeOH90:10). αD+45.8(c0.61，MeOH，24℃).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.62(1H，d， J＝5.5Hz)，5.22(1H，d，J＝4.5Hz)，4.85(1H，d，J＝4.5Hz)，4.43(1H，t，J＝4.0 Hz)，4.29(1H，m)，3.79(1H，d，J＝9.5Hz)，3.78(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，3.68(1H， d，J＝9.5Hz)，3.28(1H，m)，和2.57(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz). 下列步骤7-10(以步骤g-j描述于流程1)描述以顺式-(4R，6R)-2，8-二 氧杂-4，6-二羟基双环3.3.0辛烷(6)起始的顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8- 二氧杂-6-羟基-双环3.3.0辛烷(10)的合成。 流程1：(3R，3aR，4R，6aS)-3-苄基-六氢呋喃并2，3-b呋喃-4-醇(10)的合 成 a.i.CSA(30％mol)，DMP(4.4eq.)，THF，回流，5min.；ii琥珀酸酐，CH2Cl2，Et3N，回 流，1.5h，68％；b.SO3py(3eq.)，DMSO，Et3N，CH2Cl2(，0℃，5h，96％；c. Ph3PCH3Br(2eq.)，NaHMDS(1.9eq.)，THF，0℃，4h，95％；d.Et3B(3eq.)，BH3(0.5 eq.)，THF，室温，2d，81％；e.SO3.py(3eq.)，DMSO，Et3N，CH2Cl2(，0℃，1.5h， 93％；f.TFA，CH2Cl2(，H2O，85％；g.TBDPSCl(4eq.)，DMAP(0.8eq.)，咪唑(8eq.)， DMF，室温，79％；h.NH4Cl(4eq.)，CH3OH，室温，40％；i.BnBr(3eq.)，NaH(3eq.)， TBAI(0.2eq.)，THF，0℃，65％；j.TBAF(1.5eq)，THF，室温，73％。 缩写词 BnBr苄基溴 CSA樟脑磺酸 d双峰 dd双重双峰 dt两个三重峰 DMAP4-二甲基氨基吡啶 DMF二甲基甲酰胺 DMP二甲氧基戊烷 DMSO二甲亚砜 EtOAC乙酸乙酯 m多重峰 NaHMDS六甲基二硅氮烷基钠 r.t.室温 S单峰 t三重峰 TBAF氟化四丁基铵 TBAI碘化四丁基铵 TBDPSCl叔丁基二苯基甲硅烷基氯 TFA三氟代乙酸 THF四氢呋喃 步骤7：顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双 环3.3.0辛烷的合成 向二醇6(100mg，0.68mmol)、咪唑(372mg，5.48mmol)和 DMAP(66mg，0.54mmol)的DMF(10mL)溶液加入叔丁基二苯基甲硅 烷基氯(0.72mL，2.74mmol)并于室温下搅拌一天。于40℃下用高真 空旋转蒸发器除去溶剂，用柱层析法(己烷/丙酮95/5)纯化残余物。 用制备型HPLC(己烷/丙酮95:5)进一步纯化，得到呈无色油的顺式- (4R，6R)-2，8-二氧杂-4，6-二(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环3.3.0辛烷 (337mg，79％)。Rf0.24(己烷/丙酮95:5)。 Iα]D-10.5(c4.24，CHCl3，24℃).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73- 7.70(4H，m)，7.57-7.52(4H，m)，7.49-7.33(12H，m)，5.89(1H，d，J＝5.0Hz)，4.96 (1H，d，J＝2.5Hz)，4.36(1H，dt，J＝9.5，6.8Hz)，4.01(1H，dd，J＝9.5，1.0Hz)，3.93 (1H，dd，J＝9.5，3.0Hz)，3.40(1H，dd，J＝9.5，6.5Hz)，3.34(1H，dd，J＝9.5，7.0 Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.0，5.0Hz)，1.12(9H，s)，0.91(9H，s)ppm. 步骤8：顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂-4-羟基-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)- 双环3.3.0辛烷的合成 方法A： 室温下，向经搅拌的化合物7(47mg，0.075mmol)的甲醇(1.5mL) 溶液加入NH4F(22mg，0.6mmol)。4天后，真空除去溶剂并经柱层析 法(己烷/EtOAc85:15)纯化，得到呈无色油的顺式-(4R，6R)-2，8-二氧杂 -4-羟基-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环3.3.0-辛烷(8)(13mg， 45％)。Rf0.76(己烷/丙酮5:5)。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.62(4H，m)，7.49-7.39(6 H，m)，5.71(1H，d，J＝5.0Hz)，4.83(1H，d，J＝3.5Hz)，4.48(1H，dt，J＝7.0，9.0 Hz)，4.12(1H，dd，J＝4.0，10.0Hz)，3.97(1H，d，J＝10.0Hz)，3.69(1H，dd，J＝7.0， 9.0Hz)，3.48(1H，t，J＝8.5Hz)，2.61(1H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，1.92(1H，s)，1.11 (9H，s)ppm. 方法B： 向二醇6(8.633g，0.059mol)、咪唑(32.174g，0.472mol)、 DMAP(5.773g，0.047mol)的DMF(200mL)溶液加入叔丁基二苯基甲 硅烷基氯(66.18mL，0.236mol)并于室温下搅拌一天。反应一旦完成， 就加入200mLEt2O和500mL水。分离各层并用300mL水和300mL盐 水洗涤有机层，再经无水Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到 呈无色油的粗产物。将粗产物溶解于400mL甲醇，再加入 NH4F(8.752g，0.236mol)。在回流温度下搅拌反应2.5h，再真空除去 溶剂。粗产物经柱层析法(己烷/丙酮90:10，85:15，然后100％丙酮) 纯化，相继得到被保护的化合物7(未分离纯)、呈无色油的顺式- (4R，6R)-2，8-二氧杂-4-羟基-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环3.3.0辛 烷(8)(10.03g，44％)和去保护的化合物6(1.59g，18％)。 步骤9：顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8-二氧杂-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)- 双环3.3.0辛烷的合成 0℃下，向经搅拌的3mLTHF中的NaH(268mg，7mmol，60％，油中) 悬液加入9mLTHF中的醇8(900mg，2.34mmol)溶液。10min后，加 入苄基溴(0.84mL，7mmol)和TBAI(177mg，0.47mmol)，并于0℃ 下搅拌反应。4h后一旦完成，就逐滴加入2ml水猝灭过量NaH并真空 除去溶剂。经柱层析法(己烷/AcOEt95:5)纯化粗产物，得到呈无色油 的顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8-二氧杂-6-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-双环 -3.3.0辛烷(9)(725mg，65％)。Rf0.62(己烷/AcOEt7:3)。 αD·10.6(c0.7，CHCl3，25℃). 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.50(4H，m)，7.39-7.18(11H，m)，5.64(1H，d，J ＝5.3Hz)，4.56(1H.d，J＝3.4Hz)，4.40(1H，d，J＝12.0Hz)，4.37(1H，m)，4.32(1 H，d，J＝11.7Hz)，4.11(1H，J＝10.0Hz)，3.98(1H，dd，J＝9.8，10.2Hz)，3.55(1H， dd，J＝8.7，6.8Hz)，3.36(1H，t，J＝8.7Hz)，2.76(1H，dd，J＝5.3，9.0Hz)，0.98(9H， s)ppm. 步骤10：顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8-二氧杂-6-羟基-双环3.3.0-辛烷 的合成 室温下，向经搅拌的20mLTHF中的化合物9(532mg，1.12mmol) 溶液加入TBAF(1.68mL，1.68mmol，1M在THF中)。10min后，真 空除去溶剂并用柱层析法(己烷/AcOEt80:20)纯化粗产物，得到呈白 色固体的顺式-(4R，6R)-4-苄氧基-2，8-二氧杂-6-羟基-双环3.3.0辛烷 (10)(194mg，73％)。Rf0.58(己烷/丙酮5:5)。 αD+74(c0.15，CHCl3，27℃).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34- 7.28(5H，m)，5.83(1H，d，J＝5.0Hz)，4.55(3H，m)，4.48(1H，d，J＝3.8Hz)，4.13 (1H，d，J＝10.0Hz)，4.00(2H，m)，3.62(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，2.93(1H，dd，J＝ 5.0，8.0Hz)，1.79(1H，bs)ppm. 进一步如上述制备化合物(10)那样，制备具有通式的其它化合 物： 其中 R＝OBn(＝化合物10)，OPh， OCH2CN，或 分别为或 步骤11：{3-(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基-氨基-1-苄基-2-羟基-丙基}- 氨基甲酸4-苄氧基-六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-基酯(13)的制备 向搅拌中的CH2Cl2((5mL)中的三乙胺(43mg，423μmol)和碳酸 二-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(11)(58mg，226μmol)溶液加入(10)(50 mg，212μmol)。RT下，搅拌混合物4小时。再立即加入4-氨基-N-(3- 氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺(12)(83mg，212μmol)。 RT下，彻夜搅拌混合物。再经采用CH2Cl2(---->CH2Cl2(/MeOH(NH3) 97-3作为洗脱液的柱层析法分离混合物。蒸发后，得到呈白色固体的 (13)(53mg，81μmol，38％)。 LC-MS(M+H)+：6541HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(2H，d，J＝8.68Hz)，7.39- 7.14(10H，m)，6.67(2H，d，J＝8.61Hz)，5.8(1H，d，J＝5.18Hz)，5.12(1H，ddd，J ＝11.87Hz，J＝6.06Hz，J＝5.81Hz)，4.95(1H，d，J＝8.54Hz)，4.37(1H，d，J＝11.8 Hz)，4.26(1H，d，J＝11.8Hz)，4.15(2H，brs)，4.08(1H，d，J＝10.1Hz)3..98(1H，dd， J＝10.0，J＝6.1Hz)，3.91-3.80(3H，m)，3.75-3.50(3H，m)，3.12(1H，dd，J＝15.07，J ＝8.43)，3.05-2.9(4H，m)，2.84-2.74(2H，m)，1.81(1H，七重峰，J＝6.62)，0.87(3H， d，J＝6.58)，0.45(3H，d，J＝6.58Hz). 用生物实验测试这样得到的化合物的抗病毒活性。 下文提供作为实例的化合物(13)：{3-(4-氨基-苯磺酰基)-异丁基- 氨基-1-苄基-2-羟基-丙基}-氨基甲酸4-苄氧基-六氢-呋喃并2，3-b呋 喃-3-基酯的测试结果，同时具有下列化学结构的化合物，所谓的TMC 114或darunavir，一种新的蛋白酶抑制剂，已经被用于HIV-感染的治 疗的临床研究。 Darunavir具有下列化学名称：N-(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N1-异 丁基对氨苯磺酰氨基)丙基氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b 呋喃-3-基酯。 以采用MT4-LTR-EGFP细胞的细胞试验测试化合物的抗病毒活 性。试验表明，对于野生型实验室HIV株(WTIIIB-2-001)和在表1和2 中分别表示为突变体1，2，3和4的几种HIV突变体株，化合物表现出 有效的抗HIV活性。 根据下列程序进行细胞试验。在各种浓度的上述化合物的存在 下培养HIV-或模拟-感染的MT4-LTR-EGFP细胞3天。一旦感染，病毒 tat蛋白就激活GFP报告基因。在培养期的最后，测量GFP信号。在病 毒对照样本(不存在任何抑制剂)中，得到最大的荧光信号。在病毒感 染细胞上监测化合物的抑制活性并计算EC50值。这些值表示要保护 50％细胞免于病毒感染所需要的化合物的量。列于表1中的数据包含 EC50-值的负对数的pEC50值。 表1 化合物号WT突变体1突变体2突变体3突变体4TMC1148.178.096.107.055.43138.88.06.56.95.7 用化合物对其测试的病毒突变体株1-4含有表2中所述的突变体。 表2 突变体1 V003I，L010I，V032T，L033M，E035D，S037Y，M046I，R057R/K，Q058E，L063P，K070T， A071V，I072V，I084V，L089V 突变体2 V003I，V032I，L035D，M036I，S037N，K043T，M046I，I047V，I050V，K055R，I057K， I062V，L063P，A071L，V082I，I085V，L090M，I093L 突变体3 V003IL010II013VG016A/GL019IL033FS037NM046II050VF053LI054VK055R L063PA071VG073CV077I/VV082AL090M 突变体4 V003IL010FI013VV032TS037NM046II047VI050VL063PA071VI084VL089V T091AQ092R18D;爱尔兰科克郡CN200680005852.3Ｂ·林克劳一种具有式（Ⅰ）的化合物或其立体异构体，＊＊＊（Ⅰ）或其盐的形式。有效CN101128469ACN101128469B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制泰博特克药品有限公司C07D493/04;C07D307/20;C07H15/04王颖煜 赵苏林IE(爱尔兰)本发明涉及制备非对映体纯的（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氢－呋喃并［２，３－ｂ］呋喃－３－醇（６）的方法，以及涉及用于所述方法的新的中间体（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）４－甲氧基－四氢－呋喃并［３，４－ｂ］呋喃－２－酮（４）。更具体地，本发明涉及用于制备非对映体纯的（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氢－呋喃并［２，３－ｂ］呋喃－３－醇的立体选择性方法，以及用于（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）４－甲氧基－四氢－呋喃并［３，４－ｂ］呋喃－２－酮的结晶和用于（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）４－甲氧基－四氢－呋喃并［３，４－ｂ］－呋喃－２－酮到（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）４－甲氧基－四氢－呋喃并［３，４－ｂ］呋喃－２－酮的差向异构化的方法。200503312007032820121212中国专利代理(香港)有限公司WO03022853A,2003.03.20,实施例Ⅲ和Ⅳ和权利要求16.C07D493/041.合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3- 醇的方法， 该方法包括以下步骤： a)用碱并随后用酸在甲醇存在下处理式(3)的中间体； 其中 P1和P2各自独立地为氢、羟基保护基或者可以一起形成邻位二醇 保护基， R1为烷基、芳基或芳烷基； 产生式(4)的中间体； b)使用酸使式β-(4)的中间体差向异构化转化为式α-(4)的中间体； c)使用溶剂将式α-(4)的中间体进行结晶；和 d)用合适的还原剂将式α-(4)的中间体还原并进行分子内环化反应 得到式(6)的化合物。 2.权利要求1的方法，其中式(3)的化合物通过使式(2)的化合物与 硝基甲烷以及碱反应而得到： 其中P1、P2和R1如权利要求1中的定义。 3.权利要求1或2的方法，其中式(2)的化合物通过使式(1)的中间 体或其水合物、半水合物或其混合物与式(R6O)2P(＝O)-CH2-C(＝O)OR1的膦酸酯缩合而得到， 其中 P1和P2如上所定义， R1如上所定义， R6为烷基、芳基或芳烷基， 4.权利要求1的方法，其中P1和P2一起形成二烷基亚甲基。 5.权利要求2的方法，其中用于将式(2)的化合物转化为式(3)的化 合物使用的碱为1，8-二氮杂双环5，4，0十一碳-7-烯或1，1，3，3-四甲基胍。 6.权利要求3的方法，其中式(R6O)2P(＝O)-CH2-C(＝O)OR1的膦 酸酯为膦酰基乙酸三乙酯。 7.权利要求1的方法，其中式(3)的化合物到式(4)的化合物的转化 使用选自甲醇钠、甲醇锂、1，8-二氮杂双环5，4，0十一碳-7-烯或1，1，3，3- 四甲基胍或其混合物的碱进行。 8.权利要求2和5中任一项的方法，其中式(2)的化合物到式(4) 的化合物的转化通过在式(2)的化合物到式(3)的化合物的转化中使用 1，8-二氮杂双环5，4，0十一碳-7-烯或1，1，3，3-四甲基胍作为碱、不分离 式(3)的化合物、和在式(3)的化合物到式(4)的化合物的转化中使用甲 醇钠或甲醇锂作为另外的碱而进行。 9.权利要求1的方法，其中用于将式(3)的化合物转化为式(4)的化 合物的酸为，基于式(2)的化合物，用量为2.5到5个当量的浓硫酸， 其作为20到80重量％的甲醇溶液的形式。 10.权利要求1的方法，其中式β-(4)化合物转化为式α-(4)化合 物的差向异构化和式α-(4)化合物的结晶同时进行。 11.权利要求10的方法，其中式β-(4)化合物转化为式α-(4)化合 物的差向异构化和式α-(4)化合物的结晶同时在甲醇中在酸的存在下通 过将甲醇蒸发或部分蒸发进行。 12.权利要求1的方法，其中式α-(4)化合物的结晶在醇中进行。 13.权利要求12的方法，其中醇为异丙醇、叔戊醇或叔丁醇。 14.权利要求1的方法，其中式β-(4)的化合物到式α-(4)的化合物 的差向异构化使用在甲醇中的0.05到1.5当量的MeSO3H进行。 15.权利要求1的方法，其中差向异构化在40℃到回流温度之间 进行。制备(3R,3aS,6aR)六氢-呋喃并2,3-b呋喃-3-醇的方法 本发明涉及制备(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的方 法，以及涉及用于所述方法中的新型中间体(3aR，4S，6aS)4-甲氧基-四 氢-呋喃并3，4-b呋喃-2-酮。更具体地，本发明涉及立体选择性制备 (3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的方法，和涉及适合于工业 放大的方法。 六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇是诸如Ghosh等人在J.Med. Chem.，1996，39(17)，3278-3290、EP0715618、WO99/67417和 WO99/65870中所述的逆转录病毒蛋白酶抑制剂的结构中存在的重要 药理学部分，上述公开并入本文作为参考。 已知六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的几种制备方法。 Ghosh等人在J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290描述了分 别从3(R)-苹果酸二乙酯和3(S)-苹果酸二乙酯开始进行对映选择性合 成，以获得两种旋光纯形式的(3R，3aS，6aR)和(3S，3aR，6aS)六氢-呋喃 并2，3-b呋喃-3-醇。Ghosh等人还公开了从2，3-二氢呋喃开始、然后 通过最终产物的酶促拆分合成六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的 (3R，3aS，6aR)和(3S，3aR，6aS)对映体的外消旋混合物。Pezeck等人在 TetrahedronLett.1986，27，3715-3718中还公开了使用臭氧分解合 成六氢-呋喃并2，3-b-呋喃-3-醇的制备路线。六氢-呋喃并2，3-b呋喃- 3-醇由Uchiyama等人在TetrahedronLett.2001，42，4653-4656中描 述为是合成旋光活性全氢呋喃并2，3-b呋喃衍生物的中间体。 WO03/022853公开了另一种涉及合成(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并 2，3-b呋喃-3-醇的方法，该方法从2，3-二保护的-2，3-二羟基-丙醛开 始，该起始原料被转变为包括硝基甲基和一个或两个羧酸酯部分的衍 生物，随后，所述衍生物通过内夫(Nef)反应转化为四氢呋喃化合物， 其经过还原和分子内环化反应，得到(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b 呋喃-3-醇。 为了将起始原料(即2，3-二保护的-2，3-二羟基丙醛)转变为包括一 个或两个羧酸酯部分的衍生物，WO03/022853描述了不同的路线，该 路线包括使用磷内鎓盐的维悌希(Wittig)反应；在碱存在下使用膦酸酯 的Homer-Emmons反应；使用丙二酸酯衍生物的诺文葛尔 (Knoevenagel)型缩合反应；或者采用雷佛马茨基(Reformatsky)试剂， 即，-C(＝O)-O-部分的前体如氰化物。特别地，本文公开的例子集中 于两条路线：诺文葛尔路线和维悌希路线。 WO03/022853中所述诺文葛尔路线包括将丙二酸二甲酯添加到起 始原料2，3-O-亚异丙基-甘油醛的无水溶液中，得到含有两个羧酸酯的 2-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基亚甲基)-丙二酸二甲酯，因为起始 原料在水溶液中生成，需要进行用四氢呋喃提取和除水的麻烦的分离 方法。该提取和除水需要消耗大量的四氢呋喃和生产时间。另外，2，3-O- 亚异丙基-甘油醛到2-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基亚甲基)-丙二 酸二甲酯的诺文葛尔反应收率的最高值为约77％，因为即使在优化各 种条件后，也不可避免地发生副反应。 由于获得的二羧酸化中间体(即2-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4- 基亚甲基)-丙二酸二甲酯)是粘性油状物，其需要以在甲醇中的溶液的 形式被引入到随后的迈克尔(Michael)加成中。在淬灭到NaHCO3水溶 液中后蒸馏甲醇，进行酸性内夫反应和环化反应后，但是在用有机溶 剂如乙酸乙酯提取前具有缺点。因为从酸性内夫反应和环化反应得到 的中间体，即，4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并3，4-b呋喃-3-羧酸甲酯 是一种在水中不稳定的化合物，并且甲醇蒸馏需要比较高的温度(高达 30℃到40℃)，中间体分解形成极性化合物。这些极性化合物保留在 水相中并进一步丧失，因为它们不被提取到有机相中。因为甲醇在提 取之前不能被除去，在4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并3，4-b呋喃-3-羧 酸甲酯的后处理需要相当大的体积。 在4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并3，4-b呋喃-3-羧酸甲酯脱羧期 间，形成大量的副产物，即，(4-羟基-2-甲氧基-四氢-呋喃-3-基)-乙酸。 另外，4-甲氧基-四氢-呋喃并3，4-b呋喃-2-酮的结晶由于污染性聚合 而得到褐色固体。 另外，对于4-甲氧基-四氢-呋喃并3，4-b呋喃-2-酮的纯化，需要 至少两次酸-碱提取分离以除去用于环化的酸，从而得到基于4-甲氧 基-2-氧代-六氢-呋喃并3，4-b呋喃-3-羧酸甲酯的4-甲氧基-四氢-呋喃 并3，4-b呋喃-2-酮的总收率为52％，这不被认为是最佳的。 考虑到上述的所有因素，不鼓励使用诺文葛尔路线。实际上，这 个路线中的脱羧步骤产生与维悌希路线相比的固有缺点，后一种路线 不需要这种脱羧步骤。 WO03/022853在实施例I中提供采用膦酰基乙酸三乙酯(TEPA) 得到3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯的维悌希路线。 随后对3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯的迈克尔加成 产生限制，在于其产生硝基甲烷加合物，即3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂 环戊-4-基)-4-硝基-丁酸乙酯，顺式：反式比为约8∶2。随后的还原继之 以内夫/环化反应得到被其外-非对映体即(3R，3aR，6aS)六氢-呋喃并 2，3-b呋喃-3-醇严重污染的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3- 醇，内∶外比为约8∶2。虽然这种方法不具有诺文葛尔方法的一些缺点， 但是其不能得到纯的内-非对映体，因为没有可用的纯化步骤如结晶以 除去在迈克尔加成过程中以反式构型形成的不期望的外-非对映体。 在WO03/022853的实施例II中公开的另一种维悌希路线中，迈 克尔加成产物表现出与实施例I中同样不利的顺式：反式比(8∶2)。从内 夫/环化反应得到的乙氧基中间体(3aR，4S，6aS)4-乙氧基-四氢-呋喃并 3，4-b-呋喃-2-酮和(3aR，4R，6aS)4-乙氧基-四氢-呋喃并3，4-b呋喃-2- 酮以约2.5/1的(3aR，4S，6aS)/(3aR，4R，6aS)比存在，以及显著量的反式 异构体，即，顺式：反式比为约8∶2。通过结晶除去不期望的反式-非对 映体进行的中间体(3aR，4S，6aS)4-乙氧基-四氢-呋喃并3，4-b呋喃-2-酮 和(3aR，4R，6aS)4-乙氧基-四氢-呋喃并3，4-b呋喃-2-酮的纯化到目前为 止似乎是不可能的。混合物的还原和环化得到被其外-非对映体即 (3R，3aR，6aS)六氢-呋喃并2，3-b-呋喃-3-醇严重污染的(3R，3aS，6aR)六 氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇，内：外比为约8∶2。与上述实施例I的维悌 希方法一样，这种方法不具有诺文葛尔方法的某些缺点，但是以其目 前的形式还不能以高的工业收率提供纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并 12，3-b]呋喃-3-醇。此外，用于本领域已知方法的反应器容积较大并且 操作次数太高，所述因素不利于成本节约方法，并且使得这种方法对 于工业级生产不是最佳的。 因此，需要用于在工业上制备非对映体纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋 喃并2，3-b呋喃-3-醇的最佳方法。 已经意外地发现在采用维悌希路线并且将WO03/022853的式(4) 和(4＇)的中间体的异构体生产为甲基缩醛形式(即R″＇为甲基，和R″ 为氢)时，式(4)的粗品中间体基于式(2)的中间体的收率比如为乙氧基 缩醛或异丙氧基缩醛(其中R″＇分别为乙基或异丙基，R＂为氢)形式时 高得多。 此外，已经意外地发现(3aR，4S，6aS)异构形式的式(4)中间体的甲 基缩醛形式可以从式(4)化合物的(3aR，4S，6aS)异构体和(3aR，4R，6aS)异 构体以及相对大量的异构体(4＇)的混合物中结晶。 (3aR，4S，6aS)异构形式的收率增加和结晶的可能性允许以非对映 体纯形式和提高的收率生产(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3- 醇。 式(4)的化合物，(3aR，4S，6aS)4-甲氧基-四氢-呋喃3，4-b呋喃-2- 酮，在以下将被称为式α-(4)的化合物或α差向异构体或α-异构体。同 样地，(3aR，4R，6aS)4-甲氧基-四氢-呋喃并3，4-b呋喃-2-酮在以下将被 称为式β-(4)的化合物、或β差向异构体或β-异构体。 式(4)的化合物 不仅令人惊讶的是式α-(4)的甲氧基缩醛可以结晶，而且更令人惊 讶的是尽管进入结晶的式(4)的粗品中间体的小于4/1的较低α/β比， 但该结晶仍是成功的。可以理解，在诺文葛尔方法中，要求至少为6/1 的α/β以具有式α-(4)的可结晶中间体。 因此，本发明提供改善的维悌希方法，和4-甲氧基-四氢-呋喃并 3，4-b呋喃-2-酮的4-α异构体，特别是(3aR，4S，6aS)的使用，该化合物 显著促进非对映体纯形式的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇 的经得起检验的工业制备法。 另外，已经意外地发现式(4)的α和β差向异构体为几乎任何比的 混合物可以转化成α差向异构体占主导的混合物，α差向异构体可以 随后通过结晶以纯形式被分离。因而，本发明提供了新型的式(4)化合 物的烷氧基-缩醛差向异构化方法，该方法对制备(3R，3aS，6aR)六氢-呋 喃并2，3-b呋喃-3-醇的廉价方法作出了显著贡献。 另外，还意外地发现式(4)的α和β差向异构体几乎为任何比的混 合物可以单一步骤通过同时进行结晶和差向异构化(又称结晶诱导的不 对称转化)转化为α差向异构体结晶。因而，本发明进一步提供了用于 分离纯的(3aR，4S，6aS)4-甲氧基-四氢-呋喃并3，4-b呋喃-2-酮的同时进 行的结晶和差向异构化方法。 发明简述 本发明提供了改善的维悌希方法和(3aR，4S，6aS)4-甲氧基-四氢-呋 喃并3，4-b呋喃-2-酮作为中间体，更特别是作为结晶形式，在制备非 对映体纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇(该化合物又适 于工业放大)中的应用。 因而，本发明提供了新型的式β-(4)化合物的烷氧基-缩醛差向异 构化转化为式α-(4)化合物，这对制备非异构体纯的(3R，3aS，6aR)六氢- 呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的廉价方法作出了显著贡献。 因而，本发明进一步提供了用于分离非对映体纯的(3aR，4S，6aS)4- 甲氧基-四氢-呋喃并3，4-b呋喃-2-酮的同时进行的结晶和差向异构化 方法。 本发明的另一个实施方案提供了以高于现有技术中所述方法的收 率制备(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的方法。本发明的另 一个目的是提供可结晶的和高度纯的中间体化合物，其可用于合成非 对映体纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-呋喃-3-醇。 发明详述 本发明涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b 呋喃-3-醇的方法， 该方法包括使用式(4)的中间体： 本发明还涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3- b呋喃-3-醇的方法， 该方法包括使用式α-(4)中间体： 本发明另外涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并 2，3-b呋喃-3-醇的方法： 该方法包括以下步骤： a)使用碱随后使用酸在甲醇存在条件下处理式(3)的化合物： 其中： P1和P2各自独立地为氢、羟基保护基或可一起形成邻位二醇保护 基， R1为烷基、芳基或芳烷基； 得到式(4)的中间体；和 b)使用还原剂还原式(4)的中间体并进行分子内环化反应得到式(6) 的化合物。 在一个实施方案中，本发明涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR) 六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的方法： 该方法包括以下步骤： a)用碱随后用酸在甲醇存在的条件下处理式(3)的化合物： 其中P1和P2的定义同上， R1的定义同上， 得到式(4)的中间体， b)使用溶剂将式α-(4)的中间体进行结晶；和 c)使用还原剂还原式α-(4)的中间体并进行分子内环化反应得到式 (6)的化合物。 在另一个实施方案中，本发明涉及使用酸使式β-(4)的化合物进行 差向异构化转化为式α-(4)的化合物： 在另一个实施方案中，本发明涉及合成具有式(6)结构的 (3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的方法： 该方法包括以下步骤： a)用碱随后用酸在甲醇存在的条件下处理式(3)的中间体： 其中： P1和P2的定义同上， R1的定义同上； 得到式(4)的中间体； b)使用酸使式β-(4)的中间体差向异构化转化为式α-(4)的中间体； c)使用溶剂对式α-(4)的中间体进行结晶；和 d)使用适当的还原剂还原式α-(4)的中间体并进行分子内环化反应 得到式(6)的化合物。 在另一个实施方案中，本发明涉及合成具有式(6)结构的 (3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的方法， 该方法包括以下步骤： a)用碱随后用酸在甲醇存在的条件下处理所述的式(3)的中间体： 其中： P1和P2的定义同上， R1的定义同上； 得到式(4)的中间体： b)使用溶剂对式α-(4)的中间体进行结晶； c)在上述结晶的母液中用酸使式β-(4)的中间体进行差向异构化， 形成式α-(4)的中间体： d)使用溶剂对式α-(4)的中间体进行结晶，得到第二批式α-(4)的中 间体；和 e)使用适当的还原剂还原式α-(4)的中间体并进行分子内环化反应 得到式(6)的化合物。 在又一个实施方案中，本发明涉及合成式(6)的(3R，3aS，6aR)六氢- 呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的方法，如上述方法所述，其中式α-(4)同时进 行差向异构化和结晶。 本发明另外提供合成式(6)的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃- 3-醇的方法，如上述方法所述，其中式(3)的化合物通过使式(2)的化合 物与硝基甲烷和碱反应获得。 在又一个方案中，本发明另外提供合成式(6)的(3R，3aS，6aR)六氢- 呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的方法，如上述方法所述，其中式(2)的化合物 通过使式(1)的中间体或其水合物、半水合物或其混合物与式 (R6O)2P(＝O)-CH2-C(＝O)OR1的磷酸酯缩合获得，其中 P1和P2的定义同上， R1的定义同上， R6为烷基、芳基或芳烷基， 本文中使用的术语“羟基保护基”是指在合成期间保护羟基不受 不希望的反应所影响的取代基，如那些在GreeneandMuts， ＂ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis，＂(JohnWiley&Sons，New York，3rdedition，1999)中公开的O-保护基。羟基保护基包括取代 的甲基醚类，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三 甲基甲硅烷)乙氧基甲基、叔丁基、苄基和三苯甲基；四氢吡喃醚类； 取代的乙基醚类，例如2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚类，例如三甲基 甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；和酯类， 例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。 本文使用的术语“邻位二醇保护基”是指采用缩醛或缩酮形式或 原酸酯形式的保护基。采用缩醛或缩酮基团形式的保护基的例子包括 亚甲基、二苯基亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4- 甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、亚异丙基、亚环戊基、亚环 己基、亚环庚基、亚苄基、对-甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、 3，4-二甲氧基亚苄基、2-硝基亚苄基等。采用原酸酯形式的保护基的 具体例子包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙 氧基亚乙基、1，2-二甲氧基-亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基 氨基)亚乙基、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基、2-氧杂亚环戊基等。在优 选实施方案中，邻位二醇保护基是亚异丙基。 本文使用的术语“烷基”，其单独或作为基团的一部分，是指直 链或支链烃链的饱和一价烃基，或是指环烃(如果含有至少3个碳原 子)，或其组合，并含有1-20个碳原子(C1-20烷基)，优选含1-10个碳 原子(C1-10烷基)，优选含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选含1-6个 碳原子(C1-6烷基)，更优选含1-4个碳原子(C1-4烷基)。烷基的例子包 括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、异戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。 本文中使用的术语“烯基”，其单独或作为基团的一部分，是指 含一个或多个双键并含有2到约18个碳原子，优选2到约8个碳原 子，更优选2到约5个碳原子的直链或支链烃链的一价烃基。适当的 烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、烷基、1，4-丁二烯基等。 本文中使用的术语“炔基”，其单独或作为基团的一部分，是指 含一个或多个三键并含有2到约10个碳原子，更优选2到约5个碳 原子的直链或支链烃链的一价烃基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、 (炔丙基)、丁炔基等。 本文中使用的术语“芳基”，其单独或作为基团的一部分，是指 通过从芳烃除去一个氢得到的有机基团，包括单环的和多环的基团， 如苯基、联苯基、萘基。 本文中使用的术语“烷氧基”，其单独或作为基团的一部分，是 指其中烷基的定义同上的烷基醚基团。烷基醚基团的例子包括甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、 叔丁氧基等等。 本文中使用的术语“芳烷基”和“芳烷氧基”，其单独或组合， 是指如上定义的烷基或烷氧基，其中至少一个氢原子被如上定义的芳 基取代，例如苄基、苄氧基、2-苯乙基、二苄基甲基、羟基苯基甲基、 甲基苯基甲基等。 本文中使用的术语“芳烷氧基羰基”，其单独或组合，是指式芳 烷基-O-C(O)-的基团，其中术语“芳烷基”的定义同上。芳烷氧基羰基 的例子是苄氧羰基和4-甲氧基-苯基甲氧基羰基。 本文中使用的术语“环烷基”，其单独或组合，是指饱和或部分 饱和的单环、二环或三环烷基，其中每个环状部分含有约3到约8个 碳原子，优选约3到约6个碳原子。所述环烷基的例子包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基等。 本文中使用的术语“环烷基烷基”，其单独或组合，是指被如上 定义的环烷基取代的如上定义的烷基。所述环烷基烷基的例子包括环 丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基乙基、1- 环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙 基、环己基丁基等。 本文中使用的术语“杂环烷基”，其单独或组合，是指饱和或者 部分不饱和的单环、二环或三环杂环，优选含有3-12个环原子，更优 选含5-10个环原子，最优选含5-6个环原子，其含有一个或多个选自 氮、氧和硫的环原子，并且其任选在一个或多个碳原子上被卤素、烷 基、烷氧基、羟基、氧代、芳基、芳烷基等取代，和/或在仲氮原子(即 -NH-)上被羟基、烷基、芳烷氧基-羰基、烷酰基、苯基或者苯基烷基 取代，和/或在叔氮原子(即＝N-)上被环氧(oxido)取代。杂环烷基 还包括含至少一个上述杂原子的苯并稠合的单环环烷基。除了硫和氮 之外，杂环烷基还包括砜、亚砜和含叔氮的杂环烷基的N-氧化物。 本文中使用的术语“杂芳基”，其单独或者组合，是指如上定义 的芳香族的单环、二环或者三环杂环烷基，其任选根据上述有关芳基 和杂环烷基的定义被取代。 所述杂环烷基和杂芳基的例子为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗 啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑-4-基、1-苄氧基-羰基咪唑-4-基、 吡唑基、吡啶基、2-(1-哌啶基)-吡啶基、2-(4-苄基-哌嗪-1-基-1-吡啶 基)、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、三唑基、噁唑 基、噻唑基、2-吲哚基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧代-2-喹啉基、异 喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-喹啉 基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-l-氧代-异喹啉基、喹喔啉基、 2-苯并呋喃羰基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。 本文中使用的术语“甲硅烷基”是指任选被一个或多个烷基、芳 基和芳烷基取代的硅原子。 本文中使用的术语“异构体”、“异构形”、“立体化学异构形”或 “立体异构形式”是指在所述方法期间获得的化合物或者中间体可能 具有的所有可能的异构形式和构型，其由相同的原子根据相同的键合 顺序结合但具有不同的三维构造(其不可互换)构成。除非另有说明， 化合物的化学名称包括所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异 构形式的混合物。所述混合物可能含有所述化合物的基本分子结构的 所有的非对映体、差向异构体、对映体和/或构象体。更具体地，立体 中心可具有R-或S-结构，非对映体可具有顺式-或反式-结构，在二价 环状饱和基团上的取代基可能为顺式或反式结构，烯基可具有E-或Z- 结构。纯形式的或彼此混合形式的所述化合物的所有的立体化学异构 形式被包括在本发明的范围内。 术语“非对映体”或“非对映形”是指具有相同的化学构成并含 有超过一个立构中心但在一个或多个这些立构中心处的构型不同的分 子。 本发明使用的术语“差向异构体”是指具有相同的化学构成并含 有超过一个的立构中心但仅在这些立构中心的一个立构中心处的构型 不同的分子。特别地，术语“差向异构体”包括其中在碳4(C-4)和甲 氧基取代基之间的键的取向不同，即，其中C-4分别是4S和4R的式 α-(4)和β-(4)的化合物。 本文提及的式(1)、(4)、(6)中间体和起始原料的纯立体异构形式 定义为是基本上不含所述化合物或起始原料的相同的基本分子结构的 其它的对映形或非对映形。适当地，术语“立体异构纯”的化合物或 起始原料是指化合物或起始原料具有至少50％的立体异构体过量(即 一种异构体最小为75％，其它可能的异构体最大为25％)到100％的 立体异构体过量(即一种异构体为100％，没有其它异构体)，优选地， 化合物或起始原料具有75％到最多100％的立体异构体过量，更优选 地，化合物、原材料或者试剂具有90％到最高100％的立体异构体过 量，更优选化合物或者中间体具有94％到最高100％的立体异构体过 量，最优选具有97％到最高100％的立体异构体过量。术语“对映体 纯”和“非对映体纯”同样以类似的方式理解，然后分别讨论混合物 的对映体过量和非对映体过量。 因此，优选实施方案使用对映体过量大于95％，更优选对映体过 量大于97％，更优选对映体过量大于99％的S-2，3-O-亚异丙基-甘油 醛作为起始原料。 式(1)的化合物： 式(1)的化合物可得自市售来源。对映体纯或外消旋形式的式(1)化 合物的合成在文献中描述。例如，2，3-O-亚异丙基-S-甘油醛的制备在 C.Hubschwerlen，Synthesis1986，962中有述，2，3-O-亚异丙基-R- 甘油醛的制备在C.R.Schmid等人，J.Org.Chem.1991，56，4056-4058 中有述，2，3-O-亚异丙基-(R，S)-甘油醛的制备在A.Krief等人， TetrahedronLett.1998，39，1437-1440中有述.因此，式(1)的中间 体可商购、在反应前制备或原地生成.在优选方案中，所述化合物通 过例如在水溶液或部分含水溶液中氧化而原地生成.在所述化合物在 水溶液或部分含水溶液的情况中，通常部分以其水合物或半水化合物 的形式存在. 适当地，本发明涉及其中P1和P2一起形成邻位二醇保护基的方 法，特别地，该保护基是对酸敏感的保护基，其在随后的内夫反应的 碱处理步骤期间保持不受影响。优选地，所述邻位二醇保护基选自：亚 甲基、二苯基亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基，(4- 甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、亚异丙基、亚环戊基、亚环 己基、亚环庚基、亚苄基、p-甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4- 二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。在更优选实施方案中，P1和P2一 起形成二烷基亚甲基如亚异丙基或3-亚戊基.在最优选实施方案中， P1和P2一起形成亚异丙基。与其它保护基相比，使用亚异丙基的具体 优点在于二醇保护所需的试剂，即二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或丙 酮，它们购自商业来源并且是廉价的。 感兴趣的邻位二醇保护基是那些在式(1)、(2)和(3)的中间体中不 产生一个或多个另外的立体中心的保护基。 上述羟基保护基和邻位二醇保护基可以通过本领域公知的方法容 易地裂解掉，如水解、还原等，所述方法根据所使用的保护基适当地 进行选择。根据更优选的实施方案，邻位二醇保护基为对酸敏感的保 护基，其中本文中使用的术语“对酸敏感”是指使用酸性条件容易裂 解掉的邻位二醇保护基。 式(2)的化合物 随后在碱存在的条件下通过膦酸酯将式(1)的化合物或其水合物、 半水化合物或它们的混合物转化为式(2)的化合物。该反应采用下式的 膦酸酯(R6O)2P(＝O)-CH2-C(＝O)OR1，其中 R1为烷基、芳基或芳烷基， R6为烷基、芳基或芳烷基。 适当地，R1为C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，具体地，为C1-6烷基，更具体地，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、和戊基，优选地，R1为甲基、乙基或叔丁基，最优 选地，R1为乙基。 膦酸酯的例子包括2-(二乙基膦酰基)丙酸乙酯、2-(二甲基膦酰基) 丙酸乙酯、膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)，以及其它。 优选地，式(1)的化合物和膦酸酯以约0.9∶1.1到约1.1∶0.9的摩尔 比存在于反应混合物中，最优选为约1∶1的摩尔比。当原地制备式(1) 的化合物时，其在反应混合物中的含量应该取决于并且从而基于加入 的膦酸酯为约1当量。 缩合反应的适当的温度为约-5℃到约50℃，优选为约-2℃到约 35℃，更优选为约0℃到约25℃。 用于将式(1)的化合物转化为式(2)的化合物采用的适当的碱的例子 包括但不限于烷基胺；钠、钾、锂或铯的碳酸盐；或钠、钾、锂或铯 的氢氧化物或醇盐，及其混合物。优选地，碱为碳酸钾，更优选地， 碱以固体而非水溶液的形式被加入。同样更优选地，固体碳酸钾的量 基于式(1)的化合物至少为约2.5当量。 优选地，反应混合物的pH保持在约7到约13，更优选为约8到 约12，更优选地，pH保持在约9到约11。 用于该反应的适当的溶剂为本领域已知的用于缩合反应的水、任 何烃、醚、卤代烃或芳香族溶剂。这些溶剂包括但不限于戊烷、己烷、 庚烷、甲苯、二甲苯、苯、三甲苯、叔丁基甲基醚、二烷基醚(乙醚、 丁醚)、二苯醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、 二氯乙烷、三氯乙烷、环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、 二氧杂环己烷、甲醇、乙醇、和异丙醇。优选地，将水用作溶剂，水 为单独的溶剂，或者为与另一种溶剂的混合物的形式，例如水与四氢 呋喃的混合物。 在一个实施方案中，可对包含式(2)化合物的反应混合物进行后处 理(work-up)，通过将有机相和水相分离并且随后使用有机溶剂(不同 于有机相)从水相提取式(2)的化合物的另外部分。因此，将四氢呋喃 相与水相分离并将水相用例如两部分甲苯提取。用于提取的优选溶剂 为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃。最优选的溶剂为甲苯。 优选式(2)的化合物不在硅胶上纯化。虽然这产生纯度比由硅胶纯 化的产物的纯度差的式(2)的化合物，但是该质量足够以令人满意的质 量和收率产生式(4)的化合物。无需纯化最终有助于简化本发明的工业 过程。 式(2)的化合物可以作为两种异构形式得到，E和Z异构体，优选 的异构体为E型。 式(3)的化合物 式(2)的化合物可随后进行迈克尔加成，其中将硝基甲烷作为甲酰 基前体加成到式(2)的α，β-不饱和酯中间体上，在碱存在下进行。 硝基甲烷可作为在甲醇中的溶液形式购得，并且优选这种组成。 可用于催化迈克尔加成的碱的例子为钠、钾、锂、铯的氢氧化物 或醇盐；TBAF(四正丁基氟化铵)、DBU(1，8-二氮杂双环5.4.0十一碳- 7-烯)、TMG(1，1，3，3-四甲基胍)，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、 甲醇钠、甲醇锂、TBAF、DBU、TMG、及其混合物，更优选DBU 和TMG，最优选DBU。 当使用DBU作为将式(2)化合物转化为式(3)化合物的碱时，适当 地，碱的加入量基于式(2)的化合物高于约0.5当量，更优选高于约0.8 当量，更优选约0.8到约1.2当量，最优选约0.9到约1.1当量。在优 选实施方案中，DBU以约1当量存在。 可采用适合进行迈克尔加成的任何溶剂。适当的溶剂的例子为甲 醇、乙醇和乙腈。优选地，溶剂为甲醇，其允许随后的得到的式(3)化 合物到式(4)化合物的转化进行的一锅烩的方法。 式(3)化合物的顺式加成形式占主要部分。顺式/反式比为约8/2。 式(4)的化合物 式(4)的化合物，即α-(4)和β-(4)，通过若干转化方式得到，从式(3) 的化合物开始，并且包括经由内夫反应转化为相应的甲酰基衍生物、 同时进行酸-催化的二醇的脱保护和两个环化反应。这些转化通过用碱 处理式(3)的中间体并随后用酸在甲醇存在的条件下处理反应混合物而 完成，优选通过在甲醇的存在下将反应混合物加入到或倾倒入酸中进 行，得到式(4)的中间体。上述反应还产生式(4＇)的化合物。 在内夫反应中，伯或仲硝基烷被转化为相应的羰基化合物(N. KornblumOrganicreactions1962，12,101和H.W.PinnickOrganic Reactions1990，38，655)。在经典的方法中，使用碱将硝基烷的相对 于硝基官能团为α-位处去质子化，随后通过加入到过量存在的强酸中 使中间体‘硝基化物’盐进行酸催化水解，得到羰基衍生物。 适当的碱可由有机合成领域的普通技术人员选择。适当的碱包括 但不限于：无机碱，例如碱金属、碱土金属和氢氧化铵以及醇盐。适 当的碱的例子是二异丙基氨基锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、叔丁醇 钾、二氢氧化钙、二氢氧化钡和四烷基氢氧化铵、DBN(1，3-二氮杂双 环3.4.0壬-5-烯)、DBU、DABCO(1，4-二氮杂双环2.2.2辛烷)、TBAF、 TMG、碳酸钾和碳酸钠或其混合物。优选的碱是甲醇钠、甲醇钾、甲 醇锂、TBAF、DBU、TMG、或其混合物。更优选的碱是甲醇钠、甲 醇锂、DBU或TMG或其混合物，最优选甲醇钠。 对于酸，可使用任何酸，优选强酸，更优选无机酸例如浓硫酸、 浓盐酸，最优选浓硫酸。 在内夫反应中通过使用无水条件或几乎无水的条件和使用甲醇作 溶剂，获得甲酰基的环状甲基缩醛。式(4)和(4＇)中间体中的甲基取代 基来自甲醇溶剂。 或者，如果内夫反应和之前的迈克尔加成在非甲醇溶剂中如在乙 腈中进行，则将获得其它的非式(4)和(4＇)的化合物，通常是对应于式(3) 的化合物中的R1取代基的半缩醛和烷基缩醛的混合物。所述半缩醛 和缩醛同类物可通过重新与甲醇在酸性条件反应转变为所需的式(4)和 (4＇)的甲基缩醛。 或者，当之前的迈克尔加成使用DBU或TMG进行，并且不分 离式(3)的化合物，随后的内夫反应使用强碱特别是使用甲醇钠或者甲 醇锂进行，则意外地显著增加式(4)化合物的收率。因此，在内夫反应 期间存在DBU或者TMG以及强碱是本发明的优选实施方案。 例如，当使用硝基甲烷的迈克尔加成在含不同量的氢氧化物、醇 盐或者TBAF的甲醇中进行时，式(3)化合物的收率基于式(2)化合物 约为80％。当未分离的式(3)的化合物在使用甲醇钠作为另外的碱和 使用在甲醇中的硫酸作为酸性溶液的条件下进行随后的内夫反应和环 化时，基于式(2)的化合物，可获得43％的式(4)化合物，α(4)/β(4)的 比为至少约3/1。 例如，当使用基于式(2)的化合物为约1当量的DBU或者TMG 进行迈克尔加成时，式(3)化合物的收率基于式(2)的化合物也约为 80％。然而，当未分离的式(3)的化合物结合基于式(2)的化合物为1.0 当量的甲醇钠或者甲醇锂随后进行内夫反应和环化反应时，基于式(2) 的化合物，可以获得53-58％收率的式(4)的化合物，α(4)/β(4)的比为 至少约3/1。 式(4)的双环中间体是从顺式结构的式(3)的中间体得到的预期环化 产物。式(4＇)的中间体是从反式构型的式(3)的中间体(反式构型的式(3) 中间体未环化)获得的预期反应产物，也是从顺式结构的式(3)的中间 体获得的预期反应产物，因为顺式异构体的环化通常进行不完全。式(4＇) 中间体的四氢呋喃环上的3位碳原子(C-3)和4位碳原子(C-4)的取代 基的反式构型防止在式(4)的中间体内观察到的内酯环的形成。 内夫反应和环化反应的酸淬灭优选使用过量的浓硫酸，基于式(2) 的化合物优选为2到10当量，更优选2.5到5当量，更优选3到4当 量，最优选约3.5当量，作为20重量％到80重量％的甲醇溶液，优 选为40重量％到60重量％的甲醇溶液，大大过量的硫酸得到较高的 α/β比的式(4)化合物，但是还需要更多的碱用于随后在碱淬灭中用于 中和。例如，当在酸淬灭中使用基于式(2)的化合物为3.5当量的硫酸 作为50重量％的甲醇溶液，可实现最多为4/1的α(4)/β(4)比。 内夫反应和环化反应的酸淬灭的进行温度为约-40℃到约70℃， 优选约-25℃到约15℃，更优选约-20℃到约5℃，最优选约-15℃到 约0℃。反应时间为约24小时，适当地为约15分钟到约12小时，更 适当地为约20分钟到约6小时。 对于式(4)化合物的分离，可能需要含水后处理以除去盐和一部分 式(4＇)中间体。碱将中和前面使用的酸，因为酸性含水条件将引起式(4) 化合物的甲基缩醛水解形成半缩醛同类物，因此，导致产物损失。因 此，式(4)化合物的分离最好通过碱淬灭反应进行，优选通过含水碱淬 灭反应，随后通过使用与水不溶混的有机溶剂提取式(4)的化合物。优 选地，得自内夫反应和环化反应的酸性混合物被添加到碱性水溶液 中。 因为在碱性水溶液淬灭反应过程中需要大的反应器体积，优选尽 可能地使所述体积最小化。这可以通过不同的方式实现，例如采用高 度可溶性的碱，或使用淤浆状的碱。因此，用于式(4)化合物的后处理 的适当的碱为碳酸氢盐或碳酸盐，优选钠、钾、锂或铯的碳酸氢盐， 优选钠、钾、锂或铯的碳酸氢盐，更优选钠或钾的碳酸氢盐，最优选 碳酸氢钾，其作为完全在溶液中的形式或作为淤浆的形式。同样地， 使用饱和碳酸氢钾溶液代替饱和碳酸氢钠溶液用于碱淬灭的优点在 于，由于碳酸氢钾更高的溶解性，水相体积可以进一步降低，并且形 成的硫酸钾意外地具有比硫酸钠好得多的可过滤性。 有利地，在碱淬灭过程中，pH保持在约2到约9，优选约3到约 8，更优选约3.5到约7.5。同样有利地，在碱淬灭结束时，pH调节到 约3.5到约6，优选约3.5到约5，最优选约3.8到约4.5。这些所需的 pH范围可通过使用如上所述的碳酸盐和碳酸氢盐实现.任选地，可 使用另外的碱或酸调节淬灭反应结束时的pH在某一特定值。在优选 的pH范围内，可在碱淬灭之后和在用有机溶剂提取之前在约0℃到 约65℃、优选约20℃到约45℃的温度下从反应混合物蒸发掉甲醇。 在这些条件下，式(4)的化合物不会降解，即使在采用较长的停留时间 时。在用有机溶剂提取之前蒸发掉甲醇的优点在于提取效率显著增 加，使得可以消耗更少的有机溶剂和进一步增加生产能力。 适当的与水不混溶的有机溶剂为任何酯、烃、醚、卤代烃、或芳 香族溶剂。这些包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、苯、 三甲苯、叔丁基甲基醚、二烷基醚(乙基醚、丁基醚)、二苯醚、氯苯、 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三 氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，优选乙酸乙酯。 为了改善式(4)化合物的提取收率，可在提取之前向混合物中加入 水溶性盐。优选的盐包括NaCl。 与现有技术的诺文葛尔路线相比，本发明公开的方法的一个优点 在于在碱水溶液淬灭过程中，不需要同时用有机溶剂提取式(4)的化合 物。在碱淬灭过程中有机溶剂的缺乏进一步帮助降低反应器体积，并 且使形成的无机盐的过滤更为容易。在诺文葛尔路线中，如果要避免 产物损失，需要在碱淬灭过程中存在有机溶剂。 为了进一步分离纯形式的式α-(4)的化合物，可进行所述化合物的 结晶。 结晶 式α-(4)的化合物可从溶剂结晶，如有机溶剂、无机溶剂或水，及 其混合物。适当的结晶用溶剂包括异丙醇、叔戊醇、叔丁醇、乙酸乙 酯、乙醇和甲基异丁基酮。特别优选异丙醇、叔戊醇和叔丁醇，因为 它们产生高的结晶收率和高纯度的产物。更优选使用异丙醇或叔戊 醇，最优选异丙醇。 如果异丙醇为结晶用溶剂，则式α-(4)化合物在结晶之前优选的浓 度为约5到约30重量％，更优选为约10到约25重量％，更优选为 约15到约20重量％。 结晶以高收率提供式α-(4)的化合物，虽然可能存在少量的式β-(4) 化合物，即少于约5％，特别是少于约3％。 差向异构化 可在没有水和存在甲醇的条件下使用酸例如有机酸和无机酸将β 异构形式的式(4)的化合物差向异构化转化为式α-(4)的化合物。 差向异构化优选使用在甲醇中的MeSO3H进行，或者具有类似的 酸强度的任何类似的酸，因为这防止副产物的形成。优选地，采用的 在甲醇中的MeSO3H的量基于式(4)化合物为约0.05到约1.5当量， 更优选为约0.1到约0.3当量。 差向异构化的进行温度为约0℃到约回流温度，优选约20℃到 约回流温度，更优选约40℃到约回流温度，更优选在约回流温度。 上述一些方法存在几种替代方案。例如，在一个实施方案中，在 得到式α-(4)的化合物和式β-(4)的化合物的混合物之后，将式α-(4)的化 合物结晶，并且继续该合成方法以产生式(6)的化合物。在另一个实施 方案中，技术人员可选择将式α-(4)的化合物结晶，继续将剩余的包含 相对大量的不期望的β-(4)差向异构体的母液进行差向异构化，以得到 具有相对大量的α-(4)差向异构体的混合物，和进行α-(4)差向异构体的 第二次结晶。例如，当将α-(4)/β-(4)比为约3.5/1到约4/1的式(4)的化 合物的粗品混合物结晶时，分离第一批α-(4)，剩余的母液具有约0.3/1 到约1.5/1的α-(4)/β-(4)比。在β-(4)进行差向异构化之后，母液中α- (4)/β-(4)比为约3/1，通过结晶得到具有与第一批α-(4)至少相当的纯度 的第二批α-(4)。 或者，可同时进行α-(4)差向异构体的结晶和β-(4)到α-(4)差向异构 体的差向异构化反应。在另一个实施方案中，可从将β-(4)差向异构化 转化为α-(4)差向异构体开始，并且随后将α-(4)差向异构体进行结晶。 在又一个实施方案中，可从将β-(4)差向异构化转化为α-(4)差向异构体 开始，随后将α-(4)差向异构体进行结晶，对剩余的母液进行第二次差 向异构化并进行另外的结晶，得到第二批α-(4)差向异构体。 同样地，在一个实施方案中，式α-(4)的化合物先前从异丙醇结晶 得到的母液可通过将异丙醇蒸发，将残余物摄取在甲醇中并且与 MeSO3H回流约30分钟到约4小时，优选MeSO3H为约0.1到约0.3 当量。如果随后将反应混合物倾倒在NaHCO3水溶液中，随后用EtOAc 提取并将有机相溶剂转化为异丙醇，则可通过结晶得到第二批式α-(4) 的纯化合物。 在优选实施方案中，可通过α-(4)差向异构体的直接结晶并同时将 β-(4)差向异构化转化为α-(4)差向异构体而在一个步骤中将α-(4)和β-(4) 差向异构体的混合物以100％或几乎100％的收率转化为100％或几乎 100％的α异构体，而没有副产品形成，其又称为结晶-诱导的不对称 转化。结晶-诱导的不对称转化可通过在基于两种差向异构体的总量为 约0.10当量MeSO3H的存在下将α-(4)和β-(4)差向异构体的混合物溶 解在甲醇中、并且在约30℃到约40℃下真空蒸发甲醇而实现。特别 优选这个实施方案，因为可以在一个步骤中将α-(4)和β-(4)差向异构体 的混合物转化为只有α-(4)差向异构体，其生产成本更低并且得到具有 均匀质量的一批α-(4)。 在优选实施方案中，在将甲醇转化为结晶溶剂如异丙醇的溶剂转 化之前进行酸例如MeSO3H的中和。所述中和可通过加入相对于使用 的差向异构酸为略微摩尔过量的碱实现。对于碱，可使用任何碱，只 要碱与差向异构酸形成的盐不会污染α-(4)差向异构体的晶体。例如， 在将MeSO3H用作差向异构酸时，可使用叔胺，优选三乙胺，得到甲 磺酸三乙铵盐，其不会在从异丙醇结晶过程中污染α-(4)的晶体。加入 比MeSO3H略微过量的NEt3用于中和，避免作为副产物的异丙基缩 醛的形成，异丙基缩醛副产物在随后的从甲醇到异丙醇的溶剂转化过 程中在酸性条件下形成。随后的从甲醇到异丙醇的溶剂转化和结晶以 高纯度得到式α-(4)的化合物，没有或只有最低的甲磺酸三乙铵盐污 染。 式(6)的化合物 通过将式α-(4)化合物还原并随后进行环化反应得到式(6)的化合 物。将式α-(4)化合物还原得到的中间体为式(5)的化合物。 优选不将式(5)的化合物分离而使其直接环化形成式(6)的化合物。 还原步骤可通过在适当的无水溶剂中用金属氢化物如硼氢化锂、 硼氢化钠、硼氢化钠-氯化锂处理式α-(4)的中间体方便地完成。 适当的无水溶剂的例子包括但不限于二氯甲烷、甲苯、二甲苯、 苯、戊烷、己烷、庚烷、石油醚、1，4-氧硫杂环己烷、乙醚、二异丙 基醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷，和通常允许 用于使用上述还原剂的化学还原方法中的任何无水溶剂。优选的溶剂 为四氢呋喃。根据优选实施方案，还原步骤使用硼氢化锂或硼氢化钠 在四氢呋喃中进行。 在将硼氢化锂用作还原剂的情况中，还原剂的量基于式α-(4)化合 物的量为约1到约1.5当量，优选为约1.1到约1.3当量。 所述还原步骤可以在约-78℃到约55℃的温度下进行，优选在约 -15℃到约45℃，最优选约0℃到约40℃。反应时间可高达约24小 时，并且在约2小时到约24小时之间适当地变化。 式(5)的化合物可通过环化反应转化为所需的式(6)的化合物。环化 反应通过分子内的缩醛转移反应进行并且可以在任何与酸相容的有机 溶剂或可与水混溶的溶剂和水的组合中在强有机酸或无机酸的存在下 进行。所述反应通过用催化量的强酸处理式(5)的化合物适当地进行。 在优选实施方案中，强酸选自在四氢呋喃中的盐酸和硫酸。所述环化 步骤优选在低于约5℃的温度下进行，更优选在低于约-5℃下进行。 在特别优选的实施方案中，将使用在四氢呋喃中的硼氢化锂或硼 氢化钠还原得到的作为硼复合物形式的式(5)的化合物用浓无机酸处 理，同时进行式(5)化合物的解络作用和式(5)的化合物的环化，得到式 (6)的化合物。优选地，使用强无机酸，更优选浓硫酸或浓盐酸，最优 选浓盐酸。盐酸的量基于硼氢化锂或硼氢化钠的量可为1.0到1.4当 量，但是优选为1.1到1.3当量。 对于分离纯形式的式(6)的化合物，期望除去由在还原、解络作用、 和环化步骤中使用的试剂所产生的无机盐。这可通过含水溶剂-有机溶 剂提取方法进行，但是优选通过加入比用于式(5)化合物的解络作用及 其环化反应以得到式(6)化合物所使用的酸为小过量的碱进行。随后进 行溶剂转化形成非极性较大的溶剂，使由还原和解络作用产生的盐沉 淀。 对用于式(6)化合物后处理使用的碱，可使用任何碱，只要其与式 (5)化合物的解络作用和式(5)化合物到式(6)化合物的环化反应所使用 的无机酸形成的盐在溶剂转化之后的最终溶剂中的溶解度低。例如， 如果在还原中使用在四氢呋喃中的硼氢化锂、浓盐酸用于解络作用/环 化、和乙酸乙酯为最终的溶剂，则叔胺为用于中和酸的适当的碱，特 别是三乙胺。在这种情况中，硼盐和三乙胺盐酸盐几乎完全沉淀而式(6) 的化合物完全保留在溶液中。在固体过滤之后，得到高纯度的式(6)的 化合物，其可以经过加工得到任何所需的形式。 观察到式(6)化合物的另一个对映体，即式(6d)的化合物— (3S，3aR，6aS)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3-醇，其也是HIV蛋白酶抑制剂 的活性部分。 同样地，本发明中公开的相同的方法、过程、试剂和条件，包括 相应的结晶和差向异构化条件，可用于制备式(6d)的化合物，通过使 用式(1d)的化合物、其前体、和用于制备式(6d)的化合物的其它中间 体，如下式(4d)的化合物。 式(6)和(6d)的化合物在制备药物中有具体应用。根据优选实施方 案，本发明的式(6)和(6d)的化合物可用作制备抗病毒药物，特别是抗 HIV药物，更具体地为HIV蛋白酶抑制剂的前体。 式(6)的化合物和形成所述立体异构纯的化合物的所有中间体对于 制备WO95/24385、WO99/65870、WO00/47551、WO00/76961和 US6,127，372、WO01/25240、EP0715618和WO99/67417中公开 的HIV蛋白酶抑制剂都有特定价值，所有文献都被并入本文作为参 考，具体地，为以下HIV-蛋白酶抑制剂。 [(1S，2R)-2-羟基-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基氨基]-1- (苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基酯 (HIV蛋白酶抑制剂1)； [(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-2-羟基-1-(苯 基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基酯 (HIV蛋白酶抑制剂2)； [(1S，2R)-3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基- 2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋 喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂3)， 或其任何可药用加成盐。 因此，本发明还涉及通过在所述HIV蛋白酶抑制剂的化学合成中 使用根据本发明制备的式(6)的化合物得到的HTV蛋白酶抑制剂1、2、 3或其任何可药用盐或前药。这种化学合成在文献中公开，例如WO 01/25240、EP0715618和WO99/67417。 同样地，上述蛋白酶抑制剂可通过以下通用过程制备。下式的N- 保护的氨基环氧化物 其中P为氨基保护基，R2表示烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基 和芳烷基，所述基团任选被选自烷基和卤素、硝基、氰基、三氟甲基、 -OR9和-SR9的基团取代，其中R9表示氢、烷基、和卤素基团；在碱 和溶剂系统的存在下从相应的氯代酮制备。用于制备氨基环氧化物的 适当的溶剂系统包括乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷 等，包括其混合物。用于从还原的氯代酮生产环氧化物的适当的碱包 括氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、DBU等。 或者，被保护的氨基环氧化物可以从L-氨基酸开始制备，在适当 的溶剂中将L-氨基酸与适当的氨基保护基反应以产生下式的氨基被保 护的L-氨基酸酯： 其中P＇＇＇表示羧基保护基，如甲基、乙基、苄基、叔丁基等；R2如上定义；P＇和P＂独立地选自胺保护基，包括但不限于芳基烷基、取 代的芳基烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯 丙基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基和甲硅烷基。 另外，P＇和/或P＂保护基可与它们所连接的氮形成杂环，如1，2- 双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基等， 并且其中这些杂环基团可另外包括所结合的芳基和环烷基环。另外， 杂环基团可为单-、二-、或三-取代的，例如硝基邻苯二甲酰亚胺基。 然后将氨基被保护的L-氨基酸酯还原为相应的醇。例如，可将氨 基被保护的L-氨基酸酯在-78℃下在适当的溶剂如甲苯中用二异丁基 氢化铝还原。优选的还原剂包括氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼 烷、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷/THF复合物。 然后通过例如Swern氧化将得到的醇转化为下式的相应的醛： 其中P＇、P＂和R2如上定义。因此，将醇的二氯甲烷溶液加入到 冷却(-75℃到-68℃)的草酰氯在二氯甲烷中和DMSO在二氯甲烷中的 溶液中并搅拌35分钟. 可接受的氧化剂包括例如三氧化硫-吡啶复合物和DMSO、草酰 氯和DMSO、乙酰氯或乙酸酐和DMSO、三氟乙酰氯或三氟乙酸酐 和DMSO、甲磺酰氯和DMSO、或四氢噻吩-S-氧化物、甲苯磺酰溴 和DMSO、三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)和DMSO、五氯化磷 和DMSO、二甲基磷酰氯和DMSO、和氯甲酸异丁酯和DMSO。 该方法的醛也可通过使用例如钠汞齐与HC1在乙醇中或含锂或 钠或钾或钙的氨还原被保护的苯丙氨酸和苯丙氨酸类似物或其酰胺或 酯衍生物的方法制备。反应温度可为约-20℃到约45℃，优选为约5℃ 到约25℃。得到氮被保护的醛的两种另外的方法包括在催化量的 2，2，6，6-四甲基-1-吡啶基氧基自由基的存在下用漂白剂将相应的醇氧 化。在第二个方法中，醇氧化为醛可在N-甲基吗啉-N-氧化物的存在 下通过催化量的过钌酸四丙基铵进行。 或者，可在有或者没有另外的催化缓和剂如硫或硫醇的存在下 (Rosenmund还原)将上述公开的被保护的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物 的酰基氯衍生物用氢和催化剂如碳酸钡载钯或硫酸钡载钯还原。 然后将Swern氧化得到的醛与甲基卤化锂试剂反应，该试剂由烷 基锂或芳基锂化合物与式X1CH2X2表示的二卤代甲烷的反应原地产 生，其中X1和X2独立地表示碘、溴或氯。例如，将醛和氯碘甲烷的 THF溶液冷却到-78℃并加入正丁基锂的己烷溶液。得到的产物为下 式的相应的氨基被保护的环氧化物的非对映体的混合物： 非对映体可通过例如色谱法分离，或者在后面的反应步骤中将非 对映异构的产物分离。对于具有(S)立体化学的化合物，可使用D-氨 基酸代替L-氨基酸。 向手性氨基醛中加入甲基氯化锂或甲基溴化锂是高度立体选择性 的。优选地，甲基氯化锂或甲基溴化锂由二卤代甲烷和正丁基锂的反 应原地产生。可接受的亚甲基化卤代甲烷包括氯碘甲烷、溴氨甲烷、 二溴甲烷、二碘甲烷、溴氟甲烷等。例如溴化氢对甲醛的加成产物的 磺酸酯也是亚甲基化试剂。 四氢呋喃为优选的溶剂，然而，也可使用其它的溶剂例如甲苯、 二甲氧基乙烷、二氯乙烷、二氯甲烷的纯溶剂或其混合物。可将偶极 非质子溶剂如乙腈、DMF、N-甲基-吡咯烷酮用作溶剂或用作溶剂混 合物的一部分。反应可以在惰性气氛如氮气或氩气下进行。对于可以 代替正丁基锂的其它有机金属试剂，如甲基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、 苯基锂、苯基钠等。反应可以在约-80℃到0℃的温度进行，但是优 选约-80℃到-20℃。 醛到其环氧化物衍生物的转化也可以多个步骤进行。例如，向被 保护的氨基醛中加入从例如由丁基锂或芳基锂试剂制备的茴香硫醚阴 离子，使用公知的氧化剂例如过氧化氢、次氯酸叔丁酯、漂白剂或高 碘酸钠将得到的被保护的氨基硫化物醇氧化得到亚砜。亚砜在有机碱 或无机碱的存在下用例如甲基碘化物或溴化物、甲苯磺酸甲酯、甲磺 酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、溴乙烷、异丙基溴化物、苄基氯等进行烷 基化。 或者，可以将被保护的氨基硫化物醇用例如上述烷基化试剂烷基 化，以提供锍盐，随后用叔胺或无机碱将其转化为主题环氧化物。 使用最优选的条件形成的期望的环氧化物具有至少约85∶15比 (S∶R)的非对映体选择性。产物可通过色谱法纯化，得到非对映体纯或 对映纯的产物，但是更方便地直接用于制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂 而不经纯化。上述方法适用于光学异构体的混合物以及拆分的化合 物。如果期望具体的光学异构体，可以通过选择起始原料如L-苯丙氨 酸、D-苯丙氨酸、L-苯基丙氨醇(alaninol)、D-苯基丙氨醇、D-六氢苯 基丙氨醇等进行选择，或者可以在中间或最终的步骤进行拆分。可将 手性的助剂如一或二当量的樟脑磺酸、柠檬酸、樟脑酸、2-甲氧基苯 基乙酸等用于形成本发明的化合物的盐、酯、或酰胺。可以将这些化 合物或衍生物结晶或使用手性柱或非手性柱进行色谱分离，这是本领 域技术人员所公知的。 然后使氨基环氧化物在适当的溶剂系统中与等量或优选过量的式 R3NH2所示的所需胺反应，其中R3为氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔 基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳 基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、氨基烷基和单和二取 代的氨基烷基，其中所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，或者在 二取代的氨基烷基的情况中，所述取代基与它们连接的氮原子一起形 成杂环烷基或杂芳基。 反应可以在宽的温度范围内进行，例如从约10℃到约100℃， 优选但不必要地在溶剂开始回流的温度进行。 适当的溶剂系统包括质子性、非质子性、和偶极非质子性有机溶 剂，诸如例如，其中溶剂为醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚如四氢呋 喃、二氧杂环己烷等；和甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜；及其 混合物的那些。优选的溶剂为异丙醇。相应于式R3NH2的示例性的胺 包括苄胺、异丁胺、正丁基胺、异戊基胺、异戊胺、环己烷甲基胺、 亚萘基甲基胺等。得到的产物为3-(N-保护的-氨基)-3-(R2)-l-(NHR3)- 丙烷-2-醇衍生物，以下称为氨基醇，并且由下式表示： 其中P、P＇、P＂、R2和R3如上所述。或者，可使用卤代醇代替 氨基环氧化物。 然后使上述定义的氨基醇在适当的溶剂中在除酸剂的存在下与磺 酰氨(R4SO2C1)或磺酸酐反应。其中可以进行反应的适当的溶剂包括 二氯甲烷、四氢呋喃。适当的除酸剂包括三乙胺、吡啶。优选的磺酰 氯为甲磺酰氯和苯磺酰氯。取决于使用的环氧化物，得到的磺酰胺衍 生物可由下式表示： 其中P、P＇、P＂、R2、R3和R4如上定义。这些中间体可用于制 备蛋白酶抑制剂化合物，并且也是逆转录病毒蛋白酶的活性抑制剂。 式R4SO2X的磺酰卤可通过将适当的格林(Grignard)试剂或烷基 锂试剂与磺酰氯或二氧化硫反应随后用卤素(优选氯)氧化制备。此外， 可在水存在下在小心控制的条件下用氯将硫醇氧化为磺酰氯。另外， 可使用试剂如PCl5将磺酸转化为磺酰氯，以及使用适当的脱水试剂转 化为酸酐。磺酸又可以使用本领域中公知的方法制备。这种磺酸也是 市售的。代替磺酰氨，可使用亚硫酰基卤化物(R4SOX)或硫基卤化物 (R4SX)制备其中-SO2-残基分别被-SO-或-S-残基代替的化合物。 在制备磺酰胺衍生物之后，在不会影响分子的其余部分的条件下 除去氨基保护基P或P＇和P＂氨基保护基。这些方法为本领域中公知 的，其包括酸水解、氢解等。优选的方法包括除去保护基，例如在适 当的溶剂系统如醇、乙酸、等或其混合物中用碳载钯氢解除去苄氧羰 基。在保护基为叔丁氧羰基时，其可以在适当的溶剂系统如二氧杂环 己烷或二氯甲烷中用无机酸或有机酸除去，例如HCl或三氟乙酸。 得到的产物为下式的胺盐衍生物： 这个胺可与下式的羧酸酯偶联： 其中R为(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-氧基，L为适当 的离去基团，如卤化物。将游离胺(或胺的乙酸盐)的溶液与约1.0当 量的羧酸酯在适当的溶剂系统中混合，并且在约室温下任选地用最多 五当量的碱诸如例如N-甲基吗啉处理。适当的溶剂系统包括四氢呋 喃、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等，包括其混合物。 或者，可以将胺与活化的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3- 醇琥珀酰亚胺基碳酸酯偶联。(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并2，3-b呋喃-3- 醇的活化可通过例如与碳酸二琥珀酰亚胺基酯和三乙胺的反应完成。 实施例 以下实施例用于说明本发明。这些实施例用于举例说明本发明， 不应将其看作是限制本发明的范围。 所有的反应在氮气氛下进行。使用的溶剂和试剂不经进一步纯化 直接使用。1HNMR光谱在200MHz下在CDCl3或DMSO-d6中在 BrukerAC-200NMR波谱仪上记录。定量1HNMR使用氯苯作为内 标进行。所有报告的收率都已经除去了产物的杂质。 反应混合物中的S-2，3-O-亚异丙基甘油醛的气相色谱法(GC)分析 和e.e.测定用Agilent6890GC(EPC)和Betadex柱(零件编号24305， Supelco或等价物)进行，柱长60m，膜厚度0.25μm，柱头压力26.4 kpa，柱流速为1.4mL/min，分流37.5mL/min，注射温度150℃。 使用的温度变化为：起始温度60℃(3min)，速率5℃/min，中间体温 度130℃(1min)，速率25℃/min，最终温度230℃(8min)。检测使用 FID检测器在250℃的温度下进行。保留时间如下：氯苯(内标)13.9 min；S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛15.9min；R-2，3-O-亚异丙基-甘油醛 16.2min。 R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊烷-4-基)-丙烯酸乙酯的GC分析 和e.e.测定使用上述设备进行，但是使用250℃的注射温度。使用的 温度变化为：起始温度80℃(1min)，速率5℃/min，最终温度225℃(10 min)。检测使用FID检测器在250℃的温度下进行。保留时间如下： 甲苯7.3min；氯苯(内标)9.4min；S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛10.7 min；R-2，3-O-亚异丙基-甘油醛10.9min；Z-3-(2，2-二甲基-1，3二氧 杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯20.4min；E-R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环 戊-4-基)-丙烯酸乙酯22.6min；E-S-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4- 基)-丙烯酸乙酯22.9min；膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)25.5min。 化合物α-(4)和β-(4)的GC分析使用Agilent6890GC(EPC)和CP- Sil5CB柱(零件编号CP7680(Varian)或其等价物进行)，柱长25m， 膜厚度5μm，柱头压力5.1kPa，分流40mL/min，注射温度250℃。 使用的温度变化为：起始温度50℃(5min)，速率10℃/min，最终温 度250℃(15min)。检测使用FID检测器在250℃的温度下进行。保 留时间如下：氯苯(内标)17.0min；α-(4)24.9min；β-(4)25.5min。 实施例1：S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛的制备和转化为R-3-(2，2-二 甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯 在32-34℃下在3小时内向充分搅拌的KIO4(530g，2.3mol，2.3 eq.)、KHCO3(230g，2.3mol，2.3eq.)在水(1200g)中的淤浆中滴加 L-5，6-O-亚异丙基-古洛糖基-1，4-内酯(218.5g，1mol)在水(135g)和四 氢呋喃(1145g)中的溶液。将反应混合物在32℃搅拌4.5h。根据GC 证实氧化完成，因为S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛含量为4.38重量％并 且不再增加。将反应化合物冷却到5℃并在该温度下保持14小时。 通过过滤除去固体(主要由KIO3组成)并将滤饼用四氢呋喃(115mL)洗 涤，用通过再打浆用另一部分四氢呋喃(215mL)洗涤。从滤液(2975g) 取样并通过定量1HNMR(DMSO-d6)分析，表明滤液中的S-2，3-O-亚 异丙基-甘油醛含量为3.69重量％，相当于109.6g(0.843mol)，以L- 5，6-O-亚异丙基-古洛糖基-1，4-内酯计为84％的收率。 在13-17℃下在25min内在搅拌下向13℃的得到的2953g滤液 (包含108.8g＝0.837mol的S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛)滴加膦酰基乙 酸三乙酯(TEPA，194.7g，97％纯度，0.843mol，1.01eq.)。随后， 在17-25℃下在30min内滴加K2CO3(838g，6.07mol，7.26eq.)。反 应混合物最终的pH为11.6。将反应混合物在20℃搅拌另外的17h。 将水相和四氢呋喃相分离并将水相用660mL甲苯提取两次。将合并 的四氢呋喃和甲苯相真空浓缩(260-25毫巴，温度28-56℃)8h，得到 175.5g浅黄色液体。 定量1HNMR显示存在有78重量％的E-R-3-(2，2-二甲基-1，3二 氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯，2.5重量％的Z-3-(2，2-二甲基-1，3二氧 杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯，4.4重量％的TEPA(最初量为4.1摩尔％) 和6.8重量％的甲苯。这相当于总的R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊 -4-基)-丙烯酸乙酯为141.2g(0.706mol)的产量，基于L-5，6-O-亚异丙 基-古洛糖基-1，4-内酯为71％的收率，基于S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛 为84％的收率。GC显示E-R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙 烯酸乙酯的e.e.＞99％。 实施例2：使用不同类型和量的碱不经分离硝基加成化合物从R- 3-(2，2-二甲基-(1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯制备化合物α-(4)和β- (4)的混合物 实施例2A：在迈克尔加成中使用DBU和在内夫反应中使用 NaOMe作为另外的碱 向R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(21.2g油 状物，94.5重量％纯度，0.1mol)中加入硝基甲烷(13.0g的51.7重量 ％的甲醇溶液，0.11mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。随后，在25min 内滴加DBU(15.2g，0.1mol，1eq.)并将漏斗用甲醇(1g)漂洗。将反 应混合物加热到20℃并且在该温度下搅拌17h。将得到的溶液(50g) 分为两个相等的部分；另一25g部分另外如实施例2B中所述处理。 将一个25g部分冷却到0℃并在0℃下在10min内滴加NaOMe(10.0 g的29.6重量％甲醇溶液，0.055mol，1.1eq.)，并将漏斗用甲醇(1.6g) 漂洗。将反应混合物在0℃搅拌50min，然后通过在剧烈搅拌下在60 min内滴加在0-5℃的H2SO4(17.9g，96重量％，0.175mol，3.5eq.) 的甲醇溶液(30.4g)中淬灭。将漏斗用甲醇漂洗(2×4g)。将得到的反 应混合物在0℃搅拌2h，并且随后通过在15min内在0-5℃下滴加 到搅拌的饱和NaHCO3水溶液(300mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物 中淬灭。最终的pH为6.9。加入另一份乙酸乙酯(50mL)并用H2SO4(96 重量％)将pH调节到4.2.在相分离之后，将水相用乙酸乙酯提取(1x 150mL，3×100mL)。将合并的有机相在40-50℃真空浓缩，得到8.1 g橙色固体。根据定量1HNMR分析，该固体包含4.2g(0.026mol)的 化合物α-(4)和β-(4)，相当于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，31二氧杂环戊-4- 基)-丙烯酸乙酯为53％的总收率。α-(4)∶β-(4)比为3.1∶1。 实施例2B：在麦克尔加成中使用DBU但在内夫反应中不使用另 外的碱 将在实施例2A中的迈克尔加成之后得到的另一个25g溶液冷却 到0℃并通过在0℃下在剧烈搅拌下在40min内滴加到H2SO4(7.8g， 96重量％，0.076mol，1.5eq.)的甲醇(13.2g)溶液中淬灭。将漏斗用 甲醇(7.7g)漂洗。将得到的反应混合物在0℃搅拌4h，并且根据实施 例2A的方法后进行处理，得到固体，根据定量1HNMR分析，该固 体包含2.8g(0.0175mol)的化合物α-(4)和β-(4)，相当于基于R-3-(2，2- 二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为35％的收率。 实施例2C：在迈克尔加成中使用TMG和在内夫反应中使用 NaOMe作为另外的碱 向R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(47.5g油状 物，84.2重量％纯度，0.2mol)中加入硝基甲烷(26.0g的51.7重量％的 甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。随后在20min内 滴加TMG(23g，0.2mol，1eq.)并将漏斗用甲醇(2g)漂洗。将反应混 合物加热到20℃并且在该温度下搅拌22h。将溶液冷却到0℃并在 0℃下在15min内滴加NaOMe(40.2g的29.6重量％甲醇溶液，0.22 mol，1.1eq.)，并将漏斗用甲醇(6.4g)漂洗。在0℃下搅拌另外的70min 之后，通过在70min内将混合物在剧烈搅拌下在0-5℃下滴加到 H2SO4(71.6g，96重量％，0.7mol，3.5eq.)的甲醇(121.6g)溶液中淬 灭。将漏斗用甲醇漂洗(2×15g)。将得到的反应混合物在0℃搅拌145 min，并且随后通过在30min内在0℃下滴加到搅拌的饱和NaHCO3水溶液(1200mL)和乙酸乙酯(400mL)的混合物中淬灭。最终的pH为 7.4。在加入另一份乙酸乙酯(200mL)之后，用H2SO4(96重量％)将pH 调节到4.2。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯提取(4×400mL)。将 合并的有机相在40-50℃真空浓缩，得到38.5g的橙黄色固体，根据 定量1HNMR分析，该固体包含α-(4)(12.2g，0.077mol)和β-(4)(4.6g， 0.029mol)，相应于基于R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙 烯酸乙酯为53％的总收率，α-(4)∶β-(4)比为2.7∶1。 实施例2D：在迈克尔加成和内夫反应中只使用NaOMe 向R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(47.5g，84.2 重量％纯度，0.2mol)的甲醇(200g)中加入硝基甲烷(26.0g的51.7重 量％甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。加入NaOMe(40 g的30重量％的甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)并将反应混合物在0℃ 搅拌18h，然后通过在75min内在剧烈搅拌下在-3-0℃下滴加到 H2SO4(58g，96重量％，0.57mol，2.9eq.)的甲醇(140g)溶液中淬灭。 将反应混合物在0℃搅拌4h，然后在-30℃下保持16h。根据定量1H NMR分析，基于R-3-(2，2二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯 的α-(4)和β-(4)的总收率(在反应混合物)为45％，并且α-(4)：β-(4)比 为2.5∶1。随后通过在0-5℃下在90min内滴加到搅拌的NaHCO3(80g) 的水溶液(1L)中淬灭。在淬灭结束时，加入NaHCO3(4g)的水溶液(50 mL)，以调节pH到5-5.5。 在相分离之后，将水溶液用乙酸乙酯提取(4×500mL)并将合并 的有机相在30-40℃真空浓缩，得到32g的红色油状物。根据定量1H NMR分析，该油状物包含13.2g(0.084mol)的α-(4)和β-(4)，相应于基 于R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为42％的总收 率，α-(4)∶β-(4)比为3∶1。 实施例3：从R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯 制备纯的α-(4)，在迈克尔加成中使用DBU，在内夫反应中使用NaOMe 作为另外的碱以及从异丙醇结晶α-(4) 实施例3A：使用没有改进的α-(4)和β-(4)后处理方法 向R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(42.3g，94.5 重量％纯度，0.2mol)中加入硝基甲烷(26.0g的51.7重量％的甲醇溶 液，0.22mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。随后，在20min内滴加 DBU(30.4g，0.2mol，1eq.)并将漏斗用甲醇(4g)漂洗.将反应混合物 加热到20℃，在该温度下搅拌另外的16.5h，随后冷却到0℃。然后， 在0℃下在20min内滴加NaOMe(40.4g的29.6重量％甲醇溶液，0.22 moL1.1eq.)并将漏斗用甲醇(6.4g)漂洗.将得到的溶液在0℃下搅拌 50min，然后通过在70min内在剧烈搅拌下在0-5℃下滴加到 H2SO4(71.6g，96重量％，0.7mol，3.5eq.)的甲醇(121.6g)溶液中淬 灭。将漏斗用甲醇漂洗(2×16g)并将反应混合物在0-2℃搅拌2h， 然后通过在0-9℃下在17min内滴加到搅拌的饱和的NaHCO3水溶 液(1.2L)和乙酸乙酯(400mL)的混合物中淬灭。最终的pH为7.2。将 漏斗用甲醇(40ml)漂洗并在9℃下用H2SO4(96重量％)调节pH到 4.0。在加入乙酸乙酯(200mL)和相分离之后，将水相用乙酸乙酯提取 (600mL，3×400mL)。将合并的有机相在40-50℃真空浓缩，得到35.9 g的橙黄色半固体，根据定量1HNMR分析，该固体包含16.5g(0.104 mol)的α-(4)和β-(4)，相应于基于R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4- 基)-丙烯酸乙酯为52％的总收率。α-(4)∶β-(4)比为3.0∶1。 将粗品半固体产物溶解于80℃的异丙醇(69.5g)中。将得到的溶 液冷却到60℃，引入晶种并且在2h内进一步冷却到0℃，其引起α-(4) 结晶。将固体通过过滤分离，用异丙醇洗涤(30mL，20℃)并在空气中 干燥，得到12.0g灰白色结晶性产物，根据定量1HNMR分析，其包 括9.8g的α-(4)(基于R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙 酯为31％收率)和0.38g的β-(4)(基于R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊 -4-基)-丙烯酸乙酯为1.2％收率)。这对应于60％的结晶收率(产出的α- (4)/投入的α-(4)+β-(4))，α-(4)∶β-(4)比为26∶1。 实施例3B：使用改进的α-(4)和β-(4)后处理方法 向R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(47.5g，84.2 重量％纯度，0.2mol)加入硝基甲烷(26.0g的51.7重量％甲醇溶液， 0.22mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。在0-20℃下在30min内滴加 DBU(30.4g，0.2mol，1eq.)并将漏斗用甲醇(4g)漂洗。将反应混合物 加热到达20℃，在该温度下搅拌另外的18h，随后冷却到0℃。随后， 在0℃下在20min内滴加NaOMe(40g的29.6重量％甲醇溶液，0.22 moL1.1eq.)并将得到的溶液在0℃下搅拌1h。然后，通过在3h内 在剧烈搅拌下在0-5℃下滴加到H2SO4(72g，96重量％，0.7mol，3.5 eq.)的甲醇(72g)溶液中淬灭。将反应混合物在0-5℃搅拌另外的2h， 并且随后通过在1h内滴加到0-5℃的搅拌的KHCO3(99g)在水(200ml) 中的淤浆中淬灭。最终的pH为4.1。在加热到20℃之后，将盐通过 过滤除去并用乙酸乙酯(500mL)漂洗。将过滤的含水母液(454g)在 35℃真空浓缩以除去甲醇到272g的最终重量并用乙酸乙酯提取(6x 150mL；最初部分用盐过滤的洗液，然后用新鲜的)。将合并的有机 相在40-50℃真空浓缩，得到40.4g的固体，根据GC显示，其包含 14.5g的α-(4)和3.4g的β-(4)，相应于基于R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧 杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为57％的总收率，并且α-(4)∶β-(4)比为4.3∶1。 将粗品固体产物溶解于乙酸乙酯(300mL)中并将溶液用饱和的 NaCl水溶液(25mL)和水(10mL)的混合物洗涤。根据GC显示，有机 层包含14.1g的α-(4)和3.4g的β-(4)，将其真空浓缩到42.4g的混浊 固体。向38g的该粗产物中加入异丙醇(62g)，并通过加热到60℃将 固体溶解。将得到的溶液冷却到50℃，引入晶种，并且进一步在2h 内冷却到0℃，其引起α-(4)结晶。将固体通过过滤分离，用异丙醇(2x 20mL，0℃)洗涤并在空气中干燥，得到12.9g灰白色结晶性产物， 根据GC显示，其包含12.2g的α-(4)。这相应于基于R-3-(2，2-二甲基 -1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯)为39％的收率，和78％的结晶收 率(产出的α-(4)/投入的α-(4)+β-(4))。不能检测到β-(4)。 实施例4：通过α-(4)的结晶、β-(4)的差向异构化和α-(4)的第二次 结晶从R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯制备纯的α- (4) 向R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(42.3g，94.6 重量％纯度，0.2mol)加入硝基甲烷(26.0g的51.7重量％甲醇溶液，0.22 mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。随后，在0-20℃下在30min内 滴加DBU(30.4g，0.2mol，1eq.)并将反应混合物加热到20℃并且在 该温度下搅拌另外的18h。将得到的反应混合物冷却到0℃并在0℃ 下滴加NaOMe(40g的29.6重量％甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)。将 得到的溶液在0℃下搅拌1h并通过在1.5h内滴加到剧烈搅拌的0-5℃ 的H2SO4(72g，96重量％，0.7mol，3.5eq.)的甲醇(72g)溶液中淬灭。 将反应混合物在0-5℃搅拌2h，然后通过在1h内滴加到0-5℃的搅 拌的NaHCO3(100g)、水(400mL)和乙酸乙酯(300mL)的淤浆中淬灭。 滴加NaHCO3(40g)以维持pH大于3.5。通过在0-5℃过滤除去盐并 用乙酸乙酯(300mL)洗涤。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯提取(300 mL的洗液，3×150mL的新鲜的)。将合并的有机相真空浓缩，加入 乙酸乙酯(200mL)并将混合物再一次真空浓缩，得到33.2g的半固体， 根据定量1HNMR分析，其包含13.5gα-(4)和4.0g的β-(4)，相应于 基于R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为53％的总 收率，α-(4)∶β-(4)比为3.5∶1。 将粗品产物溶解于60℃的异丙醇(70g)中。将得到的溶液冷却到 50℃，引入晶种并进一步冷却到0℃，引起α-(4)结晶，将其通过过滤 分离，用冷(0℃)异丙醇洗涤(2×15mL)并在空气中干燥。这样得到12.3 g的α-(4)，根据定量1HNMR分析，其为97.1重量％纯度，并且不含 β-(4)。这相应于基于R-3-(2，2-二甲基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙 酯为38％收率(第一批)和68％的结晶收率(产出α-(4)/投入α-(4)+β- (4))。 将合并的第一次结晶(108g，包含4.0g的β-(4)和1.2g的α-(4))的 母液和洗液真空浓缩为17.9g的液体。随后，加入甲醇(9.05g)和 MeSO3H(0.91g，0.29eq.)并将混合物加热到回流。在回流2h之后， 差向异构化反应完成(α-(4)：β-(4)比＞3)。在冷却到20℃之后，加入三 乙胺(0.96g，基于MeSO3H为1eq.)并将混合物真空浓缩到18.7g的 粘稠残余物。 将残余物再溶解在50℃的异丙醇(13.9g)中。在冷却到45℃之 后，将混合物引入晶种并且冷却到0℃，引起α-(4)结晶，通过过滤将 其分离，用冷(0℃)的异丙醇洗涤(2×6mL)并在空气中干燥。这样得 到2.24g的α-(4)，根据定量1HNMR分析，其为95.3重量％纯度并 且不含β-(4)。这相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，31二氧杂环戊-4-基)-丙 烯酸乙酯为6％的收率(第二个产量)，和43％的结晶收率(产出的α- (4)/差向异构化之后投入的α-(4)+β-(4))。因此，基于R-3-(2，2-二甲 基-1，3二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯的α-(4)的总收率(产量1和2)为 44％。 实施例5：从α-(4)和β-(4)的粗品混合物开始，从不同于异丙醇的 其它溶剂结晶α-(4) 实施例5A：从叔丁醇 将在实施例2A中得到的α-(4)和β-(4)的粗品混合物(6.5g，包含 3.37g的3.1∶1比的α-(4)+β-(4))溶解于72℃的叔丁醇(16g)中。冷却 到55℃，引入晶种并且进一步冷却到25℃，引起α-(4)结晶，将其通 过过滤分离，用异丙醇洗涤(5mL，20℃)并且在真空中干燥。这样得 到α-(4)(1.85g)，根据定量1HNMR分析，其包括82.9重量％纯度的 α-(4)，相当于46％的结晶收率(产出的α-(4)+β-(4)/投入的α-(4)+β- (4))，α-(4)∶β-(4)比为30∶1。 实施例5B：从叔戊醇 将α-(4)和β-(4)的粗品混合物(7.25g，包含3.44g的2.9∶1比的α- (4)+β-(4))溶解于70℃的叔戊醇(15.7g)中。冷却到60℃，引入晶种并 且进一步冷却到40℃没有引起结晶。在40℃再次引入晶种之后，将 溶液进一步冷却，α-(4)的结晶在27℃开始。将混合物进一步冷却到 2℃并且通过过滤分离α-(4)的晶体，用叔戊醇洗涤(7.5mL，20℃)并 且在真空中干燥。这样得到2.35g灰白色产物，根据定量1HNMR分 析，其包括1.91g的α-(4)和0.11g的β-(4)，相应于59％的结晶收率(产 出的α-(4)+β-(4)/投入的α-(4)+β-(4))，α-(4)∶β-(4)比为18∶1。 实施例6：从α-(4)和β-(4)的混合物结晶纯的α-(4)，并同时进行β-(4) 的差向异构化 将浅棕色的α-(4)(5.0g，96.6重量％纯度，30.6mmol，不含β-(4)) 和MeSO3H(0.3g，0.1eq.)的甲醇溶液(200mL)在20℃搅拌92h，引 起差向异构化，得到3.6∶1的18D;爱尔兰科克郡CN200580010400.XＰ·Ｊ·Ｌ·Ｍ·奎德弗利格;Ｂ·Ｒ·Ｒ·科斯特莱恩;Ｒ·Ｊ·韦恩;Ｃ·Ｓ·Ｍ·利伯特斯;Ｊ·Ｈ·Ｍ·Ｈ·库伊斯特拉;Ｆ·Ａ·Ｍ·洛门合成具有式（６）结构的（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）六氢－呋喃并［２，３－ｂ］呋喃－３－醇的方法，＊＊＊（６）该方法包括使用式（４）的中间体：＊＊＊（４）。有效CN1938316ACN1938316B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制泰博特克药品有限公司C07D493/04段晓玲IE(爱尔兰)本发明涉及用于制备（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－六氢呋喃并［２，３－ｂ］呋喃－３－基（１Ｓ，２Ｒ）－３－［［（４－氨基苯基）磺酰基］（异丁基）氨基］－１－苄基－２－羟基丙基氨基甲酸酯的方法以及用于所述方法的中间体。更具体地讲本发明涉及使用４－氨基－Ｎ（（２Ｒ，３Ｓ）－３－氨基－２－羟基－４－苯基丁基）－Ｎ－（异丁基）苯磺酰胺中间体制备（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－六氢呋喃并［２，３－ｂ］呋喃－３－基（１Ｓ，２Ｒ）－３－［［（４－氨基苯基）磺酰基］（异丁基）氨基］－１－苄基－２－羟基丙基氨基甲酸酯的方法，涉及适合工业化规模的方法。（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－六氢呋喃并［２，３－ｂ］呋喃－３－基（１Ｓ，２Ｒ）－３－［［（４－氨基苯基）磺酰基］（异丁基）氨基］－１－苄基－２－羟基丙基氨基甲酸酯尤其用作ＨＩＶ蛋白酶抑制剂。200412232007011720110817中国专利代理(香港)有限公司WO03057665A1,2003.07.17,化合物1-3,实施例.C07D493/041.一种用于制备式(6)化合物、其加成盐、多晶型和/或假多晶型形式的方法， 其特征在于所述方法包括以下步骤： (i)在式(1’)化合物中引入异丁基氨基 得到式(2’)化合物； (ii)在式(2’)的化合物中引入对-硝基苯基磺酰基，得到式(3’)化合物； (iii)还原式(3’)化合物的硝基部分，得到式(4’)化合物； (iv)将式(4’)化合物脱保护，得到式(5)化合物 使式(5)化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物偶合，得到式(6)化合物，(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物是通过用偶合剂的氨基甲酰化作用活化(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇及其前体而生成的； 其中所述(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的前体包括其中醇官能团的氧用O-保护基团保护的那些化合物，所述O-保护基团选自叔丁基醚、乙酸酯、苄基、苄基醚、烯丙基类、甲硅烷基保护基团、烷氧基烷基、四氢吡喃基。 2.权利要求1的方法，其中步骤(i)在甲苯中进行。 3.权利要求1或2的方法，其中步骤(ii)在甲苯、乙酸乙酯、亚甲基氯、二氯甲烷或四氢呋喃中进行。 4.权利要求1或2的方法，其中步骤(iii)在高达10％摩尔伯或仲胺存在下，在氢气氛下用钯炭进行。 5.权利要求4的方法，其中步骤(iii)在高达10％摩尔乙醇胺存在下，在氢气氛下用钯炭进行。 6.权利要求1或2的方法，其中步骤(iv)在酸性或者碱性条件下实施。 7.权利要求1或2的方法，其中式(5)化合物通过溶于溶剂系统中，调节pH至高于9的值，保持式(5)化合物在溶液中的浓度为4％-15％(重量/重量)的值而结晶。 8.权利要求1或2的方法，其中式(5)化合物在0℃-10℃的温度下结晶。 9.权利要求7的方法，其中式(5)化合物的晶种在结晶期间加入。 10.权利要求7的方法，其中溶剂系统包含一种可与水混溶的溶剂和水。 11.权利要求7的方法，其中溶剂系统包含一种与水不混溶的溶剂和水。 12.权利要求10的方法，其中溶剂系统为相应比例1∶6.5∶8的甲醇、异丙醇和水。 13.权利要求1或2的方法，其中(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇或其前体在与式(5)化合物偶合之前与双(4-硝基苯基)碳酸酯反应。 14.权利要求1或2的方法，其中(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇或其前体在与式(5)化合物偶合之前与二丁二酰亚胺基碳酸酯反应。 15.权利要求13的方法，其中(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇或其前体与碳酸酯的反应通过碱活化。 16.权利要求15的方法，其中所述碱是胺碱。 17.权利要求15的方法，其中所述碱是三乙胺或吡啶。制备(3R,3AS,6AR)-六氢呋喃并2,3-B呋喃-3-基(1S,2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法 发明领域 本发明涉及制备(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法以及用于所述方法的中间体。更具体地本发明涉及采用4-氨基-N-(2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基-N-异丁基苯磺酰胺中间体制备(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的方法，这些方法为适合工业化规模的方法。 背景 已知引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒具有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或者淋巴结病-关联病毒(LAV)或者AIDS-关联病毒(ARV)或者人免疫缺陷病毒(HIV)。迄今，已鉴定两个不同的家族，即HIV-1和HIV-2。在下文，HIV从种属上说将用于意指这些病毒。 逆转录病毒生命周期的重要途径之一是多蛋白前体通过逆转录病毒蛋白酶的加工。例如，在HIV病毒复制循环期间，gag和gag-pol基因转录产物翻译成蛋白质，后者随后通过病毒编码的蛋白酶加工，得到病毒核心的病毒酶和结构蛋白。最常见的是，gag前体蛋白加工成为核心蛋白，pol前体蛋白加工成为病毒酶，例如逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。前体蛋白经逆转录病毒蛋白酶的正确加工对装配感染的病毒体是必要的，因此使逆转录病毒蛋白酶成为抗病毒疗法的具有吸引力的靶标。特别是对HIV治疗，HIV蛋白酶是具有吸引力的靶标。 几种蛋白酶抑制剂上市或者正在开发之中。羟基乙基-氨基磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂(例如4-氨基苯羟基-乙基氨基磺酰胺)已描述为对野生型和突变型HIV病毒具有良好的药理学和药动学性质。氨普奈韦就是已上市的这种4-氨基苯羟基乙基氨基磺酰胺类蛋白酶抑制剂的代表。在WO99/48885(GlaxoGroupLtd.)描述了合成氨普奈韦的方法。 按照在EP715618、WO99/67417、US6248775，和在BioorganicandChemistryLetters(生物有机和化学快报)，第8卷，第687-690页，1998，“PotentHIVproteaseinhibitorsincorporatinghigh-affinityP2-ligandsand(R)-(hydroxyethylamino)sulfonamideisostere(掺和高亲合力P2-配体及(R)-(羟基乙基氨基)磺酰胺异构体的潜在HIV蛋白酶抑制剂)”中描述的方法也可制备4-氨基苯羟基乙基氨基磺酰胺类，所有文献通过引用在此结合到本文中。尤其是，(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯(在此称作式(6)化合物)和用于其制备的方法已发现公开于WO99/67417(USA，TheSecretary，Dpt.ofHealthandHumanServices(秘书处，健康和人类服务部))和PCT/EP03/50176(TibotecN.V.)。 WO03/057665(AjinomotoKK)涉及制备苯磺酰胺衍生物的结晶的方法。具体地说，它提供了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-氨基-苯磺酰胺的结晶，它为制备(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯的重要中间体。按照公开，通过从(2S，3S)-3-苄氧基羰基氨基-1，2-环氧-4-苯基丁烷脱离，使其与异丁基胺反应，随后通过与对-硝基苯磺酰氯偶合得到(2R，3S)-N-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-硝基苯磺酰胺，它同时被还原并且脱保护得到重要中间体来获得这一重要中间体。具体地说，所述途径采用苄氧基羰基(Cbz或者Z)作为核心分子的氨基保护基团。据观察同时发生的(2R，3S)-N-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-基苯磺酰胺中的硝基部分的还原和Cbz脱保护导致高放热反应。放热反应(如果可能)应得到避免或者限制至它的最小程度，因为它们对控制反应温度更困难，即当反应温度太低时，反应速率是小的，需要长时间；当反应温度太高时，反应速率太大，发生混合不充分，引发非均匀反应，所形成产物劣化(燃烧)，或者可发生不需要的副反应，伴随结果是产物选择性降低。另一方面，也观察到在WO03/057665中公开的催化还原不包括酸处理。在不存在酸处理下，预期还原和Cbz脱保护期间所采用的催化剂将会受来自对-硝基苯磺酰氯的硫毒化。毒化的催化剂将不可避免地导致出现副产物因而降低产物选择性。 为得到适合于工业化规模的化学途径，应以可接受的收率和纯度同时容易和简单地实施以及节省成本制备化合物。因此已经发现适于工业化规模合成式(6)的化合物的新方法。 具体地说，本发明提供了在工业化规模下生产式(6)化合物及其中间体、加成盐、多晶形和/或假多晶型的便利方法。更具体地说，本发明包括合成式(6)化合物的合适途径，其进一步得益于具有可接受的纯度和收率的(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-氨基-苯磺酰胺的改进和节省成本结晶。甚至更具体地说，本发明呈现分开的包括酸处理的还原和脱保护反应，所有这些导致更可控的、选择性的和节省成本方法。 在一个实施方案中，本发明提供了在确定范围内采用pH和浓度控制的改进结晶，而通过WO03/057665的结晶仅提及加热极性溶剂中的溶液以改进收率，或者加热溶液(30-80℃)以溶解存在于极性溶剂溶液中的结晶以改善纯化。 本发明具有采用市场上可以得到的原料，例如1-环氧乙基-2-苯基-乙基-氨基甲酸叔丁基酯的另外的有利条件。另外，式(6)化合物的前体(即(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-氨基-苯磺酰胺或者式(5)化合物)可以作为一罐法(one-potprocedure)生成，其导致有效使用反应器和省略中间体纯化步骤。在所述方法中另外采用的试剂是安全的并可以大批量得到。另外，所述方法的每一步在可控条件下进行并且以最佳收率提供要求的化合物。另外，所述方法的每一步立体选择性地进行，其允许要求的化合物的纯立体异构体形式合成。 本发明的其它目的和有利条件将自以下详细描述联同伴随的实施例变得显而易见。 EP0754669(KanekaCorporation)描述了制备α-卤代酮、α-卤代醇和环氧化物的方法；EP1029856(KanekaCorp.)公开了制备(2R，3S)-3-氨基-1，2-环氧乙烷的方法；KanekaCorporation的EP1067125也涉及制备苏型-1，2-环氧-3-氨基-4-苯基丁烷的方法；EP774453(AjinomotoCo.，Inc)描述了制备3-氨基-2-氧代-1-卤代丙烷衍生物的方法。在WO01/12599(SamchullyPharmCo.Ltd.)中描述了新的乙基丫丙啶衍生物及其制备方法。WO01/46120(AerojetFineChemicalsLLC)公开了2S，3S-N-异丁基-N-(2-羟基-3-氨基-4-苯基丁基)-对-硝基苯磺酰胺盐酸盐和2-羟基-1，3-二胺的其它衍生物改进的制备方法。在WO96/28418(G.D.Searle&Co.，Inc.)中公开了磺酰基链烷酰基氨基羟基乙基氨基磺酰胺逆转录病毒蛋白酶抑制剂。WO94/04492(G.D.Searle&Co.，Inc.)公开了用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的α-和β-氨基酸羟基乙基氨基磺酰胺。WO97/21685(Abbott)公开了作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂的肽类似物的制备。WO94/05639(VertexPharmaceuticals)描述了HIV-1天冬氨酰基蛋白酶的磺酰胺抑制剂。 发明详述 本发明涉及制备式(6)化合物、其加成盐、多晶形和/或假多晶型的方法； 所述方法包括： (i)在式(1)化合物中引入异丁基氨基 其中 PG表示氨基保护基团； R1为氢或者C1-6烷基； (ii)在步骤(i)生成的化合物中引入对-硝基苯基磺酰基； (iii)使步骤(ii)生成的化合物的硝基部分还原； (iv)使步骤(iii)生成的化合物脱保护； (v)使步骤(iv)生成的化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物偶合形成式(6)化合物。 在一个实施方案中，本发明涉及制备式(6)化合物的方法，其特征在于所述方法包括下面的步骤： 在式(1’)化合物中引入异丁基氨基； 得到式(2’)化合物； 在式(2’)化合物中引入对-硝基苯基磺酰基以得到式(3’)化合物； 使式(3’)化合物的硝基部分还原以得到式(4’)化合物； 使式(4’)化合物脱保护以得到式(5)化合物； 使式(5)化合物与(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物偶合得到式(6)化合物。 因此本发明包括通过式(5)的中间体制备式(6)化合物、其加成盐、多晶形和/或假多晶型的方法。 优选地，式(5)化合物结晶成游离碱。或者，式(5)化合物与强酸例如盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、草酸、枸橼酸等结晶成盐。式(5)化合物的结晶改善它的纯度和收率，两者为制备式(6)化合物的有利因素。或者，式(5)化合物可以结晶成其多晶形和/或假多晶型。 优选地，式(6)化合物结晶成假多晶型，优选结晶成醇盐，更优选结晶成乙醇盐。 式(1)化合物 式(1)化合物为 其中 PG表示氨基保护基团； R1为氢或者C1-6烷基。 在此使用的术语“氨基保护基团”指氨基上一种或者更多种可选择性除去的通常用于在合成过程期间阻断或者保护氨基官能性免于不合乎需要的副反应的取代基，包括所有的常规氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括氨基甲酸酯封闭基团，例如叔丁氧基-羰基(“Boc”)、2-(4-联苯基)丙基(2)氧基羰基(“Bpoc”)、2-苯基丙基(2)氧基羰基(“Poc”)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-联苯基乙基(1)氧基羰基、1，1-联苯基丙基(1)氧基羰基、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧基羰基(“Ddz”)、2-(对-5-甲苯甲酰)丙基(2)氧基羰基、1-甲基环戊烷基氧基羰基、环己烷基氧基羰基、1-甲基环己烷基氧基羰基、2-甲基环己烷基氧基羰基、乙氧基羰基、2-(4-甲苯甲酰磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)-乙氧基羰基、2-(三苯基膦酰基)-乙氧基羰基、9-氟烯基甲氧基羰基(“Fmoc”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基(5-benzisoxalylmethoxycarbonyl)、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、2-乙炔基(2)丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、异冰片基氧基羰基、1-哌啶基氧基羰基、苄氧基羰基(“Z”或者“Cbz”)、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基-羰基、α-2，4，5-四甲基苄氧基羰基(“Tmz”)、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、邻-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基等；苯甲酰基甲基磺酰基、二硫杂琥珀酰基(“Dts”)、2-(硝基)苯基次磺酰基(“Nps”)、二苯基膦氧化物基等。所使用的氨基保护基团的种类通常不严格，只要衍生化的氨基在后续反应条件下稳定，可在合适的时机除去而不破坏化合物的其余部分。 氨基保护基团的另外实例包括苯基乙酰基、甲酰基(“For”)、三苯甲基(Trt)、乙酰基、三氟乙酰基(TFA)、三氯乙酰基、二氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2-糠基氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、邻苯二甲酰或者苯二甲酰亚氨基、琥珀酰、丙氨酰、亮氨酰和8-喹啉基氧基羰基、苄基、二苯基甲基、2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、2-羟基苯亚甲基、2-羟基-5-氯苯亚甲基、2-羟基-1-萘基亚甲基、3-羟基-4-吡啶基亚甲基、亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧亚环己基、二苯基磷酰基、二苄基磷酰基、5-甲基-2-氧代-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基-甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、2-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、三苯基甲基、三甲基硅烷、苯硫基羰基、对-硝基苄基羰基。 其它的氨基保护基团包括2，7-二-叔丁基-9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代-呫吨基)甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、1，1-二甲基-2，2-二溴代乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、2-(对-甲苯磺酰基)乙氧基羰基、间-氯-对-丙烯酰氧基苄氧基羰基、5-苯并异噁唑基甲基氧基羰基、对-(二羟基甲硼烷基)苄氧基羰基、间-硝基苯氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄氧基羰基、N’-对-甲苯磺酰基氨基羰基、叔戊氧基羰基、对-癸氧基苄氧基羰基、2，2-二氧基羰基乙烯氧基羰基、二(2-吡啶基)甲基氧基羰基、2-呋喃基甲基氧基羰基、二硫杂琥珀酰胺、2，5-二基吡咯、5-二苄基环庚基和甲磺酰胺。优选的氨基保护基团为Boc。 氨基保护基团的另外的实例是有机合成和肽领域中熟知的，描述于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，第2版，JohnWileyandSons，纽约，第7章，1991；M.Bodanzsky，PrinciplesofPeptideSynthesis(肽合成原理)，第1版和第2次修订版，Springer-Verlag，纽约，1984和1993；Stewart和Young，SolidPhasePeptideSynthesis(固相肽合成)，第2版，PierceChemicalCo，Rockford，IL1984；L.Fieser和M.Fieser，FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis(有机合成的Fieser和Fieser’s试剂)，JohnWileyandSons(1994)；L.Paquette编辑，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis(有机合成试剂大全)，JohnWileyandSons(1995)。合适的氨基保护基也在例如WO98/07685中给出。 术语“C1-6烷基”作为基团或者基团的部分定义具有1-6个碳原子的直链或者支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。 式(1)化合物优选为以下显示的式(1’)化合物，其中PG为叔丁氧基羰基或者“Boc”，R1为氢。式(1)和(1’)化合物市场上可以得到，可以文献中几种可行的方法制备，例如描述于WO95/06030(Searle&Co.)，由KanekaCorporation描述于EP0754669、EP1029856和EP1067125，及在EP1081133和EP1215209中由AjinomotoKK所公开。 式(2)化合物 式(1)化合物经历环氧化物上的氨基化以得到式(2)化合物。 如在此使用的术语“氨基化”指的是其中伯胺、异丁基胺引入式(1)的有机分子中的方法。以文献中几种可行的方法可以实现式(1)化合物的氨基化，例如在WO95/06030中描述，此文献通过引用结合到本文中。 在优选实施方案中，式(1’)化合物与异丁胺反应得到式(2’)化合物。 环氧化物的氨基化例如在March，AdvancedOrganicChemistry(高等有机化学)368-69(第3版，1985)和McManus等，3Synth.Comm.177(1973)中得到描述，这些文献在此通过引用结合到本文中。合适地，式(2)和(2’)化合物可按照在WO97/18205中描述的方法制备。 所述氨基化剂异丁胺也可作为溶剂起作用，在这种情况中将加入过量的异丁胺。在其它实施方案中，所述氨基化方法在一种或更多种不同于异丁胺的溶剂存在下进行。在优选的实施方案中，所述溶剂用于处理式(2)和(2’)化合物。 合适的溶剂包括质子、非质子和偶极非质子有机溶剂例如其中溶剂为醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等；酮类例如丙酮；醚类例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；酯类例如乙酸乙酯；胺类例如三乙胺；酰胺类例如N，N-甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；氯化溶剂例如二氯甲烷和其它溶剂例如甲苯、二甲基亚砜、乙腈及其混合物的那些溶剂。优选的溶剂为甲苯。 所述反应可便利地在宽的温度范围内进行，例如约-20℃-约200℃，但是优选地，尽管不必要，在溶剂回流的温度下即在40℃-100℃，更优选60℃-90℃进行。 适当地，式(1)化合物与氨基化剂的当量比例合适地可为1∶1-1∶99。优选地，式(2)化合物与氨基化剂的当量比例为1∶5-1∶20，更优选所述比例为1∶10-1∶15。 在本发明的实施方案中，在约15当量异丁胺存在下，使用甲苯作为溶剂在约79℃下加热至回流实施氨基化反应。 式(3)化合物 通过在式(2)中间体中引入磺酰基部分对-硝基苯-SO2制备式(3)化合物。 因此，在优选的实施方案中，式(3’)化合物将通过式(2’)化合物的磺酰化制备。 这样，式(2)和(2’)化合物将与磺酰化剂反应转化为式(3)和(3’)化合物。 如在此使用的术语“磺酰化”指其中对-硝基苯磺酰基部分引入到式(2)和(2’)的有机分子中的方法。如在此使用的术语“磺化”指其中制备磺酰化剂的方法。术语“磺酰化剂”指对-硝基苯磺酰基衍生物例如对-硝基苯磺酰卤衍生物。 所述磺酰化剂(尤其是对-硝基苯磺酰卤衍生物)可通过在小心控制的条件下于水存在下使用氯将硫醇氧化为磺酰氯制备。另外，磺酸可使用试剂例如PCl5转化为磺酰卤，也可使用合适的脱水剂转化为酸酐。而磺酸可采用本领域熟知的方法制备。这样的磺酸也是市售可得到的。磺酰化剂也可通过在E.E.Gilbert，R.E.KricgerPublishingCo.Huntington，N.Y.(1977)的“SulfonationandRelatedReactions(磺化和相关反应)”，H.Cerfontain，IntersciencePublishers，NY(1968)的“McchanisticAspectsofAromaticSulfonationandDesulfonation”和在US6455738“Processforthesulfonationofanaromaticcompound(芳族化合物的磺化方法)”中描述的磺化方法制备，所有文献在此通过引用结合到本文中。 用磺酰化剂处理式(2)和(2’)化合物可在溶剂存在下于加热下，约在25℃-250℃，优选70-100℃并在搅拌下实施。在磺酰化后，任何剩余的磺酰化剂或盐优选地自反应混合物中除去，尽管不必要。这种去除可通过用水反复洗涤、变化pH、分离有机相和水相、超滤、反渗透、离心和/或过滤等实现。 具有式(3)和(3’)的化合物通过在碱性条件下于合适的溶剂中磺酰化剂与式(2)和(2’)中间体反应制备。合适的碱性条件包括常规非亲核无机或有机碱和/或酸清除剂。常规非亲核无机或有机碱包括例如碱土金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇盐、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾或者氢化钙，和金属氨化物例如氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂或potassiumhexamethyldisilazide，和金属链烷例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，以及碱性有机氮化合物例如三烷基胺类如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，4-二氮杂双环2.2.2-辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环4.3.0-壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环5.4.0-十一碳-7-烯(DBU)，或者可使用过量的合适的哌啶化合物。优选使用三乙胺。 合适的溶剂已在以上式(2)和(2’)的制备中举例说明，惰性溶剂为优选，例如甲苯、乙酸乙酯、亚甲基氯、二氯甲烷和四氢呋喃。 便利地，从式(1)或(1’)化合物与磺酰化剂计算的当量比分别为1∶1-1∶3。优选地，式(1)或(1’)化合物与磺酰化剂的当量比为1∶1-1∶2，更优选所述比例为约1∶1.15。 式(4)化合物 任选在氢气氛下，通过用还原剂分别还原式(3)和(3′)中间体的硝基部分得到式(4)和(4’)化合物。 适合于还原硝基部分的还原剂为金属还原剂例如硼烷复合物、二硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠-LiCl、氢化铝锂或二异丁基氢化铝；金属例如铁、锌、锡等；和过渡金属例如钯炭、氧化铂、兰尼镍、铑、钌等。当应用催化还原时，甲酸铵、磷酸二氢钠、肼可用作氢源。 适合于还原硝基部分的溶剂可选自水、醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，酯类例如乙酸乙酯、酰胺类例如二甲基甲酰胺、乙酸、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、石油醚、1，4-噻噁烷、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基亚砜或其混合物。通常可使用化学还原方法中容许的任何溶剂。 所述还原步骤可在-78℃-55℃，优选-10℃-50℃的温度下实施，优选的温度为0℃-50℃，更优选5℃-30℃。所述反应时间可为30分钟-2天，更合适地为1小时-高达24小时。按照优选的实施方案，使用悬浮于甲醇中的钯炭实施还原步骤。在另一个优选的实施方案，可使用另外量的炭。 式(3)或(3’)化合物与氢的当量比分别为1∶1-1∶10。优选地，式(3)或(3’)化合物与氢的当量比为1∶1-1∶5，更优选所述比例为约1∶3。 式(5)化合物 通过在常规酸性条件下将式(4)和(4′)中间体脱除保护得到式(5)化合物。或者可使用碱性条件。 使用不会影响所述分子的剩余部分的条件可达到去除氨基保护基。这些方法是本领域熟知的，包括酸水解、氢解等，因此使用在合适溶剂中的通常已知的酸。 用于除去氨基保护基的酸的实例包括无机酸例如氯化氢、硝酸、盐酸、硫酸和磷酸；有机酸例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸；路易斯酸例如三氟化硼；酸性阳离子交换树脂例如Dowex50WTM。在这些酸中，无机酸和有机酸为优选。盐酸、硫酸、磷酸和三氟乙酸为更优选，盐酸为最优选。 在式(4)和(4′)中间体的脱除保护期间采用的溶剂不特别受限制，条件是它对反应没有副作用并且至少在某种程度上可溶解原料。合适的溶剂为脂族烃类例如己烷、庚烷和石油醚、芳族烃类例如苯、甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲苯；卤代烃类例如亚甲基氯、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚类例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷；醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇；酯类例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯和丙酸乙酯；腈类例如乙腈；酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；亚砜类例如二甲基亚砜及其混合物。芳族烃类、醇类和酯类为优选。醇类和水为更优选，水、异丙醇、乙醇和甲醇为特别优选。甲醇、水和异丙醇或者乙醇的混合物及乙醇和水的混合物也是优选的。 所采用的反应温度依各种因素例如原料、溶剂和酸的性质而定。然而它一般为-20℃-150℃，优选30℃-100℃，甚至更优选处于回流温度。所采用的反应时间依反应温度等而定。它一般为5分钟-72小时，优选15分钟-4小时。 自氨基保护基团脱保护胺的试剂和方法的实例可另外发现于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，TheodoraW.Greene，NewYork，JohnWileyandSons，Inc.，1981，此文献通过引用结合到本文中。 如本领域技术人员应意识到的，在所述方法的先前步骤中采用的氨基保护基团的选择支配在去除所述氨基保护基团中使用的试剂与方法。 式(3)或(3’)化合物与溶剂中的酸的当量比可分别为1∶2-1∶50。优选地，式(3)或(3’)化合物与所述酸的当量比为1∶2-1∶8，更优选所述比例为约1∶2。 在本发明优选的实施方案中，式(5)化合物结晶。通过使式(5)化合物溶解于溶剂系统，调节溶液的pH和调节式(5)化合物的浓度实施式(5)化合物的结晶。或者，可加入式(5)化合物的晶种。 用于结晶的溶剂系统可包含一种或更多种可与水混溶的溶剂和水，或者所述溶剂系统包含一种或更多种与水不互溶的溶剂和水。 可与水混溶的溶剂的实例包括C1-C4醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；环醚类例如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮；二甲基亚砜、乙腈、以上提及溶剂的相互混合物或与水的混合物，或者水本身。 与水不互溶的溶剂的实例为烃类例如戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、甲苯、二甲苯；C4-C8酯类例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯；C4-C8醚类例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙基醚；氯化溶剂例如亚甲基氯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯；或其二元或者多元混合物。当使用这样的与水不互溶的溶剂时，通过分离有机相和水相分离式(5)化合物。 式(5)化合物浓度的调节可通过加入水或其它合适的溶剂，或者通过蒸发，蒸馏溶剂或者任何其它相当的浓缩技术实现。在优选的结晶中，式(5)化合物的浓度保持为0.1％-40％(重量/重量)，优选1％-30％，更优选2％-20％，甚至更优选4％-15％重量/重量。 溶液中式(5)化合物浓度值的监测或工序间控制可通过本领域技术人员已知的任何方法例如HPLC层析法、密度测量、滴定法等进行。 优选地在式(5)化合物的结晶期间使用的溶剂与在式(4)或(4′)中间体的脱除保护期间采用的溶剂相同。或者，当使用多于一种溶剂时，在式(5)化合物的结晶期间使用的一种或更多种溶剂与在式(4)或(4′)中间体的脱除保护期间采用的一种或更多种溶剂相同。 含有式(5)化合物溶液的pH调节可通过加入碱性化合物例如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨、肼、氢氧化钙、甲胺、乙胺、苯胺、乙二胺、三乙胺、四乙基氢氧化铵、C2-C18胺、C4-C18氢氧化铵、甲醇钠、甲醇钾、C1-C4有机碱、以上列出的任何碱及其混合物实现。含有式(5)化合物溶液的pH将维持在碱性范围内，优选高于7的pH，更优选高于8的pH，甚至更优选高于9的pH。 在一个实施方案中，加入碱后，所述悬浮液进一步搅拌1小时-48小时，优选1-10小时，更优选1-5小时。 在式(5)化合物沉淀期间使用的工作温度可为-20℃-50℃。优选地，沉淀期间的工作温度为-15℃-10℃，甚至更优选-10℃-10℃，最优选约5℃。在另一个实施方案中，式(5)化合物通过离心过滤收集并在约65℃真空干燥。 优选的结晶的式(5)化合物为游离碱。或者，其它合适的化合物为以盐形式存在的那些结晶的式(5)化合物，其中所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、氯乙酸盐和甲磺酸盐等。 式(5)中间体也是逆转录病毒蛋白酶的活性抑制剂。 (3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物 (3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇及其前体可如在WO03/022853中描述的那样合成。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇及其前体用偶合剂适当活化，生成(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物，其可经历用式(5)化合物的氨基甲酰化作用。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇及其前体用偶合剂的活化优选地发生在与式(5)化合物偶合之前。(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇及其前体的所述活化及它们偶合于式(5)化合物具有一罐法的另外的有利条件，因为所述活化中间体的分离不必要。 (3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的前体为其中醇官能团的氧用O-保护基团例如叔丁基醚(“Boc”)、乙酸酯、苄基、苄基醚，烯丙基类，甲硅烷基保护基团例如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，烷氧基烷基例如甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、四氢吡喃基(THP)、四氢吡喃基(THE)等保护的那些化合物。当使用(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的前体时，脱除保护可在偶合之前或就地完成。除去醇保护基团可在酸性或碱性条件下达到，酸性条件为优选。保护基团是本领域熟知的，参见例如Greene，T.W.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，JohnWileyandSons，Inc.NewYork，1991。 或者，(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇及其前体可通过六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇的外消旋混合物的动态非对映异构体选择性拆分得到。在这样的情况中，所述外消旋混合物在合适的溶剂与试剂例如乙酸酐和醋酸乙烯酯存在下受到某些酶例如猪胰脂肪酶、candidacylindracca、胰酶制剂等的作用。这个可替代的途径使得能够就地生成要求的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇对映异构体，它可便利地在一罐法中活化；非要求的立体异构体被阻断或变得惰性。 用于氨基甲酰化反应的偶合剂的实例是碳酸酯例如双(4-硝基苯基)碳酸酯、二丁二酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidylcarbonate)(DSC)、羰基二咪唑(CDI)。其它偶合剂包括氯甲酸酯例如对-硝基苯基氯甲酸酯、碳酰氯类例如光气和三光气。 尤其是当(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇用二丁二酰亚胺基碳酸酯处理时，得到1-([[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基氧基]羰基]氧基)-2，5-吡咯烷二酮。所述化合物优选为(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物。 对于(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇及其前体用偶合剂的活化，推荐所述醇以1％-20％(重量/重量)的浓度存在，优选以2％-15％(重量/重量)的浓度存在，更优选以4％-10％(重量/重量)的浓度存在。 (3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物与式(5)化合物的反应将在合适的溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二噁烷、二氯甲烷或氯仿存在下，任选含有碱例如三乙胺情况下实施，尽管也包括在上文公开的溶剂和碱的组合(comination)。在这些溶剂中，优选的溶剂是非质子溶剂例如四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。 在一个实施方案中，在(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物与式(5)化合物偶合期间，所述衍生物以1％-15％(重量/重量)的浓度存在，优选以5％-12％(重量/重量)的浓度存在，更优选以8％-12％(重量/重量)的浓度存在。 氨基甲酰化反应适宜地在-70℃-40℃的温度下，优选地在-10℃-20℃的温度下实施。 自(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基衍生物与式(5)化合物偶合得到的化合物为式(6)化合物。式(6)化合物将优选地用醇类例如乙醇、甲醇溶剂化，乙醇化溶剂合物形式为优选。式(6)化合物的溶剂化作用在PCT/EP03/50176(TibotecN.V.)中得到描述，该文献通过引用结合到本文中。 在以上显示的每一个制备中，所述反应产物例如式(3)、(3’)、(4)、(4’)、(5)化合物和最终产物式(6)化合物可自反应媒介物分离，如果必要，按照本领域通常已知的方法学例如萃取、结晶、蒸馏、研磨和层析法进一步纯化。 对于治疗用途，本发明化合物的盐为其中相反电荷离子为药学上或生理学上可接受的那些盐。然而，具有药学上不可接受的相反电荷离子的盐也发现例如在制备或纯化本发明药学上可接受的化合物中具有用途。所有的盐(无论药学上可接受与否)包括在本发明范围内。 本发明化合物药学上可接受的盐(即以水溶性、油溶性或者可分散产物形式存在)包括例如自无机或者有机酸或者碱形成的常规非毒性盐或者季铵盐。这样酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、磷酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、有机碱的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺和具有氨基酸(例如sarginine、赖氨酸)的盐等。而且，含碱性氮的基团可用这样的试剂例如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等季铵化。其它药学上可接受盐包括硫酸盐醇化物和硫酸盐。 术语“多晶型”指以无定形形式、以多晶型、以结晶形式存在的具有在晶体硬度、形状和大小方面变化的不同结构的式(5)和(6)化合物的性质。不同的晶体形式可通过结晶学技术或间接通过评价与每一种具体多晶型有关的物理和/或化学性能的差异测定。不同的多晶型在物理性能例如溶解度、溶解作用、固态稳定性以及关于压片期间的粉末流动和压缩的加工行为方面各不相同。 术语“假多晶型”或“溶剂合物”指由在摩尔/摩尔基准上和以不同程度的溶剂化作用用溶剂分子裹住或复合的式(6)化合物的分子及其盐组成的聚集体。 本发明中间体也可以它们互变异构的形式存在。这样的形式，尽管未于在此描述的化合物中明确地显示，打算包括在本发明的范围内。 如在此提及的化合物和中间体的纯立体异构形式定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。具体地讲，术语“立体异构体纯的”涉及具有至少80％的立体异构体过量(即最小90％的一种异构体和最大10％的其它可能的异构体)至高达100％的立体异构体过量(即100％的一种异构体，没有其它的异构体)的化合物或中间体，更具体地讲，具有90％-高达100％的立体异构体过量，甚至更具体地讲具有94％-高达100％的立体异构体过量，最具体地讲具有97％-高达100％的立体异构体过量的化合物或中间体。术语“对映体纯的”和“非对映体纯的”应以类似的方式理解，但是注意具有对映体过量相应地为上述的混合物的非对映体过量。 本发明化合物和中间体的纯立体异构体形式可通过应用本领域已知的方法得到。例如，对映体可通过使它们的非对映体盐用光学活性酸或碱选择性结晶相互分离。其实例为酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映体可通过采用手性固定相的层析技术分离。所述纯的立体化学异构体形式也可衍生于合适的原料的相应纯的立体化学异构体形式，条件是所述反应立体特异性发生。优选地，如果要求特异性的立体异构体，所述化合物将通过立体特异性方法合成。这些方法将有利地使用对映体纯的原料。 本发明化合物和中间体的非对映体外消旋体可独立地通过常规方法得到。可有利地使用的合适的物理分离方法为例如选择性结晶和层析法如柱层析法。 对本领域技术人员明显的是本发明化合物和中间体含有至少两个不对称中心，因此可作为不同的立体异构体形式存在。这些不对称中心在以下图中用星号(*)表示。 可存在于本发明化合物和中间体中的每一个不对称中心的绝对构型可通过立体化学描述符R和S表示，这个R和S符号相应于在PureAppl.Chem.1976，45，11-30中描述的规则。 本发明也打算包括存在于本化合物中的所有同位素原子。同位素包括具有相同原子数但是具有不同质量数的那些原子。通过通常的实例并且不受限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。 贯穿本说明书使用的试剂和溶剂可用其官能供选物或官能衍生物替代，因为它们是本领域技术人员已知的。而且反应条件例如搅拌时间、纯化和温度可调节以使反应条件最优化。类似地，反应产物可自媒介物分离，如果必要，按照本领域通常已知的方法学例如萃取、结晶、研磨和层析法进一步纯化。用于上述制备的多种中间体和原料为已知化合物，而其它的可按照本领域已知制备所述或类似化合物的方法制备。 导致形成立体异构体纯的化合物的式(5)化合物和所有中间体在制备作为HIV蛋白酶抑制剂的4-氨基苯磺酰胺化合物(如在WO95/06030、WO96/22287、WO96/28418、WO96/28463、WO96/28464、WO96/28465、WO97/18205和WO02/092595中公开的那样，所有文献在此通过引用结合到本文中)和尤其是HIV-蛋白酶抑制剂式(6)的化合物及其任何加成盐、多晶型和/或假多晶型形式中是特别重要。 因此，本发明也涉及HIV蛋白酶抑制剂例如通过使用如在此描述的任何中间体得到的式(6)化合物及其任何药学上可接受的盐、多晶型或假多晶型形式，其中中间体和式(6)化合物两者如在本发明中描述的那样制备。 因此，本发明也涉及HIV蛋白酶抑制剂例如通过使用式(5)化合物作为中间体得到的式(6)化合物及其任何药学上可接受的盐、多晶型或假多晶型形式，其中式(5)化合物和式(6)化合物两者如在本发明中描述的那样制备。 以下实施例意指举例说明本发明。呈现这些实施例以举例说明本发明，不认为限制本发明的范围。 实施例 实施例1：(1-苄基-2-羟基-3-异丁基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯的制备 向154.4Kg异丁胺中加入(1-环氧乙基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(53.3Kg)，然后在回流下加热溶液。减压下自反应混合物中除去异丁胺，然后用甲苯替代。 实施例2：{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的制备 将26.7kg三乙胺加入到实施例1制备的溶液中，将得到的溶液加热至82-88℃。向所述溶液中逐渐加入4-硝基苯磺酰氯(53Kg)在甲苯中的溶液并搅拌。用水洗涤得到的反应混合物。 将{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的洗涤的溶液加热，然后加入甲苯和正庚烷。使该溶液冷却并用{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的结晶引晶。在观察到结晶沉积后，溶液保持搅拌，然后缓慢冷却至20-30℃。滤出生成的结晶，用由甲苯和正庚烷组成的混合溶液洗涤，得到{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的湿结晶(收率87-91％，基于(1-环氧乙基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯)。 实施例3：{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的制备 将{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的湿结晶悬浮于乙醇(约950L)中，然后在约5-30℃下，于10％重量钯炭存在下氢化。在过滤生成的反应混合物以除去钯炭后，减压浓缩滤液，得到{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯在乙醇中的溶液。 实施例4：4-氨基-N-(2R，3S)(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺的制备 将在实施例3中得到的{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯的溶液加热回流，然后加入浓盐酸(35-37kg)。搅拌溶液。 然后使得到的溶液冷却至40±3℃，随后加入水。用氢氧化钠水溶液将溶液的pH调节至约9.5，得到4-氨基-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺的结晶。向该溶液中加入另外的水以将4-氨基-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基-丁基)-N-异丁基-苯磺酰胺的浓度调节至5.5-5.8％重量，然后使该溶液冷却至6±4℃。滤出生成的结晶，用由水和乙醇组成混合溶液洗涤，然后用水洗涤。使生成的湿结晶受到真空干燥，得到产物(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基-4-氨基-苯磺酰胺。产率为基于{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯75-85％。 实施例5：4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺的制备 将50,00g按照在WO99/48885、WO01/12599和WO01/46120中描述的方法制备的{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯、2％摩尔乙醇胺和钯活性炭悬浮于甲醇中，使变得惰性和抽真空。在内温为22-30℃下超压加入约3,0当量的氢。然后经过滤除去催化剂。用21.70g盐酸37％处理无色(至稍带黄色)溶液，加热至回流2小时。在完成转化后经蒸馏除去甲醇。在溶剂MeOH/水/IPA的混合物-1∶8∶6,5混合物中进行沉淀。在0-7℃的温度下，给予氢氧化钠30％直到达到pH＞12.5的pH值。4-48小时后过滤白色沉淀，用水和异丙醇洗涤。在65℃下真空干燥湿产物。所述方法得到36,94g白色至黄色的粉末。 实施例6：4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺的制备 将50,00g按照在WO99/48885、WO01/12599和WO01/46120中描述的方法制备的{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-硝基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯和钯活性炭悬浮于乙醇中，使变得惰性和抽真空。在内温为22-30℃下超压加入约3,0当量的氢。然后经过滤除去催化剂。在蒸馏乙醇后，以97％的收率得到为无色泡沫{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯后。使{1-苄基-2-羟基-3-异丁基-(4-氨基-苯磺酰基)-氨基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯溶于甲醇中，用21.70g盐酸37％处理，加热至回流2小时。在完成转化后经蒸馏除去大部分醇。通过经蒸馏除去大部分醇和向40℃的温热溶液中加入二氯甲烷而沉淀4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺的盐酸盐。通过搅拌和冷却至室温所述盐酸盐立即沉淀。通过使所述盐酸盐溶于溶剂EtOH/水的混合物-1∶1混合物实施4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺的沉淀。在0-7℃的温度下，给予氢氧化钠30％直到达到pH＞12.5的pH值。4-48小时后过滤白色沉淀，用水洗涤，真空干燥。所述方法得到33,78g白色至黄色的粉末。 实施例7：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯乙醇化物的制备 将在乙酸乙酯中的100mmol(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇加入到在乙腈中的120mmol二丁二酰亚胺基碳酸酯(95％)中。接着，加入140mmol三乙胺在乙酸乙酯中的溶液并搅拌。冷却混合物，用92mmol4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺在乙酸乙酯中的悬浮液处理。加入20mmol甲胺的41％乙醇含水溶液(aqueoussolutioninethanol)，将混合物温热。将反应用10％Na2CO3-溶液和水洗涤两次。蒸发溶剂，加入乙醇。蒸除另一份溶剂。将温度保持为约40-45℃，通过引晶开始结晶。使搅拌的混合物冷却后，搅拌另外90分钟，冷却，再次搅拌60分钟。过滤沉淀，用乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。使43.5g的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯悬浮于无水乙醇中并溶解。冷却澄明的溶液，应用引晶。当冷却混合物时出现结晶。继续搅拌另外60分钟，随后冷却，搅拌并滤出产物，用冷的无水乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。产量：42.1g＝71％。 实施例8：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯乙醇化物的制备 将在乙酸乙酯中的100mmol(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇加入到在乙腈中的105mmol双(4-硝基苯基)碳酸酯中。接着，加入250mmol三乙胺在乙酸乙酯中的溶液并搅拌。用95mmol4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺在乙酸乙酯中的悬浮液处理混合物。加入20mmol甲胺的41％乙醇含水溶液(aqueoussolutioninethanol)。将反应用10％K2CO3-溶液和水洗涤三次。蒸发溶剂，加入乙醇。蒸除另一份溶剂。将温度保持为约40-45℃，通过引晶开始结晶。使搅拌的混合物冷却后，搅拌另外90分钟，冷却并再次搅拌60分钟。过滤沉淀，用乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。使43.5g的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯悬浮于无水乙醇中并溶解。冷却澄明的溶液，应用引晶。当冷却混合物时出现结晶。继续搅拌另外60分钟，随后冷却，搅拌并滤出产物，用冷的无水乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。产量：47.9g＝81％。 实施例9：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯乙醇化物的制备 将在乙腈中的100mmol(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-醇加入到在乙腈中的110mmol二丁二酰亚胺基碳酸酯(95％)中。接着，加入300mmol吡啶并搅拌。使混合物冷却并先后用95mmol4-氨基-N-((2R，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺在乙腈中的悬浮液和100mmol三乙胺处理。加入20mmol甲胺的41％水溶液，温热混合物。蒸除80g溶剂，加入MTBE，用10％Na2CO3-溶液、用硫酸钠在硫酸中的混合物和再次用10％Na2CO3-溶液洗涤反应混合物。蒸发溶剂，加入乙醇。蒸除另一份溶剂。将温度保持为约40-45℃，通过引晶开始结晶。使搅拌的混合物冷却后，搅拌另外90分钟，冷却并再次搅拌60分钟。过滤沉淀并用乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。使43.5g的(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并2，3-b呋喃-3-基(1S，2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯悬浮于无水乙醇中并溶解。冷却澄明的溶液，应用引晶。当冷却混合物时出现结晶。继续搅拌另外60分钟，随后冷却，搅拌并滤出产物，用冷的无水乙醇洗涤。在40℃下真空干燥湿产物。产量：48.1g＝81％。18D;爱尔兰科克郡CN200480038298.XＮ·Ｍ·Ｆ·戈法尔特斯;Ｐ·Ｔ·Ｂ·Ｐ·威格林克;Ｈ·Ｂ·辛瑟;Ｂ·Ｍ·埃伯特一种用于制备式（６）化合物、其加成盐、多晶型和／或假多晶型形式的方法，＊＊＊其特征在于所述方法包括：（ｉ）在式（１）化合物中引入异丁基氨基＊＊＊（１）其中ＰＧ表示氨基保护基团；Ｒ↓［１］为氢或者Ｃ↓［１－６］烷基；（ｉｉ）在步骤（ｉ）生成的化合物中引入对－硝基苯基磺酰基；（ｉｉｉ）使步骤（ｉｉ）生成的化合物的硝基部分还原；（ｉｖ）使步骤（ｉｉｉ）生成的化合物脱保护；（ｖ）使步骤（ｉｖ）生成的化合物与（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－六氢呋喃并［２，３－ｂ］呋喃－３－基衍生物偶合。有效CN1898248ACN1898248B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制中国科学院上海药物研究所C07D417/04;C07D417/14;A61K31/427;A61P31/12;C07D263/32;C07D277/28张萍 费开逵31(上海)本发明提供一类非核苷类抗乙肝病毒（ＨＢＶ）抑制剂，其具体结构如下：经药理试验表明该抑制剂能有效抑制流感病毒以及乙肝病毒ＤＮＡ复制、乙肝病毒ｓ抗原和ｅ抗原的合成。本发明还提供了该抑制剂的制备方法。200503182006092020110420上海开祺知识产权代理有限公司WO2004096220A1,2004.11.11,说明书第62页表1的化合物65.;CN1663971A,2005.09.07,说明书实施例22.;US20040110785A1,2004.06.10,说明书第105页最后一行.C07D417/041.一类结构式如下的非核苷类抗病毒抑制剂： 当R2和R3为H； R6为C1-C13烷基，其中含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C3-C6的环烷基；C1-C2烷氧羰基或羧基； R7为H；C1-C13烷基，其中含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C3-C6的环烷基；C1-C2烷氧羰基或羧基； X4为S； X1为N； Y1为S； Y4为N。 2.一类结构式如下的非核苷类抗病毒抑制剂： 当R2和R3为H； R6为C1-C13烷基或C3-C6的环烷基； R7为H；C1-C13烷基；C3-C6的环烷基；C1-C2烷氧羰基或羧基； X4为S； X1为N； Y1为S； Y4为N。 3.如权利要求1所述的非核苷类抗病毒抑制剂，在制备抗乙肝病毒的药物中的应用。一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途 技术领域 本发明涉及一类抗病毒抑制剂，具体指一类可作为非核苷类抗病毒抑制剂的双五元杂环串联小分子有机化合物，该类化合物可用作治疗流感、乙型肝炎、疱疹、爱滋病等疾病的药物。本发明还涉及该抗病毒抑制剂的制备方法。 背景技术 人类致病病毒是一种核酸颗粒，结构极为简单，多数缺乏酶系统，只能依赖宿主细胞复制其核酸和蛋白质，然后装配成病毒颗粒而增殖。病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据不完全统计，约60％流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，而且新的病毒还在不断被发现。2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上，由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了3600多种病毒，其中使人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。当前，发病率高、危害大的病毒主要有流感病毒、乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等。 对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物，临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药；增强机体免疫功能的免疫调节剂；针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药；防止继发感染的抗感染药；预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。 国外对治疗病毒性疾病新药的研制侧重于开发抗病毒药。目前，抗流感病毒药物有金刚烷胺类药物、流感病毒神经氨酸酶抑制剂、流感病毒受体阻断剂和抗流感病毒反义寡核苷酸等，临床应用的主要为金刚烷胺类药物和神经氨酸酶抑制剂。肝炎病毒感染是当今国际公认的治疗学难题，在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染后有80％以上会转为慢性，其中，20％若持续感染有可能发展成肝硬化，其中的1％～5％转为肝癌，国际卫生组织已把肝炎列为世界第九死因。我国是病毒性肝炎的高发区，乙型肝炎病毒携带者有1.2亿人，估计每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿～500亿人民币。因此，探索与开发抗病毒药物是国内外医药学家工作的重点。80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于治疗乙肝。近几年各大型企业利用已建立的肝癌细胞株，肝炎病毒转染细胞株或转基因细胞株和转基因小鼠肝炎动物模型遴选抗乙型和丙型肝炎病毒药，开发了多种核苷类药物，对HBV有明显的抑制作用。如拉米夫定(lamivudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、阿地福韦(adefovirdipivoxiil)、FTC(二脱氧氟硫代胞嘧啶)、FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)、FDDC(氟二脱氧胞嘧啶)、BMS200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)。1998～2002年国外学者先后对30多个品种进行临床前实验研究。近期进入II～III期临床试验的药物有21个，在这些试验药物中，用于抗乙肝病毒的试验药物多数来自抗HIV逆转酶抑制剂和抗疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，其中，恩替卡韦(enticavir)已经入三期临床，有望在2005年上市。而用于抗丙肝病毒的试验药物多数来自广谱抗病毒药或RNA病毒抑制剂以及具有抗病毒活性的免疫调节剂。 目前已批准的抗病毒药物中，绝大多数是核苷类化合物，在临床运用过程中发现它们主要存在以下缺点：1)细胞毒性；2)长期用药产生的抗药性病毒变异株的出现，需要结构不相关的不同药物来对抗，因此发展非核苷类抗病毒药物成为一个引人注意的方向。 发明内容 本发明的目的在于设计与合成一类新型的双五元杂环串联小分子有机化合物作为抗病毒抑制剂，从而为寻找抗病毒药物研究的先导化合物或抗病毒药物开辟途径。本发明的另一目的在于提供制备该类化合物的方法。 本发明所述的一类非核苷类抗病毒抑制剂的具体结构如下： X1为NH，O，S，或CR1；X2为NH，O，S，或CR2；X3为NH，O，S，或CR3；X4为NH，O，S，或CR4；Y1为NH，O，S，或CR5；Y2为NH，O，S，或CR6；Y3为NH，O，S，或CR7；Y4为NH，O，S，或CR8。 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8各自独立地为H；卤素原子；苯基或取代苯基；苄基；C1-C13烷基，其中含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；噻唑基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；氧取代的烷基、烯基、苯基、苄基；C1-C2烷氧羰基；羧基；胺甲酰基(或腈基取代乙酰基取代胺基取代烷基其中R9为H、异丙基或者苄基，其中R10为H、C2-C8的烯酰基、C2-C6的烷酰基、烷氧基取代烷酰基、C3-C6的环烷酰基、苯甲酰基、含有包括烷氧基、烷胺基、卤素原子、羟基在内的任意一个、两个或者三个基团的取代苯甲酰基、苄酰基、噻吩甲酰基、吡啶甲酰基、酰氨基、叔丁氧羰基(Boc)、2-溴-噻唑-4甲酰基2，5-二溴-噻唑-4甲酰基、2-甲基-噻唑-4甲酰基3-叔丁氧羰基胺基取代吡啶甲酰基2-取代烷氨基-4-噻唑甲酰基 当双五元杂环串联小分子有机化合物的具体结构为I时： Y1为O或者S； R2为H或者取代胺基取代烷基其中R9为H、异丙基或者苄基，其中R10为H、C2-C8的烯酰基、C2-C6的烷酰基、烷氧基取代烷酰基、C3-C6的环烷酰基、苯甲酰基、(含有包括烷氧基、烷胺基、卤素原子、羟基在内的任意一个、两个或者三个基团)取代的苯甲酰基、苄酰基、噻吩甲酰基、吡啶甲酰基、叔丁氧羰基(Boc)、2-溴-噻唑-4甲酰基2，5-二溴-噻唑-4甲酰基2-甲基-噻唑-4甲酰基3-叔丁氧羰基胺基取代吡啶甲酰基2-取代烷氨基-4-噻唑甲酰基 R4为H，C1-C6烷基，苄基； R6为H，C1-C6烷基； R7为羧基，C1-C2烷氧羰基，胺甲酰基胺甲酰基 当双五元杂环串联小分子有机化合物的具体结构为II时： R9为异丙基、苄基， R7为羧基， R10为环戊基甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、环戊基-1-烯-乙酰基邻氟苯甲酰基、噻吩甲酰基； 或者R9为异丙基、苄基、H， R7为甲烷氧羰基， R10为H、C2-C8的烯酰基、C2-C6的烷酰基、苄氧基取代乙酰基、C3-C6的环烷酰基、苯甲酰基、(含有包括甲氧基、氟原子、氨基、羟基在内的任意一个、两个或者三个基团)取代的苯甲酰基、苄酰基、噻吩甲酰基、吡啶甲酰基、3-叔丁氧羰基胺基取代吡啶甲酰基2-取代烷氨基-4-噻唑甲酰基2-溴-噻唑-4甲酰基2，5-二溴-噻唑-4甲酰基2-甲基-噻唑-4甲酰基 或者R9为异丙基， R7为胺甲酰基 R10为H、C2-C8的烯酰基、C2-C6的烷酰基、苄氧基取代乙酰基、C3-C6的环烷酰基、苯甲酰基、含有氟原子的任意单取代的苯甲酰基、苄酰基、吡啶甲酰基、3-叔丁氧羰基胺基取代吡啶甲酰基2-取代烷氨基-4-噻唑甲酰基 当双五元杂环串联小分子有机化合物的具体结构为III时： 其中R2，R3，R6，R7各自独立地为H；卤素原子；苯基或取代苯基；苄基；C1-C13烷基；含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；C2-C6的烯基；C3-C6的环烷基；氧取代的烷基、烯基、苯基、苄基；酰氨基；C1-C2烷氧羰基；羧基。 X4为O、S或者NH。 X1为N或者CH2。 Y1为O、S或者NH。 Y4为N或者CH2。 当R2为H，Y4为N时； R3为C1-C6烷基； R6为C1-C13烷基，苯基或2-氯，4-氟取代苯基，苄基，(含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的)取代烷基，C2-C6的烯基，C3-C6的环烷基，卤素原子； R7为H，苯基或2-氯，4-氟取代苯基，苄基，C1-C13烷基，(含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的)取代烷基，C2-C6的烯基，C3-C6的环烷基，氧取代的烷基，C1-C2烷氧羰基，羧基； X4为O、S或者NH； X1为N或者CH2； Y1为O、S或者NH。 当R3为H，R2为H，Y4为N时； R6为C1-C13烷基，苯基或2-氯，4-氟取代苯基，苄基，烷氧基取代烷基，C2-C6的烯基，C3-C6的环烷基，卤素原子； R7为H，苯基或2-氯，4-氟取代苯基，苄基，C1-C13烷基，烷氧基取代烷基，C2-C6的烯基，C3-C6的环烷基，C1-C2烷氧羰基，羧基； X4为O、S或者NH； X1为N或者CH2； Y1为O、S或者NH。 当R3为H，R2为H，Y4为N时； R7为C1-C2烷氧羰基，羧基； R6为C1-C13烷基，苯基或2-氯，4-氟取代苯基，苄基，烷氧基取代烷基，C2-C6的烯基，C3-C6的环烷基； X4为O或者S； X1为N或者CH2； Y1为O、S或者NH。 当双五元杂环串联小分子有机化合物的具体结构为IV时： R6为C1-C2烷氧基；R3为噻唑基，噻吩基，苯基，苄基，C1-C6烷基，C2-C6的烯基，C3-C6的环烷基；R1为苄基，C1-C6烷基，C2-C6的烯基；X4为O或者S；Y1为O或者S。 本发明通过下列步骤实施： 根据化学反应式 a：EDC，DMAP/DMF，b：NH4OAc，NaOAcorLawesson’sreagentorPOCl3 其中R6为苯基或2-氯，4-氟取代苯基，C1-C13烷基，烷氧基取代烷基，C2-C6的烯基，C3-C6的环烷基；R3为H，C1-C6烷基。 X1为N或者CH2。Y1为O，S或者NH。 Lawesson’s试剂结构式： 或者根据化学反应式 其中R6为苯基或2-氯，4-氟取代苯基，H，正丁基，甲氧基乙基，2-氯，4-氟苄基。 X4为O或者S。 或者根据化学反应式 a)25％NH4OH，KCN，NH4Cl；b)EDC，DMAP，DMF， Thiazole-2-carboxylicacidor Thiophene-2-carboxylicacidc)PPh3，CCl4， CH3CN 其中R7为苯基，苄基，正丁基。 X1为N或者CH2。 或者根据化学反应式 其中R6为H，异丁基，苄基，正丁基。 或者根据化学反应式 其中R10为C2-C8的烯酰基，C2-C6的烷酰基，苄氧基取代乙酰基，C3-C6的环烷酰基，苯甲酰基，含有包括甲氧基、氟原子、羟基在内的任意一个、两个或者三个基团取代的苯甲酰基，苄酰基，甲酰基； 或者根据化学反应式 其中R10为C2-C8的烯酰基。 或者根据化学反应式 其中R10为吡啶甲酰基，3-叔丁氧羰基胺基取代吡啶甲酰基2-取代烷氨基-4-噻唑甲酰基2-溴-噻唑-4甲酰基2，5-二溴-噻唑-4甲酰基2-甲基-噻唑-4甲酰基，吡啶甲酰基，邻氨基苯甲酰基，邻甲氧基苯甲酰基，邻羟基苯甲酰基，噻吩甲酰基； 或者根据化学反应式 其中R10为环戊基甲酰基，邻甲氧基苯甲酰基，环戊基-1-烯-乙酰基，噻吩甲酰基，邻氟苯甲酰基；R9为苄基，异丁基。 或者根据化学反应式 其中R10为C2-C8的烯酰基，C2-C6的烷酰基，苄氧基取代乙酰基，C3-C6的环烷酰基，苯甲酰基，含有氟原子在内的任意单取代的苯甲酰基，苄酰基，甲酰基； 或者根据化学反应式 其中R2为C2-C8的烯酰基； 或者根据化学反应式 其中R2为吡啶甲酰基，3-叔丁氧羰基胺基取代吡啶甲酰基2-取代烷氨基-4-噻唑甲酰基 或者根据化学反应式 或者根据化学反应式 或者根据化学反应式 其中R6为H，甲基。 或者根据化学反应式 a：TFA(三氟乙酸)，吡啶，CH2Cl2；b：THF，EDCI，DMAP，DMF；C：IBX，甲苯/DMSO；d：POCl3 其中R6为C1-C2烷氧基；R3为噻唑基，噻吩基，苯基，苄基，C1-C6烷基，C2-C6的烯基，C3-C6的环烷基；R1为苄基，C1-C6烷基，C2-C6的烯基；X4为O或者S；Y1为O或者S。 IBX结构式： 以上反应在如下溶剂中进行反应：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH3CN)、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯乙烷、甲苯、苯、二氧六环、水或上述溶剂的混合溶剂。有时反应还需要加入吡啶、N-甲基吗啡啉、氯甲酸异丁酸酯、三乙胺、二乙丙基乙基胺或DMAP等活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为-78℃(如化合物26)至室温(如Wng413.49等)或加热温度从45℃至130℃(如Wang279等)。反应时间根据具体反应物而定。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物用NMR来检测证明。 本发明中双五元杂环串联小分子有机化合物的合成方法参阅： 1.J.Org.Chem.1973；38；3571.2.WO9831687，1997.3.Org.ProcessRes.Dev.2003；7；696.4.Org.Lett.2004；6；929.5.Chem.Pharm.Bull.1983；31；4549.6.J.Org.Chem.2003；68；1636.7.Org.Lett.2000；2；2769.等文献。 抗乙型肝炎病毒(HBV)活性测试试验 一、试验目的： 样品化合物抗乙型肝炎病毒(HBV)活性筛选。试验包括：在病毒—细胞水平的试验中，检测样品化合物的细胞毒性、对乙型肝炎病毒表面和核心抗原的分泌，以及病毒核酸(DNA)的复制水平的影响作用。 二、试验原理： 乙型肝炎病毒(HBV)转基因人肝癌细胞HepG2.2.15细胞株，在培养时能分泌乙肝病毒颗粒(含抗原和DNA)于培养上清中。 在抗病毒药物的干预下，检测细胞分泌到培养上清中的HBsAg、HBeAg以及病毒DNA含量，参照未加药对照组的含量，可以观测样品药物的抗病毒活性作用；同时检测样品药物的细胞毒性作用。运用MTT法检测样品药物导致50％细胞毒性死亡的数值浓度为(CC50)；用ELISA方法检测样品药物达到抑制HBsAg、HBeAg分泌，以及运用荧光定量PCR法检测样品药物抑制病毒DNA复制量的50％时的浓度数值为(IC50)。 三、实验样品： 临时配成实验所需样品药物浓度，每个样品药物做7个稀释浓度的试验，并设拉米夫定等抗病毒药物作为试验的阳性对照药，检测每次试验反应的正常与否。 四、实验方法： a)实验方法及培养上清收集 将HepG2.2.15细胞接种于96孔板中，次日加入样品药物，经定期更换培养液及同浓度的样品药物，于第八天收集培养上清待测。向96孔板中的细胞加MTT，4小时后加MTT溶解液反应过夜，次日在酶标仪上测OD570。根据OD值计算出样品药物对HepG2.2.15细胞的毒性作用，影响细胞生长的状况，导致半数细胞死亡量所需的浓度(CC50)。 b)培养上清中HBsAg和HBeAg含量的检测(ELISA法)： 运用HBsAg和HBeAg检测用试剂盒进行检测。向包被好的条形板中加入样品，并加入等量的酶标结合物，37℃反应1小时后洗板，重复5次。加入显色液A和B，15分钟后终止反应，测定OD450/630，并根据OD值计算出样品对HBV抗原的半数抑制率(IC50)。 c)荧光定量PCR法检测培养上清HBV-DNA含量： 取适量的培养上清加入到等体积的病毒提取液中，混匀后煮沸，然后于室温10000rpm离心5分钟，取适量的上清用于PCR扩增，同时设置HBV-DNA标准样品5个，做标准曲线。并根据检测所得的病毒DNA复制值，计算出每个样品药物各浓度时对HBV-DNA复制的抑制率，然后再进行样品药物半数抑制率计算获得其(IC50)，对不能进行IC50值计算的样品，给与ICX表示并给出相应的浓度数值。 试验用PCR引物为： P1：5’ATCCTGCTGCTATGCCTCATCTT3’ P2：5’ACAGTGGGGAAAGCCCTACGAA3’. 试验用PCR探针为： 5’TGGCTAGTTTACTAGTGCCATTTTG3’ 五、实验结果： Table1： Table2： Table3： 注：CC50为样品药物对HepG2.2.15细胞的生长的影响，半数50％致死浓度。 IC50为样品对抗原或DNA拷贝的抑制达半数50％时的浓度。 SI为样品生物活性选择系数。SI值＞2为有效，且越大越好。 NC为无明显生物活性或无法进行计算。 抗流感病毒、疱疹病毒、HIV-1逆转录酶、HIV整合酶活性测试试验 生物活性测试： 样品抗HIV-1逆转录酶筛选：将HIV-1逆转录酶作用的模板包被在酶标板上，在最适酶反应条件和反应体系中，HIV-1RT可将含有Biotin-dUTP底物加到反应模板上，用链亲合素标记的辣根过氧化物酶检测酶反应产物中Biotin-dUTP掺入量来反映酶的活性。在反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。 样品抗HIV-1整合酶筛选：用合成的30个寡核苷酸作供体底物，用合成的20个寡核苷酸作靶底物，在96孔板被供体底物加入纯化的HIV-1整合酶，进行ELISA反应，检测靶DNA的链转移的产物，以生物素标记的碱性磷酸酶系统显色，酶标仪测定OD值。在反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。 样品抗疱疹病毒I、II型筛选：以Vero(非洲绿猴肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制疱疹病毒I、II型引起Vero细胞病变程度。 样品抗流感甲、乙型病毒筛选：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。 部分化合物测试结果： IC50，TC50单位μg/ml。 Table4： 注：(1)表中“-”表示样品在最大无毒剂量无抗疱疹病毒活性。 (2)TC50：半数有毒浓度；IC50：对病毒半数抑制浓度；SI＝TC50/IC50。 Table5： 注：TC50：半数有毒浓度；IC50：对病毒半数抑制浓度；SI＝TC50/IC50。 Table6： 注：(1)表中“-”表示样品在初始浓度无抑制HIV-1蛋白酶活性和抑制HIV整合酶活性。 奈非那韦和牛膝多糖(ABPS-y)分别为测试抑制HIV-1蛋白酶和HIV整合酶活性的阳性对照药。 有益效果 本发明设计与合成了一类新型的非核苷类抗病毒抑制剂，能有效抑制流感病毒复制以及乙肝病毒DNA复制、乙肝病毒s抗原和e抗原的合成，可用于制成治疗病毒性疾病的药物，且克服现有核苷类药物存在的细胞毒性，长期用药产生的抗药性病毒变异株的出现，需要结构不相关的不同药物来对抗等缺陷。本发明化合物结构相对简单，易于制备。 具体实施方式 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。 下述制备例中，NMR用Varian生产的Mercury-Vx300M仪器测定，NMR定标：δH/C7.26/77.0ppm(CDCl3)；试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱色谱法，硅胶(200-300目)，柱色谱法所用的硅胶型号为粗空(ZLX-II)，由青岛海洋化工厂分厂生产。 实施例1 a：EDC，DMAP/DMF，b：NH4OAc，NaOAcorLawesson’sreagentorPOCl3 将噻唑2-甲酸1(384mg，3mmol)、化合物2(672mg，3mmol)、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)(630mg，3.3mmol)、N，N-二甲基吡啶(DMAP)(37mg，0.3mmol)和分子筛混合，冰浴(0℃)条件下冷却，随后依次加入DMF、吡啶(0.35mL，4.5mmol)，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后用水稀释，EtOAc萃取、浓缩除尽溶剂、柱层析分离得到化合物3(117mg，产率60％)。之后，将化合物3(88mg，0.3mg)与醋酸铵(NH4Ac)(1.2g，15mmol)、醋酸钠(NaOAc)(2.55g，30mmol)混合，加热至130℃，TLC来跟踪测定反应的完成程度，随后冷却至室温，用水稀释，乙酸乙酯萃取、浓缩除尽溶剂、以石油醚/乙酸乙脂(体积比1∶1)柱层析分离等得到化合物4(Wang279)(25mg，产率31％)。用同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang279δ0.93(t，3H)，1.39～1.46(m，5H)，1.69(m，2H)，2.99(t，2H)，4.38(q，2H)，7.42(d，1H)，7.83(d，1H).Wang279-1δ0.86(d，6H)，1.34(t，3H)，1.94(m，1H)，2.79(d，2H)，4.33(q，2H)，7.39(d，1H)，7.78(d，1H).Wang278δ0.89(t，3H)，1.28～1.45(m，5H)，1.66(m，2H)，2.94(t，2H)，4.31(q，2H)，7.01(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.60(d，1H).Wang292δ0.87(t，3H)，1.28～1.43(m，7H)，1.67(m，2H)，2.91(t，Hz，2H)，4.35(q，2H)，7.06(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.49(d，1H).Wang264-1δ1.25～1.34(m，9H)，3.69(m，1H)，4.33(q，2H)，7.03(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.53(d，1H).Wang265-1δ1.26(d，6H)，1.39(t，3H)，3.87(m，1H)，4.38(q，2H)，7.37(d，1H)，7.75(d，1H).Wang265δ0.98(t，3H)，1.40(t，3H)，1.75(m，2H)，2.92(t，2H).4.39(q，2H)，7.43(d，1H)，7.84(d，1H).Wang223δ2.56(s，3H)，3.88(s，3H)，7.41(d，1H)，7.80(d，1H).Wang222-1δ2.53(s，3H)，3.80(s，3H)，6.96(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.58(d，1H).Wang278-1δ0.95(d，6H)，1.35(t，3H)，2.08(m，1H)，2.83(br，2H)，4.34(q，2H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.57(m，1H).Wang404δ0.87(3H)，1.2-1.60(22H)，1.40-1.69(4H)，2.87(2H)，4.37(q，2H)，7.09(m，1H)，7.26(m，1H)，7.46(m，1H).Wang276δ1.23(t，3H)，2.39(dd，2H)，3.02(t，2H)，4.29(q，2H)，4.91(d，1H)，4.96(d，1H)，5.74-5.85(m，1H)，7.00(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.57(d，1H).Wang350δ1.42(t，3H)，4.22(q，2H)，7.02(ddd，1H)，7.10(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.64(d，1H).Wang264δ0.95(t，3H)，1.71(m，2H)，2.87(m，2H)，4.32(q，2H)，7.05(m，1H)，7.30(m，1H)，7.51(m，1H). Wang298δ1.19(t，3H)，4.24(q，2H)，7.01(m，1H)，7.31(5H)，7.58(d，1H)，7.74(m，1H).Wang298-1δ3.81(s，3H)，7.07(dd，1H)，7.36(5H)，7.58(d，1H)，7.80(dd，1H).Chen262δ0.94～1.10(m，4H)，1.38(t，3H)，2.56(m，1H)，4.38(q，2H)，7.05(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.49(d，1H).Chen263δ0.82～0.88(4H)，1.43(t，3H)，2.57(m，1H)，4.35(q，2H)，7.39(d，1H)，7.84(d，1H)，10.56(bs，NH).Chen277δ1.38(t，3H)，2.04(m，2H)，2.37(m，4H)，4.09(m，1H)，4.36(q，2H)，7.41(d，1H)，7.82(d，1H).Chen291δ1.40(t，3H)，1.56～1.90(8H)，3.89(m，1H)，4.39(q，2H)，7.36(d，1H)，7.54(d，1H)，11.06(bs，NH).Chen324δ1.47(t，3H)，4.44(q，2H)，7.13(dd，1H)，7.28～7.48(m，3H)，7.55～7.60(m，3H)，7.66(d，1H)，9.77(bs，NH). 实施例2 将化合物3(88mg，0.3mg)与Lawesson’s试剂(181mg，0.45mmol)混合，之后加入THF(5mL)，回流，TLC来跟踪测定反应的完成程度，随后冷却至室温，浓缩反应液除尽溶剂、萃取、以石油醚/乙酸乙脂(体积比3∶1)柱层析分离得到化合物4(44mg，产率50％)。 用同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang296δ0.95(t，3H)，1.35～1.48(m，5H)，1.78(m，2H)，3.13(t，2H)，4.42(q，2H)，7.45(dd，1H)，7.80(d，1H).Wang421δ0.87(3H)，1.25-1.45(22H)，1.68-1.76(4H)，3.22(t，2H)，4.41(q，2H)，7.06(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.48(dd，1H).Chen321.09δ1.16～1.49(7H)，1.72～1.83(4H)，2.04(m，2H)，3.74(m，1H)，4.39(q，2H)，7.02(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.45(d，1H). 实施例3 将化合物3(88mg，0.3mg)与POCl3(3mL)混合，加热至80℃，TLC来跟踪测定反应的完成程度，之后将反应液倒至0℃的碳酸氢钠(NaHCO3)溶液，除去POCl3，之后乙酸乙酯萃取、浓缩除尽溶剂、以石油醚/乙酸乙脂(体积比4∶1)柱层析分离等得到化合物4(64mg，产率80％).用同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang280.09δ0.94(t，3H)，1.35～1.48(m，5H)，1.76(m，2H)，3.13(t，2H)，4.42(q，2H)，7.52(d，1H)，7.96(d，1H).Wang279.09δ0.94(t，3H)，1.33～1.44(bm，5H)，1.73(m，2H)，3.07(t，2H)，4.40(q，2H)，7.10(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.72(d，1H).Chen263δ1.42(t，3H)，2.00(d，3H)，4.42(q，2H)，6.64(m，1H)，6.96(d，1H)，7.11(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.76(d，1H).Chen325δ1.47(t，3H)，4.47(q，2H)，7.15(dd，1H)，734～7.43(m，3H)，7.50(d，1H)，7.58～7.67(m，2H)，7.85(d，1H).Chen305δ1.22～1.45(m，7H)，1.54～1.75(m，2H)，1.82～1.93(m，4H)，3.47(m，1H)，4.38(q，2H)，7.08(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.69(d，1H).Chen277δ7.14(dd，1H)，7.32～7.37(m，1H)，740(s，1H)，7.42～7.47(m，3H)，7.69～7.72(m，2H)，7.73(d，1H).Chen321δ0.91～1.00(m，6H)，1.37～1.45(m，5H)，1.65～1.76(m，4H)，2.78(t，2H)，3.05(t，2H)，4.40(q，2H)，6.77(d，1H)，7.53(d，1H). 实施例4 将化合物5(443mg，1.6mmol)溶于苯(10mL)中，依次加入6(3.2mmol)的THF(4mL)溶液、催化剂四三苯基磷钯(Pd(PPh3)4)(10mg)，加热至100℃，TLC跟踪反应，反应液浓缩，以石油醚/乙酸乙脂(体积比3∶1)柱层析分离得产物7(Wang282-1)(100mg，产率25％).用同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang282-1δ0.99(d，6H)，1.99(m，1H)，3.15(d，2H)，3.96(s，3H)，7.46(d，1H)，7.86(d，1H).Wang368δ4.00(s，3H)，4.70(s，2H)，6.96(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.83(d，1H).Wang354δ3.83(s，3H)，7.09(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.92(d，1H).Wang240δ1.38(t，3H)，4.40(q，2H)，7.48(d，1H)，7.86(d，1H)，8.20(s，1H).Wang222δ1.89(t，4H)，2.83(m，4H)，7.37(d，1H)，7.83(d，1H).Wang284δ3.41(s，3H)，3.55(t，2H)，3.68(t，2H)，3.96(s，3H)，7.46(d，1H)，7.88(d，1H).Wang316δ3.98(s，3H)，4.60(s，2H)，7.30(5H)，7.43(d，1H)，7.82(d，1H).Wang352δ4.00(s，3H)，4.72(s，2H)，6.97(ddd，1H)，7.17(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.77(s，1H)Wang338δ3.84(s，3H)，7.09(ddd，1H)，7.28(dd，1H)，7.33(d，J＝0.6Hz，1H)，7.4(dd，1H)，7.84(d，1H).Wang354δ3.83(s，3H)，7.10(ddd，1H)，7.28(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.93(d，1H).Wang368δ4.00(s，3H)，4.70(s，2H)，6.96(ddd，1H)，7.17(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.84(d，1H).Wang282δ0.92(t，3H)，1.45(tq，2H)，1.70(tt，2H)，3.25(t，2H)，3.92(s，3H)，7.43(dd，1H)，7.84(d，1H). 实施例5 a)25％NH4OH，KCN，NH4Cl；b)EDC，DMAP，DMF， Thiazole-2-carboxylicacid；c)PPh3，CCl4，CH3CN 将苯甲醛(2.7g，25mmol)加至含氰化钾(KCN)(1.95g，30mmol)、氯化氨(2.0g，37.5mmol)的25％的氨水溶液(20mL)中，室温搅拌56小时，TLC跟踪，二氯甲烷萃取，硫酸镁(MgSO4)干燥，浓缩溶剂得到化合物9(2.9g，产率90％)；将9(0.8g，6mmol)与EDC(1.4g，7.8mmol)，、DMAP(73mg，0.6mmol)、噻唑2-甲酸(774mg，6mmol)混合，冰浴(0℃)条件下冷却，随后加入DMF(15mL)，TLC来跟踪测定反应的完成程度，TLC跟踪反应，反应结束后，用水稀释，乙酸乙酯萃取、浓缩除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物10(0.76g，产率50％)；将10(0.76g，3.1mmol)与三苯基磷(Ph3P)(2.3g，7.75mmol)、四氯化碳(CCl4)(0.48mL，7.75mmol)混合溶于乙腈(20mL)，在45℃反应，TLC跟踪反应，反应结束后，缩除尽溶剂、以石油醚/乙酸乙脂(体积比5∶1)柱层析分离等得到化合物11(Wang261)(485mg，产率60％)。用同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang261δ7.34(d，1H)，7.40(m，3H)，7.63(d，1H)，7.69(d，2H).Wang260δ7.00(dd，1H)，7.35(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.72(dd，2H).Wang241δ0.77(t，3H)，1.16(m，2H)，1.23(m，3H)，2.48(t，2H)，7.36(d，1H)，7.44(d，1H)，12.27(bs，1H). 实施例6： 将化合物12(15mg)与氢氧化锂(LiOH)(20mg)混合，加入MeOH和水的混合溶剂，室温反应，TLC跟踪，反应完毕，浓缩溶剂，用1mol/L的盐酸酸化，乙酸乙酯萃取、浓缩除尽溶剂得到化合物13(Wang268)(产率98％)。化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang268δ0.76(t，3H)，1.13(m，2H)，1.38(m，2H)，2.47(t，2H)，7.36(d，1H)，7.74(d，1H).Wang302δ4.89(s，2H)，7.27(5H)，7.38(d，1H)，7.80(d，1H).Wang268-1δ0.11(d，6H)，2.03(m，1H)，3.33(d，2H)，7.40(d，1H)，7.80(d，1H). 实施例7： 将化合物14(29.5mg，0.1mmol)与NaHCO3(84mg，1mmol)混合，加入H2O/EtOAc(0.2mL/0.8mL)，渐渐加入酰氯(16mg，0.15mmol)，1小时后淬灭反应。反应液用EtOAc稀释，水相用EtOAc萃取。合并有机相，饱和NaCl溶液洗有机相3遍，MgSO4干燥，浓缩除尽溶剂。混合物经色谱柱纯化，得30mg产品15(Wang363.43-1)，产率83％。同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang363.43-1δ0.68-0.79(4H)，0.92(3H)，0.95(d，3H)，1.44-1.49(1H)，2.35-2.42(1H)，2.70(3H)，3.91(3H)，5.23(1H)，6.58(1H)，7.95(s，1H).Yao393.50δ0.82(3H)，0.89(d，3H)，0.90(d，3H)，1.26(m，4H)，1.59(m，2H)，2.22(t，2H)，2.36(m，1H)，2.67(s，3H)，3.89(s，3H)，5.20(dd，1H)，6.40(d，1H)，7.93(s，1H)Wang391.49-1δ0.92(d，6H)，1.56(m，2H)，1.69-1.87(6H)，240(m，1H)，2.61(m，1H)，2.69(s，3H)，3.90(s，3H)，5.22(dd，1H)，6.29(d，1H)，7.95(s，1H)Wang377.46-1δ0.92(d，3H)，0.93(d，3H)，2.01(m，2H)，2.18(m，2H)，2.26(m，2H)，2.40(m，1H)，2.71(s，3H)，3.08(m，1H)，3.92(s，3H)，5.22(dd，1H)，6.15(d，1H)，7.96(s，1H)Wang405.51-1δ0.91(d，6H)，1.19-1.28(m，2H)，1.43(m，2H)，1.65-1.84(m，6H)，2.17(m，1H)，2.40(m，1H)，2.69(s，3H)，3.90(s，3H)，5.22(dd，1H)，6.32(d，1H)，7.95(s，1H)；Wang417.46-Jδ1.01(d，3H)，1.06(d，3H)，2.52(m，1H)，2.73(s，3H)，3.94(s，3H)，5.42(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.16(ddd，1H)，7.40(ddd，1H)，7.55(ddd，1H)，7.58(d，1H)，7.99(s，1H).Wang417.47-pδ1.01(d，3H)，1.06(d，3H)，2.52(m，1H)，2.73(s，3H)，3.94(s，3H)，5.42(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.16(ddd，1H)，7.40(ddd，1H)，7.55(ddd，1H)，7.58(d，1H)，7.99(s，1H).Wang443.52δ0.94(d，3H)，0.95(d，3H)，2.50(m，1H)，2.68(s，3H)，3.92(s，3H)，3.99，4.07(dd，2H)，4.59，4.64(dd，2H)，5.24(dd，1H)，7.29-7.34(5H)，8.00(s，1H)Yao351.42δ0.88(d，3H)，0.90(d，3H)，1.24(t，3H)，2.26(q，3H)，2.38(m，1H)，2.66(s，3H)，3.88(s，3H)，5.19(dd，1H)，6.44(d，1H)，7.92(s，1H) Wang413.49 δ0.75(d，3H)，0.86(d，3H)，2.38(m，1H)，2.70(s，3H)，3.64(s，2H)，3.91(s，3H)，5.19(dd，1H)，6.24(d，1H)，7.27-7.38(5H)，7.95(s，1H) Yao379.47 δ0.88(d，3H)，0.94(d，3H)，1.94(s，9H)，2.47(m，1H)，2.66(s，3H)，3.88(s，3H)，5.18(m，1H)，6.32(d，1H)，7.94(s，1H) Yao337.40 δ0.88(d，3H)，0.91(d，3H)，2.03(s，3H)，2.33(m，1H)，2.67(s，3H)，3.88(s，3H)，5.18(dd，1H)，6.60(d，1H)，7.92(s，1H) Wang489.16 δ1.01(d，3H)，1.07(d，3H)，2.57(m，1H)，2.72(s，3H)，3.87(s，3H)，3.92(s，9H)，5.40(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.13(s，2H)，8.01(s，1H). Wang399.46 δ1.02(d，3H)，1.06(d，3H)，2.55(m，1H)，2.73(s，3H)，3.94(s，3H)，5.46(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.84(d，2H)，8.01(s，1H) Wang465.12 δ2.72(s，3H)，3.46(d，2H)，3.91(s，1H)，5.85(d，1H)，7.07～7.14(m，2H)，7.18～7.26(2H)，7.44(m，2H)，7.95(s，1H)，8.01(dd，1H). 实施例8： 将3-丁烯酸(10.3mg，0.12mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，冰盐(0℃)浴冷却，10分钟后，依次加入N-甲基吗啡啉(NMM)(0.15mmol)，氯甲酸异丁酸酯(ClCOOiBu)(0.13mmol)，继续搅拌半小时，加入化合物14(29.5mg，0.1mmol)。继续搅拌，逐渐升至室温，TLC跟踪反应，反应完毕用水淬灭反应。用EtOAc萃取，EtOAc相用饱和食盐水洗3遍，MgSO4干燥，浓缩溶剂。混合物经色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙脂＝2∶1(体积比))，得20mg产品16(Wang363.43-2)。产率55％。同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang363.43-2δ0.90(d，3H)，0.91(d，3H)，2.45(m，1H)，2.69(s，3H)，3.05-3.08(m，2H)，3.90(s，3H)，5.16-5.26(m，3H)，5.87-6.00(m，1H)，6.47(d，1H)，7.96(s，1H).Wang403.50δ0.89(d，3H)，0.92(d，3H)，1.89(m，2H)，2.27-2.37(m，4H)，2.44(m，1H)，2.69(s，3H)，3.10(s，2H)，3.91(s，3H)，5.20(dd，6.3Hz，1H)，5.63(m，1H)，6.51(d，1H)，7.91(s，1H)Wang417.52δ0.89(d，3H)，0.93(d，3H)，1.55-1.64(m，4H)，1.97(m，2H)，2.07(m，2H)，2.46(m，1H)，2.70(s，3H)，2.94(s，2H)，3.92(s，3H)，5.21(dd，6.0Hz，1H)，5.69(brs，1H)，6.59(d，1H)，7.99(s，1H)Wang377.46-2δ0.88(d，3H)，0.89(d，3H)，2.30-2.35(5H)，2.67(s，3H)，3.88(s，3H)，4.94(dd，1H)，5.01(dd，1H)，5.19(dd，1H)，5.76(m，1H)，6.50(d，1H)，7.92(s，1H)Wang391.49-2δ0.87(d，3H)，0.92(d，3H)，1.66(s，3H)，1.79(s，3H)，2.44(m，1H)，2.69(s，3H)，3.01(d，2H)，3.91(s，3H)，5.19(dd，1H)，5.33(t，1H)，6.51(d，1H)，7.97(s，1H)Yao405.51δ0.89(d，3H)，0.90(d，3H)，1.56(s，3H)，1.61(s，3H)，2.23-2.67(m，5H)，2.74(s，3H)，3.89(s，3H)，5.05(m，1H)，5.20(dd，1H)，6.45(d，1H)，7.94(s，1H) 实施例9： 将化合物14(12mg，0.04mmol)与分子筛(100mg)，HOBt(18mg)混合，加入2mL处理DMF，冰盐浴(18℃)冷却，搅拌10分钟。加入噻唑甲酸(6mg，0.045mmol)，继续搅拌半小时后，加入N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(9mg)。继续冰盐浴下反应半小时，逐渐升至室温。TLC跟踪反应。反应完全之后，体系用50mLEtOAc稀释，EtOAc相用100mL水洗3遍，饱和NaCl溶液洗3遍，MgSO4干燥，浓缩溶剂。混合物经色谱柱纯化(石油醚∶乙酸乙脂＝2∶1(体积比))，得16mg产品17(Wang405.49)。产率96％。同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang405.49δ0.97(d，3H)，1.03(d，3H)，2.51(m，1H)，2.71(s，3H)，3.92(s，3H)，5.35(dd，1H)，6.87(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.60(d，1H)，7.98(s，1H).Wang515.18δ1.01(d，6H)，1.46(s，9H)，2.67(m，1H)，2.69(s，3H)，3.90(s，3H)，5.33(dd，6Hz，1H)，7.38(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.82(dd，1H)，9.05(d，1H)，11.01(s，1H)Wang429.49δ0.97(d，3H)，1.02(d，3H)，2.62(m，1H)，2.69(s，3H)，3.89(s，3H)，4.03(s，3H)，5.49(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.05(t，1H)，7.44(dd，1H)，7.96(s，1H)，8.16(d，1H)，8.70(d，1H)Yao414δ1.03(d，3H)，1.04(d，3H)，2.55(m，1H)，2.73(s，3H)，3.94(s，3H)，5.42(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.71(d，1H)，6.83(d，1H)，7.23(d，1H)，7.45(d，1H)，8.01(s，1H)Yao415δ1.00(d，3H)，1.07(d，3H)，2.52(m，1H)，2.73(s，3H)，3.94(s，3H)，5.40(dd，1H)，6.90(t，1H)，6.99(d，1H)，7.22(d，1H)，7.42(t，1H)，7.53(d，1H)，8.02(s，1H).Wang577.72δ0.94(d，3H)，1.01～1.06(9H)，1.45(s，9H)，2.39(m，1H)，2.66(m，1H)，2.73(s，3H)，3.94(s，3H)，4.90(m，1H)，5.15(m，1H)，5.36(dd，1H)，7.93(d，1H)，8.01(s，1H)，8.04(s，1H).Yao453δ2.71(s，3H)，3.43(m，2H)，3.91(s，1H)，5.75(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.1～7.26(m，5H)，7.45(d，1H)，7.57(d，1H)，7.92(s，1H).Yao363δ2.72(s，3H)，3.92(s，3H)，4.97(d，1H)，6.81(m，1H)，7.04(dd，1H)7.52(s，1H)，7.57(d，1H)，8.05(s，1H).Yao420δ0.97(d，3H)，1.03(d，3H)，2.51(m，1H)，2.73(d，6H)，3.94(s，3H)，5.37(dd，1H)，7.97(s，1H)，8.00(s，1H).Yao485δ1.02(d，3H)，1.03(d，3H)，2.56(m，1H)，2.72(s，3H)，3.92(s，3H)，5.35(dd，1H)，7.84(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.07(s，1H).Yao561δ1.02(d，3H)，1.03(d，3H)，2.60(m，1H)，2.73(s，3H)，3.93(s，3H)，5.35(dd，1H)，7.87(dd，1H)，8.01(s，1H). 实施例10： 将化合物18(27mg，0.063mmol)溶于MeOH/H2O(0.8mL/0.2mL)中，冰浴冷却10分钟之后，加入LiOH(26mg)，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。甲酯反应完全，反应液浓缩。加入水6mL稀释，稀HCl酸化至酸性，50mLEtOAc萃取，有机相用饱和NaCl洗3遍，MgSO4干燥，浓缩溶剂，得25mg产品19(Wang415.46)。同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang415.46δ1.02(d，3H)，1.07(d，3H)，2.67(m，1H)，2.75(s，3H)，4.07(s，3H)，5.54(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.11(dt，1H)，7.48(td，1H)，7.99(s，1H)，8.22(dd，1H)，8.75(d，1H).Wang377.46-OHδ0.97(d，6H)，1.60～1.89(8H)，2.44(m，1H)，2.62(m，1H)，2.75(s，3H)，5.26(dd，1H)，6.26(d，1H)，7.97(s，1H).Wang389.47δ0.94(d，3H)，0.97(d，3H)，1.88-1.99(m，2H)，2.31-2.33(m，2H)，2.37-2.44(m，2H)，2.46-2.53(m，1H)，2.75(s，3H)，3.14(s，2H)，5.24(dd，1H)，5.67(m，1H)，7.98(s，1H).Yao439δ2.72(s，3H)，3.41(m，2H)，5.86(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.1～7.26(m，5H)，7.45(d，1H)，7.57(d，1H)，7.92(s，1H).Yao451δ2.76(s，3H)，3.50(d，2H)，5.88(d，1H)，7.09～7.13(m，3H)，7.23～7.28(m，3H)，7.48(m，2H)，7.97(s，1H)，8.04(dd，1H). 实施例11： 将化合物20(20mg，0.05mmol)与NaHCO3(42mg，0.5mmol)混合，加入H2O/EtOAc(0.2mL/0.8mL)，渐渐加入苯甲酰氯(0.075mmol)，1小时后淬灭反应。反应液用EtOAc20mL稀释，水相用EtOAc萃取2遍。合并EtOAc相，饱和NaCl溶液洗3遍，MgSO4干燥，浓缩溶剂。混合物经色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙脂(体积比1∶1))，得20mg产品21(Wang537.59)，产率75％。同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang537.59δ1.01(d，3H)，1.05(d，3H)，1.68(d，3H)，2.59(m，1H)，2.7(s，3H)，3.88(s，3H)，5.46(m，1H)，5.49(m，1H)，6.97(d，1H)，7.41-7.54(m，4H)，7.81-7.83(m，1H)，7.82(d，1H)，7.87(s，1H)，8.17(s，1H).Wang531.63δ0.86(m，3H)，0.96(d，6H)，1.31(m，4H)，1.63(m，2H)，1.67(d，3H)，2.26(t，2H)，2.46(m，1H)，2.71(s，3H)，3.90(s，3H)，5.25(dd，1H)，5.50(m，1H)，6.26(d，1H)，7.52(d，1H)，7.86(s，1H)，8.18(s，1H)wang517.60δ0.94(d，3H)，0.97(d，3H)1.25(s，9H)，1.69(d，3H)，2.56(m，1H)，2.71(s，3H)，3.89(s，3H)，5.24(dd，6.0Hz，1H)，5.49(m，1H)，6.30(d，1H)，7.52(d，1H)，7.85(s，1H)，8.17(s，1H)Wang475.52δ0.95(d，3H)，0.97(d，3H)1.69(d，3H)，2.08(s，3H)，2.42(m，1H)，2.71(s，3H)，3.90(s，3H)，5.23(dd，1H)，5.50(m，1H)，6.39(d，1H)，7.54(d，1H)，7.86(s，1H)，8.18(s，1H)Wang489.55δ0.94(d，3H)，0.95(d，3H)，1.70(t，3H)，2.30(q，2H)，2.43(m，1H)，2.70(s，3H)，3.89(s，3H)，5.24(dd，1H)，5.49(m，1H)，6.32(d，1H)，7.53(d，1H)，7.85(s，1H)，8.17(s，1H)Wang515.58-3δ0.95(d，3H)，0.96(d，3H)1.67(d，3H)，1.75(d，3H)，1.86(d，3H)，2.51(m，1H)，2.69(s，3H)，3.87(s，3H)，5.27(dd，1H)，5.48(m，1H)，6.42(d，1H)，7.51(d，1H)，7.84(s，1H)，8.16(s，1H)Wang581.64δ0.94(d，3H)，0.97(d，3H)1.66(d，3H)，2.55(m，1H)，2.70(s，3H)，3.87(s，3H)，4.00，4.07(dd，2H)，4.59，4.64(dd，2H)，5.26(dd，1H)，5.47(m，1H)，7.28-7.34(6H)，7.51(d，1H)，7.87(s，1H)，8.15(s，1H).Wang555.58-Jδ1.00(d，3H)，1.04(d，3H)，1.67(d，3H)，2.56(m，1H)，2.70(s，3H)，3.88(s，3H)，5.40 (dd，1H)，5.47(m，1H)，7.07(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.53～7.60(3H)，7.88(s，1H)，8.71(s，1H)Wang551.62δ0.73(d，3H)，0.86(d，3H)，1.66(d，3H)，2.41(m，1H)，2.68(s，3H)，3.63(s，2H)，3.86(s，3H)，5.19(dd，1H)，5.47(m，1H)，6.25(d，1H)，7.25-7.36(5H)，7.52(d，H)，7.81(s，1H)，8.15(s，1H) Wang501.56-1 δ0.72-0.81(m，4H)，0.94(d，3H)，0.96(d，3H)，1.48(m，1H)，1.67(d，3H)，2.45(m，1H)，2.69(s，3H)，3.87(s，3H)，5.24(dd，1H)，5.48(m，1H)，6.60(d，1H)，7.54(d，1H)，7.84(s，1H)，8.16(s，1H) Wang515.58-1 δ0.93(d，6H)，1.67(d，3H)，1.96(m，2H)，2.16-2.32(4H)，2.44(1H)，2.69(s，3H)，3.09(m，1H)，3.88(s，3H)，5.22(dd，1H)，5.52(m，1H)，6.16(d，1H)，7.52(d，1H)，7.84(s，1H)，8.16(s，1H) Wang555.58-J δ1.02(d，3H)，1.04(d，3H)，1.68(d，3H)，2.64(m，1H)，2.70(s，3H)，3.88(s，3H)，5.46-5.54(m，2H)，7.15(ddd，1H)，7.26(td，1H)，7.38(dd，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.52(d，1H)，7.87(s，1H)，8.06(td，1H)，8.17(s，1H) Wang529.61-1 δ0.94(d，3H)，0.95(d，3H)，1.55(m，3H)，1.68(d，3H)，1.72-1.92(m，5H)，2.47(m，1H)，2.61(m，1H)，2.70(s，3H)，3.89(s，3H)，5.24(dd，1H)，549(m，1H)，6.26(d，1H)，7.53(d，1H)，7.84(s，1H)，8.17(s，1H) Wang543.64-1 δ0.93(d，3H)，0.95(d，3H)，1.26(m，4H)，1.50(m，2H)，1.68(d，3H)，1.77(m，2H)，1.88(m，2H)，2.20(m，1H)，2.47(m，1H)，2.70(s，3H)，3.88(s，3H)，5.24(dd，1H)，5.49(m，1H)，6.25(d，1H)，7.53(d，1H)，7.84(s，1H)，8.17(s，1H) 实施例12： 将4-甲基-3-戊烯酸(0.06mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，冰盐浴(-18℃)冷却，10分钟后，依次加入N-甲基吗啡啉(NMM)(0.075mmol)，氯甲酸异丁酸酯(ClCOOiBu)(0.065mmol)，继续搅拌半小时，之后加入化合物20(22mg，0.05mmol)。继续搅拌，逐渐升至室温，TLC跟踪反应。反应完全，用水淬灭反应。EtOAc萃取，有机相饱和食盐水洗，MgSO4干燥，浓缩。混合物经色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙脂(体积比1∶1))，得13mg产品22(Wang529.61-2)。产率50％。 同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang529.61-2δ0.92(d，3H)，0.96(d，3H)，1.68(s，3H)，1.69(d，3H)，1.80(s，3H)，2.50(m，1H)，2.71(s，3H)，3.03(d，2H)，3.90(s，3H)，5.22(dd，1H)，5.35(m，1H)，5.50(m，1H)，6.47(d，1H)，7.51(d，1H)，7.86(s，1H)，8.17(s，1H).Wang501.56-2δ0.94(d，3H)，0.95(d，3H)1.68(d，3H)，2.47(m，1H)，2.70(s，3H)，3.08(ddd，2H)，3.89(s，3H)，5.20-5.28(3H)，5.49(m，1H)，5.96(m，1H)，6.42(d，1H)，7.52(d，1H)，7.88(s，1H)，8.17(s，1H).Wang515.58-2δ0.84(d，3H)，0.95(d，3H)，1.68(d，3H)，2.39-2.47(5H)，2.70(s，3H)，3.89(s，3H)，4.99(d，1H)，5.06(d，1H)，5.24(dd，1H)，5.49(m，1H)，5.81(m，1H)，6.35(d，1H)，7.52(d，1H)，7.85(s，1H)，8.16(s，1H) Wang543.64-2δ0.94(d，6H)，1.60(s，3H)，1.64(s，3H)，1.68(d，3H)2.28-2.38(4H)，2.44(m，1H)，2.70(s，3H)，3.89(s，3H)，5.09(m，1H)，5.24(dd，1H)，5.49(m，1H)，6.31(d，1H)，7.51(d，1H)，7.85(s，1H)，8.16(s，1H).Wang541.62δ0.92(d，3H)，0.96(d，3H)，1.69(d，3H)，1.92(m，2H)，2.29～2.39(4H)，2.49(m，1H)，2.71(s，3H)，3.12(s，2H)，3.89(s，3H)，5.23(dd，1H)，5.56(m，1H)，5.65(m，1H)，6.46(d，1H)，7.50(d，1H)，7.86(s，1H)，8.17(s，1H)Wang555.65δ0.91(d，3H)，0.96(d，3H)，1.57-1.65(m，4H)，1.69(d，3H)，1.99(m，2H)，2.07(m，2H)，2.51(m，1H)，2.71(s，3H)，2.95(s，2H)，3.89(s，3H)，5.22(dd，1H)，5.51(dt，1H)，5.70(m，1H)，6.52(d，1H)，7.50(d，1H)，7.86(s，1H)，8.17(s，1H) 实施例13： 将化合物20(10mg，0.023mmol)与分子筛(100mg)，HOBt(10mg)混合，加入1mL处理DMF，冰盐浴(-18℃)冷却，搅拌10分钟。之后，加入化合物37(7mg，0.023mmol)，继续搅拌半小时后，加入N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(6mg)。继续冰盐浴下反应半小时，之后逐渐升至室温。反应完全，体系用50mLEtOAc稀释，有机相用50mL水洗3遍，饱和NaCl溶液洗3遍，MgSO4干燥，浓缩溶剂。混合物经色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙脂(体积比1∶1))，得16mg产品23(Wang715.84)。产率97％。同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang715.84δ0.93(d，3H)，1.00(d，3H)，1.03(d，3H)，1.04(d，3H)，1.44(s，9H)，1.70(d，3H)，2.38(m，1H)，2.72(s，3H)，3.90(s，3H)，4.90(m，1H)，5.14(d，1H)，5.37(dd，1H)，5.50(m，1H)，7.52(d，1H)，7.88(s，1H)，7.90(d，1H)，8.03(s，1H)，8.18(s，1H)Wang653.71δ1.04(d，3H)，1.06(d，3H)，1.50(s，9H)，1.70(d，3H)，2.67-2.72(m，1H)，2.72(s，3H)，3.90(s，3H)，5.39(dd，1H)，5.51(m，1H)，7.42(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.81(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.86(dd，1H)，9.08(d，1H)，11.01(s，1H).Wang538.58δ1.04(d，3H)，1.05(d，3H)，1.70(d，3H)，2.71(s，3H)，2.68-2.74(m，1H)，3.89(s，3H)，5.45(dd，1H)，5.50(m，1H)，7.47(ddd，1H)，7.55(d，1H)，7.86(s，1H)，7.87(td，1H)，8.17(s，1H)，8.20(dd，1H)，8.60(ddd，1H)，8.76(d，1H) 实施例14： 将化合物24(30mg)与分子筛(100mg)，HOBt(10mg)混合，加入1mL处理DMF，冰盐浴(-18℃)冷却，搅拌10分钟。之后，加入化合物甘氨酸甲酯(10mg)，继续搅拌半小时后，加入N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(6mg)。继续冰盐浴下反应半小时，之后逐渐升至室温。反应完全，体系用50mLEtOAc稀释，有机相用50mL水洗3遍，饱和NaCl溶液洗3遍，MgSO4干燥，浓缩溶剂。混合物经色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙脂(体积比1∶1))，得25mg产品25。 同样方法合成以下化合物：化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang590.22δ0.90(d，3H)，1.00(d，3H)，1.44(s，9H)，1.66(d，3H)，2.49(m，1H)，2.71(s，3H)，3.76(s，3h)，4.18(d，2H)，4.49(m，1H)，5.26(m，1H)，5.45(m，1H)，7.45(br，1H)，7.57(d，1H)，7.87(s，1H)，8.14(s，1H).Wang604.23δ0.87(d，3H)，0.96(d，3H)，1.39(s，9H)，1.60(d，3H)，2.46(m，1H)，2.58(t，2H)，2.66(s，3H)，3.61(t，3H)，3.64(s，3H)，4.90(m，1H)，5.34(m，1H)，5.41(m，1H)，7.41(m，1H)，7.56(d，1H)，7.84(s，1H)，8.08(s，1H)Wang646.28δ0.90(d，3H)，0.99(d，3H)，1.43(s，9H)，1.59～1.69(m，6H)，1.63(d，3H)，2.29(t，2H)，2.48(m，1H)，2.70(s，3H)，3.37(m，2H)，3.63(s，3H)，4.95(m，1H)，5.27(m，1H)，5.44(m，1H)，7.01(m，1H)，7.53(d，1H)，7.84(s，1H)，8.10(s，1H) Wang632.26 δ0.86(d，3H)，0.95(d，3H)，1.39(s，9H)，1.59(d，3H)，1.55-1.65(m，4H)，2.29(t，2H)，2.43(m，1H)，2.65(s，3H)，3.51(m，2H)，3.59(s，3H)，4.90(m，1H)，5.33(d，1H)，5.39(m，1H)，7.09(br，1H)，7.57(d，1H)，7.81(s，1H)，8.08(s，1H). Wang618.25 δ0.87(d，3H)，0.96(d，3H)，1.40(s，9H)，1.60(d，3H)，1.87(m，2H)，2.32(t，2H)，2.44(m，1H)，2.66(s，3H)，3.41(m，2H)，3.61(s，3H)，4.91(m，1H)，5.30(m，1H)，5.40(m，1H)，7.11(br，m)，7.54(d，1H)，7.82(s，1H)，8.08(s，1H). 实施例15： 将乙腈(4μL，0.08mmol)溶于THF(2mL)，-78℃冷却，加入丁基锂(65μL，0.1mmol)，反应10分钟。加入化合物26(15mg)，-78℃反应。一小时后，用饱和NH4Cl淬灭反应，EtOAc萃取，MgSO4干燥，浓缩。混合物经色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙脂(体积比1∶1))，得9mg产品27，产率56％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.04(d，3H)，1.07(d，3H)，2.58(m，1H)，2.74(s，3H)，4.18(s，2H)，5.47(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.44-7.55(3H)，7.83-7.86(2H)，7.94(s，1H). 实施例16： 将化合物28(144mg，1eq)与K2CO3(1.06g，10eq)混合，溶于50mLCH2Cl2，室温下加入化合物29(200mg，1.1eq)，TLC来跟踪测定反应的完成程度。浓缩反应液，色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙脂(体积比5∶1))得产品30(144mg，产率60％)。化合物1HNMR(CDCl3，300MHz)数据Wang240δ1.41(t，3H)，4.43(q，2H)，8.18(s，1H)，8.23(s，1H)，8.85(s，1H).Wang254δ1.3(t，3H)，2.78(s，3H)，4.34(q，2H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H). 实施例17： a：TFA(三氟乙酸)，吡啶，CH2Cl2；b：4NHClindioxane，酸，EDCI，DMAP，DMF；C：IBX，甲苯/DMSO；d：POCl3 将化合物31(1.24g)、32(0.82mL)、吡啶(1.61mL)与100mLCH2Cl2混合，在-10℃下加入TFA(0.75mL)，保持该温度反应2小时，然后升至室温反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度。浓缩反应液，150mLEtOAc溶解，加入水，1N盐酸(30mL)酸化，分离EtOAc相，有机相用50mL饱和NaCl溶液洗3遍，MgSO4干燥，浓缩有机相。混合物经色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙脂(体积比3∶1))得产品33(1.25g，产率66％)。将33(650mg)与4N二氧六环的氯化氢溶液(7mL)在0℃混合，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕，浓缩反应液，得产物；将产物与酸(241mg)，EDCI(392mg)，DMAP(42mg)，吡啶(0.3mL)混合，加入DMF(7mL)，室温反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完全，体系用100mLEtOAc稀释，有机相用100mL水洗3遍，50mL饱和NaCl溶液洗3遍，MgSO4干燥，浓缩有机相。混合物经色谱柱纯化((石油醚/乙酸乙脂(体积比1∶1))得产品34(220mg)。将34(90mg)与IBX(77.5mg)混合，加入甲苯/DMSO(1mL/0.5mL)混合溶剂，50℃反应2小时，抽滤除去固体，100mL乙醚稀释，50mL饱和NaHCO3溶液洗3遍，MgSO4干燥，浓缩有机相得产物35(80mg)。将化合物35(25mg)与POCl3(0.5mL)混合，加热至80℃，TLC来跟踪测定反应的完成程度，之后将反应液倒至0℃的50mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液，除去POCl3，之后50mL乙酸乙酯萃取，50mL饱和NaCl溶液洗3遍，MgSO4干燥，浓缩有机相。混合物经色谱柱纯化((石油醚/乙酸乙脂(体积比2∶1))得产品36(8mg)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(t，3H)，4.20(q，2H)，4.26(s，1H)，6.28(s，1H)，7.11(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.27～7.31(m，2H)，7.38～7.41(m，2H)，7.45(d，1H)，7.77(d，1H)18D;上海市浦东张江高科技园区祖冲之路555号CN200510024468.5南发俊;左建平;王文龙;王桂凤;陈海军;何佩岚一类结构式如下的非核苷类抗病毒抑制剂：＊＊＊Ｘ↓［１］为ＮＨ，Ｏ，Ｓ，或ＣＲ↓［１］；Ｘ↓［２］为ＮＨ，Ｏ，Ｓ，或ＣＲ↓［２］；Ｘ↓［３］为ＮＨ，Ｏ，Ｓ，或ＣＲ↓［３］；Ｘ↓［４］为ＮＨ，Ｏ，Ｓ，或ＣＲ↓［４］；Ｙ↓［１］为ＮＨ，Ｏ，Ｓ，或ＣＲ↓［５］；Ｙ↓［２］为ＮＨ，Ｏ，Ｓ，或ＣＲ↓［６］；Ｙ↓［３］为ＮＨ，Ｏ，Ｓ，或ＣＲ↓［７］；Ｙ↓［４］为ＮＨ，Ｏ，Ｓ，或ＣＲ↓［８］。其中Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］各自独立地为Ｈ；卤素原子；苯基或取代苯基；苄基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１３］烷基：其中含有包括卤素原子、烷氧基或羟基在内的取代烷基；噻唑基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的烯基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］的环烷基；氧取代的烷基、烯基、苯基、苄基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷氧羰基；羧基；胺甲酰基（＊＊＊），或（＊＊＊）；腈基取代乙酰基；取代胺基取代烷基（＊＊＊），其中Ｒ↓［９］为Ｈ、异丙基或者苄基，其中Ｒ↓［１０］为Ｈ、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］的烯酰基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的烷酰基、烷氧基取代烷酰基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］的环烷酰基、苯甲酰基、（含有包括烷氧基、烷胺基、卤素原子、羟基在内的任意一个、两个或者三个基团）取代的苯甲酰基、苄酰基、噻吩甲酰基、吡啶甲酰基、酰氨基、叔丁氧羰基（Ｂｏｃ）、２－溴－噻唑－４甲酰基（＊＊＊）、２，５－二溴－噻唑－４甲酰基（＊＊＊）、２－甲基－噻唑－４甲酰基（＊＊＊）、３－叔丁氧羰基胺基取代吡啶甲酰基（＊＊＊）、２－取代烷氨基－４－噻唑甲酰基（＊＊＊）。有效CN1834095ACN1834095B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制浙江医药股份有限公司新昌制药厂C07H19/04;C07H1/00;A61K31/706;A61P31/16张建青33(浙江)目前急需开发新型特效治疗药物，降低致病性A型流感病毒的危害。本发明公开了一种核苷酸类似物及其制备方法、以及含有核苷酸类似物的药物组合物及其应用，本发明核苷酸类似物的结构式如式(I)所示：其中，X为O、S或NH，R1为H、OH、RO或卤素，R2为OH、RO或卤素，所述的R为烷基或芳香基。本发明的核苷类化合物具有优良的抗流感病毒活性，并具有较低的毒性和很高的安全性。201412122016070620190101浙江翔隆专利事务所（普通合伙）CN101072570A,2007.11.14,;CN1551777A,2004.12.01,;CN1418220A,2003.05.14,C07H19/041.一种核苷酸类似物，其结构式如式(I)所示： 其中，X为O，R 1为H、OH、RO或卤素，R 2为OH、RO或卤素，所述的R为烷基或芳香基； 所述的烷基为C1～C6脂肪烷基、三元环的环烷基、四元环的环烷基、五元环的环烷基或 六元环的环烷基；所述的芳香基为苯基、烷基苯或卤代苯基。 2.根据权利要求1所述的核苷酸类似物，其特征在于，式(I)所示的化合物为下列化合 物中的一种：(1S,3R,4R,7S)-1-羟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5-二氧 二环2.2.1庚烷；(1S,3R,4R,7R)-1-羟甲基-34-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5- 二氧二环2.2.1庚烷；(1S,3R,4R,7S)-1-氟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基- 2,5-二氧二环2.2.1庚烷；(1S,3R,4R,7R)-1-氟甲基-34-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟 基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷。 3.权利要求1-2任一项所述核苷酸类似物的制备方法，其步骤如下： 3-氧基吡嗪-2-酰胺与1,2-二-O-乙酰基-3-O-苄基-4-C-甲磺酰基甲基-5-O-甲磺酰 基-D-核糖或1,2-二-O-乙酰基-3-O-苄基-4-C-甲磺酰基甲基-5-O-甲磺酰基-L-核糖，经过 Vorbruggen偶合反应在1’-C处引入3-羟基-2-吡嗪酰胺，经过闭环、脱除甲磺酰基和脱除苄 基得到目标化合物。 4.含有权利要求1-2任一项所述核苷酸类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物， 其特征在于，其含有治疗有效量的核苷酸类似物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种 药学上可接受的载体。 5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，其包含5-75重量％的式(I)所示结 构的化合物或其药学上可接受的盐的任一种或其组合，余量为药学上可接受的载体。 6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐 或有机酸盐；所述的无机酸盐选用盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高 氯酸盐中的任一种或其组合；所述的有机酸盐选用对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、三氟 乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的 任一种或其组合。 7.权利要求4所述药物组合物在制备抗由A型流感病毒导致的疾病药物中的应用。 8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物适用于肠内、局部或肠 胃外给药。 9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、 颗粒剂、口服液体制剂、注射剂或外用制剂。一种核苷酸类似物及其制备方法、以及含有核苷酸类似物的药物组合物及其应用 技术领域 本发明属于药物领域，具体地说是一种核苷酸类似物及其制备方法、以及含有核 苷酸类似物的药物组合物及其应用。 背景技术 由病毒引起的传染病在世界范围内时有发生，特别是近些年出现的H1N1、H3N1、 H5N1、H7N9等致病性A型流感病毒在全球范围引起的致命性疾病，由于没有特效药物引起了 整个社会的恐慌，目前急需开发新型特效治疗药物，降低该种病毒的危害。 US20030130213公布了一种化合物，其结构式如下： 其具有抗流感病毒性能，到目前为止，该类化合物还没有上市。 发明内容 本发明的目的在于提供一种具有优良抗流感病毒活性，并具有较低毒性和很高安 全性的核苷酸类似物。 为此，本发明采用如下的技术方案：一种核苷酸类似物，其结构式如式(I)所示： 其中，X为O、S或NH，R 1为H、OH、RO或卤素，R 2为OH、RO或卤素，所述的R为烷基或芳香 基。 进一步，所述的烷基为C1～C6脂肪烷基、三元环的环烷基、四元环的环烷基、五元 环的环烷基或六元环的环烷基；所述的芳香基为苯基、烷基苯或卤代苯基。 进一步，式(I)所示的化合物优选为下列化合物中的一种： (1)(1S,3R,4R,7S)-1-羟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5-二氧 二环2.2.1庚烷； (2)(1S,3R,4R,7R)-1-羟甲基-34-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5-二氧二 环2.2.1庚烷； (3)(1S,3R,4R,7S)-1-氟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5-二氧 二环2.2.1庚烷； (4)(1S,3R,4R,7R)-1-氟甲基-34-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5-二氧二 环2.2.1庚烷。 本发明的另一个目的在于提供上述核苷酸类似物的制备方法，其步骤如下： 3-氧基吡嗪-2-酰胺与1,2-二-O-乙酰基-3-O-苄基-4-C-甲磺酰基甲基-5-O-甲磺 酰基-D-核糖或1,2-二-O-乙酰基-3-O-苄基-4-C-甲磺酰基甲基-5-O-甲磺酰基-L-核糖缩 合，再经过Vorbruggen偶合反应在1’-C处引入3-羟基-2-吡嗪酰胺，经过闭环、脱除甲磺酰 基和脱除苄基得到目标化合物。 本发明的又一个目的在于提供一种抗A型流感病毒的药物组合物，其含有治疗有 效量的核苷酸类似物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。 进一步，所述的药物组合物包含5-75重量％的式(I)所示结构的化合物或其药学 上可接受的盐的任一种或其组合，余量为药学上可接受的载体。 进一步，所述药学上可接受的盐为无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐或有机碱盐；所 述的无机酸盐选用盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐中的任 一种或其组合；所述的有机酸盐选用对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸 盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐中的任一种或其组 合；所述的无机碱盐为碱土金属盐；所述的有机碱盐为有机胺盐。本发明的更优选方案中， 所述的碱土金属盐为镁盐或钙盐；所述的有机胺盐为吗啉盐、哌啶盐、三烷基胺盐、吡啶盐、 二甲胺盐或二乙胺盐。 本发明的再一个目的在于提供一种上述含有核苷酸类似物的药物组合物在制备 抗由A型流感病毒导致的疾病药物中的应用。 本发明的优选方案中，所述药物组合物适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部 或肠胃外给药，例如，口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入等。 进一步，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂 或外用制剂。 本发明的优选方案中，所述口服药物组合物选自片剂(普通片、含片、舌下片、口腔 贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片或阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、口腔 速释片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等)、丸剂(滴丸、糖丸、 小丸)、口服液体制剂(糖浆剂、混悬剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂、合剂、 露剂或茶剂)、颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等)、散剂的任一 种。 本发明的优选方案中，所述注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物(包 括采用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备)、输液、注射用浓溶液的任一种。 本发明的优选方案中，所述外用制剂选自栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝 胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂的任一种。 本发明的优选方案中，可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备本发明组合物。 本发明的优选方案中，所述药物组合物选自包合制剂或分散制剂。 本发明的优选方案中，所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制 剂的常用赋形剂或辅料，其中，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于 填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗 氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍 生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基 纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、 纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢 钙、沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚 乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物 为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉；湿润剂，例 如十二烷基硫酸钠、水或醇等，优选药学上可接受的载体为环糊精(α-环糊精、β-环糊精或 γ-环糊精)、Celldone 102 CG、Polyplasdone XL-10、滑石粉、硬脂酸镁或乙醇等。 本发明的优选方案中，所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂， 例如硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基苯酸或焦亚硫酸钠等；抑菌剂，例如0.5％ 苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；pH调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸 钠、缓冲剂(如磷酸二氧钠和磷酸氢二钠组成的缓冲剂)；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山 梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、甘油等。 本发明的优选方案中，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要 求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成 分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂 性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻 油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟 丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等；所述的包衣阻滞 剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤 维素(CAP)、丙烯酸类树脂等。 本发明的核苷类化合物具有优良的抗流感病毒活性，并具有较低的毒性和很高的 安全性。 附图说明 图1为化合物I2的 1HNMR图。 图2为化合物2的 1HNMR图。 具体实施方式 下面，通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例和 实施例中的工艺参数范围。 本发明的化合物可以通过以下路线制备目标化合物： 参考已经发表的文献方法(J.Org.Chem.1979,44,1301‐1309；The Journal of organic chemistry,2001,66(25):8504‐8512)制备中间体I。 然后以上述中间体I为原料按照下列路线制备目标化合物。 实施例1 化合物4-(2-O-乙酰基-3-O-苄基-4-C-甲磺酰基氧甲基-5-O-甲磺酰基- β-D-核糖)-3-氧-吡嗪-2-酰胺(I1)的制备 称取1.08g(7.8mmol)3-氧基吡嗪-2-酰胺溶于50mL乙腈中，滴加3.835mL N,O-双 三甲硅基乙酰胺，升温至80℃，加热回流反应2个小时，体系为浅红色溶液，降至室温，加入 3.32g中间体I，滴加1.9mL四氯化锡，加热回流，搅拌反应2个小时，降至室温，加入75mL冰饱 和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取后，柱层析分离得到2.89g白色絮状固体，收率62.8％。 产品结构鉴定1H NMR(DMSO,400MHz)：δppm,1.95,2.36,2.38(9H.s),4.05(1H,d,J ＝6.8Hz),4.15(1H,d,J＝10.8),4.20(1H，d,J＝3.6Hz),4.33(3H，m),4.44(1H,d,J＝ 6.4Hz),5.46(1H,d,J＝5.6Hz),5.67(1H,s),7.30(7H,m),7.60(1H,d,J＝4.4Hz),8.14(1H， br s)。 实施例2 (1S,3R,4R,7S)-1-甲磺酰基氧甲基-3-4-(3-氧代吡嗪-2-酰胺)基-7- O-苄基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷(I2)的制备 取上述实施例1制得的化合物(I1)(2.7g，4.58mmol)溶于30mL CH 3OH和H 2O，加入 3.8g无水碳酸钾(27.48mmol)，室温下搅拌反应8个小时。反应完毕后加入醋酸中和，二氯甲 烷萃取，蒸除溶剂，柱色谱纯化得到白色粉末1.4g，产率68％。结构鉴定 1H NMR(DMSO, 400MHz)：δ2.38(1H,s),3.82(2H,m),3.91(1H,s),4.43(2H,m),4.48(1H,d,J＝12Hz),4.59 (1H,s),4.66(1H,d,J＝12Hz),5.7(1H,s),7.27(5H,m),7.57(1H,d,J＝4.4Hz),7.62(1H,d, J＝4.4Hz),7.75,8.32(2H,s)。 实施例3 (1S,3R,4R,7S)-1-羟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-O-苄基-2, 5-二氧二环2.2.1庚烷(I3)的制备 将实施例2制得的化合物(I2)1.3g(2.88mmol)溶于30mL 1,4-二氧六环中，加入醋 酸钾(1.23g，14.4mmol)和18-冠醚-6(1.52g，5.76mmol)，加热回流15个小时，反应完毕后直 接蒸除溶剂，用二氯甲烷溶解过滤，干燥后得到(1S,3R,4R,7S)-1-乙酰基氧甲基-3-4-(3- 氧代吡嗪-2-酰胺)基-7-O-苄基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷945mg，然后溶于10mL甲醇氨 的饱和溶液，室温搅拌3小时，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到浅黄色固体粉末530mg，产率 62.5％。 产品结构鉴定 1H NMR(CDCl 3,400)：δ3.93-3.95(1H,d),4.00-4.0(1H,d),4.17- 4.19(1H，d),4.65-4.68(1H，d),4.74-4.77(1H，d),4.85(1H，s),6.00(1H，br s),6.09(1H， s),7.36(5H，m),7.85(2H,s)9.04(1H，br s)。 实施例4 (1S,3R,4R,7S)-1-羟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5- 二氧二环2.2.1庚烷(1)的制备 取500mg上述实施例3制得的化合物(I3)制备的化合物溶于无水甲醇中，加入20％ 的Pd/C(100mg)，向反应体系中通入氢气，加热回流2个小时，冷却至室温，过滤，减压蒸出溶 剂得到浅黄色固体粉末139mg，产率36.9％。 产品结构鉴定 1H NMR(CDCl 3,400MHz)：δppm3.96(1H,d),4.10(1H,s),4.30(1H,m), 4.21(1H,m),4.47(1H,d),4.67(1H,m),5.34(1H,m),5.68(1H,s)6.97(1H,m),7.12(1H,d), 7.22(1H,s),7.61(1H,m),7.79(1H,d,J＝4Hz).IR vmax:3340,2929,1680,1452,1105,963, 826,741cm-1。 实施例5 4-(2-O-乙酰基-3-O-苄基-4-C-甲磺酰基氧甲基-5-O-甲磺酰基-β-L-核 糖基)-3-氧代吡嗪-2-酰胺(I4)的制备 参照实施例1化合物4-(2-O-乙酰基-3-O-苄基-4-C-甲磺酰基氧甲基-5-O-甲磺酰 基-β-D-核糖)-3-氧-吡嗪-2-酰胺(I1)的合成方法，可以制备化合物4-(2-O-乙酰基-3-O- 苄基-4-C-甲磺酰基氧甲基-5-O-甲磺酰基-β-L-核糖基)-3-氧代吡嗪-2-酰胺(I4)。 产品的结构鉴定 1H NMR(DMSO,400MHz)δ2.05,3.22,3.26(9H,s),4.38(1H,d,J＝ 4Hz),4.42(2H,d,J＝2.4Hz),4.47(1H,d,J＝10.8Hz),4.64(3H,m),5.52(1H,t),6.29(1H, d,J＝4.4Hz),7.27(5H,m),7.49(1H,d,J＝4.4Hz),7.84(1H,d,J＝4Hz),7.74,8.17(2H, brs)。 实施例6 (1S,3R,4R,7R)-1-甲磺酰基氧甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7- O-苄基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷(I5)的制备 参照实施例2化合物(1S,3R,4R,7S)-1-甲磺酰基氧甲基-3-4-(3-氧代吡嗪-2-酰 胺)基-7-O-苄基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷(I2)的合成方法，可以制备化合物(1S,3R, 4R,7R)-1-甲磺酰基氧甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-O-苄基-2,5-二氧二环 2.2.1庚烷(I5)。 产品的结构鉴定 1H NMR(DMSO,400MHz)：δppm 2.40(3H,s),3.77(1H,d,J＝ 8.4Hz),3.88(2H,d,J＝8.4Hz),4.08(1H,d,J＝12Hz),4.18(1H,d,J＝2Hz),4.32(2H,m), 4.56(1H,d,J＝11.2Hz),4.69(1H,d,J＝11.6Hz),5.64(1H,s),6.89(2H,m),7.22(2H,m), 7.34(1H,d,J＝4Hz),7.66(1H,d,J＝4.4Hz),7.75,8.32(2H,br s)。 实施例7 (1S,3R,4R,7R)-1-羟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-O-苄基-2, 5-二氧二环2.2.1庚烷(I6)的制备 参照实施例3化合物(1S,3R,4R,7S)-1-羟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7- O-苄基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷(I3)的合成方法，可以制备化合物(1S,3R,4R,7R)-1-羟 甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-O-苄基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷(I6)。 产品的结构鉴定1H NMR(DMSO,400)：δ3.80-3.82(1H,d,J＝8.4Hz),3.92(2H,d,J ＝5.2Hz)3.97(1H,d,J＝5.6Hz),4.03(1H,d,J＝8.4Hz),4.11(1H,dJ＝2.4Hz),4.16(1H,d, J＝12Hz),4.35(1H,d,J＝2Hz),4.44(1H,dJ＝11.6Hz),5.20(3H,t),5.68(1H,s),6.97(2H, m),7.24(3H,m),7.45(2H,d，J＝4.4Hz),7.77(1H，br s),7.80(2H,d，J＝4.4Hz),8.40(1H， br s)。 实施例8 (1S,3R,4R,7R)-1-羟甲基-34-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5- 二氧二环2.2.1庚烷(2)的制备 参照实施例4化合物(1S,3R,4R,7S)-1-羟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7- 羟基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷(1)的合成方法可以得到化合物(1S,3R,4R,7R)-1-羟甲 基-34-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷(2)。 产品的结构鉴定 1H NMR(CDCl 3,400MHz)：δppm 3.66(3H,s),4.3(4H,t),5.34(1H, t),7.51(2H,m),7.70(2H,m)。IR Vmax:3360,2931,1664,1420,1080,878,752cm-1。 实施例9 (1S,3R,4R,7S)-1-氟甲基-3-4-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟基-2,5- 二氧二环2.2.1庚烷(3)和(1S,3R,4R,7R)-1-氟甲基-34-(3-氧-吡嗪-2-酰胺)基-7-羟 基-2,5-二氧二环2.2.1庚烷(4)的制备 分别将0.1mol化合物I3和I6溶解在二氯甲烷中，加入0.12mol二乙氨基三氟化硫， 搅拌反应10小时后，蒸出溶剂后，用纯洁水洗涤烘干。将柱色谱分离得到的固体参照实施例 4的方法制备目标化合物3和4。 产品3的结构鉴定 1H NMR(CDCl 3,400MHz)：δppm 3.97(1H，d)，4.08(1H，s)，4.32 (1H，m)，4.21(1H，m)，4.47(1H，d)，4.67(1H，m),5.34(1H，m),5.68(1H，s)6.97(1H，m)，7.12 (1H，d)，7.22(1H，s)，7.79(1H，d，J＝4Hz)。 产品4的结构鉴定 1H NMR(CDCl 3,400MHz)：δppm 3.76(3H,s),4.35(4H,t),5.44 (1H,t),7.70(2H,m)。 本发明的化合物抗流感病毒实验 本实验采用的病毒株：流感病毒A/天津津南/15/2009,以MDCK(狗肾)细胞为病毒 宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度，结果如表1所示。 从实验结果可以看出本发明的系列化合物在对达菲没有活性的病毒株而具有明 显的抗流感病毒性能，相对于已经上市的产品(达菲)具有更加优异的性能。18G;312500 浙江省绍兴市新昌县城关镇环城东路59号CN201410767141.6罗先金;叶伟东;李玉环1.一种核苷酸类似物，其结构式如式(I)所示：其中，X为O，R1为H、OH、RO或卤素，R2为OH、RO或卤素，所述的R为烷基或芳香基；所述的烷基为C1～C6脂肪烷基、三元环的环烷基、四元环的环烷基、五元环的环烷基或六元环的环烷基；所述的芳香基为苯基、烷基苯或卤代苯基。有效CN105732748ACN105732748B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制中国科学院广州生物医药与健康研究院C07H19/14;C07H1/00;A61P31/14;A61P31/16李海恬81(广州)本发明公开了一种6‑甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物及其用途，属于药物化学领域。本发明的具有式I结构特征的6‑甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，是依据RNA病毒聚合酶的蛋白结构特征，设计和合成的一类新结构的化合物，该类化合物能够抑制RNA病毒，从而可以做为预防和治疗如HCV,流感病毒，HRV(鼻病毒)，RSV，Ebola病毒，登革热病毒以及肠道病毒等RNA病毒感染的潜在药物。2016072120170811广州华进联合专利商标代理有限公司C07H19/141.具有式I结构特征的6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐： 其中： X选自：CH3，CF3，CF2H，CFH2，H，卤素，OR3，OCOR3,CN，N3，-C≡CR4； Y选自：H，卤素，OR3，OCOR3，CN，N3，-C≡CR4，OCOCH(NHR5)R6； Z选自：CR3R4，O，S，NR3，CO，CO2，CONR3，SO2，SO2NH，NCONR3，NCO2，OCONR3，CSNR3，NCSNR3， C1-C10烷基，C2-C10不饱和烷基,C3-C7环烷基，芳基，R10取代芳基，R10取代的含有一个或多 个O、N、S杂原子的芳杂环，或没有； W选自：H，卤素，OR3，OCOR3，N3； R1选自：H，酯基，酰胺基，取代或不取代单膦酸酯，取代或不取代双膦酸酯，取代或不取 代三膦酸酯，CO2R3； R2选自：H,卤素,CN,酰胺基，酯基，CF3，CHF2，CH2F，NO2，C1-C10烷基，C2-C10不饱和烷基, C1-C10取代烷基，取代或非取代C3-C7环烷基，芳基，R10取代芳基，R10取代的含有一个或多 个O、N、S杂原子的芳杂环，COOR3，萘环，CONR3R4，COOR3，或没有； R3选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代的C1- C6烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基； R4选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代的C1- C6烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基； R5选自：H，C1-C6烷基，芳烷基； R6选自：H，C1-C6烷基，芳烷基，C1-C6取代烷基，氨基酸侧链基； R10选自：H，卤素，C1-C6烷基，氰基，C1-C6烷氧基，CF3，C2-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳 烷基，CF3，CHF2，CH2F，OR11，NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11，SO2NR11R12，NO2，NCON R11R12， NCO2R11，OCONR11R12，CSNR11R12，NCSN R11R12； R11、R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6烷基， O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基。 2.根据权利要求1所述6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其 特征在于， R1选自：H、COR3、氨基酸形成的酯基，或如下基团： 其中： R7选自：H,C1-C6烷基,C3-C7环烷基,芳基，R10取代芳基，含有一个或多个O、N、S杂原子 的芳杂环； R8，R16，R17，R18独立地任选自：H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基； R9选自：氨基酸的侧链基团，H，C1-C6烷基，含有O、S、氨基、呱基、咪唑、羧基、酰胺基的 C1-C6烷基，芳基取代C1-C6烷基，含有取代苯基的芳基，含有取代吲哚基的芳基； R10选自：H，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6取代烷基，卤素，OR3，NR3R4，SR3，CO2R3，CONR3R4，芳 基,取代芳基，含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环； R11，R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6烷基， O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基； Ar选自：芳基，取代芳基，含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环； R2选自：CH3,CF3，CN，卤素，C2-C10不饱和烷基，如下基团，或没有： 其中， A选自：CH2，N； B选自：C，O，NH，S； R10选自：H，C1-C6烷基，C1-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，CHF2，CH2F， OR11，NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11，SO2NR11R12，NO2，NCON R11R12，NCO2R11，OCONR11R12， CSNR11R12，NCSN R11R12； Z选自如下基团或没有： 其中， R13，R14独立地任选自：H，卤素，CN，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，含氟取代C1-C6烷基， C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，C6-C10取代芳烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6烷基或环状烷 基或不饱和链状或环状烷基； R15选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，CHF2，CH2F， OR11，NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11，SO2NR11R12，NO2，NCON R11R12，NCO2R11，OCONR11R12， CSNR11R12，NCSN R11R12。 3.根据权利要求1所述6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其 特征在于， X选自：CH3，H，卤素； Y选自：H，卤素，OR3； Z选自：C2-C10不饱和烷基，或没有； W选自：OH，OCOR3； R1选自：H，取代或不取代单膦酸酯，COR3； R2选自：卤素,CN,C2-C10不饱和烷基，芳基，R10取代芳基，R10取代的含有一个或多个O、 N、S杂原子的芳杂环，COOR3，萘环，CONR3R4，COOR3； R3选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基； R4选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基； R10选自：H，卤素，C1-C6烷基，氰基，C1-C6烷氧基，CF3。 4.根据权利要求1所述6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其 特征在于， X选自：CH3，H，F； Y选自：H，F，OH。 5.根据权利要求1所述6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其 特征在于，选自式II结构特征化合物： 其中： W选自：OH，或OCOR3； R1选自：H，或COR3； R2选自如下基团： R3选自：异丙基； R16选自：H，C1-C6烷基，C1-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，CHF2，CH2F， OR11，NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11，SO2NR11R12，NO2，NCON R11R12，NCO2R11，OCONR11R12， CSNR11R12，NCSN R11R12； R11、R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6烷基， O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基。 6.根据权利要求5所述6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其 特征在于， R2选自如下基团： R16选自：H，C1-C6烷基，C1-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，OR11，NR11R12， CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11； R11、R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6烷基， O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基。 7.根据权利要求1所述6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其 特征在于，选自式III结构特征化合物： 其中： X选自：CH3，F； Y选自：H，F； R2选自如下基团： 8.根据权利要求7所述6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其 特征在于， R2选自如下基团： 9.根据权利要求1所述6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，其 特征在于，选自如下化合物之一： 10.权利要求1-9任一项所述的6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受 的盐在制备抑制RNA病毒的药物中的应用。6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物及其用途 技术领域 本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合 物及其用途。 背景技术 RNA病毒具有突变率高，繁殖率高和繁殖时间短的特点。这是由于单链RNA链的性 质不稳定，作为遗传物质，其在复制和表达过程中，出现错误的频率相当高，且修复机制的 酶活性很低，甚至没有。直至2013年，已识别具有感染人类能力的RNA病毒已经达到了180 种，且每年以新增2个种类的速度快速增长。 近年来，甲型流感病毒(influenza A)不断爆发严重的疫情，目前的治疗方式有疫 苗、M2离子通道抑制剂(如金刚烷胺和金刚乙胺)和神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦和扎那 米韦)。但是，有效的预防和治疗的疫苗无法跟上influenza A亚型的变异速度，而临床上用 于治疗influenza A药物(包括达菲在内)出现了不同程度的耐药性。此外，利巴韦林还具有 造成细胞溶血等的副作用，所以有必要致力于开发出不易出现耐药的高效抗influenza A 药物。 登革热病毒(DENV)，是一种通过蚊媒传播的黄病毒科RNA病毒，在这几年里，蔓延 快速，已经成为全球关注的健康问题。据WHO报告，全球有五分之二的人面临登革热感染的 风险。2000年以后，每年保持1亿人感染的水平，并已导致22000万的儿童死亡。DENV有四种 亚型，以DENV-2造成的病症最为严重。预防DENV的疫苗必须包括四种亚型的抗原，否则，如 果疫苗在体内生成的抗体对应不上DENV的亚型，会有造成病情加重的可能。所以，目前虽然 在研发登革热疫苗上投入很大，但并没有真正能用于临床的疫苗面市，专门用于抗登革热 病毒的有效药物更是无从说起。 此外，丙肝病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要病因，且能进一步恶化为肝硬化、 肝癌等恶性疾病。但长期以来都是以PEG干扰素α和利巴韦林联合治疗，该方法大概只有 50％的适用率。即便RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂索非布韦(Sofosbuvir)的上市能有效治愈 HCV，但其昂贵价格却让人望而却步。面对这些重大疫情，能真正及时大范围使用并治愈疾 病的药物却寥寥无几。 因此，开发出高效的各类病毒尤其是RNA病毒的抑制剂是在目前新药研发领域中 具有重要价值和巨大潜力。 发明内容 基于此，本发明的目的在于提供一种 为实现上述目的，本发明采取以下技术方案： 具有式I结构特征的6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐： 其中： X选自：CH3，CF3，CF2H，CFH2，H，卤素，OR3，OCOR3,CN，N3，-C≡CR4； Y选自：H，卤素，OR3，OCOR3，CN，N3，-C≡CR4，OCOCH(NHR5)R6； Z选自：CR3R4，O，S，NR3，CO，CO2，CONR3，SO2，SO2NH，NCONR3，NCO2，OCONR3，CSNR3， NCSNR3，C1-C10烷基，C2-C10不饱和烷基,C3-C7环烷基，芳基，R10取代芳基，R10取代的含有一 个或多个O、N、S杂原子的芳杂环，或没有； W选自：H，卤素，OR3，OCOR3，N3； R1选自：H，酯基，酰胺基，取代或不取代单膦酸酯，取代或不取代双膦酸酯，取代或 不取代三膦酸酯，CO2R3； R2选自：H,卤素,CN,酰胺基，酯基，CF3，CHF2，CH2F，NO2，C1-C10烷基，C2-C10不饱和 烷基,C1-C10取代烷基，取代或非取代C3-C7环烷基，芳基，R10取代芳基，R10取代的含有一个 或多个O、N、S杂原子的芳杂环，COOR3，萘环，CONR3R4，COOR3，或没有； R3选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代 的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基； R4选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代 的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基； R5选自：H，C1-C6烷基，芳烷基； R6选自：H，C1-C6烷基，芳烷基，C1-C6取代烷基，氨基酸侧链基； R10选自：H，卤素，C1-C6烷基，氰基，C1-C6烷氧基，CF3，C2-C6不饱和烷基，C6-C10取 代芳烷基，CF3，CHF2，CH2F，OR11，NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11，SO2NR11R12，NO2，NCON R11R12，NCO2R11，OCONR11R12，CSNR11R12，NCSN R11R12； R11、R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6 烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C 6不饱和烷基。 在其中一些实施例中，R1选自：H、COR3、氨基酸形成的酯基，或如下基团： 其中： R7选自：H,C1-C6烷基,C3-C7环烷基,芳基，R10取代芳基，含有一个或多个O、N、S杂 原子的芳杂环； R8，R16，R17，R18独立地任选自：H，C1-C6烷基，C3-C7环烷基； R9选自：氨基酸的侧链基团，H，C1-C6烷基，含有O、S、氨基、呱基、咪唑、羧基、酰胺 基的C1-C6烷基，芳基取代C1-C6烷基，含有取代苯基的芳基，含有取代吲哚基的芳基； R10选自：H，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6取代烷基，卤素，OR3，NR3R4，SR3，CO2R3， CONR3R4，芳基,取代芳基，含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环； R11，R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6 烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C 6不饱和烷基； Ar选自：芳基，取代芳基，含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环； R2选自：CH3,CF3，CN，卤素，C2-C10不饱和烷基，如下基团，或没有： 其中， A选自：CH2，N； B选自：C，O，NH，S； R10选自：H，C1-C6烷基，C1-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，CHF2， CH2F，OR11，NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11，SO2NR11R12，NO2，NCON R11R12，NCO2R11， OCONR11R12，CSNR11R12，NCSN R11R12； Z选自如下基团或没有： 其中， R13，R14独立地任选自：H，卤素，CN，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，含氟取代C1-C6 烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基，C6-C10取代芳烷基，含有O、N、S、P杂原子的C1-C6烷基或 环状烷基或不饱和链状或环状烷基； R15选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，CHF2， CH2F，OR11，NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11，SO2NR11R12，NO2，NCON R11R12，NCO2R11， OCONR11R12，CSNR11R12，NCSN R11R12。 在其中一些实施例中，X选自：CH3，H，卤素； Y选自：H，卤素，OR3； Z选自：C2-C10不饱和烷基，或没有；优选乙烯基、或没有； W选自：OH，OCOR3； R1选自：H，取代或不取代单膦酸酯，COR3； R2选自：卤素,CN,C2-C10不饱和烷基，芳基，R10取代芳基，R10取代的含有一个或多 个O、N、S杂原子的芳杂环，COOR3，萘环，CONR3R4，COOR3； R3选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基； R4选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基； R10选自：H，卤素，C1-C6烷基，氰基，C1-C6烷氧基，CF3。 在其中一些实施例中，X选自：CH3，H，F；优选CH3； Y选自：H，F，OH；优选F； 在其中一些实施例中，选自式II结构特征化合物： 其中： W选自：OH，或OCOR3； R1选自：H，或COR3； R2选自如下基团： R3选自：异丙基。 R16选自：H，C1-C6烷基，C1-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，CHF2， CH2F，OR11，NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11，SO2NR11R12，NO2，NCON R11R12，NCO2R11， OCONR11R12，CSNR11R12，NCSN R11R12； R11、R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6 烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基。 在其中一些实施例中，R2选自如下基团： R16选自：H，C1-C6烷基，C1-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，卤素，CF3，OR11， NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11； R11、R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6 烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C 6不饱和烷基。 在其中一些实施例中，选自式III结构特征化合物： 其中： X选自：CH3，F； Y选自：H，F； R2选自：乙烯基，萘基，-Cl，-Br，乙炔基。 在其中一些实施例中，R2选自如下基团：乙烯基，-Br。 本发明还公开了上述的6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的 盐在制备抑制RNA病毒的药物中的应用。 在其中一些实施例中，所述RNA病毒包括：HCV病毒，流感病毒，HRV病毒(鼻病毒)， RSV病毒，Ebola病毒，登革热病毒和肠道病毒。 所述应用包括单独或与其它药物联用做为治疗药物用于RNA病毒感染的预防和治 疗中。 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果： 本发明的6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐，是依据RNA 病毒聚合酶的蛋白结构特征，设计和合成的一类新结构的化合物，该类化合物能够抑制RNA 病毒，从而可以做为预防和治疗如HCV,流感病毒，HRV(鼻病毒)，RSV，Ebola病毒，登革热病 毒以及肠道病毒等RNA病毒感染的潜在药物。 具体实施方式 本文所用“烷基”是指饱和链状烷基，“链状烷基”是指直链或支链的烷基，如C1-C6 烷基是指具有1至6个碳原子的饱和直链或支链的烷基，其中直链烷基的示例包括但不限于 乙基，正丙基等，支链烷基的示例包括但不限于异丙基，叔丁基等；“环烷基”是指具有环状 结构的烷基，如C3-C4环烷基指具有3至4个碳原子的具有环状结构的烷基，示例包括但不限 于环丙基，环丁基、甲基取代环丙基等。“烯基”是指不饱和链状烷基，如C2～C6烯基表示碳 原子数为2个到6个的具有一个双键的直链或支链烯基，示例包括但不限于乙烯基、丙烯基、 丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。 术语“杂环”代表具有5-7个成环原子、含有一到四个选自N、O、S的杂原子的饱和单 环体系。示例包括但不限于：四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。 术语“芳杂环”代表具有5-6个成环原子、含有一到四个杂原子(选自N、O、S)且遵守 Hückel规则的单环体系。示例包括但不限于吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、呋喃环、噻吩 环、噻唑环、噁唑环、异噁唑环、异噻唑环、咪唑环、吡唑环、三氮唑环、四氮唑环等。 术语“烷氧基”表示末端含有一个氧原子的直链或支链烷基，示例包括但不限于甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。 术语“取代”是指用指定取代基的基团置换特定结构中的氢基。本发明中烷基或环 烷基上的取代，如没有指明发生在特定的碳原子上，则表示可以发生在任何取代基个数尚 未达到饱和的碳原子上。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。本 发明中苯环、芳杂环或者杂环上的取代，如没有指明发生在特定的原子上，则表示可以发生 在任何未被除氢与外的其它原子取代的位置。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以 相同，也可以不同。 本发明包括式I-III化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐。可通过常规 化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通 常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在 适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有 机碱反应形成酸性化合物的盐。 因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有 机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括自无机酸例如盐酸、 氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、 乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙 酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺 酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。 如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受 的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁 盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐 和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的 胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、 N,N'－二苄基乙二胺、二乙胺、2一二乙基氨基乙醇、2一二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇 胺、乙二胺、N一乙基吗啉、N一乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、 赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、 三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。 除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下实施例中的方 法制备本发明化合物。结合下述的合成方案，能够对本发明中所述的化合物以及合成方法 进行更好的理解。实例中的所有参数及其余说明，除另加说明外，都是以质量为依据的。柱 层析分离所用填料若未说明均为硅胶。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按 照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所述的合成方案描述了可以用于制备本发明 中所述的化合物的方法，所述的方法仅仅是为说明目的的说明性方案描述，并不构成对本 发明所具有的范围的限制。 实施例1碱基的制备 按照以上线路，包括如下步骤： (1)2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯(化合物1)的制备。 取一500mL的两口瓶，将氰基乙酸乙酯(50g，0.44mol)溶于无水DMF(N,N-二甲基甲 酰胺)(300mL)溶液中，加入乙醇钠(36g，0.528mol，1.2当量)和碘化钠(催化量)，在常温下 搅拌30min，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(66.5mL，0.44mol，1当量)，升温至90℃，搅拌4h。 冷却至常温，减压蒸发除去大部分DMF，加入EA(乙酸乙酯)，搅拌10min，过滤，取滤液加饱和 食盐水萃取。收集有机相，干燥，旋干，过柱(PE：EA＝12:1，即石油醚：乙酸乙酯的体积比为 12：)得浅黄色油状液体产物61.3g，产率为60.5％。 化合物1的表征数据：1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):σ1.18–1.22(m,6H),1.31 (t,J＝7.2Hz,3H),2.16–2.21(m,1H),2.24–2.29(m,1H),3.49–3.55(m,2H),3.64–3.71(m, 3H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.68(t,J＝5.4Hz,1H). (2)6-氨基-5-(2,2-二乙氧基乙基)-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(化合物2) 的制备。 取一250mL单口瓶，加入化合物1(34g，14.8mmol)，用乙醇(100mL)溶解，加入乙醇 钠(12g，17.8mmol，1.2当量)，搅拌，加入硫脲(13.7g，17.8mmol，1.2当量)，升温至95℃，回 流过夜。冷却至常温，旋干，加入水溶解，用乙醚洗，收集水相，加入醋酸调至中性，过滤，干 燥，得黄色固体的粗产品20.3g，产率为55％。 化合物2的表征数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ1.07(t,J＝7.2Hz,6H),2.43(d,J ＝5.4Hz,2H),3.37–3.43(m,6H),3.56–3.61(m,2H),4.50(t,J＝5.4Hz,1H),6.07(s,2H), 11.5(br s,1H),11.7(br s,1H). (3)2-硫代-2,3-二氢-1H-吡咯并2,3-d嘧啶-4(7H)-酮(化合物3) 取一250mL的单口瓶，加入化合物2(15g，5.7mmol)和0.2N HCl(18mL)，搅拌过夜， 过滤，得橙黄色固体的粗产物20g。 化合物3的表征数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ6.33(s,1H),6.72(s,1H),11.28 (s,1H),11.86(s,1H). (4)1H-吡咯并2,3-d嘧啶-4(7H)-酮(化合物4) 取一500mL的单口瓶，加入化合物3(15g，90mmol)，用水(150mL)溶解，加入氨水 (10mL)，搅拌，加入雷尼镍(催化量)，升温至100℃，回流5h。待反应完毕，在滤纸上垫上一层 硅藻土，减压过滤，将滤饼取出，用水和甲醇的混合液搅拌10min，再次过滤，旋干，得绿色固 体产物8.25g，制备化合物3和4的两步产率为54％。 化合物4的表征数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ6.43(s,1H),7.03(s,1H),7.82 (s,1H),11.84(s,1H). (5)4-氯-7H-吡咯并2,3-d嘧啶(化合物5) 取一250mL的单口瓶，加入化合物4(10g，74.5mmol)和三氯氧磷(100mL)，升温至 100℃，回流反应5h。冷却，旋干，置于0℃的低温反应器中，加入冰块淬灭，用乙酸乙酯萃取， 干燥，旋干，过柱(PE：EA＝2:1)，得白色固体产物7.5g，产率为65.7％。 化合物5的表征数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ6.61(t,J＝3Hz,1H),7.70(t,J＝ 3Hz,1H),8.59(s,1H). (6)4-氯-5-碘7H-吡咯并2,3-d嘧啶(化合物6) 取一250mL的两口瓶，加入化合物5(5g，33mmol)，氩气保护，加入无水DMF，缓慢加 入NIS(8.1g，36mmol，1.1当量)的无水DMF溶液，常温搅拌3h。加入饱和硫代硫酸钠溶液 (50mL)淬灭反应，加入EA(100mL)，收集有机相，饱和食盐水洗，萃取，无水硫酸钠干燥，旋 干，过柱(PE：EA＝4:1)，得白色固体产物7.4g，产率为82％。 化合物6的表征数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):σ12.94(s,1H),8.59(s,1H),7.93 (s,1H). 实施例2中间体的制备 (1)化合物8的制备 取一50mL两口瓶，加入化合物6(112mg，0.40mmol)，氩气保护，加入无水乙腈(5mL) 溶解，加入BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)(0.11mL，0.44mmol，1.1当量)，常温搅拌10min，加 入溶解于干燥乙腈(5mL)中的化合物7(222mg，0.44mmol，1.1当量)，加入TMSOTf(三氟甲磺 酸三甲基硅酯)(0.081mL，0.42mmol，1.05当量)，室温搅拌15min，升温至80℃，直至TLC(薄 层色谱)显示原料反应完毕，冷却至室温，加入乙酸乙酯(75mL)稀释，加入饱和NaHCO3(碳酸 氢钠)溶液，萃取，加入饱和食盐水，萃取，Na2SO4干燥，旋干，过柱(PE：EA＝10:1)，得白色固 体产物135mg，产率为45％。 化合物8的表征数据：1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):σ8.58(s,1H),8.12(d,J＝ 7.2Hz,2H),8.00(d,J＝7.2Hz,2H),7.93(d,J＝7.2Hz,2H),7.62–7.51(m,6H),7.43–7.36 (m,4H),6.15(d,J＝4.4Hz,1H),6.15(d,J＝18Hz,2H),4.91(d,J＝12.4Hz,1H),4.80(s, 1H),4.70(d,J＝11.6Hz,1H). (2)化合物9的制备 取一50mL单口瓶，加入化合物8(228mg，0.315mmol)，无水四氢呋喃(5mL)溶解，置 于-10℃，滴加异丙基氯化镁氯化锂溶液(1.3M，0.24mL，0.315mmol，1当量)，搅拌30min，TLC 显示原料反应完毕。加入1N HCl(5mL)溶液淬灭，加入EA萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，旋干，过柱(PE：EA＝10:1)，得白色固体产物151mg，产率为80％。 化合物9的表征数据：1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):σ8.09(t,J＝5.6Hz,3H), 8.02-8.00(m,3H),7.61(d,J＝4.8Hz,2H),7.59–7.34(m,10H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.71 (dd,J＝6.4,6.8Hz,1H),4.73–4.66(m,3H),4.45(dd,J＝3.6,3.6Hz,1H). (3)化合物10的制备 取一25mL单口瓶，加入化合物9(100mg，0.17mmol)，无水四氢呋喃(5mL)溶解，加入 Pd(PPh3)4(四三苯基膦钯)(40mg，0.034mmol，0.2当量)，滴加三甲基铝正己烷溶液(1.6M， 0.2ml，2当量)，置于100℃回流，反应5min，冷却至室温，加入1N HCl(5mL)溶液淬灭，加入EA 萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE：EA＝4:1)，得白色固体产物75mg，产 率为78％。 化合物10的表征数据：1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):σ8.75(s,1H),8.13(d,J＝ 6Hz,2H),8.01(d,J＝6Hz,2H),7.93(d,J＝6.4Hz,2H),7.61–7.33(m,10H),6.74(d,J＝ 4.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(t,J＝4.8Hz,1H),6.17(t,J＝4Hz,1H),4.88(d,J ＝9.6Hz, 1H),4.79(d,J＝2.4Hz,1H),4.70(d,J＝2.8Hz,1H),2.70(s,3H). (4)化合物11a或11b的制备 化合物11a：取一250mL的两口瓶，加入化合物10(5g，8.7mmol)，氩气保护，加入无 水DMF，在常温下缓慢加入NIS(N-碘代丁二酰亚胺)(2.1g，9.6mmol，1.1当量)的无水DMF溶 液，室温搅拌3h。加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，加入EA(100mL)，收集有机相， 加入饱和食盐水，萃取，干燥，旋干，所得粗产物11a直接投下一步。 化合物11b：取一250mL的两口瓶，加入化合物10(1g，1.8mmol)，氩气保护，加入无 水DMF，在常温下缓慢加入NBS(N-溴代丁二酰亚胺)(0.32g，2.0mmol，1.1当量)的无水DMF溶 液，室温搅拌3h。加入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)淬灭反应，加入EA(100mL)，收集有机相， 加入饱和食盐水，萃取，干燥，旋干，所得粗产物11b直接投下一步。 (5)化合物12a或12b的制备 化合物12a或12b：取一100ml单口瓶，加入化合物11a或11b，加入NH3的甲醇溶液 (30mL)溶液，室温搅拌2h，旋干，过柱(DCM：iPrOH＝10：1，即二氯甲烷：异丙醇＝10:1)，分别 得白色固体4.45g和0.48g，两步产率均为80％。 化合物12a的表征数据：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):σ8.66(s,1H),6.18(d,J＝ 6.2Hz,1H),5.38(d,J＝6.4Hz,1H),5.18(d,J＝4.8Hz,1H),5.10(t,J＝5.5Hz,1H),4.38 (dd,J＝6.3,5.1Hz,1H),4.09(dd,J＝5.0,3.2Hz,1H),3.91(dd,J＝3.9,3.2Hz,1H),3.64 (dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),3.55(d,J＝11.9Hz,1H),2.88(s,3H).MS(ESI) C13H15IFN3O3requires:391.0.Found:392.1.(M+H+). 化合物12b的表征数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.06(s,1H),6.21 (d,J＝6.2Hz,1H),5.40(d,J＝6.3Hz,1H),5.19(d,J＝4.8Hz,1H),5.10(t,J＝5.4Hz,1H), 4.38(t,J＝6.2Hz,1H),4.10(t,J＝4.9Hz,1H),3.91(d,J＝3.6Hz,1H),3.64(q,J＝11.9, 5.2Hz,1H),3.55(q,J＝11.9,5.5Hz,1H),2.85(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ159.5, 151.6,149.7,126.3,115.6,88.1,86.6,85.5,74.3,70.6,61.5,21.1.MS(ESI) C13H15BrFN3O3requires:343.0,Found:344.0.(M+H+). 实施例3 (1)化合物14的制备 取一50mL的两口瓶，加入化合物13(1g，2.6mmol)，氩气保护，无水DCM(10mL) 溶 解，置于-25℃下，加入PPh3(三苯基膦)(2.2g，7.8mmol，3当量)的无水DCM(8mL)溶液，搅拌 15min，再加入CBr4(2.8g，7.8mmol，3当量)的无水DCM(8mL)溶液，在-20℃下搅拌10min，直 至原料反应完毕。加入硅胶，用湿法上柱，过柱(PE：EA＝12:1)，得无色透明液体1.115g(a构 型)，产率为95％。 化合物14的表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.13(d,J＝7.2Hz,2H), 8.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.63-7.56(m,2H),7.50-7.42(m,4H),6.34(s,1H),5.29(dd,J＝ 5.3,2.8Hz,1H),4.89-4.86(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.65-4.61(m,1H),1.72(d,J＝ 21.2Hz,3H). (2)化合物15的制备 取一50mL两口瓶，加入化合物14(1.79g，7.6mmol，3当量)，氩气保护，加入无水的 MeCN：tBuOH(乙腈：叔丁醇)(1.5:1)的混合溶液(8mL)，搅拌，加入tBuOK(叔丁钾)(0.85g， 7.7mmol，3当量)的无水的MeCN：tBuOH(1.5:1)的混合溶液(10mL)，搅拌30min，反应物溶解， 变澄清，将化合物5(1.1g，2.5mmol)溶于无水MeCN(10mL)，加入，缓慢升温至50℃，搅拌5h， 直至TLC显示化合物反应完毕，冷却至常温，加入醋酸，调至中性，过滤掉生成的无机盐，旋 干，过柱(PE：EA＝10:1)，得白色固体产物0.65g，产率为50.1％。 化合物15的表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(s,1H),8.12(d,J＝ 7.6Hz,2H),8.05(d,J＝4Hz,2H),7.64–7.57(m,2H),7.49–7.41(m,5H)，6.64(d,J＝16Hz, 1H),6.59(s,1H),6.02(dd,J＝8,12Hz,1H),4.92(dd,J＝4,4Hz,1H),4.79–4.75(m,1H), 4.67-4.11(m,1H),1.22(d,J＝20Hz).MS(ESI)requires:509.01.Found:510.1(M+H+). (3)化合物16的制备 取一25mL单口瓶，将化合物15(0.65g，1.27mmol)溶于无水THF(5mL)中，加入Pd (Ph3P)4(0.147g，0.127mmol，0.1当量)，加入AlMe3(三甲基铝)的正己烷溶液(1.6M， 0.1524mmol，0.91mL，1.2当量)，置于100℃下，回流反应5min，冷却至常温，加入EA稀释，再 加入1M稀盐酸(10mL)，萃取，干燥，旋干，过柱(PE：EA＝4:1)，得白色固体产物0.59g，产率为 96％。 化合物16的表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.77(s,1H),8.10(d,J＝ 8Hz,2H),8.04(d,J＝8Hz,2H),7.58–7.52(m,2H),7.46–7.34(m,5H),6.64(d,J＝20Hz), 6.53(d,J＝4Hz,1H),6.07(dd,J＝12,8Hz,1H),4.90(dd,J＝4.4Hz,1H),4.77–4.73(m,1H), 4.68–4.63(m,1H),2.70(s,3H),1.20(d,J＝20Hz).MS(ESI)requires:489.13.Found:490.1 (M+H+). (4)化合物18a或18b的制备 化合物18a：取一50mL两口瓶，加入化合物16(0.62g，1.26mmol)，氩气保护，加入无 水DMF(5mL)溶解，将NIS(2g，8.87mmol，7当量)溶于无水DMF(5mL)，缓慢加入，置于80℃下， 反应5h，用油泵旋去大部分DMF，EA溶解，加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应，加入EA (20mL)，收集有机相，加入饱和食盐水，萃取，干燥，旋干，过柱(PE：EA＝5:1)，得白色固体产 物(化合物17a)，直接用于下一步；将化合物17a用NH3的甲醇溶液(5mL)溶解，常温搅拌 30min，旋干，过柱(DCM：iPrOH＝10:1)，得白色固体产物0.323g，两步产率为65％。 化合物18a的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.66(s,1H),8.13(s,1H),6.53 (d,J＝20Hz,1H),4.22(dd,J＝8,8Hz,1H),4.06–4.03(m,1H),3.87(d,J＝4Hz,2H),2.98(s, 3H),1.00(d,J＝24Hz,3H).13C NMR(125MHz,MeOD-d4)δ161.8,152.0,151.1,132.8,119.7, 101.6(d,JC-F＝180Hz),89.8(d,J＝39Hz),83.4,72.3(d,J＝18Hz),60.4,53.6,20.6,16.6 (d,J＝25Hz).MS(ESI)C13H15IFN3O3requires:407.01.Found:407.9(M+H+). 化合物18b，18c：参照化合物18a的方法制备化合物18b和18c。 化合物18b的表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.14(s,1H),6.46 (d,J＝17.5Hz,1H),5.70(d,J＝6.5Hz,1H),5.35(t,J＝5Hz,1H),4.20–4.12(m,1H),3.93 (d,J＝9Hz,1H),3.90–3.87(m,1H),3.73-3.69(m,1H),2.86(s,3H),0.94(d,J＝22.5Hz, 3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ159.7,151.6,148.8,125.3,115.3,101.9(d,JC-F＝180Hz), 88.3,87.8(d,J＝38Hz),82.0,70.4(d,J＝18Hz),58.8,20.9,16.3(d,J＝25Hz).MS(ESI) C13H15BrFN3O3 requires:359.03.Found:360.0(M+H+). 化合物18c的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.68(s,1H),7.99(s,1H),6.56 (d,J＝16Hz,1H),4.21(dd,J＝8,12Hz,1H),4.06-4.03(m,1H),3.84(m,dd,J＝4,4Hz,2H), 2.91(s,3H),1.02(d,J＝20Hz,3H).13C NMR(125MHz,MeOD-d4)δ161.4,152.6,150.2,124.5, 116.1,106.7,103.0(d,JC-F＝181Hz),89.9(d,J＝39Hz),83.4,72.4(d,J＝18Hz),60.4, 21.1,16.6(d,J＝25Hz).MS(ESI)C13H15ClFN3O3requires:315.08.Found:316.1(M+H+). 实施例4 (1)化合物21的制备 取一50mL单口瓶，将化合物19(1.962g，4.22mmol)溶于DCM(10mL)中，加入33％w/w 的HBr(溴化氢)的醋酸溶液(2.1mL，8.45mmol，2当量)，室温搅拌过夜。将反应液倒入50mL饱 和NaHCO3溶液中，搅拌10min，DCM萃取，加入饱和食盐水，萃取，干燥，旋干，得化合物20粗 品。 取一100mL两口瓶，加入化合物5(1.937g，12.66mmol，3当量)，氩气保护，加入无水 的MeCN：tBuOH(1.5:1)的混合溶液(20mL)，搅拌，加入tBuOK(1.42g，12.66mol，3当量)的无 水的MeCN：tBuOH(1.5:1)的混合溶液(15mL)，搅拌30min，反应物溶解，变澄清，将化合物20 粗品溶于无水MeCN(5mL)，加入，缓慢升温至50℃，搅拌5h，直至TLC显示化合物反应完毕，冷 却至常温，加入醋酸，调至中性，过滤掉生成的无机盐，旋干，过柱(PE：EA＝10:1)，得白色固 体产物1.08g，两步产率为54％。 化合物21的表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),8.15(m,4H), 7.60–7.56(m,1H),7.53–7.43(m,4H),6.91(dd,J＝2.8,2.8Hz,1H),6.67(d,J＝4Hz,1H), 5.78(dd,J＝2.8,2.4Hz,1H),5.41(dd,J＝2.8,2.8Hz,1H),4.80–4.56(m,2H),4.12(d,J＝ 6.8Hz,1H).(2)化合物22的制备 将化合物21(0.65g，1.28mmol)溶于无水THF(5mL)中，加入Pd(Ph3P)4(0.15g， 0.128mmol，0.1当量)，加入AlMe3的正己烷溶液(1.6M，0.16mmol，0.95mL，1.2当量)，置于 100℃下，回流反应5min，冷却至常温，加入EA稀释，再加入1M稀盐酸(10mL)，萃取，干燥，旋 干，过柱(PE：EA＝4:1)，得白色固体产物0.58g，产率为96％。 化合物22的表征数据：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.11–8.07 (m,4H),7.66–7.41(m,7H),6.92(dd,J＝2,2Hz,1H),6.59(d,J＝3.6Hz,1H),6.59(d,J＝ 3.6Hz,1H),5.76(d,J＝17.2Hz,1H),4.80(t,J＝8.8Hz,2H),4.55(d,J＝3.2Hz,1H),2.71 (s,3H). (3)化合物24a或24b的制备 化合物24a：取一50mL两口瓶，加入化合物22(0.62g，1.27mmol)，氩气保护，加入无 水DMF(5mL)溶解，将NIS(2g，8.89mmol，7当量)溶于无水DMF(5mL)，缓慢加入，置于50℃下， 反应5h，用油泵旋去大部分DMF，EA溶解，加入饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭反应，加入EA (20mL)，收集有机相，加入饱和食盐水，萃取，干燥，旋干，过柱(PE：EA＝5:1)，得白色固体产 物(化合物23a)，直接用于下一步。将化合物23a用NH3的甲醇溶液(5mL)溶解，常温搅拌 30min，旋干，过柱(DCM：iPrOH＝10:1)，得白色固体产物0.323g，两步产率为66％。 化合物24a的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.64(s,1H),7.88(d,J＝2Hz, 1H),6.76(dd,J＝4,4Hz,1H),5.15–5.00(m,1H),4.49–4.43(m,1H),3.98(q,J＝4.8,4.8Hz, 1H),3.87–3.77(m,2H),2.97(s,3H).13C NMR(125MHz,MeOH-d4)δ162.2,152.7,152.1,135.3 (d,J＝3Hz),120.3,97.3(d,JC-F＝191Hz),86.1(d,J＝4Hz),84.6(d,J＝17Hz),75.6(d,J＝ 24Hz),63.0,53.9,21.3.MS(ESI)C12H13IFN3O3requires:393.00.Found:394.0(M+H+). 化合物24b，24c：参照化合物24a的方法制备化合物24b和24c。 化合物24b的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.65(s,1H),7.81(d,J＝2Hz, 1H),6.78(dd,J＝4,4Hz,1H),5.16–5.01(m,1H),4.50–4.43(m,1H),3.98(q,J＝4.8,4.4Hz, 1H),3.87–3.77(m,2H),2.93(s,3H).13C NMR(125MHz,MeOH-d4)δ162.0,153.1,151.7,129.8 (d,J＝4Hz),118.1,97.3(d,JC-F＝191Hz),90.7,86.1(d,J＝4Hz),84.4(d,J＝17Hz),75.6 (d,J＝25Hz),63.0,21.7.MS(ESI)C12H13BrFN3O3requires:345.01.Found:346.0(M+H+). 化合物24c的表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),7.88(d,J＝1.5Hz, 1H),6.74–6.68(m,1H),5.95(d,J＝3.6Hz,1H),5.27–5.08(m,1H),5.27–5.08(m,1H),4.43 (q,J＝4,4.4Hz,1H),3.83(t,J＝4.4Hz,1H),3.71–3.60(m,2H),2.83(s,3H).13C NMR (125MHz,DMSO-d6)δ160.1,152.6,149.5,125.4(d,J＝3Hz),114.8,104.4,95.8(d,JC-F＝ 191Hz),83.9(d,J＝5Hz),81.7(d,J＝17Hz),73.1(d,J＝23Hz),61.1,22.0.MS(ESI) C12H13ClFN3O3requires:301.06.Found:302.1(M+H+). 实施例5 (1)化合物26的制备 取一50mL两口瓶，加入化合物6(903mg，3.23mmol，1.1当量)、化合物25(1.7g， 2.93mmol)，氩气保护，无水乙腈(20mL)溶解，加入DBU(1,8-二氮杂双环5.4.0十一碳-7- 烯)(1.3mL，8.69mmol，3当量)，在0℃下，滴加入TMSOTf(2.1mL，11.62mmol，4 当量)，升温至 80℃搅拌，直至TLC显示原料反应完毕，冷却至室温，加入乙酸乙酯(75mL)稀释，加入饱和 NaHCO3溶液，萃取，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，旋干，过柱(PE：EA＝10:1)，得白色固体产物 0.87g，产率为40％。 化合物26的表征数据：1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):σ8.75(s,1H),8.11-7.96 (m,6H),7.69(s,1H),7.61-7.54(m,6H),7.47-7.34(m,6H),6.95(s,1H),6.03(d,J＝5.8Hz, 1H),4.95(dd,J＝12.2,3.4Hz,1H),4.85(dd,J＝12.2,5.8Hz,1H),4.72(dd,J＝5.8,3.4Hz, 1H),1.59(s,3H). (2)化合物27的制备 取一50mL单口瓶，加入化合物26(456mg，0.63mmol)，无水四氢呋喃(5mL)溶解，置 于-10℃，滴加异丙基氯化镁氯化锂溶液(1.3M，0.48mL，0.61mmol，1当量)，搅拌30min，TLC 显示原料反应完毕。加入1N HCl(10mL)溶液淬灭，加入EA萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，旋干，过柱(PE：EA＝10:1)，得白色固体产物291mg，产率为74％。 化合物27的表征数据：MS(ESI)C26H22ClN3O6requires:507.12.Found:508(M+H+). (3)化合物28的制备 取一25mL单口瓶，加入化合物27(202mg，0.34mmol)，加入无水四氢呋喃(8mL)溶 解，加入Pd(PPh3)4(80mg，0.068mmol，0.2当量)，滴加三甲基铝正己烷溶液(1.6M，0.4ml，2当 量)，置于100℃回流，反应5min，冷却至室温，加入1N HCl(8mL)溶液淬灭，加入EA萃取，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE：EA＝4:1)，得白色固体产物160mg，产率为79％。 化合物28的表征数据：MS(ESI)C27H25N3O6requires:487.17.Found:488(M+H+). (4)化合物30a或30b的制备 化合物30a：取一250mL的两口瓶，加入化合物28(2.5g，4.3mmol)，氩气保护，加入 无水DMF(20mL)，在常温下缓慢加入NIS(1.1g，30.3mmol，1.1当量)的无水DMF溶液，室温搅 拌3h。加入饱和硫代硫酸钠溶液(25mL)淬灭反应，加入EA(50mL)，收集有机相，加入饱和食 盐水，萃取，干燥，旋干，所得粗产物直接投下一步。加入NH3的甲醇溶液(20mL)溶液，室温搅 拌2h，旋干，过柱(DCM：iPrOH＝10：1)得白色固体1.66g，两步产率为80％。 化合物30a的表征数据：MS(ESI)C13H16IN3O4requires:404.12.Found:405(M+H+). 化合物30b：参照化合物30a的方法制备化合物30b。 化合物30b的表征数据：MS(ESI)C13H16BrN3O4requires:357.03.Found:358(M+H+). 实施例6 (1)化合物32的制备 取一250mL单口瓶，加入化合物31(5g，17.89mmol)，无水乙腈(100mL)溶解，分别加 入KOH(氢氧化钾)(1.53g，26.84mmol，1.5当量)，TDA-1(三(3,6-二氧杂庚基)胺)(5.73mL， 17.89mmol，1当量)和化合物6(16.33g，35.78mmol，2当量)，置于50℃，直至TLC显示原料反 应完毕。冷却至室温，加入EA(80mL)稀释，加入1M HCl(80mL)， 过滤掉沉淀物，水洗，收集有 机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE：EA＝10:1)，得白色固体0.8g，产率为8％。 化合物32的表征数据：1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):σ8.66(s,1H),8.14-8.08 (m,4H),7.66-7.61(m,2H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.54-7.47(m,4H),6.73(dd,J＝11.4, 6.8Hz,1H),5.84(dd,J＝13.4,5.5Hz,1H),4.87(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),4.73(dd,J＝ 12.4,4.5Hz,1H),4.65(dd,J＝5.6,4.5Hz,1H). (2)化合物33的制备 取一50mL单口瓶，加入化合物32(800mg，1.25mmol)，无水四氢呋喃(10mL)溶解，置 于-10℃，滴加异丙基氯化镁氯化锂溶液(1.3M，0.96mL，1.25mmol，1当量)，搅拌30min，TLC 显示原料反应完毕。加入1N HCl(10mL)溶液淬灭，加入EA萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠 干燥，旋干，过柱(PE：EA＝10:1)，得白色固体产物519mg，产率为81％。化合物33的表征数 据：MS(ESI)C25H18ClF2N3O5requires:513.09.Found:514(M+H+). (3)化合物34的制备 取一25mL单口瓶，加入化合物33(500mg，0.97mmol)，无水四氢呋喃(8mL)溶解，加 入Pd(PPh3)4(225mg，0.19mmol，0.2当量)，滴加三甲基铝正己烷溶液(1.6M，1.2ml，2当量)， 置于100℃回流，反应5min，冷却至室温，加入1N HCl(8mL)溶液淬灭，加入EA萃取，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE：EA＝4:1)，得白色固体产物402mg，产率为84％。化合 物34的表征数据：MS(ESI)C26H21F2N3O5requires:493.14.Found:494(M+H+). (4)化合物36a或36b的制备 化合物36a：取一50mL的两口瓶，加入化合物34(400mg，0.81mmol)，氩气保护，加入 无水DMF，在常温下缓慢加入NIS(201mg，0.89mmol，1.1当量)的无水DMF溶液，室温搅拌3h。 加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL)淬灭反应，加入EA(5mL)，收集有机相，加入饱和食盐水，萃 取，干燥，旋干，所得粗产物直接投下一步。加入NH3的甲醇溶液(10mL)溶液，室温搅拌2h，旋 干，过柱(DCM：iPrOH＝10：1)得白色固体273mg，两步产率为82％。化合物36a的表征数据：MS (ESI)C12H12F2IN3O3requires:410.99.Found:412(M+H+). 化合物36b：参照化合物36a的方法制备化合物36b。化合物36b的表征数据：MS (ESI)C12H12F2BrN3O3requires:363.0.Found:364(M+H+). 实施例7 (1)化合物38的制备 取一50mL单口瓶，加入化合物27(3g，7.7mmol)，无水DCM(20mL)溶解，加入咪唑 (1.1g，16.9mmol，2.2当量)，搅拌溶解，在0℃下滴加((iPr)2SiCl)2O(1,3二氯-1,1,3,3-四 异丙基二硅氧烷)(2.5mL，7.7mmol，1当量)，搅拌15min，升至室温搅拌，直至TLC显示原料反 应完毕。加入水和饱和食盐水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得油状液体2.9g，产率为 60％。化合物38的表征数据：MS(ESI)C24H40IN3O5Si2requires:633.16.Found:634(M+H+). (2)化合物39的制备 取一250mL单口瓶，加入化合物38(2.8g，4.42mmol)，TEA(三乙胺)(1.5mL， 10.6mmol，2.4当量)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)(54mg，0.44mmol)，无水乙腈(150mL)溶解，滴 加醋酸酐(1mL，10.6mmol，2.4当量)，室温搅拌1.5h。加入EA(100mL)稀释，加入饱和NaHCO3 溶液，萃取，水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得无色油状液体2.98g，产率为 100％。 化合物39的表征数据：MS(ESI)C26H42IN3O6Si2requires:675.17.Found:676(M+H+). (3)化合物40的制备 取一250mL单口瓶，加入化合物39(2.98g,4.40mmol)，无水乙腈(150mL)溶解，加入 Et3N 3HF(氟化氢三乙胺络合物)(1.44mL，8.81mmol，2当量)，室温搅拌过夜，旋干，过柱 (DCM：iPrOH＝10：1)得白色固体1.56g，产率为82％。化合物40的表征数据：MS(ESI) C14H16IN3O5requires:433.01.Found:434(M+H+). (4)化合物41的制备 取一250mL单口瓶，加入化合物40(1.5g，1.84mmol)，DMF(50mL)溶解，加入TsOH H2O(对甲基苯磺酸水合物)(1.31g，3.68mmol，2当量)，置于0℃，加入DHP(4.73mL， 27.6mmol，15当量)，升至室温，搅拌过夜。加入EA(100mL)稀释，加入饱和NaHCO3溶液，萃取， 饱和食盐水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE：EA＝4:1)，得黄色固体1.68g， 产率为81％。化合物41的表征数据：MS(ESI)C24H32IN3O7requires:601.13.Found:602(M+H+). (5)化合物42的制备 取一100mL单口瓶，加入化合物41(1.6g，2.66mmol)，无水甲醇(30mL)溶解，滴加甲 醇钠的甲醇溶液(1M，2.7mL，2.7mmol，1当量)，室温搅拌过夜，加入1M HCl溶液中和反应，萃 取，饱和食盐水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE：EA＝3:1)得黄色固体 1.25g，产率为84％。化合物42的表征数据：MS(ESI)C22H30IN3O6requires:559.12.Found:560 (M+H+). (6)化合物43的制备 取一50mL单口瓶，加入化合物42(650mg，1.16mmol)，无水DCM(16mL)溶解，加入吡 啶(0.7mL，8.7mmol，7.8当量)，置于0℃，滴加DAST(二乙胺基三氟化硫)(0.77mL，5.80mmol， 5当量)。升至室温，搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液中和反应，加入DCM和水，萃取，无水硫酸 钠干燥，旋干，过柱(PE：EA＝4:1)，所得产物直接投下一步，90％TFA溶液溶解，反应液搅拌 2h，加入甲醇旋干，过柱(DCM：iPrOH＝10：1)得白色固体163mg，两步产率为36％。化合物43 的表征数据：MS(ESI)C12H13FIN3O3requires:393.00.Found:394(M+H+). 实施例8 (1)化合物45a的制备 取一25mL单口瓶，加入化合物18b(150mg，0.42mmol)，重蒸THF(5mL)溶解， 滴加叔 丁基氯化镁的THF溶液(1M，0.88mL，0.88mmol，2.1当量)，滴加过程超过2min，搅拌30min，滴 加化合物44(230mg，0.504mmol，1.2当量)的THF溶液，滴加过程超过3min，在35℃下搅拌 18h。加入甲醇淬灭，旋干，过柱(DCM:iPrOH＝12:1)，得白色固体137mg，产率为52％。化合物 45a的表征数据：MS(ESI)C25H31FBrN4O7P requires:628.11.Found:629.1(M+H+). (2)化合物46a的制备 取一10mL单口瓶，加入化合物18b(50mg，0.14mmol)和DMAP(催化量)，重蒸DCM (2mL)溶解，加入TEA(48μL，0.35mmol，2.5当量)，置于0℃，滴加异丁酰氯(35μL，0.35mmol， 2.5当量)，搅拌5min，常温搅拌0.5h，依次分别加入NaHCO3溶液和饱和食盐水，萃取，旋干， 重结晶。得白色固体28.6mg，产率为42％。化合物46a的表征数据：MS(ESI) C21H27FBrN3O5requires:499.11.Found:500.1(M+H+). 实施例9 (1)化合物18d的制备 将化合物18a(300mg，0.9mmol)，Pd(PPh3)4(80mg，0.09mmol，10mol％)溶于无水DMF (5mL)，氩气保护，加入三丁基(乙烯基)锡(650μL，2.7mmol，3当量)，置于100℃下搅拌 30min，冷却至常温，旋干，过柱(DCM：iPrOH＝10:1)，得白色固体产物150mg，产率为66％。 化合物18d的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.62(s,1H),8.07(s,1H),7.10 (dd,J＝11.2,10.8Hz,1H),6.59(d,J＝18Hz,1H),5.67(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H),5.29(dd,J ＝1.6,1.2Hz,1H),4.35(dd,J＝9.2,9.6Hz,1H),4.08–4.04(m,1H),3.89(dd,J＝2.8, 2.8Hz,2H),2.82(s,3H),1.05(d,J＝22.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,MeOD-d4)δ161.2,151.7, 151.6,129.3,123.6,117.6,117.4,115.7,101.6(d,JC-F＝180Hz),89.7(d,J＝39Hz),83.3, 72.5(d,J＝18Hz),60.6,22.6,16.4(d,J＝25Hz).MS(ESI)C15H17FN3O3requires: 307.13.Found:308.1(M+H+). (2)化合物45b的制备：参照化合物45a的方法制备化合物45b。化合物45b的表征数 据：MS(ESI)C27H34FN4O7P requires:578.21.Found:579.1(M+H+). (3)化合物46b的制备：参照化合物46a的方法制备化合物46b。化合物46b的表征数 据：MS(ESI)C23H30FN3O5requires:447.22.Found:448.1(M+H+). 实施例10 (1)化合物18e的制备 取一10mL单口瓶，将化合物18a(50mg，0.122mmol)，Pd(OAc)2(醋酸钯)(3mg， 0.0122mmol，10mol％),PPh3(7mg，0.0244mol，20mol％)，溶于无水DMF(2mL)，氩气保护，加 入无水三乙胺(34μL，0.244mmol，2当量)，苯乙烯(22μL，0.184mmol，1.5当量)，置于100℃反 应30min，冷却至常温，旋干，过柱(DCM：iPrOH＝10:1)，得白色固体产物23mg，产率为49％。 化合物18e的表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.25(s,1H),7.59 (d,J＝7.6Hz,2H),7.50(d,J＝16Hz,1H),7.40(t,J＝7.2Hz,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H), 7.04(d,J＝16Hz,1H),6.53(d,J＝18.4Hz,1H),5.68(d,J＝7.2Hz,1H),5.35(t,J＝4.8Hz, 1H),4.29–4.18(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.76–-3.73(m,1H),2.87(s,3H),1.01(d,J＝ 22.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ206.3,159.8,151.0,150.0,137.0,128.7,127.3, 126.1,121.8,119.8,115.5,114.7,100.5(d,JC-F＝180Hz),87.5(d,J＝36Hz),81.9,70.6 (d,J＝18Hz),59.2,30.6,23.0,16.1(d,J＝25Hz).MS(ESI)C21H22FN3O3requires: 383.16.Found:384.2(M+H+). (2)化合物45c的制备：参照化合物45a的方法制备化合物45c。 化合物45c的表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.75(s,1H),7.55(s, 1H),7.40(d,J＝6Hz,1H),7.32–7.20(m,10H),7.14(t,J＝5.6Hz,1H),6.98(d,J＝12.8Hz, 1H),6.65(d,J＝15.2Hz,1H),4.95–4.90(m,1H),4.65–4.61(m,1H),4.50–4.37(m,1H),4.32 (d,J＝38.4Hz,1H),4.23(d,J＝6.8Hz,1H),3.99–3.94(m,1H),3.75(t,J＝8.8Hz,1H),3.32 (s,1H),2.90(s,3H),1.31(d,J＝5.6Hz,3H),1.18–1.14(m,9H).13C NMR(125MHz, Chloroform-d)δ202.7,202.7,189.9,180.4,180.3,180.2,167.0,160.2,159.0,158.0, 156.9,155.8,154.5,151.4,149.8,149.8,148.4,146.2,146.0,129.6(d,JC-F＝181Hz), 109.4(d,J＝7.7Hz),101.8,101.7(d,J＝52.4Hz),98.4,94.7,80.0,51.2,50.2,50.1, 48.9,48.8,44.9(d,J＝25Hz).MS(ESI)C33H38FN4O7P requires:652.25.Found:653.1(M+H+). (3)化合物46c的制备：参照化合物46a的方法制备化合物46c。 化合物46c的表征数据：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),7.60(s, 1H),7.49(d,J＝6Hz,2H),7.40(t,J＝5.6Hz,2H),7.33–7.28(m,2H),6.94(d,J＝12.8Hz, 1H),6.67(d,J＝14.8Hz),5.61(q,J＝6.8Hz,1H),4.49–4.38(m,3H),2.90(s,3H),2.71(t,J ＝4.8Hz,2H),1.24–1.10(m,15H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ176.9,176.6,160.7, 152.2,151.1,137.3,130.5,129.1,128.1,126.5,120.8,119.9,117.0,116.9,99.7(d,JC-F ＝184.5Hz),89.2(d,J＝38.6Hz),71.9(d,J＝16.1Hz),62.2,34.3,34.1,30.0,23.6,19.4, 19.3,19.2,19.1,17.3(d,J＝25Hz).MS(ESI)C29H34FN3O5requires:523.25.Found:524.1(M+ H+). 实施例11 (1)化合物18f的制备：参照化合物18e的方法制备化合物18f。 化合物18f的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.64(s,1H),8.19(s,1H),7.30 (s,1H),7.21(q,J＝16.4Hz,2H),7.11(s,1H),7.02(s,1H),6.60(d,J＝17.6Hz,1H),4.35 (dd,J＝23.8,8.9Hz,1H),4.09(m,2H),3.92(d,J＝11.5Hz,1H),2.89(s,3H),1.06(d,J＝ 22.1Hz,3H). 13C NMR(125MHz,MeOD-d4)δ161.3,151.9,151.8,143.9,128.7,127.0,125.4, 124.2,123.4,119.8,117.5,116.8,102.4(d,J＝179.8),89.9(d,J＝37.5),83.4,72.6(d,J ＝17.5),60.6,22.7,16.6(d,J＝25.1).MS(ESI):C19H20FN3O3S required:389.12.Found: 390.1(M+H+). (2)化合物45d的制备：参照化合物45a的方法制备化合物45d。 化合物45d的表征数据：MS(ESI)C31H36FN4O7PS requires:658.20.Found:659.0(M+ H+).(3)化合物46d的制备：参照化合物46a的方法制备化合物46d。 化合物46d的表征数据：MS(ESI)C27H32FN3O5S requires:529.20.Found:530.1(M+H+). 实施例12 (1)化合物48的制备 取一单口瓶，加入3-甲基-2-醛基噻吩(0.5mL)，氩气保护，乙醚(5mL)溶解，将其置 于0℃下搅拌，逐滴加入亚甲基三甲基硅基氯化镁的乙醚溶液(1mL)，反应12h至反应完全。 加入乙醚与饱和氯化铵溶液，取乙醚层，旋干，并加入1M HCl水溶液，搅拌2h，加入乙醚，萃 取分液，干燥，低温冷旋得粗产物3-甲基-2-乙烯基噻吩。 (2)化合物18g的制备 取一50mL单口瓶，加入化合物18a(50mg，0.12mmol)，三苯基磷(6.5mg，0.024mmol， 20％mol)，醋酸钯(3mg，0.012mmol，10％mol)，氩气保护下加入含有上述粗产物3-甲基-2- 乙烯基噻吩的DMF溶液，及三乙胺(35μl，0.24mmol，2当量)，置于100℃下反应0.5h。加入EA 和饱和NaHCO3溶液，萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(DCM:iPrOH＝10:1)，得白色固体 27mg，产率为55％。 化合物18g的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(s,1H),8.17(s,1H),7.12 (s,2H),6.88(d,J＝3.2Hz,1H),6.70(m,1H),6.61(d,J＝18Hz,1H),4.35(m,1H),4.05(m, 1H),3.93(m,1H),2.91(s,1H),2.50(s,1H),1.03(d,J＝22Hz,3H).13C NMR(125MHz,MeOD- d4)δ161.3,152.0,151.9,144.3,128.9,127.0,124.8,124.2,123.4,120.0,117.5,116.8, 102.4(d,J＝179.8Hz),89.9(d,J＝37.5Hz),83.4,72.6(d,J＝17.5Hz),60.6,39.6,22.7, 16.6(d,J＝25.1Hz).MS(ESI)C20H22FN3O3S requires:403.14.Found:404.2(M+H+). 实施例13 (3)化合物18h的制备：参照化合物18f的方法制备化合物18h(35mg，产率61％)。 化合物18h的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4))δ8.68(s,1H),8.25(s,1H),7.12 (s,2H),7.17(s,1H),7.15-6.70(m,1H),7.12(d,J＝12.8Hz,1H),6.61(d,J＝18Hz,1H), 4.35(m,1H),4.05(m,1H),3.93(m,1H),2.92(s,1H),1.05(d,J＝22Hz,3H).13C NMR(125MHz, MeOD-d4)δ161.5,152.4,150.9,143.9,128.7,127.0,125.4,124.2,123.4,120.4,117.5, 116.9,102.4(d,J＝180.0Hz),89.9(d,J＝38.5Hz),83.4,72.6(d,J＝17.6Hz),60.8,22.6, 16.8(d,J＝25.7Hz).MS(ESI)C19H19BrFN3O3S requires:467.03.Found:468.0(M+H+). 实施例14 (1)化合物18i的制备 参照化合物18g方法制备化合物18i(26mg，产率54％)。 化合物18i的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.72(s,1H),8.46(s,1H),7.89 (d,J＝16Hz,1H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(d,J＝3.6Hz,1H),7.29(d,J＝16Hz,1H), 6.64(d.J＝18Hz,1H),4.39(dd,J＝24.4,9.4Hz,1H),4.14(m,2H),3.97(m,1H),2.98(s, 3H),1.11(d,J＝22.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,MeOD-d4)δ168.8,161.5,152.2,152.2, 144.1,126.9,125.2,121.8,119.9,117.5,115.4,102.4(d,J＝178.9Hz),90.0(d,J＝ 38.9Hz),83.5,72.6(d,J＝17.6Hz),60.6,22.6,16.7(d,J＝25.1Hz).MS(ESI):C18H19FN4O3S required:390.1.Found:391.0(M+H+). 实施例15 (1)化合物53的制备 取一50ml单口瓶，加入3-溴-2-甲醛噻吩(250mg，1.3mmol)，溴化亚铜(352mg， 3.93mmol，3当量)，碘化亚铜(75mg，0.39mmol，30％mol)，DMF(5mL)溶解，加热回流6h。加入 EA及饱和NaHCO3溶液，萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE:EA＝6:1)，得到固体产物3-氰 基-2-甲醛噻吩169mg，产率93.4％。 (2)化合物54的制备 取一100mL单口瓶，加入Ph3P-CH2I(1.5g，3.65mol)与tBuOK(408.8mg，3.65mmol)， N2保护，无水THF溶解，置于0℃下反应0.5h，加入化合物53反应5h。之后加入EA和饱和 NaHCO3，萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得3-氰基-2-乙烯基噻吩粗产物。 (3)化合物18j的制备 参照化合物18g的方法制备化合物18j(28mg，产率56％)。 化合物18j的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(s,1H),8.68(s,1H),8.28 (s,1H),7.40(s,2H),7.19(d,J＝18.8Hz,1H),6.64(d,J＝18Hz,1H),4.39(dd,J＝24.4, 9.4Hz,1H),4.14(m,2H),3.97(m,1H),2.91(s,3H),1.08(d,J＝22Hz,3H).13C NMR(125MHz, MeOD-d4)δ161.5,152.1,135.9,135.8,131.7,131.6,127.0,124.4,123.3,121.9,116.0, 115.9,111.9,102.4(d,J＝178.9),90.0(d,J＝38.9),83.5,72.6(d,J＝17.6),60.6,22.8, 16.7(d,J＝25.1).MS(ESI):C20H19FN4O3S required:414.2.Found:415.0(M+H+). 实例化合物18g-j可以根据化合物18g的两种前药实例的合成方法，合成出此类化 合物的两种前药形式。 实施例16 (1)化合物18k的制备 参照化合物18h的方法制备化合物18k(30mg，产率65％)。 化合物18k的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.67(s,1H),8.21(s,1H),7.53 (s,1H),7.37(s,1H),7.33(d,J＝16.4Hz,1H),6.90(d,J＝16Hz,1H),6.49(s,1H),6.43(s, 1H),4.35(m,1H),4.11(m,1H),3.93(m,1H),2.91(s,3H),1.08(d,J＝22Hz,3H).13C NMR (125MHz,MeOD-d4)δ161.4,154.5,151.9,143.5,123.3,118.8,118.7,117.6,116.9,112.6, 109.4,102.5(d,J＝178.5Hz),90.1(d,J＝38.6Hz),83.4,72.6(d,J＝17.8Hz),60.7,22.8, 16.7(d,J＝25.3Hz).MS(ESI)C19H20FN3O4requires:373.14.Found:374.0(M+H+). (2)化合物45f的制备：参照化合物45a的方法制备化合物45f。化合物45f的表征数 据：MS(ESI)C31H36FN4O8P requires:642.23.Found:643.1(M+H+). (3)化合物46f的制备：参照化合物46a的方法制备化合物46c。化合物46f的表征数 据：MS(ESI)C27H32FN3O6requires:513.23.Found:514.1(M+H+). 实施例17 (1)化合物18l的制备 取一25mL单口瓶，将化合物18a(110mg，0.27mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(二(三苯基膦)二 氯化钯)(31mg，0.027mmol，10mol％)，CuI(10mg，0.054mmol，20mol％)溶于无水DMF和THF的 混合溶液(THF:DMF＝90:10，2mL)中，氩气保护，加入无水三乙胺(75μL，0.54mmol，2当量)， 三甲基硅乙炔(70μL，0.54mmol，2当量)，置于45℃下搅拌5h，冷却至常温，旋干，过柱(DCM： iPrOH＝10:1)，得白色固体产物。将产物溶于甲醇中，加入K2CO3(74.5mg，0.54mmol，2当量)， 常温搅拌30min，过柱(DCM：iPrOH＝10:1)，得白色固体产物80mg，两步产率为98％。 化合物18l的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.68(s,1H),8.18(s,1H),6.58 (d,J＝17.6Hz,1H),4.31(dd,J＝8.8,9.2Hz,1H),4.06–4.03(m,1H),3.88(dd,J＝2.8, 3.2Hz,2H,),3.69(s,1H),2.92(s,3H),1.06(d,J＝22Hz,3H).13C NMR(125MHz,MeOD-d4)δ 162.3,152.7,150.8,132.2,118.8,101.6(d,JC-F＝180Hz),98.4,89.8(d,J＝39Hz),83.5, 82.0,77.3,72.3(d,J＝18Hz),60.5,20.7,16.4(d,J＝25Hz).MS(ESI)C15H15FN3O3requires: 305.12.Found:306.0(M+H+). (2)化合物18m的制备 取一25mL单口瓶，加入化合物18l(35mg，0.12mmol)，碘苯(19μl，0.17mmol)，叠氮 钠(11.05mg，0.17mmol)，无水硫酸铜(7.1mg，0.06mmol)，维生素钠(12mg，0.06mmol)，L-脯 氨酸(7mg，0.06mmol)，碳酸钠(6.4mg，0.06mmol)，在氩气保护下，加入DMSO：H2O＝9:1的混 合溶液溶解，并于60℃下加热搅拌5h。加入EA与饱和NaHCO3溶液萃取，用无水硫酸钠干燥， 旋干，过柱(DCM:iPrOH＝10:1)，得白色固体32mg，产率为68％。 化合物18m的表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.78(s,1H),8.20 (s,1H),7.99(s,1H),7.97(s,1H),7.67(t,2H),7.55(t,1H),6.61(d,1H),5.72(d,1H),5.24 (t,1H),4.26-4.16(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.75-3.70(m,1H),2.50(s,1H),1.03(d,J＝ 22Hz,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ160.3,151.3,150.1,141.3,136.6,129.9,129.6, 128.7,125.3,121.5,120.1,115.3,106.0,101.9,100.5,87.7(d,J＝158.5Hz),82.0,70.8 (d,J＝70Hz),59.3,23.1,16.3(d,J＝25Hz).MS(ESI)C21H21FN6O3requires:424.0.Found: 425.0(M+H+). (3)化合物45g的制备：参照化合物45a的方法制备化合物45g。化合物45g的表征数 据：MS(ESI)C33H37FN7O7P requires:693.25.Found:694.1(M+H+). (4)化合物46g的制备：参照化合物46a的方法制备化合物46g。化合物46g的表征数 据：MS(ESI)C29H33FN6O5requires:564.25.Found:565.1(M+H+). 实施例18 (1)化合物18n的制备 取一10mL单口瓶，加入化合物18a(50mg，0.122mmol)，Pd(OAc)2(3mg，0.0122mmol， 10mol％),PPh3(7mg，0.0244mol，20mol％)，溶于无水DMF(2mL)，氩气保护，加入无水三乙胺 (34μL，0.244mmol，2当量)，2-乙烯基吡啶(20μL，0.184mmol，1.5当量)，置于100℃反应 30min，冷却至常温，旋干，过柱(DCM：iPrOH＝10:1)，得白色固体产物19.3mg，产率为41％。 化合物18n的表征数据：1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.69(s,1H),8.54(d,J＝4.5Hz, 1H),8.39(s,1H),7.97(d,J＝15.9Hz,1H),7.84(m,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.28 (m,1H),7.14(d,J＝16.0Hz,1H),6.64(d,J＝17.8Hz,1H),4.39(dd,J＝24.4,9.5Hz,1H), 4.17–4.09(m,2H),3.95(m,1H),2.98(s,3H),1.10(d,J＝22.2Hz,3H).13C NMR(125MHz, MeOD-d4)δ161.6,156.7,152.0,150.2,138.8,130.8,129.0,125.3,124.6,123.6,123.4, 117.6,116.4,102.4(d,J＝179.6Hz),90.0(d,J＝38.5Hz),83.5,72.6(d,J＝17.8Hz), 60.6,23.0,16.6(d,J＝25.3Hz).MS(ESI):C20H21FN4O3required:384.16.Found:385.1(M+H+). (2)化合物45h的制备：参照化合物45a的方法制备化合物45h。化合物45h的表征数 据：MS(ESI)C32H37FN5O7P requires:653.24.Found:654.0(M+H+). (3)化合物46h的制备参照化合物46a的方法制备化合物46h。化合物46h的表征数 据：MS(ESI)C28H33FN4O5requires:522.24.Found:523.1(M+H+). 实施例19 参照化合物18g的方法制备化合物18o。化合物18o的表征数据：1H NMR(400MHz, MeOD-d4)δ8.67(s,1H),8.17(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝16.2Hz,1H),7.02 (d,J＝16.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝17.9Hz,1H),4.39(dd,J＝24.4, 9.3Hz,1H),4.16–4.09(m,2H),3.94(s,1H),3.85(s,3H),2.94(s,3H),1.10(d,J＝22.2Hz, 3H).13C NMR(125MHz,MeOD-d4)δ161.4,160.9,151.7,131.5,131.0,129.9,129.3,128.6, 123.0,117.7,115.2,115.0,102.3(d,J＝178.4Hz),90.0(d,J＝38.8Hz),83.4,72.7(d,J＝ 17.5Hz),60.7,55.8,22.8,16.7(d,J＝25.2Hz).MS(ESI):C22H24FN3O4required: 413.18.Found:414.1(M+H+). 参照化合物18g的方法制备化合物18p。化合物18p的表征数据：1H NMR(400MHz, MeOD-d4)δ8.68(s,1H),8.22(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.42(d,J＝15.8Hz,1H),7.13(m, 2H),7.06(d,J＝16.1Hz,1H),6.63(d,J＝17.9Hz,1H),4.38(dd,J＝24.4,9.4Hz,1H),4.13 (m,2H),3.95(m,1H),2.94(s,3H),1.10(d,J＝22.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,MeOD-d4)δ 161.4,151.8,135.2,135.1,131.9,131.8,130.0,129.1,123.5,120.4,120.0,117.7, 117.2,116.7,102.5(d,J＝178.5Hz),90.1(d,J＝38.6Hz),83.4,72.6(d,J＝17.8Hz), 60.7,22.8,16.7(d,J＝25.3Hz).MS(ESI):C21H21F2N3O3required:401.16.Found:402.1(M+H+). 参照化合物18g的方法制备化合物18q。化合物18q的表征数据：1H NMR(400MHz, MeOD)δ8.71(s,1H),8.35(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.65(dd,J＝24.2,7.2Hz,3H), 7.15 (d,J＝13.2Hz,1H),6.65(d,J＝17.7Hz,1H),4.39(dd,J＝24.4,9.4Hz,1H),4.14(m, 2H),3.97(m,1H),2.98(s,3H),1.11(d,J＝22.2Hz,3H).13C NMR(125MHz,MeOD)δ161.1, 151.8,151.4,142.6,130.3,130.0,129.5,127.7,126.7,126.6,126.0,124.5,123.1, 117.6,116.9,102.4(d,J＝178.9Hz),90.0(d,J＝38.918G;510663 广东省广州市广州科学城开源大道190号CN201610580713.9张健存;林财;周溢谦;孙成海;段安娜;涂正超1.具有式I结构特征的6-甲基7位脱氮嘌呤核苷类化合物或者其药学上可接受的盐：其中：X选自：CH3，CF3，CF2H，CFH2，H，卤素，OR3，OCOR3,CN，N3，-C≡CR4；Y选自：H，卤素，OR3，OCOR3，CN，N3，-C≡CR4，OCOCH(NHR5)R6；Z选自：CR3R4，O，S，NR3，CO，CO2，CONR3，SO2，SO2NH，NCONR3，NCO2，OCONR3，CSNR3，NCSNR3，C1-C10烷基，C2-C10不饱和烷基,C3-C7环烷基，芳基，R10取代芳基，R10取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环，或没有；W选自：H，卤素，OR3，OCOR3，N3；R1选自：H，酯基，酰胺基，取代或不取代单膦酸酯，取代或不取代双膦酸酯，取代或不取代三膦酸酯，CO2R3；R2选自：H,卤素,CN,酰胺基，酯基，CF3，CHF2，CH2F，NO2，C1-C10烷基，C2-C10不饱和烷基,C1-C10取代烷基，取代或非取代C3-C7环烷基，芳基，R10取代芳基，R10取代的含有一个或多个O、N、S杂原子的芳杂环，COOR3，萘环，CONR3R4，COOR3，或没有；R3选自：H，C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基；R4选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，R10取代的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基；R5选自：H，C1-C6烷基，芳烷基；R6选自：H，C1-C6烷基，芳烷基，C1-C6取代烷基，氨基酸侧链基；R10选自：H，卤素，C1-C6烷基，氰基，C1-C6烷氧基，CF3，C2-C6不饱和烷基，C6-C10取代芳烷基，CF3，CHF2，CH2F，OR11，NR11R12，CN，CO2R11，CONR11R12，SO2R11，SO2NR11R12，NO2，NCON R11R12，NCO2R11，OCONR11R12，CSNR11R12，NCSN R11R12；R11、R12独立地任选自：H、C1-C6烷基，C2-C6不饱和烷基，O、N、S杂原子取代的C1-C6烷基，O、N、S杂原子取代的C2-C6不饱和烷基。审中CN107033206A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制广州和竺生物科技有限公司A61K31/205;A61K9/48;A61P31/12;A61K31/7052;A61K31/4415;A61K31/525;A61K38/21;A61K31/513;A61K31/714;A61K31/519;A61K31/7056;A61K9/20;A61K9/08;A61K9/19申元林81(广州)本发明涉及一类可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物作为制备治疗病毒性疾病的药的应用。所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物选自叶酸、维生素Ｂ１２、维生素Ｂ６、维生素Ｂ２、胆碱、甜菜碱、丝氨酸和蛋氨酸的一种或一种以上的组合。所述的抗病毒化合物选自干扰素类化合物，核苷类似物化合物的一种或一种以上的组合。所述的病毒性疾病包括各型病毒性肝炎、乙型脑炎、流行性感冒和禽流行性感冒。本发明还提供了一种用于治疗病毒性疾病的组合物，包括至少一种可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物；以及至少一种抗病毒化合物。本发明可明显增强机体和细胞综合抗病毒效果，尤其是明显增强已知抗病毒化合物对各类病毒的抑制效果。200608012008020620101110广州三环专利商标代理有限公司A61K31/2051.可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物作为唯一活性成分在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用，其特征在于：所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物是甜菜碱；所述的病毒性疾病是乙型病毒性肝炎或者乙型脑炎。 2.一种用于治疗病毒性疾病的组合物，其特征在于，该组合物由以下组成： 一种可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物；以及 一种抗病毒化合物； 其中，所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物是甜菜碱，所述的病毒性疾病为乙型病毒性肝炎，所述的抗病毒化合物为干扰素或者拉米夫定。 3.一种用于治疗病毒性疾病的组合物，其特征在于，该组合物由以下组成： 可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物；以及 一种抗病毒化合物； 其中，所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物是甜菜碱、B2、B6、B12和叶酸，所述的病毒性疾病为乙型病毒性肝炎，所述的抗病毒化合物为拉米夫定。 4.一种用于治疗病毒性疾病的组合物，其特征在于，该组合物由以下组成： 一种可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物；以及 一种抗病毒化合物； 其中，所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物是甜菜碱，所述的病毒性疾病为乙型脑炎，所述的抗病毒化合物为拉米夫定。 5.一种用于治疗病毒性疾病的组合物，其特征在于，该组合物由以下组成： 一种可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物；以及 一种抗病毒化合物； 其中，所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物是甜菜碱，所述的病毒性疾病为丙型病毒性肝炎，所述的抗病毒化合物为利巴韦林。 6.一种用于治疗病毒性疾病的药物组合物，其特征在于，该组合物由以下组成： 有效治疗剂量的一种可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物； 有效治疗剂量的一种抗病毒化合物；以及 药物学上可接受的载体； 其中，所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物是甜菜碱，所述的病毒性疾病为乙型病毒性肝炎，所述的抗病毒化合物为干扰素或者拉米夫定。 7.一种用于治疗病毒性疾病的药物组合物，其特征在于，该组合物由以下组成： 有效治疗剂量的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物； 有效治疗剂量的一种抗病毒化合物；以及 药物学上可接受的载体； 其中，所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物是甜菜碱、B2、B6、B12和叶酸，所述的病毒性疾病为乙型病毒性肝炎，所述的抗病毒化合物为拉米夫定。 8.一种用于治疗病毒性疾病的药物组合物，其特征在于，该组合物由以下组成： 有效治疗剂量的一种可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物； 有效治疗剂量的一种抗病毒化合物；以及 药物学上可接受的载体； 其中，所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物是甜菜碱，所述的病毒性疾病为乙型脑炎，所述的抗病毒化合物为拉米夫定。 9.一种用于治疗病毒性疾病的药物组合物，其特征在于，该组合物由以下组成： 有效治疗剂量的一种可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物； 有效治疗剂量的一种抗病毒化合物；以及 药物学上可接受的载体； 其中，所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物是甜菜碱，所述的病毒性疾病为丙型病毒性肝炎，所述的抗病毒化合物为利巴韦林。 10.根据权利要求6至9之一所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物配制成选自注射剂、胶囊剂、片剂、口服液之一的剂型。 11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物配制成粉针剂。 12.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物配制成咀嚼片。可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物作为制备治疗病毒性疾病的药的应用 技术领域 本发明涉及一类可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物的新用途，尤其是涉及此类化合物作为制备治疗病毒性疾病的药的应用。 背景技术 病毒感染引起的多种疾病，严重危害人类的健康和生命。迄今，全世界已发现使人类致病的病毒1200多种，数万种病毒亚型和变异株。自二十世纪80年代以来，新发现的流行性传染病有三分之二是由病毒感染引起的，其中，发病率高，危害性大的病毒性疾病有A、B、C、D、E和G种肝炎病毒所致的急、慢性肝炎；8种人疱疹病毒引起的视网膜炎、角膜炎、间质性肺炎、脑炎、生殖器疱疹、带状疱疹和口唇部疱疹等；呼吸道病毒感染引发的支气管炎、肺炎、麻疹、腮腺炎和脊髓灰质炎等；肠道病毒所致的急性肠胃炎、旅行者和婴幼儿腹泻等；甲、乙型流感病毒常导致季节性全球或局部地区大流行；由多种病毒引起的肾综合征出血热、拉萨热、埃博拉出血热和登革热等死亡率很高。 我国是病毒性肝炎高发区，约有1.2亿人携带乙型肝炎病毒。丙型肝炎也是一种常见的病毒性肝炎，在世界范围内广泛流行，是欧、美、日本等国家导致肝硬化和肝癌的最主要的病因，也是我国输血后肝炎的主要病因。我国人群中抗-HCV阳性率约为1％～3％，因此估计我国的抗-HCV阳性人群约有3千万。2002年末，SARS病毒开始蔓延。临床上急需有效的，特异性治疗策略和治疗新药。 拉米夫定和干扰素是目前应用最多的抗病毒药物，主要用于乙肝和丙肝的治疗。干扰素或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效尚需进一步证实。 荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素α(普通IFNα)治疗4～6个月后，治疗组和未治疗组HBVDNA转明率(杂交法)分别为37％和17％，HBeAg转阴率分别为33％和12％，HBsAg转阴率分别为7.8％和1.8％。 国内外随机对照临床试验表明，每日口服100mg拉米夫定(lamivudine)可明显抑制HBVDNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16％、17％、23％、28％和35％。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制，应用1、2、3年时的HBVDNA转阴率(<1000拷贝/ml)分别为28％、45％和56％，HBeAg血清学转换率分别为12％、29％和43％。尚有一半以上的HBeAg阳性的乙肝患者，现有药物治疗，HBeAg不能转阴，原因不清。 丙肝感染是慢性肝病的主要致病因素。标准治疗为聚乙醇化α-干扰素加利巴韦林，大约只对一半的病人有疗效，另一半失败的原因不清。 因此，寻找对乙型肝炎和丙型肝炎更有效的治疗药物，是目前肝病研究领域的一大难点。对于其他病毒性疾病，也存在类似的问题，需要寻找更好的治疗药物。 发明内容 本发明的目的在于提供一类可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物的新用途，即此类化合物作为制备治疗病毒性疾病的药的应用，此类化合物可明显增强机体和细胞综合抗病毒效果，尤其是明显增强已知抗病毒化合物对各类病毒的抑制效果。 本发明所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物选自叶酸、维生素B12、维生素B6、维生素B2、胆碱、甜菜碱、丝氨酸和蛋氨酸的一种或一种以上的组合，优选为甜菜碱或者甜菜碱、叶酸、维生素B12三者合用。 本发明所述的抗病毒化合物选自干扰素类化合物、核苷类似物化合物的一种或一种以上的组合。 核苷类似物化合物包括：阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿的福韦、安普那韦、阿扎那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、依非韦伦、恩曲他滨、恩夫韦地、泛昔洛韦、更昔洛韦、印地那韦、拉米夫定、奈非那韦、奈维拉平、奥司他韦、喷昔洛韦、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、泰诺福韦、唯伐西洛韦、扎纳米韦、齐多夫定、膦甲酸钠，等。 所述的病毒性疾病包括各型病毒性肝炎、乙型脑炎、流行性感冒和禽流行性感冒。 本发明还提供了一种用于治疗病毒性疾病的组合物。 本发明所述的一种用于治疗病毒性疾病的组合物，包括：至少一种可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物；以及至少一种抗病毒化合物。 所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物选自叶酸、维生素B12、维生素B6、维生素B2、胆碱、甜菜碱、丝氨酸和蛋氨酸的一种或一种以上的组合，优选为甜菜碱或者甜菜碱、叶酸、维生素B12三者合用。 所述的抗病毒化合物选自干扰素类化合物、核苷类似物化合物的一种或一种以上的组合 所述的病毒性疾病包括各型病毒性肝炎、乙型脑炎、流行性感冒和禽流行性感冒。 本发明还提供了一种用于治疗病毒性疾病的药物组合物。 本发明所述的一种用于治疗病毒性疾病的药物组合物，包括：有效治疗剂量的至少一种可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物；有效治疗剂量的至少一种抗病毒化合物；以及药物学上可接受的载体。 所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物选自叶酸、维生素B12、维生素B6、维生素B2、胆碱、甜菜碱、丝氨酸和蛋氨酸的一种或一种以上的组合，优选为甜菜碱或者甜菜碱、叶酸、维生素B12三者合用。 所述的抗病毒化合物选自干扰素类化合物，核苷类似物化合物的一种或一种以上组合。 所述的病毒性疾病包括各型病毒性肝炎、乙型脑炎、流行性感冒和禽流行性感冒。 所述的药物组合物配制成选自注射剂、粉针剂、胶囊剂、片剂、口服液，口服片、咀嚼片、吸入剂、透皮吸收剂之一的剂型。 所述的药物组合物配制成选自注射剂、粉针剂、胶囊剂、片剂、口服液、咀嚼片之一的剂型。临床应用途径以口服为主，但也可同各种赋型剂做成口服、舌下含服、鼻内或各种注射给药或直肠或吸入或透皮方式给药，可做成实际应用中的各种剂型或方式进入人体。 本发明通过各种动物模型及实验证明，可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物能增强机体抗病毒能力，可明显增强机体和细胞综合抗病毒效果，尤其是明显增强已知抗病毒化合物对各种病毒的抑制效果。由于此类化合物来源方便、广泛，提取方法成熟，因此本发明提供了一系列价廉、高效的治疗病毒性疾病的药物。 具体实施方式 定义：在具体描述本发明时，有必要对本文中所要用到的某些术语进行定义和解释，以利对本发明的理解。 可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物：是指一类与细胞内甲基化(Methylation)功能有关的元素总称，它们一般包括：叶酸、维生素B12、维生素B6、维生素B2、胆碱、甜菜碱、丝氨酸和蛋氨酸等，它们均参与了细胞内一碳单位(甲基)的转移过程。活性甲基的主要生理功能是作为甲基化的来源和供体，体内甲基化过程就是将这些甲基小分子在体内相关甲基化酶的作用下，与相应的物质相联结，以发挥相应的生物学功能，如DNA甲基化在细胞分化、基因调控、抑制异常基因的表达以及癌症形成方面发挥作用。体内至少有37种甲基化酶和约有100余种物质可经甲基化改变其生物学活性，因此，甲基化在人体内具有十分重要的生理生物学意义。 抗病毒化合物：是指一类对病毒性疾病有治疗或预防性作用的化合物，这类化合物包括正在研究的、开发中的和市售的化合物。这类化合物包括但不限于：干扰素类化合物、核苷类似物化合物等。此类化合物在本发明可以是一种或多种化合物组合使用，也可以是先后使用。 实施例一、甜菜碱对CCl4损伤的大鼠急性肝损伤的影响 本实施例利用CCl4制作肝损伤小鼠模型，观察甜菜碱对小鼠肝损害的保护作用。 1、材料与方法：1.1健康雄性HIH小鼠32只，由中山大学医学院实验动物中心提供，体重18～20g，分笼饲养，标准饮食，自由饮水，在实验室饲养一周后用于实验。 1.2随机分4组，空白对照组、四氯化碳(2.0ml/kg)模型组及高、低剂量甜菜碱组，每组8只。高、低两个剂量的甜菜碱组给药剂量分别600mg/kg和300mg/kg，灌胃给药，连续10天，CCl4染毒24h后，摘取眼球，取血，分离血清。将小鼠断头处死，立即取肝，用生理盐水洗残血，然后固定于pH7.4PBS配成的10％甲醛溶液中，石蜡包埋，切片，苏木精-伊红染色。于光镜下观察。 1.3血清中丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)，用赖氏法测定，单位为U/L血清。 2、结果及讨论 2.1形态学观察结果表明，CCl4组，小鼠肝细胞条索排列紊乱，肝细胞广泛水样变性，出现细胞核固缩，细胞坏死，并有炎性细胞浸润和中央静脉充血。而给甜菜碱组，肝损伤则明显减轻，肝小叶结构清楚，可见肝细胞索围绕中央静脉仍呈放射状分布。仅有少量水样变性，少量肝细胞坏死，但无明显炎性细胞浸润和中央静脉充血。光镜检查表明，甜菜碱明显减轻CCl4对肝组织的损伤。 2.2血清酶学结果显示，甜菜碱能降低CCl4造成的急性肝损伤小鼠的ALT，AST活性并呈剂量相关(表1)。 表1甜菜碱对CCl4肝损伤小鼠血清转氨酶的影响(x±s，n＝8) P<0.05，P<0.01(同CCl4组比较) 2.3结果显示：甜菜碱对急性化学性肝损害具有保护作用。 实施例二、甜菜碱对CCl4慢性肝损伤小鼠肝动物模型的影响 1、目的：观察甜菜碱对小鼠CCl4慢性损伤肝炎的治疗作用。 2、材料和方法： 2.1材料A、动物：18-22g雌性BALB/C小鼠，30只，由中山医科大学实验动物中心提供。B、试剂：1)CCl4广州化学试剂公司产品。2)甜菜碱，Sigma公司产品(St.Louis，MO，USA)。3)戍巴比妥钠，广州化学试剂公司产品。 2.2方法小鼠慢性肝炎模型雌性BALB/C小鼠，随机分组。禁食12h后，按0.5ml/kg体重腹腔注射CCl4(10％石蜡油溶液)，每周二次，共八次。 实验分为三组，甜菜碱组按600mg/kg体重每日灌胃，正常对照组及损伤对照组给予相应的生理盐水。最后一次给药第三天杀鼠，取血测定ALT和血清白蛋白(A，g/L)。同时取肝大叶相同部位的一小块肝组织，用10％福尔马林固定后，做病理切片检查。实验还统计动物的总存活率。 3、结果3.1CCl4中毒组，肝小叶周围炎性细胞浸润明显，可见纤维组织增生，小叶中心大部肝细胞坏死明显，部分肝细胞脂肪变，空泡样变明显；甜菜碱治疗组的肝组织学改变与CCl4中毒组有明显不同，多数视野未见肝纤维组织增生和明显肝细胞坏死，炎性细胞浸润及脂肪样变性较轻。 3.2血清酶学及血清白蛋白检查结果见表2。 表2甜菜碱对CCl4慢性肝损伤小鼠血清转氨酶和血清白蛋白的影响(x±s，n＝10) P<0.01(同CCl4组比较) 4、结果显示，甜菜碱可以改善慢性肝损害肝组织空泡样变性、肝脂肪化和纤维化的形态学改变，明显降低血清中肝转氨酶和提升血清中白蛋白的含量，保护肝功能。 实施例三：甜菜碱联合α-干扰素和拉米夫定对体外培养的乙型肝炎病毒细胞株的影响 原理：2.2.1.5细胞株是国外建立的能主动分泌乙肝病毒的肝癌细胞株，它来源于HepG2肝癌细胞，已知α-干扰素通过其细胞内信号途径能抑制2.2.1.5细胞株分泌乙肝病毒，拉米夫定是核苷类似物，能直接抑制病毒DNA复制。通过检测培养液上清的HBsAg、HBeAg和HBVDNA的含量，可以鉴定拉米夫定抗病毒作用和α-干扰素的生物学活性。本实施例用可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物之一的甜菜碱，与α-干扰素和拉米夫定同步作用于2.2.1.5细胞株，观察它们对乙肝病毒的抑制作用。 1、材料和方法 1.1材料：2.2.1.5细胞株，引自中国医学科学院药物研究所；RPMI1640培养基(Sigma公司产品)，国产新生小牛血清(newborncalfserum，NCS；由杭州四季青生物工程材料研究所提供)，甜菜碱(Sigma公司产品)，α干扰素(深圳科兴生物工程有限公司生产)；拉米夫定(英国葛兰素史克公司提供)。MTT(Fluka公司产品)；HBsAg和HBeAg酶免试剂盒(ABOTT公司产品)。 1.2细胞培养与2.2.1.5细胞分泌抗原的动态观察 2.2.1.5细胞接种于含10％小牛血清的1640培养基中，长满培养瓶后，转接种于96孔培养板，浓度1×105个细胞/ml，每孔100μl，在5％二氧化碳浓度下37℃培养。每天换相同的培养液一次，换出的上清液置-20℃保存备用。第8天终止试验，将所有上清液同时进行抗原测定。 1.3给药 在接种24小时后换用含药培养液，每种药物浓度均加8孔，实验分组如下： A不同浓度的α-干扰素(0，50，100，200，500，1000，2000和5000IU/ml)和不同浓度的甜菜碱(0，0.1，0.2，0.5，1，2，5，10μg/ml)和不同浓度的拉米夫定(0，10，50，100，200，500，1000，2000μg/ml)，分别加入到培养基中，设阴性对照组。 B选取适合浓度的α-干扰素(200IU/ml)、拉米夫定(200μg/ml)和适合浓度的甜菜碱(5μg/ml)，分别配伍组合加入培养基中，设阴性对照组。 每天换相同的培养液一次，第8天终止试验。 1.4HBsAg和HBeAg抑制率测定 将-20℃保存的细胞上清液置37℃水浴上融化，用酶免试剂盒检测HBsAg和HBeAg效价为对照，用下列公式分别计算抑制率：抑制率＝(对照孔的HBsAg和HBeAg效价-实验孔HBsAg和HBeAg效价)/对照孔HBsAg和HBeAg效价×100％。 1.5MTT(四甲基偶氮唑盐)法检测细胞存活率，参见文献(邹清雁，孔祥平，等，乳猪脑提取物和脑活素对培养中胎鼠大脑皮层神经元的影响，天津医药，1994，11(4)：661-664)。计算存活细胞的百分比。细胞存活率＝实验孔OD值/对照孔OD值。 2、结果 2.1HepG2.2.1.5细胞分泌抗原的特性实验发现，细胞培养24小时，其生长液中即可测到HBsAg和HBeAg，且随时间增加，抗原分泌呈稳定增加。结果见表3。 表3：HepG2.2.1.5细胞分泌抗原的动态观察 2.2药物对细胞抗原分泌和细胞存活的影响 三种成分对HepG2.2.1.5细胞分泌抗原和细胞存活的影响见表4。结果表明：α-干扰素在200IU/ml和拉米夫定在200μg/ml以上浓度时对病毒抗原的分泌可达有效的抑制作用，且对细胞没有明显的毒副作用。而甜菜碱在1μg/ml以内对细胞的增殖有促进作用，但对病毒抗原的分泌影响不明显，当甜菜碱在10μg/ml以上时对细胞的增殖才有轻微的抑制作用，而对病毒抗原的分泌影响不明显。因此我们选用α-干扰素(200IU/ml)、拉米夫定(200μg/ml)和甜菜碱(5μg/ml)做为配伍组合进行协同抑制试验。 表4：药物对HepG2.2.1.5细胞分泌抗原和细胞存活的影响 2.3药物的协同抑制作用 选用α-干扰素(200IU/ml)、拉米夫定(200μg/ml)和甜菜碱(5μg/ml)做为配伍组合进行协同抑制试验，取第8天的上清进行测定，结果见表5。 表5：药物对HepG2.2.1.5细胞分泌抗原的协同抑制作用 注：“+”表示示加相应的药物；“-”表示不加相应的药物。 结果表明：甜菜碱与干扰素、拉米夫定相配伍，均显示明显的协同作用，对病毒抗原的抑制作用明显大于它们的简单相加作用。而干扰素和拉米夫定相配伍也有相互增强的作用。 3、讨论和结论： 3.1甜菜碱在2μg/ml以下浓度时似对病毒的分泌有促进作用，但与对照比较无显著差异。这可能与低浓度的甜菜碱促进细胞生长有关。我们推测，甜菜碱可能通过抑制细胞内质网应激而抑制病毒蛋白的组装和分泌，因为病毒的组装主要通过诱导细胞内质网应激而进行自身的蛋白合成。 3.2α-干扰素在500IU/ml对细胞的增殖影响不明显，在低浓度(200IU/ml以下)时可能有一定的促进作用，但与对照比较无显著差异。拉米夫定在500μg/ml以内时对细胞增殖无影响，当大于500μg/ml时则显示明显的抑制作用。 3.3甜菜碱可明显提高α-干扰素的抗病毒的效果，它们的抑制作用明显大于它们的相加作用，其机理可能与细胞内甲基化作用有关。有研究(DuongFH，etal.S-AdenosylmethionineandbetainecorrecthepatitisCvirusinducedinhibitionofinterferonsignalinginvitro.Hepatology.2006Apr；43(4)：796-806.)表明：HCV蛋白的表达引发STAT1甲基化抑制而损害Jak-STAT的信号过程。未甲基化的STAT1活性低，因为它能被抑制剂-STAT1激活抑制蛋白(PIAS1)灭活。用SAM(S-腺苷甲硫氨酸)和甜菜碱处理细胞能恢复STAT1的甲基化和改进α-干扰素的信号传导。 3.4甜菜碱可明显提高拉米夫定的抗病毒效果，它们联合使用时的作用明显大于两者分别作用时效果的简单相加，其机理可能与甜菜碱通过抑制细胞内质网应激抑制细胞内病毒组装和分泌有关，同时甜菜碱通过蛋白甲基化改善细胞内酶的活力和蛋白活性，通过核苷酸甲基化促进细胞内dUTP向dTTP转化，使细胞复制时能获得足够的胸腺嘧啶而减少细胞基因变异和病毒基因变异，增强细胞综合抗病毒效果。 实施例四：甜菜碱增强拉米夫定抑制鸭体内乙肝病毒复制的实验研究 原理：鸭乙型肝炎是鸭自然感染的肝炎模型，能导致慢性肝炎和肝硬化，已知拉米夫定是核苷类似物，能直接抑制鸭体内乙肝病毒DNA复制。通过检测鸭血清的HBsAg、HBeAg和HBVDNA的含量，可以测定药物的抗病毒活性。本实施例用可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物之一甜菜碱，与拉米夫定配伍作用，观察它们对乙肝病毒的协同抑制作用。 1、材料与方法 1.1试剂：32P-dCTP和缺口翻译试剂盒(Promega公司产品)；鱼精DNA、牛血清白蛋白(Sigma公司产品)；甜菜碱(Sigma公司产品)；拉米夫定(葛兰素史克制药有限公司产品)。 1.2动物：雌性麻鸭，6只，购自自由市场；1日龄北京鸭，购自广东省广州市力康农工商联合公司。 1.3筛选阳性血清：6只麻鸭，在无菌条件下抽血，分离血清。常规PCR反应，结果有3只麻鸭PCR扩增结果呈阳性，出现3条阳性条带，阴性对照未出现阳性条带。选取病毒滴度较高的麻鸭血清作为阳性血清，备用。 1.4制备鸭乙肝模型：取阳性鸭血清感染1日龄麻鸭。于孵化当日取200只健康雏鸭，其中195只每只经腿静脉注射100μl阳性鸭血清，5只不处理作为正常对照组。鸭乙肝感染率检测：于感染后第2周静脉采血，PCR法检测DHBV。结果感染DHBV阳性血清的195只鸭有120只阳性，5只正常对照鸭全部阴性。鸭乙肝模型造模成功。选择病毒血清滴度大于10000的60只麻鸭进行试验。 1.5拉米夫定100mg/kg体重和甜菜碱20mg/kg体重配伍组合治疗。将60只阳性鸭分成4组，分组情况如下： 实验分组情况 注：“+”表示加相应的药物，“-”表示不加相应的药物。 于感染后第2周开始治疗，连续治疗8周后半定量PCR法检测鸭乙肝病毒滴度变化情况。 1.6PCR反应：取5μl鸭血清加50μl裂解液，100℃煮沸10min，快速离心后置于冰上，作为模板待用。常规PCR反应，以阳性血清为阳性对照，每次反应共设5个阳性对照，空白对照含有RT-PCR所需的所有成分，但不加模板。 1.7凝胶电泳分析：PCR反应产物用琼脂糖凝胶分离，结果在多功能成像分析系统上进行定量分析。 1.8病理学检查：肝组织常规石腊切片，HE染色，观察肝脏的组织形态学、炎症程度和变性程度。 1.9统计分析所有结果均用SPSS统计软件包进行统计分析，P<0.05判断为差异有显著性。 2、结果 2.1拉米夫定和甜菜碱治疗后，同对照组相比，单一甜菜碱组和单一拉米夫定组肝细胞变性和炎性均明显减轻，而合用组肝细胞变性和炎症同正常对照组相似，说明配伍应用能明显提高病变肝细胞的恢复功能。 2.2拉米夫定和甜菜碱治疗前后鸭体内病毒滴度变化结果见表6。 表6：拉米夫定和甜菜碱治疗对鸭体内乙肝病毒滴度的影响(n＝15，x±SD) 拉米夫定-+-+甜菜碱--++DHBV滴度17867.6±11576.43896.4.2±1108.7**8654.6±2524.81836.8±879.6 注：“+”表示加相应的药物，“-”表示不加相应的药物。 *表示p<0.05；表示p<0.05(同生理盐水组比较)。 结果表明：治疗结束后，单纯拉米夫定治疗组仍有低滴度DHBV，联合甜菜碱治疗后，鸭血清中DHBV滴度进一步下降，抗病毒效果优于单纯拉米夫定治疗组。单纯拉米夫定治疗组DHBV滴度(3896.4.2±1108.7)显著低于生理盐水对照组(17867.6±11576.4)(P<0.01)。联合甜菜碱治疗后，鸭血清中DHBV滴度(1836.8±879.6)进一步下降同正常对照组(2526.3±1022.6)相似，抗病毒效果优于单纯拉米夫定治疗组。 3、结论 3.1拉米夫定和甜菜碱治疗均能明显减轻鸭乙型肝炎的病理改变，两者配伍使用，效果更好。 3.2甜菜碱本身对鸭乙肝病毒也呈一定的抑制作用。 3.3甜菜碱能明显增强拉米夫定对鸭乙肝病毒的抑制效果。 实施例五：甜菜碱配伍拉米夫定抑制体外培养乙型脑炎病毒的实验研究 原理：流行性乙型脑炎病毒做为黄病毒科中一代表性成员，利用流行性乙型脑炎病毒野生株与人肝癌细胞株KN73建立乙脑病毒体外持续性感染模型，并通过病毒抑制实验，观察甜菜碱配伍拉米夫定抑制体外培养乙型脑炎病毒的作用。 1、材料和方法 1.1RPMI1640培养液(sigma)，3％FBS(国产，杭州四季青公司)，24孔细胞培养板(Costar)。甜菜碱(Sigma公司产品)；拉米夫定(葛兰素史克制药有限公司产品)。 1.2细胞与病毒人肝癌细胞株KN73和流行性乙型脑炎病毒株来源于广州进出口检验检疫局中心实验室。 1.3细胞株KN73，以1640加10％胎牛血清37℃5％CO2条件下，每5～7天，采用0.25％胰蛋白酶进行传代。 1.4流行性乙型脑炎病毒持续感染模型流行性乙型脑炎病毒感染KN73细胞，37℃吸附90分钟，更换培养液直到90％细胞出现细胞病变，继续培养残存细胞，待形成单层细胞后进行细胞传代。 1.5应用抗病毒药物进行病毒抑制实验传代、培养持续性感染细胞KN73，形成单层细胞后，在无细胞毒性作用的前提下添加甜菜碱0-20μg/ml和拉米夫定0-1000μg/ml，收集用药后1天细胞培养液及2天后的细胞，应用病毒滴定法检测培养液及细胞内病毒量。 选择合适剂量的甜菜碱5μg/ml和拉米夫定200μg/ml进行配伍试验，每组4孔。实验分组如下： 实验分组情况 注：“+”表示加相应的药物，“-”表示不加相应的药物。 1.6病毒滴度测定方法：采用地鼠肾细胞空斑试验方法。收集不同时期病毒感染细胞上清液及细胞，将细胞在-80℃与室温之间反复冻融3次，因胞膜破裂而使胞内病毒释出。经双抗处理，分别作10-1、10-2、10-3、10-4、10-5......10-9倍稀释，按常规方法接种于敏感细胞。培养3～6天并观察CPE(包括细胞变圆、细胞核固缩和细胞溶解)。按照Reech-Mud的方法测定病毒的半数组织感染量(TCID50)。1％结晶紫溶液染色，计数空斑数，单位：plaqueformingunit(PFU)/ml。 2、结果 2.1甜菜碱和拉米夫定对体外培养流行性乙型脑炎病毒滴度的影响，见表7。 表7：甜菜碱和拉米夫定对体外培养流行性乙型脑炎病毒滴度的影响 结果显示：5-20μg/ml甜菜碱对体外培养流行性乙型脑炎病毒有轻微的抑制作用，而50-1000μg/ml拉米夫定则显示有明显的抑制作用。 2.2拉米夫定和甜菜碱配伍治疗对体外培养上清中流行性乙型脑炎病毒滴度的影响见表8 表8：拉米夫定和甜菜碱配伍对乙型脑炎病毒滴度的影响(n＝4，x±SD) 注：“+”表示加相应的药物，“-”表示不加相应的药物。 ，p<0.05，**，p<0.01，同对照组比较。 拉米夫定和甜菜碱配伍抑制病毒实验结果表明，细胞传代后2天，拉米夫定可非常明显地抑制细胞培养中的乙型脑炎病毒，而甜菜碱可使病毒滴度进一步下降。 3、结论 可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物-甜菜碱可轻微抑制细胞培养中的流行性乙型脑炎病毒，并与拉米夫定有协同抑制作用。 实施例六、甜菜碱和利巴韦林(ribavirin，三氮唑核苷)联合应用对HCV(丙肝病毒)RNA阳性血清感染体外培养的人肝癌细胞系HepG2中HCV复制的影响。 原理：利巴韦林作用机制尚未阐明。它在宿主细胞内经细胞酶的作用转化成单磷酸、双磷酸和三磷酸利巴韦林。单磷酸利巴韦林能竞争性地抑制单磷酸肌苷脱氢酶，减少三磷酸鸟嘌呤核苷酸(GTP)的合成，三磷酸利巴韦林能竞争性地抑制GTP依赖的病毒mRNA帽盖形成，从而抑制多种RNA、DNA病毒的复制。应用丙型肝炎患者的HCVRNA阳性血清感染体外培养的人肝癌细胞系HepG2，观察甜菜碱和利巴韦林对HCV在细胞中复制的影响。 1、材料和方法 1.1材料 1.1.1HCV阳性血清：来自门诊丙型肝炎患者，病程在3个月以上，且未接受抗病毒治疗，既往有输血史，肝功能检查ALT反复异常。逆转录聚合酶链反应(RTPCR)检测血清HCVRNA结果为阳性。 1.1.2细胞株:人肝癌细胞株HepG2购自中国医学科学院细胞所。 1.1.3HCVPCR检测试剂盒：系中山大学达安基因诊断中心产品。RPMI1640为美国Sigma公司产品，逆转录酶(MMLV)为美国Promega公司产品，TaqDNA聚合酶和dNTP为日本宝生物公司产品。HCVRNA荧光定量PCR检测试剂盒，由广州华银医药科技有限公司生产。 1.1.4注射用利巴韦林(ribavirin，三氮唑核苷)，0.25g，5ml，由浙江亚太药业股份有限公司生产。甜菜碱(Sigma公司产品)。 1.2实验方法 1.2.1细胞培养：用含10％小牛血清的RPMI1640培养基，在37℃5％CO2条件下培养HepG2细胞，每隔3d换液、传代一次。 1.2.2HCV体外感染HepG2细胞：用1×105HepG2细胞培养传代，细胞长至满80％，且生长状态良好时，加入HCV阳性血清(感染血清终浓度为10％)，轻轻摇匀，继续培养。并分别于感染后第2、4、6天收集部分细胞，吸取培养上清后，用1640液洗涤5次，025％胰蛋白酶消化制成细胞悬液，1000r/min离心5min，弃上清，用PBS离心洗涤5次后，-20℃冰箱冻存待检测。 1.2.3RTPCR检测培养细胞HCVRNA：采用中山大学达安基因诊断中心提供的HCVRNA检测试剂盒，操作按说明书进行。以试剂盒中阳性血清作为阳性对照。当培养细胞中检测到HCVRNA后进行后续试验。 1.2.4甜菜碱和拉米夫定对培养中HepG2细胞HCVRNA的影响。 HCV感染的HepG2细胞接种于含10％小牛血清的1640培养基中，长满培养瓶后，转接种于24孔培养板，浓度1×105个细胞/ml，每孔500μl.在5％二氧化碳浓度下37℃培养。在接种24小时后换用含药培养液，每种药物浓度均加4孔，实验分组如下： A不同浓度的甜菜碱(0，0.5，1，2，5，10μg/ml)和 不同浓度的利巴韦林(0，100，200，500，1000，2000μg/ml)，分别加入到培养基中，设阴性对照组。 B选取适合浓度的利巴韦林(500μg/ml)和适合浓度的甜菜碱(5μg/ml)，分别配伍组合加入培养基中，设阴性对照组。 每天换相同的培养液一次，继续培养3天终止试验。 1.2.5HCVRNA分别用荧光定量RTPCR方法检测，操作按说明书进行。细胞HCVRNA量用106cps(拷贝数)/孔表示。用下列公式分别计算抑制率：抑制率＝(对照孔的HCVRNA含量-实验孔HCVRNA含量)/对照孔HCVRNA含量×100％。 1.2.6MTT(四甲基偶氮唑盐)法检测细胞存活率，参见文献(邹清雁，等。乳猪脑提取物和脑活素对培养中胎鼠大脑皮层神经元的影响。天津医药，1994，11(4)：661-664)。计算存活细胞的百分比。细胞存活率＝实验孔OD值/对照孔OD值。 2、结果 2.1HCV感染HepG细胞的特性实验发现，细胞感染后第4天，其细胞液中即可测到HCVRNA。 2.2药物对细胞中HCVRNA和细胞存活的影响 对HepG细胞中HCVRNA滴度和细胞存活的影响见表9。结果表明：利巴韦林在100μg/ml以上浓度时对病毒抗原的分泌可达有效的抑制作用，且对细胞活性没有明显的毒副作用。而甜菜碱在1μg/ml以内对细胞的增殖有促进作用，但对病毒RNA滴度影响不明显。因此我们选用利巴韦林(500μg/ml)和甜菜碱(5μg/ml)做为配伍组合进行协同抑制试验。 表9：药物对HepG细胞中病毒RNA含量和细胞存活的影响(n＝4) 2.3药物的协同抑制作用 我们选用利巴韦林(500μg/ml)和甜菜碱(5μg/ml)做为配伍组合进行协同抑制试验，取药物作用后第3天的细胞，进行RNA抽提和RNA定量测定，结果见表10。 表10：药物对HepG2细胞丙肝病毒的协同抑制作用(n＝6，x±SD) 注：“+”表示加相应的药物，“-”表示不加相应的药物。 ，p<0.05，，p<0.01，同对照组比较。 结果表明，甜菜碱与利巴韦林相配伍，对丙肝病毒显示明显的协同抑制作用。 3、结论 3.1利巴韦林在1000μg/ml以内时对细胞活性没有明显的抑制作用，而甜菜碱在1μg/ml以内时对细胞生长有轻微的促进作用，至10μg/ml才显示出有轻微的促进作用。 3.2利巴韦林在100μg/ml时对细胞内丙肝病毒即显示有抑制作用，IC50为：777.3μg/ml。而甜菜碱在10μg/ml以内对细胞内的丙肝病毒未显示有明显的抑制作用。 3.3利巴韦林(500μg/ml)和甜菜碱(5μg/ml)做为配伍组合，对病毒RNA的量显示有明显的协同抑制作用。其机理与细胞内甲基化作用有关，甜菜碱能恢复细胞内STAT1的甲基化和改进α-干扰素的信号传导。 实施例七：甜菜碱和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床试验研究 一、临床研究计划 1.目的意义在对照的条件下详细观察可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物的疗效、有效剂量、适应症和不良反应。 2.病例选择 拟临床验证50-100例。男、女各半，主要为HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，受试病例必须符合以下条件： 2.1诊断明确：HBeAg阳性慢性乙型肝炎，参考2000年《病毒性肝炎防治方案》和2005年《慢性乙型肝炎防指南》。 诊断标准：具备以下6项中5项者纳入观察范围：1、年龄18～65岁；2、HBsAg阳性>6个月；3、血清HBV-DNA>10＾5copies/ml；4、HBeAg阳性和抗HBe阴性；5、血清ALT持续或反复升高；6、肝组织学检查有肝炎病变。 2.2能随诊一年者。 2.3无心、肾、内分泌，明显造血系统疾患及其它影响药物评价因素者。 2.4一般选择住院病人，也可选择部分门诊病人，但均须满足试验设计中的各项要求。 2.5排除标准： HIV、抗HIV和抗HCV阳性者；结缔组织病、甲状腺疾病、抑郁症患者；严重肝、肾功能不全患者，患严重心脏病患者、癌症及其他严重疾病患者；正在应用其它治疗肝炎药物和可能影响本品疗效观察的患者。有药物过敏史或不能耐受者。孕妇、哺乳期的妇女和儿童。研究医师认为有任何不适合入选者。 3.试验过程中病例淘汰标准： 3.1试验过程中发现不符合病例选择标准者。 3.2用药过程中无不良反应，因其它原因中断治疗者。 3.3用药过程中，因非药物因素而患其它疾病(如肺炎、肾炎等)而中止治疗。 3.4试验期间未按本方案要求服药，依从性差。 4.实验组和对照组设置 4.1采用随机分组，方法如下： 4.1.1临床诊断一致 4.1.2年龄一致：年龄相差不超过10岁 4.1.3性别一致 4.2以拉米夫定治疗50例作为阳性药物对照组。实验组50-150例，在拉米夫定治疗的基础上加用可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物(甜菜碱或其它可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物，如蛋氨酸等)。 5.药物剂量、疗程及给药方法 5.1一般治疗：合理饮食，建议低盐饮食。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗。 5.2治疗组：可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物，每次0.3g，每日3次，和常规拉米夫定治疗，第一疗程为12个月。部份病例必要时可继续进行第二疗程，剂量根据第一疗程的情况加大1-4倍剂量，时间为12个月。 5.3对照组：常规拉米夫定治疗，每一疗程12个月，可观察1-2个疗程。 治疗期间不得任意加用其它药物(如其它临床研究用药，保肝降酶药、降血脂药和激等)，原则上用可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物，若治疗1个月以上，病情改善不明显，且出现病情加重时，可改用其它治疗用药。统计时按无效病例总结。 6.结果观察与记录 6.1症状：乏力、纳差、疼痛、腹胀、恶心、呕吐、低热、关节疼、齿龈出血、鼻衄等。治疗前症状有、无以十、-表示，治疗后症状消失、减轻、不变、加重以“-、±、+、++”表示。于治疗前、治疗期间每周、治疗结束、治疗结束后3个月分别观察和记录一次。临床症状严重程度以0-3分计，其标准如下：0分，无症状；1分，轻度，稍加注意感到有症状；2分，中度，自觉有症状但不影响工作；3分，明显影响工作和生活。 6.2体征：肝、脾肿大，蜘蛛痣等观察和记录时间同上。 6.3心、肝、肺、肾等各重要脏器功能：血清丙氨酸转氨酶(sALT)、血清天门冬氨酸转氨酶(sAST)、碱性磷酸酶、胆红素、甲胎蛋白(AFP)、血清总蛋白、白蛋白、球蛋白于治疗前，治疗期间每月，治疗结束、治疗结束后3个月各检测一次。 6.4HBV血清学标志，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM，于治疗前、治疗期间每月、治疗结束后3、6、9、12个月各检测一次。 6.5HBVDNA定性和定量、基因型和变异检测 7.疗效判定：主要观察指标：肝功能指标、病原学指标的联合应答(HBsAg、HBeAg阴转率，HBVDNA<105拷贝/ml和ALT复常)。 疗效标准：治疗应答 (一)单项应答 1.病毒学应答：指血清HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，或较基线下降≥2log10。 2.血清学应答：指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3.生化学应答：指血清ALT和AST恢复正常。 (二)时间顺序应答 1.初始或早期应答：治疗12周时的应答。 2.治疗结束时应答：治疗结束时应答。 3.持久应答：治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变，无复发。 4.维持应答：在抗病毒治疗期间表现为HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，或ALT正常。 5.反弹：达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 6.复发：达到了治疗结束时应答，但停药后HBVDNA重新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 (三)联合应答 1.完全应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出(PCR法)。 2.部分应答：介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常，HBVDNA<105拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。 3.无应答：未达到以上应答者。 二、临床研究初步结论 1、资料与方法 1.1研究对象：选择56例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，均系2004年10月～2006年8月住院和部分门诊患者。诊断及临床分型标准符合2000年9月第十次全国病毒性肝炎会议修订标准。其中，男32例，女24例，平均年龄33岁。肝炎病程6月-3年，平均1.2年，HBsAg、HBeAg和HBcAb均阳性；肝功能检查ALT65U/L-276U/L，总胆红素升高20.5μmol/L-291.6μmol/L，白蛋白降低23.2-39.5g/L。两组在治疗前进行配对比较，类似者随机分别列入实验组和对照组。 1.2药物：拉米夫定，葛兰素史克制药有限公司产品。可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物(合甜菜碱、B2、B6、B12和叶酸)胶囊，自制。 1.3治疗分组试验组：可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物胶囊0.3g/次，一天三次口服；拉米夫定片，100mg/次，一天一次口服，12个月为一疗程。对照组：单用拉米夫定，疗程同治疗组。 1.4实验室检查：血清ALT按赖氏法。HBsAg和HBeAg定量分析：采用全自动快速微量子酶免分析系统，仪器和试剂均为美国雅培公司产品。HBVDNA定量检测：采用定量聚合酶链反应(PCR)检测，AG—9600荧光DNA分析检测仪由美国Biotronics公司生产。 1.5统计学处理：采用SPSS统计软件对数据进行卡方检验或方差检验。 2、结果 2.1症状与体征脾肿大治疗组中4例恢复正常，其余变化不大。其他症状和体征治疗组与对照组改善情况无显著性差别。 2.2可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物对乙肝患者血清肝生化指标的影响 可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物对乙肝患者治疗1年中ALT、AST、ALP、血清白蛋白和胆红素的影响，结果见表11。实验组和对照组肝功能在治疗1年后基本均恢复正常，因些无法统计和比较转阴率，但肝功能恢复速度在两者间有明显的差别。 表11：可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物治疗1年中对乙肝患者肝脏生化指标的影响(n＝28，x±SD) *表示p<0.05；表示P<0.01(两组间相应数据比较) +，p<0.05；++p<0.01同治疗前比较 可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物在促进肝功能(ALT和AST)恢复时，其速度明显快于对照组。对一些顽固性黄疸病人，可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物的降黄疸效果也很明显，尤其是对肝炎患者促进肝细胞白蛋白的合成效果好。 2.3可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物对乙肝患者病毒病原学指标的影响结果见表12。 表12：可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物对乙肝患者病原学指标的影响(n＝28，x±SD) *表示p<0.05；**表示P<0.01(同对照组比较)。 结果表明：可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物可明显提高拉米夫定的HBeAg阴转率和血清转换率以及HBVDNA阴转率。 3、结论 3.1可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物通过保护肝细胞和明显促进肝细胞白蛋白合成，可以加快肝细胞功能的恢复。 3.2同拉米夫定合用可明显提高其抗乙肝病毒的效果。 由于流感病毒、禽流感病毒也可用本发明所述的干扰素类化合物、核苷类似物化合物等抗病毒化合物来治疗，通过与实施例一至七类似的实验验证，也取得很好的效果，表明本发明所述的可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物也可用于制备治疗流感或禽流感的药，可明显提高干扰素类化合物、核苷类似物化合物等抗病毒化合物的治疗效果。 实施例八：利用甜菜碱为主料，可以制成注射剂、粉针剂、胶囊剂和片剂。可做成口服或注射药物治疗有关病毒性疾病。 1、注射剂配方： 甜菜碱1-10份+蒸馏水(注射用水)90-99份(1％-10％)，用1mol/LHCl调pH至7.0，做成1ml至100ml注射液。优选10％的甜菜碱做成2ml注射液。 2、粉针剂配方： 甜菜碱1-10份+蒸馏水(注射用水)90-99份(1％-10％)，优选10％浓度，用1mol/LHCl调pH至7.0，加甘露醇使甘露醇的最终浓度为4％，以2-20ml量(优选2ml)加入至瓶中，冷冻干燥备用。 3、胶囊剂配方： 甜菜碱3份，微晶纤维素0-1份，淀粉0-0.5份，装0号或2号胶囊，使胶囊含甜菜碱最终量为0.1g/粒或0.3g/粒。本配方对胶囊大小和装量不作限定。 4、片剂配方： 甜菜碱3份，微晶纤维素0-1份，可压性淀粉0-2份，做成0.1g-1g的片型，使每片含甜菜碱最终量为0.1g/片-0.5g/片。本配方对片型、片剂包衣、大小和装量不作限定。 5、口服液配方： 甜菜碱1-10份，甜蜜素适量，香精(柠檬香型、玫瑰香型适量)+蒸馏水(注射用水)调甜菜碱浓度为(1％-10％)，进行口感调试。优选3％的甜菜碱做成10ml口服液。 6、咀嚼片配方： 甜菜碱80-90份，甜味剂为600-680份，矫味剂为10-14份，香精为3-5份，色素为6-6.5份，润滑剂为10-14份，粘合剂适量。口感调试。 实施例九：利用甜菜碱为主料，配以多种维生素及辅料参考实施例八的方法可以制成口服液，胶囊剂，或口服片或咀嚼片(也可做成食品或保健食品)。 最优配方：甜菜碱500份，VB1为10份，VB2为20份，VB6为50份，VB12为2份，VE为100份，VA为5份，VC为50份，烟酸50份，生物素0.3份，泛酸1份，叶酸2份；微量元素适量。 选择配方：可以甜菜碱为主料任选上述二-十数种组合而成，组合的量可随要求而变，如甜菜碱可为10-500份，VB1可为0-50份，VE可为0-200份等。 实施例十：利用甜菜碱、叶酸和维生素B12为主料，配以多种维生素及辅料参考实施例八的方法可以制成口服液，胶囊剂，或口服片或咀嚼片(可做成食品或保健食品)。 最优配方：甜菜碱500份，叶酸10份，维生素B12为1份 加VB1：10份，VB2:20份，VB6：50份，VE：100份，VA：5份，VC：50份，烟酸：50份，生物素：0.3份，泛酸：1份；微量元素适量。 选择配方：可以甜菜碱、叶酸和维生素B12为主料任选上述二-十数种组合而成，组合的量可随要求而变，如甜菜碱可为10-500份，VB1可为0-50份，VE可为0-200份等。 实施例十一：利用甜菜碱为主料，配以抗病毒药(核苷类似物如拉米夫定)及辅料可以制成胶囊剂和片剂。可做成口服药物治疗有关病毒性疾病。 1、胶囊剂配方： 甜菜碱：500份，拉米夫定：100份，微晶纤维素0-100份，淀粉0-50份，装0号或2号胶囊，使胶囊含甜菜碱最终量为0.1g/粒或0.3g/粒，拉米夫定量为0.02g/粒或0.06g/粒。本配方对胶囊大小和装量不作限定。 2、片剂配方 甜菜碱：500份，拉米夫定：100份，可压性淀粉0-200份，做成0.1g-1g的片型，使每片含甜菜碱最终量为0.1g/片-0.5g/片，拉米夫定最终量为0.02g/片-0.10g/片。本配方对片型、片剂包衣、大小和装量不作限定。 实施例十二：利用甜菜碱、叶酸和维生素B12为主料，配以抗病毒药(核苷类似物如拉米夫定)及辅料可以制成胶囊剂和片剂。可做成口服药物治疗有关病毒性疾病。 1、胶囊剂配方： 甜菜碱：500份，叶酸：10份，维生素B12：1份，拉米夫定：100份，微晶纤维素0-100份，淀粉0-50份，装0号或2号胶囊，使胶囊含甜菜碱最终量为0.1g/粒或0.3g/粒，拉米夫定量为0.02g/粒或0.06g/粒。本配方对胶囊大小和装量不作限定。 2、片剂配方 甜菜碱：500份，叶酸：10份，维生素B12：1份，拉米夫定：100份，可压性淀粉0-200份，做成0.1g-1g的片型，使每片含甜菜碱最终量为0.1g/片-0.5g/片，拉米夫定最终量为0.02g/片-0.10g/片。本配方对片型、片剂包衣、大小和装量不作限定。 实施例十三：利用甜菜碱为主料，配以干扰素可以制成注射剂和粉针剂。可做成注射药物治疗有关病毒性疾病。 1、注射剂配方： 甜菜碱：0.1-1.0g 干扰素：5.0-50.0MU 蒸馏水(注射用水):2-20ml，用1mol/LHCl调pH至7.0，做成2-20ml注射液。优选2ml注射液。 2、粉针剂配方： 甜菜碱：0.1-1.0g 干扰素：5.0-50.0MU 蒸馏水(注射用水):2-20ml，用1mol/LHCl调pH至7.0，加甘露醇使甘露醇的最终浓度为4％，以2-20ml量(优选2ml)加入至瓶中，冷冻干燥备用。16D;广东省广州市广州高新技术产业开发区广州科学城广州国际企业孵化器A区A502号CN200610036845.1邹清雁;张晓元;李远友;李公信;王尚武;丁先风可提供活性甲基或参与甲基转移的化合物作为制备治疗病毒性疾病的药的应用。有效CN101116670ACN101116670B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制中国药科大学A61K31/7056;A61K31/352;A61P31/16;A61P31/12;A61P11/0084(南京)本发明涉及一种协同抗病毒的药物组合物，该组合物含有２０∶１－１∶１０重量比的黄芩素和利巴韦林。该组合物不仅具有耐药性低、副作用和不良反应少等优点，而且还有抑制病毒复制的作用，其在防治流感病毒方面具有独特的优势和广阔的发展前景。201101262011052520121128CN1606979A,2005.04.20,;CN101879218A,2010.11.10,A61K31/70561.一种协同抗病毒的药物组合物，其活性成分由重量比为8∶1-2∶1的黄芩素和利巴韦林组成。 2.权利要求1的药物组合物在制备治疗流感病毒感染性疾病药物中的应用。 3.权利要求2的应用，其中流感病毒感染性疾病是病毒性肺炎或支气管炎。一种具有抗病毒作用的药物组合物 技术领域 本发明涉及协同抗病毒的药物组合物。具体来说，该药物组合物含有黄芩素和利巴韦林。 背景技术 流行性感冒病毒(Influenzavirus)简称流感病毒，是流行性感冒的病原体，属正粘病毒 科(Orthomyxoviridae)，系单负链RNA病毒。病毒呈球形或丝状，有包膜。球状病毒颗粒直 径为80～200nm，丝状长短不一，可达数微米。流感病毒的结构由内至外依次分为3个部分： 核心、基质蛋白和包膜。 据核蛋白(N)与基质蛋白(M)的抗原性不同，流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C) 型。甲型流感病毒根据HA和NA抗原性不同又分为若干亚型，其中HA抗原共有16个亚型 (H1～H16)，NA抗原共有9个亚型(N1～N9)，毒株亚型按如下顺序表示：型/分离地点/编 号/分离年份。 甲型流感病毒可在人、禽、猪、马等种群中传播；乙型流感病毒仅有人类中传染；丙型 流感病毒在人、猪中传播。回顾流感的流行历史，造成大流行的主要是甲型流感病毒，乙型 也曾有局部流行，丙型流感病毒很少流行。1957～1961年以H2N2亚型流感病毒所致流感较 多，1968～1957年以H3N2亚型为主要流行株，而1977～1983年则H1N1亚型和H3N2亚型 皆有流行。近来肆虐的禽流感主要是H5N1型，源起墨西哥的流感为H1N1型。 流感病毒的最大特点是抗原变异性，而这种变异性能够引起传播力的变化。其中甲型抗 原变异性最强，经常发生小的变异，称为“抗原漂移”。当流感病毒发生大的变异或亚型转 变时，称为“抗原转移”。大约每隔10年甲型流感病毒的HA就要发生一次变异，大约每隔 30～40年甲型流感病毒的HA和NA就会同时发生大变异，而这种变异往往会带来一次流感 的世界大流行。 目前，正式上市的抗流感药物大体分为两类：以20世纪60年代中期发现的金刚烷胺 (amantadine)为代表的离子通道阻断剂；以达菲(oseltamivir)为代表的NA抑制剂。另外， 以流感病毒复制过程的不同环节为靶点，还有一些药物正处于实验室研究或临床试验阶段。 呼吸道合胞病毒(Respiratorysyncytialvirus，RSV)是世界上引起婴幼儿、儿童、老年 人及免疫缺陷人群严重下呼吸道感染的主要病原体，同时也是诱发婴儿哮喘的危险性因素， 可引起间质性肺炎及毛细支气管炎等下呼吸道疾病，病情进展快，喘憋严重，易合并心力衰 竭、呼吸衰竭，甚至发生死亡等严重后果。RSV所导致的肺炎临床表现重，病死率高。尽管 如此，到目前为止仍无安全、有效的疫苗批准上市。 RSV是一种有包膜的单股负链RNA病毒，属于副粘病毒科，肺炎病毒属。RSV基因组 有15222个核苷酸，主要编码10个不同蛋白的基因，其中有三个跨膜蛋白(G、F和SH)、 两个基质蛋白(M和M2)、三个核衣壳蛋白(N、P和L)以及两个非结构蛋白(NS1和NS2)。 跨膜糖蛋白G和F是RSV的2个主要保护性抗原。根据G蛋白氨基酸序列的不同，可将RSV 分为A和B两个亚型。 目前，仍缺乏对呼吸道合胞病毒肺炎的特异性治疗，主要是对症和支持治疗。主要治疗 药物是利巴韦林(病毒唑)，是美国FDA唯一批准用于治疗呼吸道合胞病毒高危患者的药物。 但综合疗效不满意，且副作用较多，很大程度上限制了其临床应用。 腺病毒(Adenovirus)是从手术切除的扁桃体组织中分离得到的一种DNA病毒，主要在 核内繁殖，经常引起人上呼吸道和眼部上皮细胞感染。腺病毒是一种普通的机会性病原体， 长期存在于人群中，而且免疫功能低下的病人感染腺病毒的机率较大。在居住密集的人群中 容易引起急性发热性呼吸道疾病的暴发流行。 根据宿主范围的不同，腺病毒分为哺乳动物腺病毒属(Mastadenovirus)和禽类腺病毒属 (Aviadenovirus)。人腺病毒(Humanadenoviruses，HAdV)属于腺病毒科(Adenoviridae)， 根据免疫学、生物学、生物化学特性的不同，可将其分为A～G7个亚种，共有52个血清型， 且不同的血清型有不同的器官亲和性，并引起相应的临床表现。目前没有正式的药物用于抗 腺病毒感染的治疗，只有几种抗病毒药物如更昔洛韦，阿糖腺苷，病毒唑等用于一些病例和 群体的研究。 黄芩素，5，6，7-3-羟基-黄酮，分子式为C15H10O5，分子量为270.24。黄芩素具有抗病毒、 抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗过敏、抗氧化、抗凝血、降血压及免疫调节等多种功能。大量研究 结果显示，黄芩素对人类免疫缺陷病毒(HIV)、人巨细胞病毒(HCMV)、呼吸道合胞病毒 (RSV)、腺病毒(Adv3、Adv7)、疱疹病毒(HSV21、HSV22)、柯萨奇B族病毒(CoxB3、 CoxB4、CoxB5)等多种病毒具有抑制作用。对其抗病毒药理作用及机制的研究表明，黄芩 素主要通过阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等 多种方式抑制病毒复制。 黄芩素抗免疫缺陷病毒的活性在1989年已有报道。黄芩素体外可抑制HIV-1逆转录酶从 而在细胞培养中抑制HIV-1，并诱使感染HIV的细胞发生凋亡。静滴可使AIDS病人P24抗 原下降，T4淋巴细胞上升。赵晶研究证实黄芩素6位羟基为抑制HIV逆转录酶活性所必需。 黄芩素HIV-RT的IC50为10.26μg/ml，黄芩苷抑制HIV-RT的IC50为65.88μg/ml，黄芩素抑 制HIV-RT活性及细胞毒性均强于黄芩苷，但两种化合物治疗指数相近。 黄芩素抗人巨细胞病毒(HCMV)的主要可能是在早期阻断HCMV的感染。EversDL 等研究发现黄芩素是HCMV的有效阻滞剂(IC50＝0.4～1.2mg/ml)，它能够显著降低HCMV 早期和晚期的蛋白质水平，并能抑制病毒DNA的合成。黄芩素在病毒浓缩物的预培养中并 不能阻断HCMV的复制，这个现象提示，黄芩素的抗病毒作用不是直接灭活病毒颗粒，而是 在功能上阻断表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性，及HCMV的核易位。 黄芩素和利巴韦林单独使用对抗病毒的药理作用的研究报道很多，而由这两种药物组成 的复方制剂未有抗病毒的药理作用见于报道，包括抗流感病毒的作用。 发明内容 本发明针对不足，提出一种抗病毒的药物组合物，能有效地预防和治疗由流感病毒、呼 吸道合胞病毒或腺病毒等引起的呼吸道感染性疾病，如病毒性肺炎、支气管炎等引起的感冒， 且经过常规加工直接或间接加入药学上可接受的辅料即可制成各种剂型。 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种抗病毒的药物组合物，通常在 重量比为20∶1-1∶10的范围内选择，优选为10∶1-1∶5，更优选为8∶1-2∶1。按比例称取上述成分， 混匀即可。还可通过常规的操作手段，向药物组合物中直接或间接加入药学上可接受的辅料 即可制成各种剂型，如：胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、口服液、糖浆、口崩片、含 漱液、细粒剂、粉末、或者注射剂。 黄芩素 唇形科植物黄芩(SeutellariabaiealensisGeogri)是我国的传统中药，性寒、味苦，具有 清热泻火、解毒、止血、安胎等功效，在临床上常用于治疗上呼吸感染、泌尿系统感染、菌 痢、肝炎、高血压等疾病。黄芩的有效成份是黄酮类化合物，主要有黄芩素(Baicalein)、黄 芩苷(Baicalin)，此外还有汉黄芩素(Wogonin)、汉黄芩苷(Wogonoside)和黄芩新素 (Neobaicalein)等。 黄芩素，5，6，7-3-羟基-黄酮，分子式为C15H10O5，分子量为270.24。具有抗病毒、抗菌、 抗炎、抗肿瘤、抗过敏、抗氧化、抗凝血、降血压及免疫调节等多种功能。 (1)抗病毒：大量研究结果显示，黄芩素对人类免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒、呼吸道 合胞病毒、腺病毒、疱疹病毒、柯萨奇B族病毒等多种病毒具有抑制作用。黄芩素主要通过 阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等多种方式抑 制病毒复制。 (2)抗菌：黄芩素对尖孢镰刀菌和白色念珠菌具有抑制作用，最小抑制浓度(MIC)分 别为0.112mg/ml和0.264mg/ml。黄芩素对酵母菌有较强的抑制作用，相同条件下，对脚癣 和丝状半知菌无抑制作用；对产生腋臭和脚气的某种特定菌群，如：固着微球菌、表皮葡糖 球菌、人葡糖球菌和干燥棒状杆菌有抑制作用，其抑菌效果与7位的羟基有关。 (3)抗炎：黄芩素通过抑制组胺释放、抗花生四烯酸代谢、抑制血管通透性等作用实现 抗炎症反应。黄芩素对大鼠血小板花生四烯酸代谢中环氧酶与脂氧酶均有抑制作用，这就抑 制了PGE2和白三烯B4/C4等炎性介质的生物合成，通过抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶- 细胞溶质的磷脂酶A2通道(MAPK-cPLA2)来减少花生四烯酸的释放。 (4)抗肿瘤：黄芩素可诱导多种癌细胞和肿瘤细胞的凋亡，其作用机制为：①作用于凋 亡相关的基因和蛋白。②BAI通过线粒体途径阻断细胞增殖并诱导细胞凋亡：黄芩素抑制 HepG2细胞生长周期的S相，使线粒体跨膜电位降低及细胞膜完整性破坏和DNA碎片的增 加。③黄芩素通过抑制IκB-α的磷酸化，减少IL-6和XIAP基因表达和Caspase-9、Caspase-3 的激活，对骨髓瘤细胞发挥抗增殖作用，特别是对不成熟的MPC-1-骨髓瘤细胞有抑制作用。 ④通过特异性抑制12-LOX发挥其抗癌、抗肿瘤活性：大量血小板型12-LOX在许多肿瘤组 织，如：乳腺癌、结肠癌、肾细胞癌和前列腺癌中及多种癌细胞株中都过度表达，调节许多 癌细胞的生长和存活。⑤通过抑制环氧酶-2抑制癌细胞增殖。 (5)清除自由基和抗氧化作用：黄芩素可以清除自由基，预防诸如氢过氧化酶、超氧化 物阴离子等氧自由基引起的成纤维细胞损伤。可通过形成铁螯合物抑制抗坏血酸诱导的大鼠 肝微粒体脂质过氧化物酶。10μmol/l黄芩素可有效抑制Fe2+-VitC、NAPH或NADPH诱导的 大鼠脑皮质线粒体脂质过氧化，使细胞免受H2O2诱导的损伤。 (6)抗凝血：黄芩素可抑制胶原诱导的血小板聚集作用，凝血酶诱导的纤维蛋白原转化 为纤维蛋白，对花生四烯酸诱导的血小板聚集也有抑制作用，并防止由内毒素诱导的弥散性 血管内凝血(DIC)及大鼠血小板和纤维蛋白原的减少，能抑制凝血酶及凝血酶受体紧张肽 诱导的PAI-1的生成，其机制可能是降低了Ca2+的升高。 (7)其它：黄芩素还有利胆、利尿、降血脂、治疗急性胰腺炎，抑制3T3-L1小鼠前脂 肪细胞向脂肪细胞分化，以及抑制脂肪酸合成酶等作用。 利巴韦林 利巴韦林(ribavirin)，化学名称为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺，别名病 毒唑、三氮唑核苷、新博林颗粒、RTC、Virazole、RBV，是鸟苷次黄嘌呤核苷类似物。分子 式为C8H12N4O5，相对分子量为244.21，熔点为174～176℃，为白色结晶性粉末，无臭、无味， 易溶于水(大于10g/100mL，19℃)，微溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。 适应症：抗病毒药。用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。 附图说明 图1黄芩素和利巴韦林对甲型流感病毒A/FM/1/47(H1N1)感染MDCK细胞的细胞存活率的 影响 具体实施方式 为验证本发明的可靠性，进行了三项抗病毒试验。 实施例1：黄芩素和利巴韦林对甲型流感病毒A/FM/1/47(H1N1)感染小鼠(♀)死亡保 护率的影响 实验采用17～19g的ICR雌性小鼠，随机分为7组，设为正常对照组、病毒对照组、利 巴韦林组50mg/kg/d和黄芩素组400mg/kg/d，样品低剂量组150mg/kg/d(黄芩素/利巴韦林 ＝2∶1，重量比)、样品中剂量组250mg/kg/d(黄芩素/利巴韦林＝4∶1，重量比)、样品高剂量组 450mg/kg/d(黄芩素/利巴韦林＝8∶1，重量比)。适应性培养2天后，开始实验。除正常对照 组以外，其它各组小鼠用乙醚轻度麻醉，鼻腔内接种相当于8LD50的含流感病毒的鸡胚尿囊 液50μl/只，各给药组于病毒感染前24h首次灌胃给药，感染当天感染1h灌胃给药，以后每 日1次，1次0.2ml，共给药5天。病毒对照组及正常对照组同法给予0.2ml羧甲基纤维素钠 (0.5％CMC-Na)。小鼠感染病毒后，连续14d观察生存状态，记录死亡数、死亡时间，计 算死亡保护率和平均存活时间。 实验结果(表1)表明，利巴韦林50mg/kg/d对小鼠的死亡保护率达50％；黄芩素400 mg/kg/d对小鼠的死亡保护率达20％；与病毒对照组相比，给予不同配比的黄芩素和利巴韦 林，能有效降低流感病毒感染小鼠的死亡率，提高小鼠的死亡保护率(P＜0.001)，延长存活 时间。在黄芩素和利巴韦林的不同配比中，其中样品高剂量组450mg/kg/d的作用效果较佳， 死亡保护率达100％，优于单独使用的黄芩素组和利巴韦林组。在黄芩素和利巴韦林的不同配 比中，各配比组均对小鼠的体重有一定的保护作用，小鼠体重下降减少。 表1黄芩素和利巴韦林对甲型流感病毒A/FM/1/47(H1N1)感染小鼠(♀)死亡保护率的 影响 注：与病毒对照组比较，*，P＜0.05，，P＜0.01，*，P＜0.001。 实施例2：黄芩素和利巴韦林对甲型流感病毒A/FM/1/47(H1N1)感染小鼠(♀)肺炎保 护的影响 试验动物与正常对照组、病毒对照组和样品组同上一试验。各给药组于病毒感染前24h 首次灌胃给药，感染当天感染1h灌胃给药，以后每日1次，1次0.2ml，共给药5天。病毒 对照组及正常对照组同法给予0.2ml羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)。小鼠感染病毒后，第 5天禁食禁水8h，小鼠称重，摘除眼球放血致死，取出全肺，干净滤纸擦拭干净，称重。计 算肺指数及肺指数抑制率，按表2所示评分标准对鼠肺评分。 表2肺部病变积分标准 试验结果(表3)表明，给予不同配比的黄芩素和利巴韦林均能一定程度抑制肺指数， 病变状况有所减轻，肺评分减少。与利巴韦林单剂量给药组相比，给予不同配比的黄芩素和 利巴韦林对肺指数抑制率明显提高，其中样品高剂量组450mg/kg/d达53.52％。正常对照组 肺组织均呈正常形态。支气管腔内无渗出物，黏膜上皮无变性坏死脱落，管壁及其周围组织 无炎细胞浸润；肺泡间隔未增厚，无炎细胞浸润，肺泡腔内无渗出物。而病毒对照组肺组织 均呈中至重度支气管炎及间质性肺炎。表现为支气管上皮细胞变性、坏死，腔内见少量的坏 死细胞及渗出物。病变支气管壁及其周围肺组织结构尚清，有淋巴细胞、嗜中性粒细胞浸润。 肺泡壁普遍增厚，其内血管扩张，并有多少不等的上述炎细胞浸润。随着给药剂量增加，病 变状况有所减轻，表现为肺评分减小，各给药组具有抗病毒所致肺部感染疾病的作用。其中 样品高剂量组450mg/kg/d形态与正常对照组接近，不同配比组形态好于单独用药组。 表3黄芩素和利巴韦林对甲型流感病毒A/FM/1/47(H1N1)感染小鼠(♀)肺炎保护的影响 注：与病毒对照组比较，*，P＜0.05，，P＜0.01，*，P＜0.001。 实施例3：根据细胞毒性实验结果，实验设正常对照组、病毒对照组、利巴韦林组25、 12.5、6.25μg/ml和黄芩素组0.25、0.125μg/ml以及各联合用药组。MDCK细胞按5×104/ml 浓度接种96孔培养板，每孔100μl，置37℃5％CO2培养箱中培养24h形成细胞单层后， 将培养液弃去。加入100TCID50流感病毒A/FM1/1/47(H1N1)感染细胞，37℃孵育1h，待病 毒吸附后，除去病毒液，向细胞中加入100μl细胞维持液稀释的各给药组，每一浓度接种3 个复孔。细胞于37℃5％二氧化碳培养箱中培养2～3天，逐日观察CPE，弃上清后，加入100 μl10％甲醛固定，0.1％(w/v)结晶紫染色15min，570nm测定吸光度。通过MacSynergyII 软件，得到药物相互作用的情况。 试验结果表明，联合用药组体外均一定程度表现出良好的CPE抑制(表4)，对受到感染 的细胞提供保护，协同/拮抗容量为225.46，显示出较强的协同抗病毒活性，其中利巴韦林25 μg/ml与黄芩素0.25μg/ml联合用药组作用效果较佳，协同作用最强(附图1)。 表4黄芩素和利巴韦林对甲型流感病毒A/FM/1/47(H1N1)感染MDCK细胞的细胞存活率影 响(OD570)16D江苏省南京市江宁区龙眠大道639号CN201110027483.0周长林;窦洁;陈莉莉;王慧;周伟东一种协同抗病毒的药物组合物，含有重量比为２０∶１－１∶１０的（ａ）黄芩素；（ｂ）利巴韦林。有效CN102068452ACN102068452B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉里德科学公司A61K31/706;C07H7/06;C07H21/04;A61P31/16刘晓东US(美国)本发明提供了通过施用其中R2是卤素的式I的核苷、核苷磷酸酯及其前药来治疗正黏病毒科病毒感染的方法。所提供的化合物、组合物和方法特别用于治疗人流感病毒感染。2011091220130612中国国际贸易促进委员会专利商标事务所A61K31/7061.一种用于治疗有相应需要的哺乳动物的正黏病毒科感染的方法， 其包括施用治疗有效量的式I的化合物： 式I 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2是卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； R6是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取 代的炔基、或芳基(C1-C8)烷基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基 (C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12，或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 或N-NR2； W1和W2当合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3一起为-Y3-且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式 Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合在 一起时，在同一个碳原子上的两个Ry形成3-7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳基烷基或取代的 芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、 -C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8) 烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者都 连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子 可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、 CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个 非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NRa-。 2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物由式II表示： 式II 或其药学上可接受的盐或酯； 其中所述变量如对于式I所定义。 3.根据权利要求1或2所述的方法，其中： R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12，或 Y是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2； W1和W2当合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3或R4一起为-Y3-且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立 地是式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或 N-NR2； 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx是下式的基团： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、-CN、-N3、-NO2、-OR、 -C(=Y1)R、-C(=Y1)W5、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、 -SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2W5、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、 -OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、 -SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、 -SO2NR2、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C3-C20碳环、3-20元杂环基、或芳基烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、 杂环基、或芳基烷基独立地任选地被一个或多个Z基团取代，且每个碳 环独立地任选地被一至三个Rw基团取代； 或当合在一起时，同一碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳 环； 每个W5独立地是任选地被1至3个Rz基团取代的碳环或杂环； 每个Rw独立地是F、Cl、Br、I、OH、-CN、-N3、-NO2、-OR、-C(=Y1)R、 -C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、 -S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、 -SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、 -N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、3-20元杂环基、或芳基烷基；其中每 个烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、或芳基烷基独立地任选地被一个 或多个Z基团取代，且每个碳环任选地被一至三个Rz基团取代； 每个Rz独立地是F、Cl、Br、I、OH、-CN、-N3、-NO2、-OR、-C(=Y1)R、 C(=Y1)W5、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、 -S(O)2R、-S(O)2W5、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、 -OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、 -N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、或-SO2NR2； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20杂环基、或芳基烷基；其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、 杂环基、或芳基烷基独立地任选地被一个或多个Z基团取代； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、芳基、杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8) 烷基或芳基(C1-C8)烷基；其中每个芳基或杂芳基独立地任选地被一个或 多个Z基团取代； 或R11和R12与它们二者都连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其 中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-； 每个Z独立地是卤素、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 =NRb、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、 -NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、 -S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、 -P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、 -C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、 -C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2，其中每个Rb独立地是H、烷基、 芳基、芳基烷基、或杂环； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基 (C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12； 其中每个R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或 芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子任 选地替换为-O-、-S-或-NRa-。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1是H。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R6是H、CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。 6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R8是NR11R12或 OR11。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R8是NH2。 9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R8是OH。 10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中R9是H。 11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中R9是NH2。 12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中每个Y和Y1是 O。 13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R7是H或 14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R7选自 或 其中Y2独立地是键、O或CR2。 15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中R7是 16.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中R7是H。 17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中W1和W2各自 独立地是式Ia的基团。 18.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物是 或 或其药学上可接受的盐或酯。 19.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物是 或 或其药学上可接受的盐或酯。 20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，进一步包括施用药学 上可接受的载体或赋形剂。 21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，进一步包括施用治疗 有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂选自皮质类 固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗 胆碱能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗正黏病毒科病毒感染的其 他药物；或其混合物。 22.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂是 病毒血细胞凝集素抑制剂、病毒神经醇胺酶或神经氨酸苷酶抑制剂、M2 离子通道抑制剂、正黏病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸 酶。 23.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂是 干扰素、利巴韦林、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、培拉米韦、金刚 烷胺、金刚乙胺、CS-8958、法维拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或 DAS181。 24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中式I、式II的化 合物和/或至少一种治疗剂或其混合物通过吸入施用。 25.根据权利要求24所述的方法，其中式I、式II的化合物和/或 至少一种治疗剂或其混合物通过喷雾施用。 26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述正黏病毒科 感染由甲型流感病毒引起。 27.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述正黏病毒科 感染由乙型流感病毒引起。 28.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述正黏病毒科 感染由丙型流感病毒引起。 29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中正黏病毒科 RNA-依赖性RNA聚合酶被抑制。 30.具有以下结构的化合物： 或 或其药学上可接受的盐或酯。用于抗病毒治疗的2’-氟取代的CARBA-核苷类似物 发明领域 本发明一般涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体而言，对正黏病 毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染具有活性的核苷类。 发明背景 属于A属和B属的正黏病毒科家族的流感病毒是每年造成可引起急 性传染性呼吸道感染的季节性流感的原因。儿童、老人和患有慢性疾病 的人处于发展导致高发病率和死亡率的严重并发症的高风险(Memoli等， DrugDiscoveryToday2008,13,590-595)。在三个流感属中，A型病毒是 引起最严重疾病的具有最大毒性的人病原体，可以传送至其他物种，并 且引起人流感大流行。在2009年，侵袭性猪A/H1N1菌株的最近人流感 爆发已强调新型抗病毒治疗剂的需要。尽管现在使用年度疫苗接种方案 来保护种群免遭流感感染，但是这些方案必须预期病毒菌株，该病毒菌 株将在有效的季节性爆发期间是流行的并且它们不解决突然、未预期的 流感大流行的问题。在2009年，侵袭性猪A/H1N1菌株的最近人流感爆 发是这种问题的一个例子。 数种抗-流感治疗剂目前是可得的并且其他正处于开发中(Hedlund 等，Viruses2010,2,1766-1781)。目前可得的抗流感治疗剂中有M2离子 通道阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺及神经醇胺酶或神经氨酸苷酶 (neuraminidase)抑制剂奥司他韦和扎那米韦。然而，已经显现对所有这 些药物的耐受性。因此对新型抗流感治疗剂有持续需要。 目前，具有新型作用机理的有前景的新抗流感剂处于开发中。这些 新活性剂中有法维拉韦，其通过抑制流感RNA聚合酶来靶向病毒基因复 制。然而，这种研究中的药物候选是否可用于疗法仍未确定。因此，对 开发通过这种作用机理抑制流感的其他化合物有持续需要。 在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82；Nucleosides& Nucleotides(1996),15(1-3),793-807；TetrahedronLetters(1994),35(30), 5339-42；Heterocycles(1992),34(3),569-74；J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1985,3,621-30；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38；WO 2000056734；OrganicLetters(2001),3(6),839-842；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11),2231-5中， 已经公开了核碱基吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪 唑并1,2-f三嗪和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的某些核苷。但是， 尚未公开这些化合物适用于治疗正黏病毒科感染。 具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并1,2-f三嗪基、 咪唑并1,5-f三嗪基、咪唑并1,2-f三嗪基和1,2,4三唑并 4,3-f三嗪基核碱基的核苷已被公开于Babu，Y.S.， WO2008/089105和WO2008/141079；Cho等人，WO2009/132123和 Francom等人，WO2010/002877。Butler等人，WO2009/132135公开了 抗病毒的吡咯并1,2-f三嗪基、咪唑并1,5-f三嗪基、咪唑并 1,2-f三嗪基和1,2,4三唑并4,3-f三嗪基核苷，其中核苷糖 的1’位置被氰基或甲基取代。然而，还未公开这些化合物用于治疗正黏 病毒科感染的有效性。 发明概述 提供了抑制正黏病毒科家族病毒的化合物。本发明还包括式I的化 合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是正黏病毒科RNA-依赖性的RNA 聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。式I的化合物适用于治疗人 和其它动物的正黏病毒科感染。 提供了用于治疗有相应需要的哺乳动物的正黏病毒科感染的方法， 其包括施用治疗有效量的式I的化合物： 式I 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2是卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； R6是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、 -C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、 -S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8) 碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、 (C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、或芳基(C1-C8)烷基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳 基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12，或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 或N-NR2； W1和W2当合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3一起为-Y3-且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是 式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合在 一起时，在同一个碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳基烷基或取代的 芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 和W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、 -C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8) 烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者都 连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子 可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、 CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个 非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NRa-。 在另一个实施方案中，该方法包括向有相应需要的哺乳动物施用治 疗有效量的式I的化合物的外消旋物、对映体、非对映体、互变异构体、 多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂化物或其药学上可 接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的化 合物或其药学上可接受的盐或酯来治疗有相应需要的哺乳动物的正黏病 毒科感染。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科感染为甲型流感病毒 感染。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科感染为乙型流感病毒感染。 在该实施方案的另一方面，正黏病毒科感染为丙型流感病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的药物组合 物来治疗有相应需要的哺乳动物的正黏病毒科感染，所述药物组合物包 含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科感染为甲型 流感病毒感染。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科感染为乙型流感 病毒感染。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科感染为丙型流感病毒 感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的药物组合 物来治疗有相应需要的哺乳动物的正黏病毒科感染，所述药物组合物包 含与至少一种其他治疗剂组合的有效量的式I化合物或其药学上可接受 的盐或酯。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科感染为甲型流感病毒 感染。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科感染为乙型流感病毒感染。 在该实施方案的另一方面，正黏病毒科感染为丙型流感病毒感染。 在另一个实施方案中，本申请提供抑制正黏病毒科RNA-依赖性 RNA聚合酶的方法，包括将被正黏病毒科病毒感染的细胞与有效量的式 I的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯接触。在该实施 方案的另一方面，正黏病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶为甲型流感病毒 RNA-依赖性RNA聚合酶。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科RNA- 依赖性RNA聚合酶为乙型流感病毒RNA-依赖性RNA聚合酶。在该实 施方案的另一方面，正黏病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶为丙型流感病 毒RNA-依赖性RNA聚合酶。 在另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物和/或酯治疗由正黏病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在另一个实施方案中，本申请提供药物药剂组合，组合制剂或组合 产品，其包含： a)第一药物组合物，其包含式I的化合物；或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯；和 b)第二药物组合物，其包含至少一种对传染性正黏病毒科病毒具 有活性的其他治疗剂。 在该实施方案的另一方面，所述其他治疗剂为病毒血细胞凝集素抑 制剂、病毒神经醇胺酶或神经氨酸苷酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正 黏病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。在该实施方案的 另一方面，所述其他治疗剂选自利巴韦林、奥司他韦、扎那米韦、拉尼 米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、CS-8958、法维拉韦、AVI-7100、 α-1蛋白酶抑制剂和DAS181。 在另一个实施方案中，本申请提供治疗患者的正黏病毒科病毒感染 的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物；或其药学上 可接受的盐、溶剂化物和/或酯。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科 病毒为甲型流感病毒。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科病毒为乙 型流感病毒。在该实施方案的另一方面，正黏病毒科病毒为丙型流感病 毒。 在另一个实施方案中，本申请提供治疗患者的正黏病毒科病毒感染 的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物；或其药学上 可接受的盐、溶剂化物和/或酯；和至少一种其他治疗剂。在该实施方案 的另一方面，所述其他治疗剂选自利巴韦林、奥司他韦、扎那米韦、拉 尼米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、CS-8958、法维拉韦、AVI-7100、 α-1蛋白酶抑制剂和DAS181。 在另一方面，本发明还提供了适用于制备本发明的式I化合物的本 文公开的方法和新的中间体。 在其它方面，提供了用于合成、分析、分离、提取、纯化、表征和 测试本发明的化合物的新的方法。 示例性实施方案的详述 现在将详细参考本发明的某些实施方案，其中的实施例在附加的描 述、结构和式中说明。尽管会结合列出的实施方案描述本发明，但是可 以理解，它们无意将本发明限定为那些实施方案。相反，本发明意图覆 盖可以包括在本发明范围内的所有替代方案、修改和等价方案。 在另一个实施方案中，提供了治疗有相应需要的哺乳动物的正黏病 毒科感染的方法，包括施用治疗有效量的由式II表示的式I化合物： 式II 或其药学上可接受的盐或酯； 其中所述变量如对于式I所定义。 在本发明的通过施用式II的化合物来治疗正黏病毒科感染的方法的 一个实施方案中，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R6是H、CN、 卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯 基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是H、CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个 方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是乙烯基。在该实施 方案的另一个方面，R6是乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R10是H、 卤素、CN、CHO或任选取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面， R10是H、卤素或CN。在该实施方案的另一个方面，R10是H。在该实 施方案的另一个方面，R10是卤素。在该实施方案的另一个方面，R8是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2。在该实施方案的另一 个方面，R8是OR11。在该实施方案的另一个方面，R8是OH。在该实施 方案的另一个方面，R9是H。在该实施方案的另一个方面，R9是NR11R12。 在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方案的另一个方面， Ra是H、-C(=O)R11或-C(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，Ra是 H。在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方案 的另一个方面，R7是 在本发明的通过施用式II的化合物来治疗正黏病毒科感染的方法的 一个实施方案中，R1是F。在该实施方案的另一个方面，R6是H、CN、 卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯 基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是H、CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一个 方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，R6是乙烯基。在该实施 方案的另一个方面，R6是乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R10是H、 卤素、CN、CHO或任选取代的杂芳基。在该实施方案的另一个方面， R10是H、卤素或CN。在该实施方案的另一个方面，R10是H。在该实 施方案的另一个方面，R10是卤素。在该实施方案的另一个方面，R8是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2。在该实施方案的另一 个方面，R8是OR11。在该实施方案的另一个方面，R8是OH。在该实施 方案的另一个方面，R9是H。在该实施方案的另一个方面，R9是NR11R12。 在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方案的另一个方面， Ra是H、-C(=O)R11或-C(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，Ra是 H。在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方案 的另一个方面，R7是 在本发明的通过施用式II的化合物来治疗正黏病毒科感染的方法的 一个实施方案中，每个R1和R6是H。在该实施方案的另一个方面，R10是H、卤素、CN、CHO或任选取代的杂芳基。在该实施方案的另一个 方面，R10是H、卤素或CN。在该实施方案的另一个方面，R10是H。 在该实施方案的另一个方面，R10是卤素。在该实施方案的另一个方面， R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R8是NH2。在该实施方案 的另一个方面，R8是OR11。在该实施方案的另一个方面，R8是OH。在 该实施方案的另一个方面，R9是H。在该实施方案的另一个方面，R9是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方案的另一 个方面，Ra是H、-C(=O)R11或-C(=O)OR11。在该实施方案的另一个方 面，Ra是H。在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方案 的另一个方面，R7是 在式I-II的一个实施方案中，R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、 (C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选 取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷 基。在另一个实施方案中，R11和R12与它们都连接的氮合在一起形成3 至7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、 -S-或-NRa-。因此，仅为举例而非限制，-NR11R12的部分可由下述杂环表 示： 等。 在式I-II的另一个实施方案中，每个R3、R5、R6、R11或R12独立地 是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中所述 (C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地 被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此，仅为举 例而非限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12可代表例如-CH(NH2)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CH(N3)CH3、 -(CH2)6NH2等的部分。 在式I-II的另一个实施方案中，R3、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷 基，其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地 替换为-O-、-S-或-NRa-。因此，仅为举例而非限制，R3、R5、R6、R11或R12可代表例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、 -CH2SCH3、-(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2等的部分。 在另一个实施方案中，提供了式I-II的化合物，其为 或或其药学上可接 受的盐或酯。 定义 除非另有说明，本文使用的术语和短语具有如下含义： 当在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该 商品名产品的活性药物组分。 本文使用的“本发明的化合物”或“式I的化合物”是指式I的化合物 或其药学上可接受的盐。类似地，就可分离的中间体而言，短语“式(编 号)的化合物”是指该式的化合物及其药学上可接受的盐。 “烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1-20 个碳原子(即C1-C20烷基)、1-8个碳原子(即，C1-C8烷基)或1-6个碳原 子(即C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括、但不限于，甲基(Me、-CH3)、 乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、 i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基 -1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、 -CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n- 戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁 基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2- 甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、 3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3- 二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上述定义的烷基通过氧 原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即 C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1至6个碳原子(即 C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括、但不限于，甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu) 等。 “卤代烷基”为如上述定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被 卤原子取代。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20 卤代烷基)、1至12个碳原子(即C1-C12卤代烷基)或1至6个碳原子(即 C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括、但不限于，-CF3、-CHF2、 -CFH2、-CH2CF3等。 “烯基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和 位置，即碳-碳sp2双键。例如，烯基可以具有2-20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2-8个碳原子(即，C2-C8烯基)、或2-6个碳原子(即，C2-C6烯基)。 合适的烯基的实例包括、但不限于，乙烯或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基 (-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。 “炔基”是含正、仲、叔或环碳原子的烃，其具有至少一个不饱和 位置，即碳-碳sp三键。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即，C2-C20炔炔基)、2至8个碳原子(即，C2-C8炔烃)、或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括、但不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基 (-CH2C≡CH)等。 “亚烷基”是指饱和支链或直链或环状烃基，其具有两个通过从母体 烷烃的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子而衍生的一价基团中 心。例如，亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6 个碳原子。典型的亚烷基包括、但不限于，亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基 (-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基 (-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-) 等。 “亚烯基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有两个通过从母 体烯烃的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子而衍生的一价基团 中心。例如，亚烯基可以具有1-20个碳原子、1-10个碳原子或1-6个碳 原子。典型的亚烯基包括、但不限于，1,2-乙烯(-CH=CH-)。 “亚炔基”是指不饱和支链或直链或环状烃基，其具有两个通过从母 体炔的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子而衍生的一价基团中 心。例如，亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6 个碳原子。典型的亚炔基包括、但不限于，乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-) 和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”泛指具有式-N(X)2的氮基团，其可以视作氨的衍生物，其中 每个“X”独立地是H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、 取代的或未取代的杂环基等。氮的杂化约是sp3。氨基的非限制类型包括 -NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、 -NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、 -N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基 氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、 -NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯 基)2、-NH(苄基)、-N(苄基)2等。取代的烷基氨基泛指如上定义的烷基氨 基，其中至少一个本文定义的取代的烷基连接于氨基氮原子。取代的烷 基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基 -C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。 “芳基”是指通过从母体芳族环系的单一碳原子上除去一个氢原子而 衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原 子或6至10个碳原子。典型的芳基包括、但不限于，衍生自苯(例如苯 基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。 “芳基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括、但不限于， 苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯 乙-1-基等。芳基烷基可以包含7至20个碳原子，例如烷基部分为1至6 个碳原子，且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指这样的无环烯基，其中与碳原子(一般为末端或sp3碳原子，而且还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基烯基 的芳基部分可以包括，例如，本文公开的任意芳基，且芳基烯基的烯基 部分可以包括，例如，本文公开的任意烯基。芳基烯基可以包含8至20 个碳原子，例如烯基部分为2至6个碳原子，且芳基部分为6至14个碳 原子。 “芳基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(一般为末端或sp3 碳原子，而且还有sp碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基炔基 的芳基部分可以包括，例如，本文公开的任意芳基，且芳基炔基的炔基 部分可以包括，例如，本文公开的任意炔基。芳基炔基可以包含8至20 个碳原子，例如炔基部分为2至6个碳原子，且芳基部分为6至14个碳 原子。 涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、 碳环基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取 代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”，分 别是指烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基，其中一个或 多个氢原子各自独立地被非氢取代基取代。典型的取代基包括、但不限 于，-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、=NRb、-CX3、 -CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、 -OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、 -OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、 -P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、 -C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I； 且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部 分。亚烷基、亚烯基和亚炔基也可以类似地被取代。除非另有说明，否 则当术语“取代的”与具有两个或更多个能取代的部分的诸如芳基烷基的 基团结合使用时，取代基可以连接于芳基部分、烷基部分或二者。 本文使用的术语“前药”是指任意的化合物，在对生物系统施用时， 作为自发化学反应、酶催化化学反应、光解和/或代谢化学反应的结果， 它生成药物物质，即活性成分。前药由此是治疗活性化合物的共价修饰 的类似物或潜伏形式。 本领域的技术人员将意识到，应选择式I-II的化合物的取代基和其 它部分，以提供充分稳定的化合物，进而提供药用的化合物，所述化合 物可以配制成可接受的稳定药物组合物。认为具有这种稳定性的式I-II 的化合物落入本发明的范围之内。 “杂烷基”是指烷基，其中一个或多个碳原子被杂原子(例如O、N或 S)取代。例如，如果与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如O、 N或S)取代，那么所得杂烷基分别为烷氧基(例如-OCH3等)、胺(例如 -NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。如果不与母体分子连接 的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)取代，那么所得杂烷基 分别为烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3、 -CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原 子被杂原子(例如O、N或S)取代，那么所得杂烷基分别为羟基烷基(例 如-CH2CH2-OH)，氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷基巯基(例如 -CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有例如，1至20个碳原子，1至10个碳原 子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基是指具有1至6个碳原子的杂烷基。 本文使用的“杂环”或“杂环基”包括、作为实例且不作为限制，描述 在下列文献中的那些杂环：Paquette，LeoA.；PrinciplesofModern HeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，特别是第1、 3、4、6、7和9章；TheChemistryofHeterocyclicCompounds，ASeries ofMonographs”(JohnWiley&Sons，NewYork，1950至今)，特别是第 13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本发 明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文定义的“碳环”，其中一 个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、N或S)取 代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳 族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的任意取代基(包括羰基) 取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例为： 杂环的实例包括，作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶 基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、 硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋 喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛 因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻 吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基 (phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、 吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞 嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、 咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩 噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、 吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、 吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑 啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基： 作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5或 6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5 或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4 或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、 4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、 4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，碳 键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、 3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧 啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、 4-噻唑基或5-噻唑基。 作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁烷、 吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑 啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、 1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位和咔唑或β- 咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基(1-aziridyl)、1- 氮杂环丁二烯基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基代替(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的 杂环基烷基包括，但不限于，杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂 环基”部分包括上述任意的杂环基，包括描述在PrinciplesofModern HeterocyclicChemistry中的那些。本领域技术人员还可以理解，杂环基 可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烷基的烷基部分连接，条件是所 得基团为化学稳定的。杂环基烷基包含3至20个碳原子，例如，芳基烷 基的烷基部分为1至6个碳原子，且杂环基部分为2至14个碳原子。杂 环基烷基的实例包括，作为实例且不作为限制，5-元含硫、氧和/或氮的 杂环，诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、 噻二唑基甲基等，6-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如哌啶基甲基、哌嗪 基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶 基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指这样的无环烯基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子，还有sp2碳原子)键合的氢原子之一被杂环基代替(即杂环基-亚 烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括 描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些；杂环基 烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技术人员还可以理解， 杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基烯基的烯基部分连接，条 件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包含4至20个碳原子，例如杂 环基烯基的烯基部分为至2-6个碳原子，且杂环基部分为2至14个碳原 子。 “杂环基炔基”是指这样的无环炔基，其中与碳原子(典型为末端或sp3碳原子，还有sp碳原子)键合的氢原子之一被杂环基代替(即杂环基-亚炔 基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基，包括描 述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些，且杂环基 炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员还可以理解， 杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的炔基部分连接，条 件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4至20个碳原子，例如杂 环基炔基的炔基部分为2至6个碳原子，且杂环基部分为2至14个碳原 子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳 族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的 非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包括吡啶 基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、 苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑 基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯 基、环烷二烯基等)或芳族环，其中具有3-7个碳原子的作为单环，具有 7-12个碳原子的作为双环，和具有多达约20个碳原子的作为多环。单环 碳环具有3-7个环原子，更典型的是5或6个环原子。双环碳环具有7-12 个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5,6或6,6系统；或9或10个 环原子，排列为双环5,6或6,6系统或螺-稠合环。单环碳环的非限制性 实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1- 环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和 苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、四氢萘基和十氢萘。 “碳环基烷基”是指这样的无环烷基，其中与碳原子键合的氢原子之 一被本文所述的碳环基代替。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实例 包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(可以与碳原子 或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基的碳原 子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基提供化学上稳定的部 分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基 -芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、- 亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意亚烷基部分可以进一 步被本文定义或例举的任意取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文定义的烷基，其中氢原子已经被如本文定 义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2- 吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2- 呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔 唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2- 异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基(pyridazyl)、-CH2- 嘧啶基、-CH2-吡嗪基(pyrazyl)、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、 -CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)- 嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、 -CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)- 噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、 -CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基(pyridazyl)、 -CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。 涉及式I-II化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选地 取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分的一 个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)取代。 涉及式I-II化合物的具体部分的术语“任选地替换的”(例如，所述 (C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-)是指，(C1-C8) 烷基的一个或多个亚甲基可以被0、1、2或更多个指定的基团(例如，-O-、 -S-或-NRa-)替换。 涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末 端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个碳原 子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为限制， 在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或亚烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH2- 中，C*原子视作非末端碳原子。 某些Y和Y1备选方案是例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)的氮氧化物。这 些氮氧化物(如这里显示的，连接于碳原子)也可以分别由电荷分离的基团例如或表示，且就描述本发明目的而言，意在与前述 表示等效。 “连接体(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化学 部分。连接体包括烷氧基(例如，聚亚乙基氧基、PEG、聚亚甲基氧基) 和烷氨基(例如，聚亚乙基氨基、JeffamineTM)的重复单元；和二酸酯和 酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的”或 “磷-连接的”是指，如果可以通过使用一个部分中的超过一类原子形成两 个部分之间的键，则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。例如， 氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合，而不是通过氨基酸的氧或碳 原子键合。 除非另有指示，否则式I-II的化合物的碳原子意在具有四价。在某 些碳原子不具有足够数目的结合变量来生成四价的化学结构表示中，提 供四价所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例如， 具有与 相同的含义。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合 物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用作合 成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去保护的策略是本领域熟 知的。参见：“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”，TheodoraW. Greene(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1991。保护基经常用于掩蔽 某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的效率，例如以有序的和有 计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能团的反应性以外，化 合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)和可 以通过普通分析工具测量的其它性质。化学上受保护的中间体本身可以 是生物学上有活性的或无活性的。 受保护的化合物也可以表现出改变的、且在有些情况下优化的体外 和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或隔离的抗性。在该作用中， 具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一个功能是， 将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母体药物。因为 有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收，前药可以具有比母体药 物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下)或在体内(在前药的 情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护后得到的产物(例如醇) 是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更希望产物是药理学上无害 的。 “前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、酶 切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制性化合物分离出的不稳定的 官能团(Bundgaard,Hans,TextbookofDrugDesignand Development(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”,P. Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，HarwoodAcademic Publishers，第113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活 机制的酶包括、但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱酯 酶和磷酸酶。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲脂性，以优化药 物递送、生物利用度和功效。 前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯 -CH2OC(=O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(=O)OR30，其中R30是 C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰氧 基烷基酯用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯，参见 Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72:324；和美国专利号4816570、 4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中，前药部分是 磷酸酯基团的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜，和 增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基氧基 烷基酯(碳酸酯)，其也可以增强口服生物利用度，作为本发明组合的化合 物中的前药部分。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰氧基甲氧基 (POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3。一种示例性的酰氧基甲基碳酸酯前药部分 是特戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感，例 如，但不限于，包含特戊酰氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基团的那些。 或者，前药部分可以对酶促切割敏感，例如乳酸酯或膦酰胺酯 (phosphonamidate)-酯基团。 含磷基团的芳基酯，尤其是苯基酯，据报道会增强口服生物利用度 (DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37:498)。也已经描述了含有在磷 酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence，(1996)J.Med.Chem. 39:4109-4115)。据报道，苄基酯会产生母体膦酸。在有些情况下，在邻 位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、氧化酶等酶的作用， 具有酰化的酚或烷基化的酚的苄基类似物可以产生酚类化合物，其又经 历在苄基的C-O键处的切割，产生磷酸和醌甲基化物中间体。这类前药 的实例描述在：Mitchell等人(1992)J.Chem.Soc.PerkinTrans.I2345； Brook等人WO91/19721。已经描述了其它苄基前药，其含有与苄基的 亚甲基相连的含羧酸酯的基团(Glazier等人WO91/19721)。据报道，含 硫的前药适用于膦酸酯药物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫 基，其中巯基要么被酰基酯化，要么与另一个巯基组合，形成二硫化物。 去酯化或二硫化物的还原，产生游离的含巯中间体，其随后分解成磷酸 和环硫化物(Puech等人(1993)AntiviralRes.,22:155-174；Benzaria等人 (1996)J.Med.Chem.39:4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物 的前药(Erion等人，美国专利号6312662)。 应当指出，本发明包括，在式I或式II范围内的化合物和其药学上 可接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异 构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所有 混合物都在本发明的范围内。 式I-II的化合物和其药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型物或 假多晶型物存在。本文使用的晶体多形现象是指晶体化合物以不同晶体 结构存在的能力。晶体多形现象可以源自晶体堆积中的差异(堆积多形现 象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象多形现象)。本文 使用的晶体假多形现象是指化合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构 存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于晶体堆积中的差异(堆积假多 形现象)或由于相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多形 现象)而存在。本发明包含式I-II的化合物和其药学上可接受的盐的所有 多晶型物和假多晶型物。 式I-II的化合物和其药学上可接受的盐也可以作为无定形体存在。 本文使用的无定形体是这样的固体，其中所述固体中的原子的位置不存 在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。可以使用 包括溶剂在内的添加剂，产生本发明的无定形形式。本发明包含式I-II 的化合物和其药学上可接受的盐的所有无定形形式。 包含选择的取代基的式I-II的化合物具有递归度。在该上下文中，“递 归取代基”是指，取代基可再引用其本身的另一实例。由于这种取代基的 递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合物。例如， Rx包含Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以是W4，且W4可以是R，或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普通技术人员懂得， 这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合理限制。这些性质包 括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子量，溶解度或logP，应 用性质例如针对预期目标的活性，和实用性质例如易于合成。 作为实例且不作为限制，W3和Ry在某些实施方案中是递归取代基。 典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地发生20、19、 18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1 或0次。更典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出 现12次或更少次。更典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中 独立地出现3次或更少次。例如，在给定的实施方案中，W3出现0-8次， Ry出现0-6次。更典型地，在给定的实施方案中，W3出现0-6次，Ry出现0-4次。 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员理 解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中的存 在程度，如上所述确定总数。 与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示的 含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 式I-II的化合物可以包含磷酸酯基团作为R7，其可以是前药部分 其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR2；W1和W2当合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3或R4一起为-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或 W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR或 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3； 或当合在一起时，在同一个碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳 环； 每个Rx独立地是Ry、保护基或下式： 其中： M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环,C2-C20取代的杂环基、芳基烷基、取代的芳基 烷基或保护基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 和W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代。 W5碳环和W5杂环可以独立地被0-3个Ry基团取代。W5可以是饱 和的、不饱和的或芳族环，其包含单-或二-环碳环或杂环。W5可以具有 3至10个环原子，例如，3至7个环原子。W5环是饱和的(当含有3个 环原子时)，饱和的或单不饱和的(当含有4个环原子时)，饱和的或单-或 二-不饱和的(当含有5个环原子时)，和饱和的、单-或二-不饱和的或芳族 的(当含有6个环原子时)。 W5杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至3个选自 N、O、P和S的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子 和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的双环。W5杂环单环可以具有 3至6个环原子(2至5个碳原子和1至2个选自N、O和S的杂原子)； 或5或6个环原子(3至5个碳原子和1至2个选自N和S的杂原子)。 W5杂环双环具有7至10个排列成双环4,5、5,5、5,6或6,6系统的环 原子(6至9个碳原子和1至2个选自N、O和S的杂原子)；或9至10 个排列成双环5,6或6,6系统的环原子(8至9个碳原子和1至2个选自N 和S的杂原子)。W5杂环可以经由碳、氮、硫或其它原子(通过稳定的共 价键)键合至Y2。 W5杂环包括例如，吡啶基、二氢吡啶基异构体、哌啶、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、 异噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。W5还包括，但不限 于，下述实例： 和 W5碳环和杂环可以独立地被0-3个如上定义的R基团取代。例如， 取代的W5碳环包括： 取代的苯基碳环的实例包括： 式I-II化合物的的实施方案包括诸如下述的子结构： 其中每个Y2b独立地是O或N(R)。在该实施方案的另一方面，每个 Y2b是O且每个Rx独立地是 其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键、O、CR2或S。在 该实施方案的另一方面，一个Y2b-Rx是NH(R)，且另一个Y2b-Rx是O-Rx， 其中Rx是： 其中M12c是2。在该实施方案的另一方面，每个Y2b是O且每个 Rx独立地是： 其中M12c是2。在该实施方案的另一方面，每个Y2b是O且每个 Rx独立地是： 其中M12c是1，且Y2是键、O或CR2。 式I-III化合物的的其他实施方案包括诸如下述的子结 构： 其中每个Y3独立地是O或N(R)。在该实施方案的另一方面，每个 Y3是O。在该实施方案的另一方面，所述子结构是： 其中Ry是如本文定义的W5。 式I-II的的另一个实施方案包括子结构： 其中每个Y2c独立地是O、N(Ry)或S。 式I-II化合物的的另一个实施方案包括这样的子结构， 其中W1或W2之一与R3一起为-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia。 这种实施方案由选自下述的式Ib化合物表示： 或 式Ib 在式Ib的实施方案的另一个方面，每个Y和Y3是O。在式Ib的实 施方案的另一个方面，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O且 Rx是： 其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键、O、CR2或S。在 式Ib的实施方案的另一个方面，W1或W2是Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是： 其中M12c是2。在式Ib的实施方案的另一个方面，W1或W2是 Y2b-Rx；每个Y、Y3和Y2b是O，且Rx是： 其中M12c是1，且Y2是键、O或CR2。 式I-II化合物的的另一个实施方案包括子结构： 其中W5是例如苯基或取代的苯基的碳环。在该实施方案的另一个方 面，所述子结构是： 其中Y2b是O或N(R)，且所述苯基碳环被0-3个R基团取代。在所 述子结构的该实施方案的另一个方面，Rx是： 其中M12c是1、2或3，且每个Y2独立地是键、O、CR2或S。 式I-II的的另一个实施方案包括子结构： 和 氨基酸和乳酸盐（酯）部分的手性碳可以是R或S构型或外消旋混 合物。 式I-II的的另一个实施方案是子结构： 其中每个Y2独立地是-O-或-NH-。在该实施方案的另一个方面，Ry是(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、 (C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，Ry是 (C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基；且R是CH3。在该实施方案的另一个方面， Ry是(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、 (C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基；R是CH3；且每个Y2是-NH-。在该 实施方案的一个方面，W1和W2独立地是氮连接的、天然存在的氨基酸 或天然存在的氨基酸酯。在该实施方案的另一个方面，W1和W2独立地 是天然存在的2-羟基羧酸或天然存在的2-羟基羧酸酯，其中所述酸或酯 通过2-羟基连接至P。 式I或式II的的另一个实施方案是子结构： 在该实施方案的一个方面，每个Rx独立地是(C1-C8)烷基。在该实施 方案的另一方面，每个Rx独立地是C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。 在一个优选的实施方案中， 选自 或 式I-II的的另一个实施方案是子结构 其中W1和W2独立地选自下面的表20.1-20.37和表30.1中的式之一。 除非另有说明，在表20.1-20.37中使用的变量(例如，W23、R21等)仅属于 表20.1-20.37。 在表20.1-20.37中使用的变量具有下面的定义： 每个R21独立地是H或(C1-C8)烷基； 每个R22独立地是H、R21、R23或R24，其中每个R24独立地被0-3 个R23取代； 每个R23独立地是R23a、R23b、R23c或R23d，条件是，当R23结合杂 原子时，则R23是R23c或R23d； 每个R23a独立地是F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2； 每个R23b独立地是Y21； 每个R23c独立地是-R2x、-N(R2x)(R2x)、-SR2x、-S(O)R2x、-S(O)2R2x、 -S(O)(OR2x)、-S(O)2(OR2x)、-OC(=Y21)R2x、-OC(=Y21)OR2x、 -OC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、-SC(=Y21)R2x、-SC(=Y21)OR2x、 -SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、-N(R2x)C(=Y21)R2x、-N(R2x)C(=Y21)OR2x或 -N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))； 每个R23d独立地是-C(=Y21)R2x、-C(=Y21)OR2x或 -C(=Y21)(N(R2x)(R2x))； 每个R2x独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳 基、杂芳基；或两个R2x与它们二者都连接的氮合在一起形成3至7元 杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或 -NR21-；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被 任选地替换为-O-、-S-或-NR21-； 每个R24独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基； 每个R25独立地是R24，其中每个R24被0-3个R23基团取代； 每个R25a独立地是(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基， 所述(C1-C8)亚烷基、(C2-C8)亚烯基或(C2-C8)亚炔基中的任一个被0-3个 R23基团取代； 每个W23独立地是W24或W25； 每个W24独立地是R25、-C(=Y21)R25、-C(=Y21)W25、-SO2R25或 -SO2W25； 每个W25独立地是碳环或杂环，其中W25独立地被0-3个R22基团取 代；且 每个Y21独立地是O或S。 表20.1 表20.2 表20.3 表20.4 表20.5 表20.6 表20.7 表20.8 表20.9 表20.10 表20.11 表20.12 表20.13 表20.14 表20.15 表20.16 表20.17 表20.18 表20.19 表20.20 表20.21 表20.22 表20.23 表20.24 表20.25 表20.26 表20.27 表20.28 表20.29 表20.30 表20.31 表20.32 表20.33 表20.34 表20.35 表20.36 表20.37 表30.1 Rx的实施方案包括酯、氨甲酸酯、碳酸酯、硫酯、酰胺、硫代酰胺 和脲基团： 和 任意提及本文所述的本发明的化合物也包括提及其生理上可接受的 盐。本发明的化合物的生理上可接受的盐的实例包括源自适当碱的盐， 所述碱例如碱金属或碱土金属(例如，Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)、 铵和NR4+(其中R是如本文所定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的盐 包括：(a)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如，氢氯酸、氢溴酸、 硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；(b)与有机酸形成的盐，所述有机酸例 如，醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡糖酸、柠檬 酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、羟乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕榈酸、 海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、 聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水杨酸、羟乙酸、2-羟基-3-萘甲酸盐、双 羟萘酸盐、水杨酸、硬脂酸、苯二甲酸、苦杏仁酸、乳酸、乙磺酸、赖 氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、 亮氨酸等；和(c)由元素阴离子形成的盐，所述元素阴离子例如，氯、溴 和碘。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与诸如 Na+和NR4+的适当阳离子的组合。 对于治疗用途，本发明的化合物的活性成分的盐是生理上可接受的， 即它们是源自生理上可接受的酸或碱的盐。但是，也可以将不是生理上 可接受的酸或碱的盐用于，例如，制备或纯化生理上可接受的化合物。 所有盐，无论是否源自生理上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。 最后，应当理解，本文的组合物包含处于它们的未离子化以及两性 离子形式的本发明化合物，和与化学计量的量的水的组合(如在水合物 中)。 由式I-II例证的本发明的化合物可以具有手性中心，例如手性碳或 磷原子。本发明化合物因此包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括 对映异构体、非对映体和阻转异构体。另外，本发明的化合物包括在任 何或所有的不对称的手性原子处富集或拆分的旋光异构体。换句话说， 从描述显而易见的手性中心以手性异构体或外消旋混合物提供。外消旋 的和非对映异构混合物，以及分离或合成的、基本上不含其对映异构体 或非对映异构体配偶体的单独的旋光异构体，都在本发明的范围之内。 通过公知技术将外消旋混合物拆分为它们的单独的、基本上旋光纯的异 构体，所述公知技术例如，分离与旋光活性添加剂例如酸或碱形成的非 对映异构体的盐，之后将其转变回旋光活性物质。在多数情况下，从所 需原料的适当的立体异构体开始，通过立体特异性反应，合成所需的旋 光异构体。 术语“手性的”是指具有镜像配偶体的不可叠加性质的分子，而术语 “非手性的”是指可以在其镜像配偶体上可叠加的分子。 术语“立体异构体”指具有同一化学构成、但是原子或基团在空间的 排列不同的化合物。 “非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子互相不是 镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸 点，光谱性质和反应性。在高分辨率的分析方法(例如电泳和色谱法)下， 可以分离非对映体的混合物。 “对映异构体”指为互相非可叠加镜像的化合物的两种立体异构体。 本文应用的立体化学的定义和惯例一般遵循S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBook Company,NewYork；以及Eliel,E.和Wilen,S.,Stereochemistryof OrganicCompounds(1994)JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork。许多有机 化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。 在描述光学活性化合物中，字首D和L或R和S被用于指代有关分子手 性中心的分子绝对构型。字首的d和l、D和L或(+)和(-)被用于指示平 面偏振光的被化合物旋转的标志，S、(-)或l表示化合物是左旋的。字首 带R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学构造来说，除了它们 是互为镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特定的立体异构体也 被称为对映异构体，并且这种异构体的混合物常被称作对映异构体混合 物。对映异构体的50：50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，当在 化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，它可以产生。术语 “外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物种的等摩尔混合 物，缺乏旋光性。 每当本文描述的化合物被多于一个相同的指定基团(例如，“R”或 “R1”)取代时，应当理解，这些基团可相同或不同，即，各个基团被独立 选择。波浪线表示与相邻的子结构、基团、部分或原子连接的共价 键的位置。 在某些情况下，本发明的化合物也可以以互变异构体存在。尽管可 只描述一种离域的共振结构，但所有这些形式都在本发明的范围之内。 例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系统可以存在烯-胺互变异构体， 它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范围之内。 抑制正黏病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶的方法 本发明的另一方面涉及抑制正黏病毒科聚合酶活性的方法，包括使 用本发明的组合物处理疑似含有正黏病毒科的样品的步骤。 本发明的组合物可用作正黏病毒科聚合酶抑制剂、用作这类抑制剂 的中间体或具有如下所述的其它用途。这种抑制剂会结合到具有对正黏 病毒科聚合酶独有的几何形状的正黏病毒科聚合酶的表面上或腔中的位 置。结合正黏病毒科聚合酶的组合物可以不同的可逆程度结合。那些基 本上不可逆结合的化合物是用于本发明这种方法的理想候选物。一旦被 标记，那些基本上不可逆结合的组合物可以用作检测正黏病毒科聚合酶 的探针。因此，本发明涉及检测疑似包含正黏病毒科聚合酶的样品中的 正黏病毒科聚合酶的方法，包括以下步骤：用包含与标记物结合的本发 明化合物的组合物处理疑似含有正黏病毒科聚合酶的样品；并观察样品 对标记物活性的影响。适宜的标记物是诊断学领域公知的，并包括稳定 的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。使用例 如羟基、羧基、巯基或氨基的官能团，以常规方式标记本文的化合物。 在本发明上下文中，疑似含有正黏病毒科聚合酶的样品包括天然或 人造的材料，例如活生物；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材 料样品(血、血清、尿、脑脊液、泪、痰、唾液、组织样品等)；实验室样 品；食物、水或空气样品；生物制品样品，例如细胞提取物，特别是合 成所需糖蛋白的重组细胞等。一般而言，样品疑似包含产生正黏病毒科 聚合酶的生物体，经常是病原生物，例如正黏病毒科病毒。样品可被包 含在任何介质中，包括水和有机溶剂/水混合物。样品包括活生物，例如 人，和人造的材料，例如细胞培养物。 本发明的处理步骤包括向所述样品中添加本发明的组合物，或它包 括向所述样品中添加所述组合物的前体。添加步骤包括本文描述的任意 施用方法。 如果需要，通过任何方法，包括直接和间接的检测正黏病毒科聚合 酶活性的方法，可以观察在施用组合物后的正黏病毒科聚合酶活性。检 测正黏病毒科聚合酶活性的定量的、定性的和半定量方法全部是预期的。 典型地，应用上述筛选方法之一，然而，也可应用任何其它方法，例如 观测活生物的生理性能。 含有正黏病毒科聚合酶的生物包括正黏病毒科病毒。本发明的化合 物适用于治疗或预防动物或人中的正黏病毒科感染。 在再一个实施方案中，本申请提供抑制细胞中的正黏病毒科RNA- 依赖性RNA聚合酶的方法，包括：将被正黏病毒科病毒感染的细胞与有 效量的式I-II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯接触， 由此正黏病毒科聚合酶被抑制。 在再一个实施方案中，本申请提供抑制细胞中的正黏病毒科聚合酶 的方法，包括：将被正黏病毒科病毒感染的细胞与有效量的式I-II的化 合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯和至少一种其他活性治疗 剂接触，由此正黏病毒科聚合酶被抑制。 在再一个实施方案中，本申请提供抑制细胞中的正黏病毒科聚合酶 的方法，包括：将被正黏病毒科病毒感染的细胞与有效量的式I-II的化 合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯、和至少一种其他活性治 疗剂接触，所述其他活性治疗剂选自干扰素、利巴韦林类似物、病毒神 经醇胺酶（neuramidase）或神经氨酸苷酶抑制剂、病毒神经醇胺酶抑制 剂、M2离子通道阻滞剂、正黏病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、 唾液酸酶和用于治疗正黏病毒科病毒感染的其他药物。 药物制剂 本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进 行选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以 无菌的形式制备，并且当预期以口服施用以外的形式递送时，它通常将 是等渗的。所有制剂将任选包含赋形剂，例如“Handbookof PharmaceuticalExcipients”(1986)中列举的那些。赋形剂包括抗坏血酸和 其它抗氧化剂、例如EDTA的螯合剂、例如葡聚糖的碳水化合物、羟基 烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH值范围从约3 到约11，通常是约7到10。 尽管能够将活性成分单独施用，但是优选将它们制成药物制剂。本 发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义 的活性成分与用于其的一种或多种可接受的载体和任选的其它治疗组 分。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂中的其它组分相容，并且 在生理上对其接受者而言无害。 制剂包括适合于上述施用途径的那些。可以将制剂便利地制成单位 剂型，并且可以通过制药领域众所周知的任意方法制成制剂。技术和制 剂一般可以在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishing Co.，Easton，PA.)中找到。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种 辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，如下制备制剂：通过均匀和紧 密混合活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或它们两者，且然后如 果必要，使产物成形。 可以将适合于口服施用的本发明制剂制成分散单元，诸如各自包含 预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性 液体中的溶液或混悬液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还 可以将活性成分作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂施用。 通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过 在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的任选混合粘合剂、 润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂的活性成分，来制 备压制片。可以通过在合适的机器中模制使用经惰性液体稀释剂湿润的 粉状活性成分混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕，并且任 选配制以提供活性成分从中缓慢或受控释放。 就眼或其它外部组织诸如口腔和皮肤感染而言，优选将制剂作为局 部用软膏剂或霜剂施用，其含例如，0.075-20%w/w(包括范围在 0.1%-20%的活性成分，以0.1%w/w递增，诸如0.6%w/w，0.7%w/w等)， 优选0.2-15%w/w且最优选0.5-10%w/w的用量的活性成分。当配制成软 膏剂时，可以将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质一起使用。 或者，可以使用水包油型霜剂基质将活性成分配制成霜剂。 如果需要，霜剂基质的水相可以包括，例如，至少30%w/w的多元 醇，即具有两个或多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁1,3-二醇、甘露糖醇、 山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制剂可以理 想地包括促进活性成分通过皮肤或其它受侵害区域吸收或渗透的化合 物。这类透皮促进剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。 本发明乳剂的油相可以由已知组分按照已知方式构成。尽管该相可 以仅包含乳化剂(也称作利泄剂)，但是理想的是包含至少一种乳化剂与脂 肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选包括亲水性乳化剂与作为稳定 剂起作用的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。乳化剂与或不与稳定 剂共同构成所谓的乳化蜡并且该蜡与油和脂肪共同构成所谓的乳化软膏 剂基质，该基质形成霜剂的油分散相。 适用于本发明制剂的利泄剂和乳剂稳定剂包括60、80、 十六十八醇混合物(cetostearylalcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油 酯和十二烷基硫酸钠。 用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性。霜 剂应优选为具有合适的稠度的非油腻性的无染色和可洗涤的产品，以避 免从管或其它容器中渗漏。可以使用直链或支链一-或二元烷基酯类，诸 如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻 酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯 或称作CrodamolCAP的支链酯类的掺合物，最后三种为优选的酯类。 可以单独或以组合方式使用它们，这取决于所需的特性。或者，使用高 熔点脂质，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。 本发明的药物制剂包含根据本发明的组合与一种或多种药学上可接 受的载体或赋形剂和任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以 是适合于指定施用方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制 备片剂、药片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或 软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以按照制备药物组合物领域公知的任意方法 制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种 试剂，其包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。 包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为 接受的。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、 乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘合 剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或 滑石粉。可以给片剂不包衣或通过公知技术，包括微囊化包衣以便延缓 在胃肠道中崩解和吸收且由此在延长时间期限内提供持续作用。例如， 可以使用延时材料，诸如单独或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸 甘油酯。 还可以将口服使用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体 稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或制成软胶囊，其中将活性成分与水 或油介质诸如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。 本发明的含水混悬液包含活性物质与适合于制备含水混悬液的赋形 剂的混合物。这类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯 树胶，和分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯基氧化 物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇 的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环 氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失 水山梨醇单油酸酯)。含水混悬液还可以包含一种或多种防腐剂，诸如对 羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多 种调味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。 可以通过将活性成分悬浮于植物油诸如花生油、橄榄油、芝麻油或 椰子油中，或矿物油诸如液体石蜡中，以配制油混悬液。口服混悬液可 以包含增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(诸如上面 所述的那些)和调味剂以便提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂 诸如抗坏血酸对这些组合物防腐。 适合于通过添加水制备含水混悬液的本发明的可分散粉末和颗粒提 供了活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。 通过以上述公开例举那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在 其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。 本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植 物油，诸如橄榄油或花生油，矿物油，诸如液体石蜡或它们的混合物。 合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，天然 存在的磷脂类，诸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏 酯类，诸如失水山梨糖醇单油酸酯，和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物， 诸如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。 可以使用甜味剂，诸如甘油、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制 剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。 本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，诸如无菌可注射 的水或油混悬液。可以按照公知技术，使用上面所述的合适的分散剂或 湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性胃肠 外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，诸如在1,3-丁- 二醇中的溶液或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂 中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油常用16D;美国加利福尼亚CN201180048992.XM·O’N·H·克拉克;C·U·金;W·卢1.一种用于治疗有相应需要的哺乳动物的正黏病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物：式I或其药学上可接受的盐或酯；其中：每个R1是H或卤素；每个R2是卤素；每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基；R6是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、或芳基(C1-C8)烷基；每个n独立地是0、1或2；每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12；R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12，或每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；W1和W2当合在一起时为-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与R3一起为-Y3-且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团：式Ia其中：每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2；每个Y3独立地是O、S或NR；M2是0、1或2；每个Rx独立地是Ry或下式：其中：每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合在一起时，在同一个碳原子上的两个Ry形成3-7个碳原子的碳环；每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基；W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代；每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11；每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们二者都连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原子可以任选地被替换为-O-、-S-或-NRa-；且其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以被任选地替换为-O-、-S-或-NRa-。失效CN103153314A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉利德科学公司C07H19/23;A61K31/706;A61P31/16郑小粤US(美国)本申请提供了通式I的化合物，以及含有通式I的化合物的药物组合物和通过给药这些化合物来治疗正粘病毒科病毒感染的方法。所提供的化合物、组合物和方法对于人流感病毒感染的治疗特别有用。通式I2013031120141203广州华进联合专利商标代理有限公司C07H19/231.通式I的化合物： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中： R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基， 其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、 -CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、 -OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、 -S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、 -C(＝O)Rb,-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、 -C(O)NRb2、-C(S)NRb2和-C(＝NRb)NRb2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、 Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分； R2是ORa； R3是卤素或N3； 每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基； R4和R5每个独立地是H、＝O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8) 卤代烷基； 每个n是0、1或2；和 R6是H、芳基、芳烷基，或 其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团： 其中： 每个Y独立地是键或O； M2是0、1或2； 每个RX是H、卤素或OH。 2.根据权利要求1所述的化合物，由通式II来表示： 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。 3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是H。 4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组： 和或其药物学上可接 受的盐、溶剂化物或酯。 5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH＝CH2、 C≡CH、CN、CH2CH＝CH2、N3、CH3或CH2CH3。 6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是H。 7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是OH或O-苄基。 8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是OH。 9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是F或N3。 10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是F。 11.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是NH2，并且R5是H、F、Cl、Br、 N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me。 12.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是NH2，并且R4是＝O、OH、OMe、 Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。 13.根据权利要求1所述的化合物，R4和R5每个独立地选自由H、NH2、＝O、NHMe、 NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组。 14.根据权利要求13所述的化合物，其中R5是H或NH2。 15.根据权利要求13所述的化合物，其中R4是＝O或NH2。 16.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是H、苄基，或 其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；和 每个RX是H。 17.根据权利要求16所述的化合物，其中R6是H。 18.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是H或OH。 19.根据权利要求18所述的化合物，其中R7是H。 20.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2是OH，并且R3是F。 21.根据权利要求20所述的化合物，其中R4和R5是NH2、H或＝O，并且R6和 R7是氢。 22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H，R2是O-苄基或OH，R3是F， R4是SMe、NH2或＝O，R5是SMe、SO2Me、H或NH2，R6是苄基或 其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；和 每个RX是H，并且R7是H或OH。 23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是 或其药物学上 可接受的盐、溶剂化物或酯。 25.一种药物组合物，其包含： 治疗有效量的权利要求1所述的化合物，和 药物学上可接受的载体或赋形剂。 26.根据权利要求25所述的药物组合物，进一步包含至少一种附加治疗剂。 27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂选自由皮质类 固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘 液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。 28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂是病毒血球凝 集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA 聚合酶抑制剂或唾液酸酶。 29.根据权利要求27所述的药物组合物，其中至少一种附加治疗剂是干扰素、病 毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法 匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或DAS181。 30.一种用于治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法，包括给药治疗有效量的 通式I的化合物： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯； 其中： R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基， 其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、 -CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、 -OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、 -S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、 -C(＝O)Rb,-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、 -C(O)NRb2、-C(S)NRb2和-C(＝NRb)NRb2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、 Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分； R2是ORa； R3是卤素或N3； 每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基； R4和R5各自独立地是H、＝O、ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8)卤 代烷基； 每个n是0、1或2；和 每个R6是H、芳基、芳烷基，或 其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团： 其中： 每个Y独立地是键或O； M2是0、1或2； 每个RX是H、卤素或OH。 31.根据权利要求30所述的方法，其中通式I的化合物由通式II来表示： 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。 32.根据权利要求31所述的方法，其中R1是H。 33.根据权利要求30所述的方法，其中R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH＝CH2、 C≡CH、CN、CH2CH＝CH2、N3、CH3或CH2CH3。 34.根据权利要求33所述的方法，其中R1是H。 35.根据权利要求30所述的方法，其中R2是OH或O-苄基。 36.根据权利要求35所述的方法，其中R2是OH。 37.根据权利要求30所述的方法，其中R3是F或N3。 38.根据权利要求37所述的方法，其中R3是F。 39.根据权利要求30所述的方法，其中R4是NH2，并且R5是H、F、Cl、Br、N3、 CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me。 40.根据权利要求30所述的方法，其中R5是NH2，并且R4是＝O、OH、OMe、 Cl、Br、I、NH2、NHMe、NHcPr或SMe。 41.根据权利要求30所述的方法，R4和R5独立地选自由H、NH2、＝O、NHMe、 NHcPr、OH、OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组。 42.根据权利要求41所述的方法，其中R5是H或NH2。 43.根据权利要求41所述的方法，其中R4是＝O或NH2。 44.根据权利要求30所述的方法，其中R6是H、苄基，或 其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；和 每个RX是H。 45.根据权利要求44所述的方法，其中R6是H。 46.根据权利要求30所述的方法，其中R7是H或OH。 47.根据权利要求46所述的方法，其中R7是H。 48.根据权利要求30所述的方法，其中R1是H，R2是OH和R3是F。 49.根据权利要求48所述的方法，其中R4和R5是NH2、H或＝O，并且R6和R7是氢。 50.根据权利要求30所述的方法，其中R1是H，R2是O-苄基或OH，R3是F，R4是SMe、NH2或＝O，R5是SMe，SO2Me、H或NH2，R6是苄基或 其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；并且 每个RX是H，并且R7是H或OH。 51.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物是 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 52.根据权利要求51所述的方法，其中所述化合物是 或其药物 学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 53.根据权利要求30所述的方法，其中所述化合物是 或其药物学上可 接受的盐、溶剂化物或酯。 54.根据权利要求30所述的方法，进一步包括给药药物学上可接受的载体或赋形 剂。 55.根据权利要求30所述的方法，进一步包括给药治疗有效量的至少一种附加治 疗剂或其组合物，所述至少一种附加治疗剂选由自皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、 β-2肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前 炎性细胞移动至感染部位的药剂，及其混合物组成的组。 56.根据权利要求55所述的方法，其中所述至少一种附加治疗剂是病毒血球凝集 素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA 聚合酶抑制剂或唾液酸酶。 57.根据权利要求55所述的方法，其中所述至少一种附加治疗剂是干扰素、病毒 唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹 拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂或DAS181。 58.根据权利要求55所述的方法，其中通过吸入给药通式I、通式II的化合物和/ 或至少一种治疗剂或其混合物。 59.根据权利要求58所述的方法，其中通过喷雾给药通式I、通式II的化合物和/ 或至少一种治疗剂或其混合物。 60.根据权利要求30所述的方法，其中所述正粘病毒感染是由流感A病毒引起的。 61.根据权利要求30所述的方法，其中所述正粘病毒感染是由流感B病毒引起的。 62.根据权利要求30所述的方法，其中所述正粘病毒感染是由流感C病毒引起的。 63.根据权利要求30所述的方法，其中通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗 所述正粘病毒感染，所述药物组合物包含有效量的通式I化合物，或其药物学上可接受 的盐、溶剂化物或酯，并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。 64.根据权利要求30所述的方法，其中抑制了正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶。用于抗病毒治疗的2’-取代的卡巴-核苷类似物 技术领域 本发明总体上涉及具有抗病毒活性的化合物，更特别地对抗正粘病毒科 (Orthomyxoviridae)病毒感染的核苷活性物，及其药物组合物和使用方法。 背景技术 属于A和B属的正粘病毒科的流感病毒每年引起季节性流感爆发，这引起了急性传 染性呼吸道感染。儿童和老年人，以及患有慢性疾病的人群处于产生导致高发病率和死 亡率的严重并发症的高风险中(Memoli等，DrugDiscoveryToday2008，13，590-595)。 在三种流感属中，A型病毒是引起大部分严重疾病的毒性最强的人病原体，可以传递至 其他物种，并且产生人流感大面积流行。最近在2009年的侵略性猪A/H1N1毒株的人流 感爆发强调了需要新的抗病毒治疗剂。尽管目前将每年的疫苗接种方案用于保护人群免 受流感感染，但这些方案必须预期在季节性爆发期间将流行的病毒株才是有效的，并且 它们没有解决突发的、未预期的流感流行的问题。再者，最近在2009年的侵略性猪 A/H1N1毒株的人流感爆发是这一问题的实例。 目前有几种抗病毒治疗剂可用，其他的正在研发中(Hedlund等，Viruses2010，2， 1766-1781)。其中，目前可用的抗病毒治疗剂是M2离子通道阻断剂金刚胺和金刚乙胺， 以及神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)。然而，对于所 有这些药物，已经产生了抗药性。因此，对于新的抗流感治疗剂存在持续的需求。 具有新的作用机理的有前景的新的抗流感剂目前正在研发中。在这些新药剂中是法 匹拉韦(favipiravir)，其通过抑制流感RNA聚合酶靶向病毒基因复制。然而，仍然不确 定这种研究中的药物候选物是否能用于治疗。因此，仍然需要研发通过这种作用机理抑 制流感的其他化合物。 核碱基吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并1,2-f三嗪， 和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的特定核糖苷已经公开于CarbohydrateResearch2001, 331(1),77-82；Nucleosides&Nucleotides1996,15(1-3),793-807；TetrahedronLetters1994, 35(30),5339-42；Heterocycles1992,34(3),569-74；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11985,3, 621-30；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38；WO2000056734；OrganicLetters 2001,3(6),839-842；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11999,20,2929-2936；和J.Med.Chem. 1986,29(11),2231-5。然而，尚未公开将这些化合物用于正粘病毒科感染的治疗。 Babu，WO2008/089105和WO2008/141079，Cho等，WO2009/132123和Francom等， WO2010/002877公开了具有抗病毒、抗-HCV和抗RNA-依赖性RNA聚合酶(anti-RdRp) 活性的吡咯并1,2-f三嗪基、咪唑并1,5-f三嗪基、咪唑并1,2-f三嗪基， 和1,2,4三唑并4,3-f三嗪基的核碱基的核糖苷。Butler等，WO2009/132135公开 了抗病毒吡咯并1,2-f三嗪基、咪唑并1,5-f三嗪基、咪唑并1,2-f三嗪 基和1,2,4三唑并4,3-f三嗪基核苷，其中核苷糖的1’位置被氰基或甲基基团取代。 然而，尚未公开这些化合物用于治疗正粘病毒科感染的有效性。 发明内容 本文中提供了抑制正粘病毒科病毒的化合物。本发明还包括抑制病毒核酸聚合酶， 特别是正粘病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)，而不是细胞核酸聚合酶的通式I 的化合物。通式I的化合物对于治疗人和其他动物的正粘病毒科感染是有用的。 本发明的第一个实施方案涉及通式I的化合物： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯； 其中： R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基， 其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、 -CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、 -NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、 -OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb, -C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、 -C(S)NRb2和-C(＝NRb)NRb2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且 每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分； R2是ORa； R3是卤素或N3； 每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基； R4和R5各自独立地是H、＝O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8) 卤代烷基； n是0、1或2；和 R6是H、芳基、芳烷基，或 其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团： 其中： 每个Y独立地是键或O； M2是0、1或2； 每个RX是H、卤素或OH。 在优选的实施方案中，通式I的化合物由通式II来表示： 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯。在其他优选的实施方案中，R1是H，R2是 OH或O-苄基和/或R3是F或N3，并且更优选，R3是F。在本发明的特定实施方案中， R4是NH2，并且R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、NH2、SMe或SO2Me，并且，在 另一个实施方案中，R5是NH2，并且R4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、 NHcPr或SMe。在再进一步优选的实施方案中，R4和R5都是NH2或SMe，R5是H，或 R4是＝O。在其他优选的实施方案中，R6是H、苄基，或 其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团： 其中： 每个Y是O；M2是2；并且每个RX是H。在另一个实施方案中，R7是H或OH。 本发明的第二个实施方案涉及包含治疗有效量的如本发明第一个实施方案中限定的 通式I、II或III的化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在其特定的 实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种附加的治疗剂。 本发明的第三个实施方案涉及用于治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法，其 包括给药治疗有效量的如本发明第一个实施方案中限定的通式I、II或III或其药物学上 可接受的盐、溶剂化物或酯的化合物。在一些实施方案中，待治疗的正粘病毒感染是流 感病毒A感染、流感病毒B感染或流感病毒C感染。在另一个实施方案中，该方法包括 通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染，所述药物组 合物包含有效量的通式I、II或III化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并 结合药物学上可接受的稀释剂或载体。 在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶的 方法。在进一步的实施方案中，该方法包括将感染了正粘病毒科病毒的细胞接触有效量 的通式I、II或III或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯的化合物。 在这个实施方案的另一个方面中，本发明提供了一种治疗正粘病毒科病毒感染的方 法，并且在特定的实施方案中，进一步包括给药治疗有效量的至少一种附加治疗剂或其 组合物，所述附加治疗剂选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激 动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染 部位的药剂，及其混合物组成的组。在特定的实施方案中，附加治疗剂是病毒血球凝集 素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA 聚合酶抑制剂或唾液酸酶。在另一个实施方案中，附加治疗剂选自由病毒唑、奥司他韦、 扎那米韦、拉尼米韦(laninamivir)、帕拉米韦(peramivir)、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、 法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181组成的组。 在本发明的另一个实施方案中，通过吸入给药通式I、II或III的化合物和/或至少一 种附加治疗剂。 具体实施方式 本发明的第一个实施方案涉及通式I的化合物： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中： R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基， 其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、 -CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、 -NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、 -OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb, -C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、 -C(S)NRb2和-C(＝NRb)NRb2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且 每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分； R2是ORa； R3是卤素或N3； 每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基； R4和R5各自独立地是H、＝O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8) 卤代烷基； n是0、1或2；和 R6是H、芳基、芳烷基，或 其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团： 其中： 每个Y独立地是键或O； M2是0、1或2；而且 每个RX是H、卤素或OH。关于通式Ia，Y是O时，RX不是卤素。 除非另外指出，确定本文中使用的以下术语和短语具有以下含义。 在本文中使用商品名时，申请人意在独立地包括商品名产品和该商品名产品的活性 药物组分。 “烷基”为含正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1到20个碳原子(即 C1-C20烷基)、1到8个碳原子(即C1-C8烷基)或1到6个碳原子(即C1-C6烷基)。合 适的烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr， n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基， -CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁 基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基， -CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲 基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基 (-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基 (-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。 “烯基”是具有至少一个不饱和位点(即碳-碳，sp2的双键)的含有正，仲，叔或环碳 原子的烃。例如，烯基可以具有2到20个碳原子的(即，C2-C20烯基)，2至8个碳原子 数(即，C2-C8烯基)，或2至6个碳原子(即C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括，但 不限于，乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)，和 5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。 “炔基”是具有至少一个不饱和位点(即碳-碳，sp三键)的含有正，仲，叔或环碳原 子的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)，2至8个碳原子(即 C2–C8炔烃，)，或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于， 乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等。 “芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子产生的单价芳族烃 基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子，6至14个碳原子，或6至10个碳原子。典 型的芳基包括，但不限于，从苯衍生的基团(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等。 “芳烷基”指的是其中一个键合碳原子(通常是末端或sp3碳原子)的氢原子被芳基取 代的无环烷基(acyclicalkylradical)。典型的芳烷基包括，但不限于，苄基、2-苯乙烷-1- 基、萘基甲基、2-萘乙烷-1-基、萘并苄基(naphthobenzyl)、2-萘并苯乙烷-1-基等。芳烷 基可以包含6至20个碳原子，例如，烷基部分是1至6个碳原子而芳基部分是6至14 个碳原子。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即，环烷基)、部分不饱和的(例如，环烯基、环烷 二烯基等)或芳环，具有3至7个碳原子作为单环，7至12个碳原子作为双环，以及高 达约20个碳原子作为多环。单环碳环具有3至7个环原子，更典型地5或6个环原子。 双环碳环的环原子数为7至12个环原子，例如，排列为双环4,5、5,5、5,6或6,6系 统，或9或10个环原子，排列为双环5,6或6,6系统，或螺环稠合的环。单环碳环的非 限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯 基、环己基，1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制 实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。 “卤代烷基”是其中烷基基团的一个或多个氢原子被卤素原子替代的如上定义的烷基 基团。卤代烷基基团的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即，C1-C20卤代烷基)、1至 12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的卤代 烷基基团的实例包括，但不限于，-CF3、CHF2、CFH2、CH2CF3等。 如本文中使用的“杂环”或“杂环基”包括，例如但不限于，Paquette，LeoA.；Principles ofModernHeterocyclicChemistry(现代杂环化学原理)(W.A.Benjamin，NewYork，1968)， 特别是第1、3、4、6、7和9章；TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesof Monographs(杂环化合物化学，专著系列)(JohnWiley&Sons，NewYork，1950至今)， 特别是第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中所述的那些杂 环。在本发明的一个特定实施方案中，“杂环”包括如本文中定义的“碳环”，其中一个或 多个(例如，1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如，O、N或S)替代。术语“杂 环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即，杂芳环)。 关于烷基、烯基、芳基等的术语“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取 代的芳基”，分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代。典型的取代 基包括，但不限于，-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 ＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、 ＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R b、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、 -P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、 -C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(＝NRb)NRb2，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基或前药部分。 如本文中所用的术语“前药”指的是给药于生物系统时，由于自发化学反应、酶催化 的化学反应、光分解和/或代谢化学反应而产生药物物质(即，活性成分)的任何化合物。 因此，前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。 “保护基团”是指遮掩或改变官能团的性质或作为整体的化合物的性质的化合物的部 分。保护基团的化学结构可以大范围地改变。保护基团的一个功能是作为母体药物物质 合成中的中间体。化学保护基团和用于保护/去保护的策略是本领域公知的。参见： “ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基团)”，TheodoraW.Greene (JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1991。保护基团通常用于遮掩特定官能团的反应 性，以有助于所需化学反应的效率，例如，以有序和计划的方式遮掩和破坏化学键。除 了受保护的官能团的反应性，化合物的官能团的保护改变了其他物理性质，如极性、亲 脂性(疏水性)和可以通过常规分析工具可以测量的其他性质。化学上保护的中间体自 身可以是生物活性或无活性的。 受保护的化合物还可以呈现出改变的，并且在一些情况中，优化的体外和体内特性， 如通过细胞膜以及对酶降解或螯合作用的抵抗力。在这种作用中，具有计划治疗作用的 受保护的化合物可以称为前药。保护基团的另一个功能是将母药转化成前药，由此前药 在体内转化时释放母药。因为活性前药可以比母药更有效地吸收，前药可以在体内具有 比母药更高的功效。在化学中间体的情况中，在体外，或在前药的情况中，在体内，除 去保护基团。对于化学中间体，去保护后所得到的产物，例如，醇类，在生理学上可接 受的，不是特别重要，尽管通常如果产物是药物学上无害的，则更理想。 “前药部分”指代谢期间，通过水解，酶分裂或通过一些其他过程，在细胞内部系统 地从活性抑制化合物分离的不稳定官能团(Bundgaard,Hans,“DesignandApplicationof Prodrugs”inATextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)，P.Krogsgaard-Larsenand H.Bundgaard,Eds.HarwoodAcademicPublishers,pp.113-191)。能够酶激活与本发明的膦 酸酯前药化合物相关的机制的酶包括，但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、 胆碱酯酶和磷酸酶。前药部分可以用来增强溶解度，吸收和亲脂性，以优化药物传递， 生物利用率和功效。前药部分可以包括活性代谢产物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解作用敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯-CH2OC(＝O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR30，其中R30是C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、 C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。Farquhar等(1983)J.Pharm.Sci.72:324；以及美国 专利No.4816570、4968788、5663159和5792756，首先将酰氧基烷基酯用作前体药物策 略，用于羧酸类，然后用于磷酸酯和膦酸酯。在本发明的特定化合物中，前药部分是磷 酸酯基团的一部分。酰氧基烷基可以用于传递磷酸通过细胞膜和增强口服生物利用率。 酰氧基烷基酯的密切变体，烷氧羰基酯(碳酸酯)，作为本发明组合的化合物中的前体药 物部分，也可以增强口服生物利用率。示例性酰氧基甲基酯是特戊酰氧基甲氧基，(POM) -CH2OC(＝O)C(CH3)3。示例性酰氧基甲基碳酸酯前药部分是特戊酰氧基甲氧基碳酸酯 (POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解是敏感的，如，但不限于， 包含特戊酰氧基甲氧基碳酸酯(POC)或POM基团的那些。或者，前药部分可以对酶加 强的分裂是敏感的，如乳酸酯或膦酸酯-酯基团。 本领域技术人员将认识到应当选择通式I的化合物的取代基和其他部分，以便提供 足够稳定的化合物，以提供可以配制成可接受稳定的药物组合物的药物学上有用的化合 物。认为具有这样稳定性的通式I的化合物落入本发明的范围内。 注意到本发明包括通式I及其药物学上可接受的盐(以及复合物、共晶等)、溶剂化 物或酯范围内的化合物的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异构体、 多晶型物、假多晶型物。这样的对映异构体和非对映异构体的所有混合物在本发明的范 围内。 通式I的化合物及其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯可以作为不同的多晶型物 或假多晶型物存在。如本文中所用的，晶体多晶现象意思是晶体化合物以不同晶体结构 存在的能力。晶体多晶现象由晶体堆积的差异(堆积多晶现象)或相同分子的不同构象 之间的堆积差异(构象多晶现象)引起的。如本文中所用的，晶体假多晶现象意思是化 合物的水合物或溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶现象可能是由于 晶体堆积的差异(堆积假多晶现象)或由于相同分子的不同构象之间的堆积差异(构象 假多晶现象)而存在的。本发明包括通式I的化合物的所有多晶型物和假多晶型物及其 药物学上可接受的盐。 通式I的化合物及其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，还可以作为无定形固体 存在。如本文中所用的，无定形固体是其中固体中不存在原子位置的长程序(long-range order)的固体。当晶体大小是两纳米或更小时，该定义也适用。添加剂，包括溶剂，可 以用于形成本发明的无定形形式。本发明包括通式I的化合物的所有无定形形式及其药 物学上可接受的盐。 在本发明的特定实施方案中，通式I的化合物由通式II来表示： 或其药物上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中变量与通式I的定义相同。优选，通 式II中的R1是H，R4是NH2或＝O，和/或R5是NH2或H。更优选，化合物选自由以下 组成的组： 和或其药物上可接受 的盐、溶剂化物或酯。 在通式I的化合物的优选实施方案中，R1是H、CH2OH、CH2F、CHF2、CH＝CH2、 C≡CH、CN、CH2CH＝CH2、N3、CH3或CH2CH3，并且，更优选，R1是H。 在本发明进一步的实施方案中，R2是OH或O-苄基，并且，更优选是OH。 在本发明进一步的实施方案中，R3是F或N3，并且，更优选R3是F。 在进一步优选的实施方案中，R4和R5选自由H、NH2、＝O、NHMe、NHcPr、OH、 OMe、Cl、Br、I、SMe、F、N3、CN、CF3和SO2Me组成的组，并且，更优选，R4是O 或NH2，和/或R5是H或NH2。 在进一步的实施方案中，R6是H、苄基，或 其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；和 每个RX是H，并且，更优选，R6是H。 在本发明进一步的实施方案中，R7是H或OH，并且，更优选，R7是H。 在本发明的其他优选实施方案中，R1是H，R2是OH和R3是F。在另一个优选实施 方案中，R1是H，R2是OH，R3是F，R4和R5是NH2、H或＝O，并且R6和R7是氢。 在再另一个优选的实施方案中，R1是H，R2是O-苄基或OH，R3是F，R4是SMe、 NH2或＝O，R5是SMe，SO2Me、H或NH2，R6是苄基或 其中W2是OH，并且W1是通式Ia的基团： 其中： Y是O； M2是2；和 每个RX是H，并且R7是H或OH。 在本发明的其他特定实施方案中，R4是NH2和R5是H、F、Cl、Br、N3、CN、CF3、 NH2、SMe或SO2Me，或R5是NH2和R4是＝O、OH、OMe、Cl、Br、I、NH2、NHMe、 NHcPr或SMe。在其优选的实施方案中，R4和R5都是NH2或SMe，R5是H，或R4是＝O。 在本发明的另一个实施方案中，R1是H，R2是O-苄基，R3是F，R4是SMe、NH2、 OMe或OCH2CH3，R5是H、SMe、SO2Me、NH2、N3或F，R6是苄基，并且R7是H或 OH。 在本发明的优选实施方案中，通式I的化合物是： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的另一个实施方案中，通式I的化合物为： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物 或酯。 在本发明再进一步优选的实施方案中，通式I的化合物为： 或其药物学 上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的特定实施方案中，本发明涉及通式III的化合物： 其中 R8是NH2、OMe、OCH2CH3或＝O和 R9是NH2、H或F， 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 优选，通式III的化合物选自由以下组成的组： 和 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯。更优选， 通式III的化合物选自由以下组成的组： 和或其药物 学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 本发明的第二个实施方案涉及包含治疗有效量的以上关于本发明第一个实施方案限 定的通式I的化合物和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在其特定的实施 方案中，通式I的化合物由以上关于本发明的第一个实施方案限定的通式II或通式III来 表示。本发明第二个实施方案中的术语与以上关于本发明的第一个实施方案限定的相同。 本发明第二个实施方案中的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的优选实施方案与本发明第 一个实施方案的相同。 在本发明的第二个优选实施方案中，通式I的化合物为： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并且，更优选是 或或其药物学上可 接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的另一个优选实施方案中，通式I的化合物为： 或其药物学上可接受 的盐、溶剂化物或酯。 术语“药物组合物”和“药物制剂”在本文中可以互换使用。本发明的药物组合物含有 本发明的化合物并且可以使用任何常规的载体和赋形剂来配制，所述载体和赋形剂将根 据常规实践来选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水药物制剂以 无菌形式制备，并且，当打算用于通过口服给药以外的途径传送时，通常将是等渗的。 所有药物制剂将可选含有赋形剂，如“HandbookofPharmaceuticalExcipients(药物赋形剂 手册)”(1986)中所列的那些。合适的赋形剂包括，但不限于，抗坏血酸和其他抗氧化 剂，螯合剂，如EDTA，碳水化物，如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素， 硬脂酸等。药物制剂的pH优选范围为约3至约11，并且更优选约7至约10。 尽管活性成分单独给药是可能的，但优选将其呈现为药物制剂。本发明的药物制剂， 用于兽医和用于人使用，包含至少一种如上限定的活性成分，以及一种或多种载体或赋 形剂和可选附加的治疗剂。 治疗有效量或有效剂量在本文中可以互换使用，并且理解为表示产生所需结果需要 的活性成分的含量。活性成分的有效剂量至少部分取决于待治疗的病症、毒性、化合物 是预防性地使用(较低剂量)或对抗活动的病毒感染、传送方法和药物制剂，并且可以 通过临床医生使用常规剂量递增研究来容易地确定。有效量可以为约0.0001至约 100mg/kg体重/天；优选，约0.01至约10mg/kg体重/天；更优选，约.01至约5mg/kg体 重/天；并且最优选，约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，对于大约70kg体重的成人， 日候选剂量范围为约1mg至约1000mg，优选约5mg至约500mg，并且可以采用单次或 多次剂量的形式。 在另一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少一种附加治疗剂。所述附加 治疗剂可以是另一种通式I的化合物或适于与通式I化合物一起使用的任何治疗剂。例如， 所述附加治疗剂可以选自由皮质类固醇、抗炎信号传导调节剂、β-2肾上腺素受体激动剂 支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水、抑制前炎性细胞移动至感染部位 的药剂，及其混合物组成的组。所述附加治疗剂还可以包括用于治疗正粘病毒科病毒感 染的其他药物。在其他实施方案中，所述附加治疗剂可以是病毒血球凝集素抑制剂、病 毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、 唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物。在再另一个实施方案中，所述附加治疗 剂是病毒唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、 法匹拉韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181。 在本发明的其他特定实施方案中，通过药物组合物治疗的正粘病毒感染是由流感A 病毒、流感B病毒或流感C病毒引起的。 所述药物组合物包括适用于适于待治疗病症的任何给药途径的那些。合适的途径包 括口服、吸入、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、 皮内、鞘内和硬膜外)等。将认识到优选的途径可以例如随着接受者的状况而改变。 可以在单位剂型中方便地呈现所述药物组合物，并且可以通过制药学领域中已知的 任何方法来制备。技术和药物组合物通常在Remington’sPharmaceuticalSciences(Mack PublishingCo.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与载体结合的步骤， 所述载体构成一种或多种辅助成分。通常，通过使活性成分与液体载体或细分的固体载 体或两者均匀且密切地结合，并且如果需要，然后将产品成型，来制备药物组合物。 适用于口服给药的本发明的药物组合物可以呈现为离散单元，如胶囊、扁囊剂或片 剂，各自含有预定含量的活性成分；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液； 或水包油型液体乳液或油包水型液体乳液。活性成分还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂 来给药。 可以通过压制或模制来制得片剂，可选使用一种或多种辅助成分。可以通过在合适 的机器中压制自由流动形式的活性成分(如，粉末或颗粒)来制备压制的片剂，可选与 粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的 机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制得模制的片剂。片剂 可选可以是包衣的或有划痕的，并且可选配制，使得提供活性成分从其的缓慢或受控释 放。 对于眼睛或其他外部组织(例如，嘴和皮肤)的感染，所述药物组合物优选作为含 有活性成分的局部膏剂霜剂来施用，所述活性成分含量为例如0.075％至20％w/w(包括 以0.1％w/w增量的0.1％至20％范围中的活性成分，如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选 0.2％至15％w/w，并且最优选0.5％至10％w/w。在膏剂中配制时，所述活性成分可以与 石蜡或水混溶性膏剂基料一起使用。或者，可以使用水包油型霜剂基料，在霜剂中配制 活性成分。 如果需要，霜剂基料的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即，具有两 个或多个羟基基团的醇，如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙 二醇(包括PEG400)及其混合物。局部药物组合物可以合适地包括增强活性成分通过 皮肤或其他受影响部位吸收或渗透的化合物。这样的透皮增强剂的实例包括二甲亚砜和 相关的类似物。 本发明的乳液的油相可以从已知的成分以已知的方式构成。尽管该相可以只包含乳 化剂(emulsifier)(另外也称为乳化剂(emulgent))，但理想地包含至少一种乳化剂与脂 肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选，同时包括亲水性乳化剂和作为稳定性的亲脂性 乳化剂。还优选同时包括油或脂肪。总之，含有或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化 蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化膏剂基料，其形成霜剂药物组合物的油性分 散相。 适用于本发明的药物组合物中的乳化剂和乳化稳定剂包括，但不限于，60、 80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油单硬酯酸酯和十二烷基硫酸钠。 用于药物组合物的合适的油或脂肪的选择基于实现所需的化妆品特性(cosmetic properties)。霜剂应当优选是不油腻、不染色且可清洗的产品，具有合适的稠度，以避 免从管或其他容器中漏出。直链或支链、一元-或二元烷基酯，如二-异己二酸酯、异鲸蜡 醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、 硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或称作CrodamolCAP的支链酯类的混合物，最后三种 为优选的酯。这些可以单独或结合使用，这取决于所需的特性。或者，使用高熔点脂质， 如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。 根据本发明的药物组合物包含与一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂和可选 的其它治疗剂一起的根据本发明的组合物。含有活性成分的药物组合物可以是适合于指 定给药方法的任意形式。当用于口服应用时，例如，可以制成片剂、糖锭、锭剂、水或 油混悬浮液、可分散粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。可以根据药物组 合物制造领域已知的任意方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以含 有一种或多种试剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制备物。 含有活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受赋形剂的片剂为可接受的。这些 赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒 剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，如硬 脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或通过公知技术，包括微囊化来包衣，以便延 缓在胃肠道中崩解和吸收，且由此在较长时间段内提供持续作用。例如，可以使用延时 材料，如单独或与蜡一起使用的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。 还可以将口服使用的制剂制成硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(如磷 酸钙或高岭土)混合，或制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，如花生油、 液体石蜡或橄榄油。 本发明的含水混悬剂含有活性物质与适于制备含水悬浮液的赋形剂的混合物。这类 赋形剂包括悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚 乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散或湿润剂，如天然存在的磷脂(例如， 卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链 脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环 氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油 酸酯)。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲 酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖 精。 可以通过将活性成分悬浮于植物油(如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿 物油(如，液体石蜡)中来配制油混悬剂。口服混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石 蜡或鲸蜡醇。可以加入如上面所述那些的甜味剂和矫味剂，以便提供适口的口服制剂。 可以通过添加抗氧化剂，如抗坏血酸，对这些组合物防腐。 适合于通过添加水制备含水混悬剂的本发明的可分散粉末和颗粒提供了活性成分与 分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。通过以上述披露举例说明那些 合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色 剂。 本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油(如，橄榄 油或花生油)、矿物油(如，液体石蜡)，或这些的混合物。合适的乳化剂包括天然存 在的树胶(如，阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如，大豆卵磷脂)、衍生自 脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类，如失水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙 烷的缩合产物，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。该乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。 可以使用甜味剂，如甘油、山梨醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。这类药物组合物还可以 含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。 本发明的药物组合物可以为无菌可注射制剂形式，如无菌可注射的水或油混悬剂。 可以按照公知技术，使用这些的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌可 注射制剂还可以为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮 剂，如在1,3-丁-二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶 剂中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。为 了这一目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的甘油一酯或二酯。此外，脂肪酸， 如油酸，同样可以用于制备可注射制剂。 可以与载体材料结合产生单一剂型的活性成分的量根据所治疗宿主和特定给药方式 的不同而改变。例如，指定用于对人体口服给药的定时释放制剂可以包含混合了适当和 便利含量的载体物质的约1mg至1000mg活性成分，所述的载体物质的适当和便利含量 可以占总组合物的约5％至约95％(重量：重量)。可以制备该药物组合物以便提供可易 于测定的给药用量。例如，指定用于静脉内输注的水溶液可以包含约3μg至500μg活性 成分/毫升溶液，以便以约30mL/hr的速率输注适当的体积。 适合于对眼局部给药的制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体 中，尤其是用于活性成分的含水溶剂中。活性成分优选以0.5至20％的浓度存在于这样 的药物组合物中。 适合于在口腔中局部给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶) 中包含活性成分的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性 成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口药。 可以将用于直肠给药的制剂制成含合适基质的栓剂，所述的合适的基质例如可可脂或 水杨酸酯。 适合于肺内或鼻部给药的药物组合物具有例如约0.1至约500μm范围的粒度大小， 如约0.5、约1、约30、约35等，其通过经鼻道快速吸入或通过经口腔吸入给药，以便 达到肺泡囊。合适的药物组合物包括活性成分的水或油溶液。可以按照常规方法制备适 合于气雾剂或干粉给药的药物组合物并且可以使其与其它治疗剂(如以下讨论的迄今为 止用于正粘病毒感染治疗或预防中的化合物)一起递送。 在另一个方面中，本发明是包含通式I、II或其药物学上可接受的盐的新的、有效的、 安全的、无刺激的且在生理上相容的可吸入组合物，适用于治疗正粘病毒感染以及潜在 相关的细支气管炎。优选的药物学上可接受的盐是无机酸盐，包括盐酸、溴酸、硫酸或 磷酸盐，因为它们可以引起较少的肺部刺激。优选，在包含颗粒的气溶胶中将可吸入的 药物组合物传送至支气管内的空间，所述颗粒具有约1至约5μm的质量中值空气动力学 直径(MMAD)。优选，使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)， 将通式I的化合物配制成用于气溶胶传送。 喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声波、加压、振荡多孔板或等价喷雾器， 包括利用适应性气溶胶传送技术的那些喷雾器(Denyer，J.AerosolMedicinePulmonary DrugDelivery2010，23Supp1，S1-S10)。喷射式喷雾器利用气压，将液体溶液破坏成气 溶胶液滴。超声波喷雾器通过压电晶体工作，压电晶体将液体剪切成小的气溶胶液滴。 加压的喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔，以产生气溶胶液滴。振荡多孔板装置利用 快速振荡，将液体流剪切成合适的液滴大小。 在优选的实施方案中，使用能够将通式I的化合物的药物组合物雾化成所需MMAD 颗粒的喷雾器，将用于喷雾的药物组合物以包含主要为约1μm至约5μm的MMAD的颗 粒的气溶胶传送至支气管内的空间。为了成为治疗上最有效的并且避免上呼吸道和全身 性副作用，主要的雾化颗粒不应当具有高于约5μm的MMAD。如果气溶胶含有大量具 有大于5μm的MMAD的颗粒，颗粒将沉积在上气道，降低传送至下呼吸道中的炎性和 支气管收缩部位的药物量。如果气溶胶的MMAD小于约1μm，则颗粒具有保持悬浮在 吸入的空气中的趋势，并且最后在呼气过程中排出。 根据本发明的方法配制和传送时，用于喷雾的气溶胶药物组合物将治疗有效量的通 式I的化合物传送至正粘病毒感染的部位，足以治疗正粘病毒感染。必须调节给药的药 物量，以反映出通式I的化合物的治疗有效剂量的传送的效率。在优选的实施方案中， 使用雾化、喷射、加压、振荡多孔板或超声波喷雾器的含水气溶胶药物组合物的组合， 根据喷雾器，允许至少约20％，至约90％，通常约70％，给药的通式I、II或III的化合 物传送至气道中。在优选的实施方案中，传送至少约30至约50％的活性成分。更优选， 传送约70％至约90％的活性成分。 在本发明的另一个实施方案中，作为干的可吸入粉末来传送通式I的化合物或其药 物学上可接受的盐。作为干粉药物组合物在支气管内给药本发明的化合物，使用干粉或 计量吸入器，将化合物的细粒有效传送至支气管内的空间。对于通过DPI的传送，通过 研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液沉淀，将通式I的化合物加工成主要具有约1μm 至约5μm的MMAD的颗粒。能够产生具有约1μm至约5μm的MMAD的颗粒大小的介 质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置以及程序是本领域公知的。在一个实施方案中，在加 工成所需大小的颗粒之前，将赋形剂加入通式I的化合物中。在另一个实施方案中，将 赋形剂与所需大小的颗粒混合，以帮助药物颗粒的分散，例如，通过使用乳糖作为赋形 剂。 使用本领域公知的装置来进行颗粒大小测定。例如，多级Anderson阶式撞击取样器 或其他合适的方法，如美国药典第601章内特意引用的那些，作为用于计量和干粉吸入 器内的气溶胶的表征装置。 在另一个优选实施方案中，使用如干粉吸入器或其他干粉分配装置这样的装置，作 为干粉来传送通式I的化合物。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括US5,458,135； US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819； US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811和US5,388,572中 公开的那些。存在两种主要的干粉吸入器设计。一种设计是计量装置，其中将用于药物 的存储器放置在装置内，并且病人将一剂药物加入吸入室内。第二种设计是工厂-计量装 置，其中已经在分开的容器中制造了每个单独的计量。两种系统都依赖于药物的药物组 合物成为1μm至约5μm的MMAD的小颗粒，并且常常涉及与较大的赋形剂颗粒共同配 制，所述赋形剂如，但不限于，乳糖。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量或通过 工厂计量剂量的破坏)，并且病人的吸气流促进粉末离开装置并进入口腔中。粉末路径的 非-层状流动特征引起赋形剂-药物聚集物分解，并且大的赋形剂颗粒的团块使其在喉咙的 背部撞击，同时较小的药物颗粒沉积在肺部深处。在优选的实施方案中，使用如本文中 所述的任一种类型的干粉吸入器，作为干粉来传送通式I的化合物或其药物学上可接受 的盐，其中干粉的MMAD，任何赋形剂不计算在内，主要在约1μm至约5μm的范围中。 在另一个优选的实施方案中，使用计量的剂量吸入器，作为干粉来传送通式I的化 合物。计量的剂量吸入器和装置的非限制性实例包括US5,261,538；US5,544,647； US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361306和US6,116,234中公开的那些。 在优选的实施方案中，使用计量的剂量吸入器，作为干粉传送通式I的化合物，或其药 物学上可接受的盐，其中干粉的MMAD，任何赋形剂不计算在内，主要在约1μm至约5μm 的范围中。 可以将适合于阴道给药的药物组合物制成阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡 沫剂或喷雾剂。药物组合物除活性成分外，还含有如本领域公知的合适的这类载体。 适合于非肠道给药的药物组合物包括水性和非水性的无菌注射溶液，其可以包含抗 氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和赋予制剂与指定接受者血液等渗的溶质；和可以包括悬浮剂 和增稠剂的水和非水的无菌混悬剂。 在单位剂量或多剂量容器中提供药物组合物，例如密封安瓿和小瓶，并且可以将其 储存在冷冻干燥(冻干)条件下，这仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如注射 用水。由上述类型的无菌粉末，颗粒和片剂制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂 量组合物为含有如上文所述活性成分的剂量或单位日亚剂量或其适当部分的那些。 应理解，除上面具体提到的组分外，本发明的药物组合物可以包括本领域中常规有关 所讨论药物组合物类型的其它试剂，例如适合于口服给药的那些可以包括矫味剂。 本发明进一步提供了包含至少一种以上限定的活性成分和兽医载体的兽医组合物。 兽医载体是用于给药组合物目的的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，其在 兽医领域另外是惰性的或可接受的，并且与活性成分相容。这些兽医组合物可以口服、 非肠道或通过任何其他所需途径给药。 本发明的化合物可以用于提供含有一种或多种本发明的化合物作为活性成分的受控 释放的药物制剂(“受控释放制剂”)，其中活性成分的释放是受控的和受调节的，以允 许较少频率的给药或提高给定活性成分的药物动力学或毒性性质。 在另一个实施方案中，本发明公开了包含本发明的化合物，或其药物学上可接受的盐、 溶剂化物或酯，结合至少一种附加治疗剂，和药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组 合物。 对于正粘病毒科病毒感染的治疗，优选，所述附加治疗剂是对抗正粘病毒科病毒感 染的活性物质，特别是流感病毒感染。这些活性治疗剂的非限制性实例是病毒血球凝集 素抑制剂、病毒神经氨酸抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚 合酶抑制剂和唾液酸酶。神经氨酸酶抑制剂的非限制性实例包括奥司他韦、扎那米韦、 拉尼米韦、帕拉米韦和CS-8958。病毒M2通道抑制剂的非限制性实例包括金刚胺和金刚 乙胺。正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂的非限制性实例是病毒唑和法匹拉韦。 唾液酸酶的非限制性实例是DAS181。在另一个实施方案中，所述附加治疗剂选自由病毒 唑、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、帕拉米韦、金刚胺、金刚乙胺、CS-8958、法匹拉 韦、AVI-7100、α-1蛋白酶抑制剂和DAS181组成的组。 许多正粘病毒科病毒的感染是呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗 症的附加活性治疗剂可以结合通式I、II或III的化合物使用。例如，结合通式I、II或III 的化合物用于病毒呼吸道感染治疗的其他优选的附加治疗剂包括，但不限于，支气管扩 张剂和皮质类固醇。 皮质类固醇，其在1950年首先介绍为哮喘治疗剂(Carryer，JournalofAllergy，21， 282-287，1950)，对于这一疾病，仍然是最有效和一贯有效的治疗剂，尽管它们的作用 机理尚未完全了解(Morris，J.AllergyClin.Immunol.75(1Pt)1-13，1985)。不幸地， 口服皮质类固醇治疗与明显不理想的副作用相关，如躯干肥胖、高血压、青光眼、葡萄 糖不耐受、白内障形成的加速、骨矿物质流失和心理影响，所有这些限制其用作长期治 疗剂(Goodman和Gilman，第10版，2001)。一种解决全身性副作用的方法是将类固醇 药物直接传送至炎症部位。已经研发了吸入的皮质类固醇(ICS)来减轻口服类固醇的严 重副作用。可以结合通式I的化合物使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地 塞米松磷酸钠、氟甲龙、醋酸氟甲龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼 松龙、氟氢可的松、氟羟泼尼松龙、氟羟泼尼松龙丙酮化物、倍他米松、二丙酸倍他米 松、甲基泼尼松龙、氟轻松、氟轻松丙酮化物、氟尼缩松、氟尼缩松-21-丁酸酯、氟甲松、 特戊酸氟甲松、布地缩松、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德；或 其药物学上可接受的盐。 通过抗炎级联机制作用的其他抗炎剂作为结合通式I的化合物用于病毒性呼吸道感 染治疗的附加治疗剂也是有用的。施用“抗炎信号传导调节剂”(在本文中称为AISTM)， 如磷酸二酯酶抑制剂(例如，特异性的PDE-4、PDE-5或PDE-7)、转录因子抑制剂(例 如，通过IKK抑制阻断NFκB)，或激酶抑制剂(例如，阻断P38MAP、JNK、PI3K、EGFR 或Syk)是停止炎症的合理方法，因为这些小分子靶向有限数量的常见胞内途径-对于抗 炎治疗干预是关键点的那些信号传导途径(参见P.J.Barnes的综述，2006)。这些非限制 性的附加治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲基氨基-乙 基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4- 二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特(Roflumilast))；4-2-(3-环戊氧基-4-甲氧 基苯基)2-苯基-乙基-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧 基)-8-(甲基磺酰)氨基-1-二苯并呋喃氨甲酰(PDE-4抑制剂欧格米拉(Oglemilast))； N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基-2-氧-乙酰胺(PDE-4抑制剂 AWD12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4 抑制剂Sch351591)；4-5-(4-氟苯基)2-(4-甲烷磺酰-苯基)-1H-咪唑-4-基-吡啶(P38抑制 剂SB-203850)；4-4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基-丁-3-基-1- 醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷羧酸2-二乙基 氨基-乙酯(西洛司特(Cilomilast)的2-二乙基-乙酯前药；PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯 基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹啉-4-基-胺(吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制 剂)；和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基-苯甲酰 胺(伊马替尼(Imatinib)，EGFR抑制剂)。 抑制前炎性细胞移动至感染部位的药剂作为结合通式I的化合物用于治疗病毒性呼 吸道感染的附加治疗剂也是有用的。通过这种机理作用的并且已经在动物中通过例如降 低由流感引起的最终死亡率证明了实用性的这样的药剂的非限制性是EV-077(双重凝血 噁烷合成酶抑制剂/凝血噁烷受体拮抗剂)和(鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂)。 包含吸入的β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂(如，福莫特罗(formoterol)、舒喘 灵(albuterol)或沙美特罗(salmeterol))和通式I的化合物的组合物也是合适的，但不 限制，用于治疗呼吸道病毒感染的组合物。 吸入的β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂(如，福莫特罗或沙美特罗)结合ICS的 组合物也用于治疗支气管收缩和炎症(分别为和)。包含这些ICS和 β2-肾上腺受体激动剂组合物连同通式I的化合物的组合物也是合适的，但不限制，用于 治疗呼吸道病毒感染的组合物。 对于非支气管梗阻的治疗或预防，抗胆碱能药是潜在有用的，并且因此，用作结合 通式I的化合物用于治疗病毒性呼吸道感染的附加治疗剂。这些抗胆碱能药包括，但不 限于，毒蕈碱受体的拮抗剂(特别是M3亚型)，其已经在人类中显示出用于控制COPD 中的胆碱能紧张的治疗功效(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基- 吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-3-(2-二乙基氨基-乙酰 氧)-2-苯基-丙酰氧-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子-双环3.2.1辛烷(异丙托胺(Ipratropium) -N,N-二乙基甘氨酸酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸1-氮杂-双环2.2.2辛-3-基 酯(索非那新(Solifenacin))；2-羟甲基-4-甲烷磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环2.2.2辛 -3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate))；2-{1-2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基-吡咯烷-3- 基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新(Darifenacin))；4-氮杂卓(Azepan)-1-基-2,2-二苯基-丁 酰胺(Buzepide)；7-3-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2-苯基-丙酰氧-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9- 氮阳离子-三环3.3.1.02,4壬烷(氧托(Oxitropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；7-2-(2-二乙基 氨基-乙酰氧)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环3.3.1.02,4壬 烷(噻托(Tiotropium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯 基-丙基)-4-甲基-苯酯(托特罗定(Tolterodine)-N,N-二甲基甘氨酸酯)；3-4,4-双-(4-氟- 苯基)-2-氧-咪唑啉-1-基-1-甲基-1-(2-氧-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷；1-1-(3-氟-苄基)-哌啶 -4-基-4,4-双-(4-氟-苯基)-咪唑啉-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环2.2.2辛-3- 基)-1-苯基-丙-2-基-1-醇；3-2-(2-二乙基氨基-乙酰氧)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧-1-(3-苯氧 基-丙基)-1-氮阳离子-双环2.2.2辛烷(阿地(Aclidinium)-N,N-二乙基甘氨酸酯)；或(2-二 乙基氨基-乙酰氧)-二-噻吩-2-基-乙酸-1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。 通式I的化合物也可以结合粘液溶解剂来治疗呼吸道感染的感染和症状。粘液分解 剂的非限制性实例是氨溴索(ambroxol)。相似地，通式I的化合物可以结合祛痰剂来治 疗呼吸道感染的感染和症状。祛痰剂的非限制性实例是愈创甘油醚(guaifenesin)。 喷雾的高渗盐水用于提高肺病病人中小气道的即时和长期的清洁(Kuzik，J. Pediatrics2007，266)。通式I的化合物也可以结合喷雾的高渗盐水，特别是正粘病毒科 病毒感染并发支气管炎时。通式I的化合物与高渗盐水的组合还可以包括以上讨论的任 一种其他药剂。在优选的方面中，使用喷雾的约3％高渗盐水。 还可以在单位剂型中，将本发明的任一种化合物结合一种或多种附加活性治疗剂， 用于同时或按序给药于病人。联合治疗可以作为同时或按序的给药方案来给药。按序给 药时，可以在两次或多个给药中给药所述组合物。 本发明的化合物与一种或多种附加活性治疗剂的共同给药通常是指本发明的化合物 和一种或多种附加活性治疗剂的同时或按序给药，使得治疗有效量的本发明的化合物和 一种或多种附加活性治疗剂都存在于病人体内。 共同给药包括在给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂之前或之后，给药单位 剂量的本发明的化合物，例如，在给药一种或多种附加活性治疗剂的几秒、几分钟或几 小时内给药本发明的化合物。例如，可以首先给药单位剂量的本发明的化合物，接着在 几秒或几分钟内给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂。 或者，可以首先给药单位剂量的一种或多种附加治疗剂，接着在几秒或几分钟内给 药单位剂量的本发明的化合物。在一些情况中，希望首先给药单位剂量的本发明的化合 物，接着，在几小时的时间段后(例如，1-12小时)，给药单位剂量的一种或多种附加活 性治疗剂。在其他情况中，希望首先给药单位剂量的一种或多种附加活性治疗剂，接着， 在几小时的时间段后(例如，1-12小时)，给药单位剂量的本发明的化合物。 本发明的第三个实施方案涉及一种治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染的方法。该 方法包括给药治疗有效量的以上关于本发明的第一个实施方案限定的通式I的化合物的 步骤。在其特定的实施方案中，通式I的化合物由通式II或通式III来表示，如以上关于 本发明的第一个实施方案所限定的。本发明的第三个实施方案中的术语与以上关于本发 明的第一个和第二个实施方案相同。本发明的第三个实施方案中的R1、R2、R3、R4、R5、 R6和R7的优选实施方案与本发明的第一个实施方案的相同。 优选，通式I的化合物是： 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并且更优选是 或或其药物 学上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明另一个优选实施方案中，通式I的化合物是： 或其药物学 上可接受的盐、溶剂化物或酯。 在本发明的另一个实施方案，将治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受 的盐、溶剂化物或酯的外消旋物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、 假多晶型物、无定形或水合物给药于需要的哺乳动物。 在另一个实施方案中，提供了通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物 或酯用于治疗由正粘病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在这第三个实施方案的另一个方面中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒A感染。 在这第三个实施方案的另一个方面中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒B感染。在这 第三个实施方案的另一个方面中，待治疗的正粘病毒感染是流感病毒C感染。 在优选的实施方案中，本发明的方法包括通过给药治疗有效量的通式I的化合物或 其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染。 在另一个实施方案中，本发明的方法包括通过给药治疗有效量的药物组合物来治疗 需要的哺乳动物的正粘病毒感染，所述药物组合物包含有效量的通式I的化合物或其药 物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，并结合药物学上可接受的稀释剂或载体。本领域已 知的用于药物组合物中的，还是与制剂的其他成分相容的并且在生理上对其接受者是无 害的任何载体或稀释剂，可以用于本发明中。合适的稀释剂包括，但不限于，碳酸钙或 碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠。 在另一个实施方案中，本发明的方法包括通过给药治疗有效量的包含有效量的通式I 化合物或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯结合至少一种附加治疗剂的药物组合物 来治疗需要的哺乳动物的正粘病毒感染。所述附加治疗剂可以是适于与通式I化合物一 起使用的任何治疗剂。例如，治疗剂可以选自由病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸 酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶 和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的组。 在再另一个实施方案中，本发明提供了治疗病人正粘病毒感染的方法，其包括：将 治疗有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯给药于病人。 在再另一个实施方案中，本申请提供了治疗病人正粘病毒感染的方法，其包括：将 治疗有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种 附加活性治疗剂给药于病人，由此抑制正粘病毒聚合酶。 在再另一个实施方案中，本发明提供了治疗病人正粘病毒感染的方法，其包括：将 治疗有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种 附加活性治疗剂给药于病人，所述至少一种其他活性治疗剂选自由干扰素、病毒唑类似 物、病毒血球凝集素抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离子通道阻断剂、正粘病毒 RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病毒感染的其他药物组成的 组。 在再另一个实施方案中，本申请提供了本发明的化合物，或其药物学上可接受的盐、 溶剂化物和/或酯，用于制备用于治疗病人正粘病毒感染的药物的用途。 在本发明的另一个方面中，以下公开了方法，其可以用于制备本发明的通式I化合 物。 本发明的另一个方面涉及抑制正粘病毒聚合酶活性的方法，其包括用本发明的组合 物处理怀疑含有正粘病毒科病毒的样品的步骤。 本发明的组合物可以作为正粘病毒聚合酶的抑制剂，作为用于这样的抑制剂的中间 体，或具有以下所述的其他用途。所述抑制剂将结合正粘病毒聚合酶的表面上或腔内的 具有正粘病毒聚合酶独有几何形状的位置。结合正粘病毒聚合酶的组合物可以以不同程 度的可逆性来结合。那些实质性地不可逆地结合的化合物是用于本发明的这种方法中的 理想候选物。一旦被标记，将实质性地不可逆地结合组合物用作检测正粘病毒聚合酶的 探针。因此，本发明涉及检测怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品中的正粘病毒聚合酶的方 法，其包括步骤：用包含结合标记的本发明化合物的组合物处理怀疑含有正粘病毒聚合 酶的样品；和观察样品对标记活性的作用。合适的标记是诊断领域公知的并且包括稳定 的自由基、荧光团、放射性同位素、酶、化学发光基团和色原。使用官能团，如羟基、 羧基、硫氢基或氨基，以常规方式来标记本文中的化合物。 在本发明的内容中，怀疑含有正粘病毒聚合酶的样品包括天然或人造材料，如活生 物体；组织或细胞培养物；生物样品，如生物材料样品(血液、血清、尿液、脑脊髓液、 泪液、痰液、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物制品样品， 如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞；等等。通常，将怀疑样品含有产生 正粘病毒聚合酶的生物体，常常是病原生物体，如正粘病毒科病毒。样本可以包含在任 何介质中，包括水和有机溶剂\水混合物。样品包括活生物体，如人，以及人造材料，如 细胞培养物。 本发明的处理步骤包括将本发明的组合物加入样品中或将组合物的前体加入样品 中。添加步骤包括如本文中所述的任一种给药方法。 如果需要，可以通过包括检测正粘病毒聚合酶活性的直接或间接方法的任一种方法 来观察施用组合物后的正粘病毒聚合酶的活性。测定正粘病毒聚合酶活性的定量、定性 和半定量方法全都考虑了。通常，使用以上所述筛选方法之一，然而，任何其他方法， 如观察活生物体的生理特性，也是适用的。 含有正粘病毒聚合酶的生物体包括正粘病毒科病毒。本发明的化合物在动物或人的 正粘病毒感染的治疗或预防中是有用的。 在再另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的正粘病毒RNA-依赖性RNA聚 合酶的方法，其包括：将正粘病毒科病毒感染的细胞接触有效量的通式I、II的化合物， 或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯，由此抑制正粘病毒聚合酶。在这个实施方案 的一个方面中，还将细胞接触至少一种附加治疗剂。在本发明的特定实施方案中，正粘 病毒RNA-依赖性RNA聚合酶可以是流感病毒ARNA-依赖性RNA聚合酶、流感病毒B RNA-依赖性RNA聚合酶、流感病毒CRNA-依赖性RNA聚合酶，或其混合物。 在再另一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞中的正粘病毒聚合酶的方法，其包 括：将感染了正粘病毒科病毒的细胞接触有效量的通式I、II的化合物，或其药物学上可 接受的盐、溶剂化物或酯，和至少一种附加活性治疗剂，所述至少一种附加活性治疗剂 选自由干扰素、病毒唑类似物、病毒神经氨酸酶抑制剂、病毒神经氨酸酶抑制剂、M2离 子通道阻断剂、正粘病毒RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂、唾液酸酶和用于治疗正粘病 毒感染的其他药物组成的组。 在另一个方面中，本发明还提供了本文中公开的方法和新的中间体，其用于制备本 发明的通式I化合物。 在其他方面中，提供了用于合成、分析、分选、分离、纯化、表征和测试本发明的 化合物的新方法。 还落入本发明范围内的是本文中所述的化合物的体内代谢产物，至这样的产物是新 的并且现有技术非显而易见的程度。这样的产物源自例如给药化合物的氧化、还原、水 解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶过程。因此，本发明包括通过通过以下方法产生的 新的和非显而易见的化合物，所述方法包括将本发明的化合物接触哺乳动物一段足以产 生其代谢产物的时间。通常通过制备放射性标记的本发明的化合物(例如，14C或3H)， 以可检测的剂量(例如，高于约0.5mg/kg)非肠道地给药于动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、 猴子，或给药于人，允许足够的时间来进行代谢(通常约30秒至30小时)并从尿液、 血液或其他生物样品分离其转化产物，从而来鉴定这样的产物。这些产物是容易分离的， 因为它们是标记的(其他通过使用能够结合代谢物中存活的表位的抗体来分离)。以常规 方式，例如，通过MS或NMR分析来测定代谢物结构。通常，以本领域技术人员公知的 与常规药物代谢研究相同的方式来进行代谢物的分析。转化产物，只要它们没有另外在 体内发现，在用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验中是有用的，即使它们不具有其 自身的正粘病毒聚合酶抑制活性。 用于测定化合物在替代胃肠道分泌中的稳定性的配方和方法是已知的。在37℃下孵 育1小时时，低于约50摩尔百分比的受保护基团在替代肠或胃液中是去保护的情况中， 在本文中将化合物限定为稳定的。不能仅仅因为化合物对胃肠道是稳定就意味着它们不 能在体内水解。本发明的前药通常在消化系统中将是稳定的，但在消化腔、肝或其他代 谢器官中，或通常在细胞内，可以实质性地水解成母药。 实施例 特定的缩写和首字母缩略词用于描述实验的详细内容。尽管这些中的大部分是本领 域技术人员理解的，但表1包含了这些缩写和首字母缩略词中的许多的列表。 表1.缩写和首字母缩略词列表 缩写 含义 Bn 苄基 DMSO 二甲亚砜 DMF 二甲基甲酰胺 MCPBA 间-氯过氧苯甲酸 m/z 质荷比 MS或ms 质谱 THF 四氢呋喃 δ 涉及非氘化溶剂峰的百万分率 化合物的制备 化合物1：(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并1.2-f 三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇 向-78℃的THF(30ml)中的7-溴-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪(2.5g， 7.57mmol)的混合物中，逐滴加入nBuLi(己烷中1.6M，6.15ml，9.84mmol)。在-78℃ 搅拌30分钟后，逐滴加入THF(5ml)中的(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二 氢呋喃-2(3H)-酮(2.43g，8.33mmol)。在-78℃搅拌3小时后，使混合物温热至室温。然 后将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl淬灭。用乙酸乙酯提取反应。层分 离，并且用盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，并浓缩，以提供粗制物，其可以 通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化，以提供作为黄色泡沫的所需化合物 (2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲硫基)咪唑并1.2-f三嗪-7- 基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(1)(2g，48％)。MS(m/z)：543.2M+H+。 化合物2：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲 硫基)咪唑并1,2-f三嗪 向-78℃的二氯甲烷(3ml)中的(2S,3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(2,4-二(甲 硫基)咪唑并1.2-f三嗪-7-基)-3-氟四氢呋喃-2-醇(1)(300mg，0.55mmol)的溶液 中逐滴加入BF3OEt2(1.20ml，8.81mmol)，接着加入Et3SiH(1.52ml，8.81mmol)。使反 应温热至室温，并且搅拌2小时，接着用饱和NaHCO3淬灭，接着用二氯甲烷提取。分 离有机层，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，并浓缩，以提供粗制物，其可以通过快速柱 色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化，以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲 基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪(2)(218mg，75％)。MS (m/z)：527.2M+H+。 化合物3：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基) 咪唑并1,2-f三嗪-4-胺 将液氨(120ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2- 基)-2,4-二(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪(2)在钢制反应釜中在60℃下加热18小时。 将反应釜冷却至室温，并且通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化反应，以提供所需化 合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并 1,2-f三嗪-4-胺(3)(330mg，89％)。MS(m/z)：496.2M+H+。 化合物4：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-2-(甲磺酰 基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺 向二氯甲烷(10ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃 -2-基)-2-(甲硫基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(3)(330mg，0.57mmol)溶液中，一次性 加入3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％)(627mg，3.42mmol)。使反应温热至室温并搅拌 2小时。用H2O(15ml)中的20％Na2SO4淬灭反应，并且搅拌20分钟。分离层，并且 用二氯甲烷提取水溶液。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，然后通过Na2SO4 干燥，并浓缩，以提供粗制混合物，其可以通过硅胶柱色谱使用乙酸乙酯/二氯甲烷纯化， 以提供作为透明油的所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋 喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(4)(276mg，87％)。MS(m/z)： 528.1M+H+。 化合物5：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并 1,2-f三嗪-2,4-二胺 将液氨(100ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2- 基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(4)(276mg，0.52mmol)在钢制反应釜中 在110℃下加热26小时。将反应釜冷却至室温，并且通过快速柱色谱使用乙酸乙酯/二氯 甲烷纯化粗反应，以提供所需化合物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四 氢呋喃-2-基)咪唑并1,2-f三嗪-2,4-二胺(5)(185mg，78％)。MS(m/z)：465.3M+H+。 化合物6：(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并1,2-f-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基) 四氢呋喃-3-醇 向乙酸(10ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基) 咪唑并1,2-f三嗪-2,4-二胺(5)(145mg，0.31mmol)溶液中加入10％Pd/CDegussa 型E101NE/W(290mg)。反应气氛交换为H2(g)，并且将反应搅拌18小时。通过过滤 除去催化剂，并且将混合物在减压下浓缩。将粗制物干燥，以提供作为白色固体的所需 产物(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并1,2-f-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃 -3-醇(6)(85mg，96％)。MS(m/z)：285.2M+H+。 1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.45(s,1H),5.44-5.38(m,1H),5.24-5.11(d,J＝,1H), 4.38-4.33(m,1H),3.98(s,1H),3.91-3.70(m2H)。 19F(376MHz,CD3OD):δ(-199.86)-(-200.13)(m) 化合物7：2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并 1.2-f三嗪4(3H)-酮 向800ml水中的(2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氨基咪唑并1,2-f-三嗪-7-基)-4-氟-2-(羟 甲基)四氢呋喃-3-醇(6)(310mg，1.09mmol)溶液中，加入IX型牛脾腺苷脱氨酶(Cas No.9026-93-1，205μL)。将溶液置于37℃水浴中16小时。将溶液浓缩，并且使用水作 为结晶溶剂，将最终化合物结晶，从杂质中分离出来。收集固体，并干燥，以提供作为 纯的月白色固体的2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并 1.2-f三嗪4(3H)-酮(7)(246mg，80％)。MS(m/z)：286.2M+H+。 1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.27(s,1H),7.41(s,1H),6.24(s,2H),5.43-5.42(m, 1H),5.26-5.20(d,J＝22.8Hz,1H),5.09-4.85(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.77(s,1H),3.69- 3.51(m,2H)。 19F(376MHz,DMSO-d6):δ(-196.68)-(-196.94)(m) 化合物8：((2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-氧-3,4-二氢咪唑并1,2-f三嗪-7-基)-4- 氟-3-羟基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸盐 在惰性气氛(N2)下，将2-氨基-7-(2S,3S,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2- 基)咪唑并1.2-f三嗪4(3H)-酮(7)(12mg，0.042mmol)溶解于三甲基磷酸盐(1mL) 中。加入氯化氧磷(58mg，0.378mmol)并且将混合物在0℃搅拌2小时，在室温搅拌2 小时。通过分析离子交换柱的监控测定了>80％的单磷酸盐形成的时间。将溶液冷却至 0℃，并且加入无水DMF(1mL)中的三丁胺(0.15mL，0,63mmol)和三乙氨焦磷酸盐 (0.25g，0.55mmol)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2.5小时，然后通过加入H2O(6mL) 中的1N三乙氨二碳酸盐溶液来淬灭。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物重新溶解于 H2O中。将溶液接受离子交换色谱，以产生所述产物((2R,3R,4R,5S)-5-(2-氨基-4-氧-3,4- 二氢咪唑并1,2-f三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲基四氢三磷酸盐 (作为四三乙氨盐)(11mg，28％产量)。MS(m/z)：526.0M+H+。 1HNMR(400MHz,D2O):δ7.53(s,1H),5.43-5.37(d,J＝24.8Hz,1H),5.29-5.15(d,J＝ 55.2,1H),4.52-3.47(m,4H)。 19F(376MHz,D2O):δ(-197.33)-(-197.60)(m,IF) 31P(162MHz,D2O)δ(-10.66)-(-10.78)(d,J＝48.4Hz,IP),(-11.070)-(-11.193)(d,J＝ 49.2Hz,IP),(-22.990)-(-23.236)(m,IP)。 HPLC离子交换：溶剂A：水；溶剂B：1M三乙胺二碳酸盐。 12分钟内0-50％，然后100％5分钟，然后在5分钟内回到0％。 柱：Dionex，DNAPacPA-100，4×250mm。 TR＝12.04min 化合物9：7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)咪唑并 1,2-f三嗪-4-胺 向-78℃的THF(5ml)中的7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋 喃-2-基)-2-(甲磺酰基)咪唑并1,2-f三嗪-4-胺(4)(63mg，0.12mmol)溶液中逐滴 加入LiBHEt3(THF中的1.0M，4.78ml，4.78mmol)。将反应温热至室温并且在室温下搅 拌31小时。用冰水淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机溶液，并且 浓缩，以获得粗制混合物，将其溶解于CH3OH中并且在真空下浓缩(3x)。通过硅胶色 谱用乙酸乙酯/二氯甲烷纯化粗制物，以提供所需产物7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧 基甲基)-3-氟四氢呋喃-18G;美国加利福尼亚州福斯特市CN201380014318.9迈克尔·奥尼尔·汉拉恩·克拉克1.通式I的化合物：或其药物学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：R1和R7各自独立地是H、卤素、ORa、(C1-C8)卤代烷基、CN、N3、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基，其中所述取代基选自由-X、-Rb、-OH、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2,-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb,-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2和-C(＝NRb)NRb2组成的组，其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；并且每个Rb独立地是H、烷基、芳基、芳烷基、杂环，或保护基团或前药部分；R2是ORa；R3是卤素或N3；每个Ra独立地是H、芳基、芳烷基或(C1-C8)烷基；R4和R5每个独立地是H、＝O、ORa,、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、卤素或(C1-C8)卤代烷基；每个n是0、1或2；和R6是H、芳基、芳烷基，或其中W1和W2各自独立地是ORa或通式Ia的基团：其中：每个Y独立地是键或O；M2是0、1或2；每个RX是H、卤素或OH。失效CN104185638A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司A61K31/439;A61P31/16;A61K31/192;A61K31/137;A61K31/405田文其13(河北)本发明涉及抗病毒药物阿比朵尔的复方制剂，尤其适用于因病毒引起的呼吸道感染疾病。由于在呼吸道感染发病期间，患者同时伴有发热、鼻塞等不适症状，因此本发明的抗流感复方制剂在含有盐酸阿比朵尔的基础上，还含有布洛芬、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬的任意一种、两种或三种组成，再加入可接受的口服制剂药用辅料，制成口服固体剂型。药效实验显示该复方制剂中各种活性成分协同性好，便于患者使用。200406052005020220111102石家庄海天知识产权代理有限公司A61K31/4391.一种含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征是以重量百分比 计含有盐酸阿比朵尔25～40％、布洛芬60～75％，该制剂是将盐酸阿比朵尔 和布洛芬分别加入口服制剂药用辅料，分别制粒，然后再混合制成口服固 体剂型。 2.根据权利要求1所述含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征 是该复方制剂为胶囊剂，该胶囊剂是将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、崩解 剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；布洛芬与剩余的 赋形剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将 干燥后的颗粒I和II置混合机中混合均匀后装入胶囊得到的。 3.根据权利要求1所述含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征 是该复方制剂为片剂，该片剂是将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、崩解剂置 混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；布洛芬与剩余的赋形 剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥 后的颗粒I、II与润滑剂置混合机中混合均匀后压片，然后用包衣材料进 行包衣得到的。 4.根据权利要求1所述含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征 是该复方制剂为颗粒剂，该颗粒剂是将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、甜味 剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；布洛芬与剩余的 赋形剂、甜味剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将 干燥后的颗粒I、II与香味剂置混合机中混合均匀得到的。 5.根据权利要求1所述含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，其特征 是该复方制剂为干混悬剂，该干混悬剂是将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、 甜味剂、助悬剂置混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；布 洛芬与剩余的赋形剂、甜味剂、助悬剂置混合制粒机中混合均匀后，加入 粘合剂制成颗粒II；将干燥后的颗粒I、II与香味剂置混合机中混合均匀 的搭配的。含有阿比朵尔的复方制剂 技术领域 本发明涉及抗病毒药物盐酸阿比朵尔的复方制剂，特别是它治疗 流行性感冒及其各种症状的复方制剂。 背景技术 流行性感冒(influenza，简称流感)是由流行性感冒病毒引起的急性 呼吸道传染病，是人类面临的主要公共健康问题之一。据统计，流感每 年的发病率为10％～30％，其流行病学最显著的特点是：突然爆发，迅速 蔓延，播及面广。流感流行具有一定的季节性。我国北方常发生于冬季， 而南方多发生在冬夏两季。流感的发病率高，人群普遍易感。我国是流 感的高发区，20世纪4次世界性的大流行有3次起源于我国。流感病 毒上有两种糖蛋白突起，即血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。根据抗原 性不同，流感病毒分为甲、乙、丙3型。甲型流感病毒常以流行形式出 现，能引起世界性大流行；乙型常引起流感局部爆发；丙型主要以 散发形式出现。由于流感病毒抗原性变异较快，所以人类无法获得持 久的免疫力。流感临床症状较重，起病急剧，并发症发生率高，并且 可以引起死亡，死亡者大多为年迈体衰、年幼多病或有慢性基础疾病 者。对上述人群进行疫苗接种是控制流感的主要方法。人群通过感染 或接种会产生免疫力，但对新的变异病毒株并无保护作用。目前认为 抗流感病毒治疗是流感控制的重要手段。因病毒具有抗原变异性，加 之急性呼吸道病毒性感染有多重耐药性，故需要一个充分安全的治疗 和预防这些疾病的疫苗。因来源上的原因，γ-干扰素已被否定，所 以，化学药物在治疗流感上占有极为重要的地位。迄今为止，金刚烷 类衍生物金刚烷胺和金刚乙胺作为抗病毒药物已在临床广泛应用，但其 活性范围较窄(仅对A型流感病毒有效)，且具有副反应，而且随着临 床应用其耐药性亦同时增加。 盐酸阿比朵尔(Arbidol)是一新的抗病毒药物，是前苏联药物化 学研究中心研制的抗病毒新药，1993年在俄罗斯首次上市，用于防治 流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染。 盐酸阿比朵尔对具有A、B型抗原的流感病毒的抗病毒活性最为 显著，其作用与2，5-寡腺苷酸合成酶的活化有关。阿比朵尔选择性 抑制A、B型流感病毒在细胞培养基中的复制。在病毒复制早期，阿 比朵尔显示了对特异性病毒的作用，抑制和细胞膜与病毒脂质膜的融 合。 阿比朵尔同时具有免疫调节作用，能够诱导产生干扰素，对巨噬 细胞的吞噬作用有显著的活化作用，对不同形式细胞免疫反应具有显 著的刺激作用。 盐酸阿比朵尔用于防治流感和其它急性呼吸道病毒感染，具有以 下特点：1、对流感病毒甲型和乙型均有效；2、既有治疗作用，也有 预防作用；3、兼有直接抑制病毒和诱导内源性干扰素的双重作用；4、 可口服给药，使用方便；5.为非核苷类化合物，毒性低、耐受良好。 临床研究结果报道盐酸阿比朵尔是一种防治甲型和乙型流感及其 它急性呼吸道病毒感染的高效药物。可以防止感染后并发症的发生； 降低流感病人原有慢性病的恶化率；在流感和其它急性呼吸道感染的 并发症肺炎的联合疗法中使用本品，可加速痊愈，减少抗生素用量。 研究中未见明显的副作用，且耐受良好。 另一项大规模临床研究报道，2000名流感患者服用盐酸阿比朵尔 后，可缩短发热、卡他综合症以及其它临床症状的持续期和防止流感 后并发症的发生。 综上所述，盐酸阿比朵尔是一种对治疗和预防流感和上呼吸道感 染非常有效的抗病毒药物。除抗病毒治疗之外，还应针对流感的临床 症状进行对症治疗。流感潜伏期一般1～3日，最短数小时。典型流感 主要有如下症状：急起畏寒高热，乏力，头痛，身痛，咽部干痛，可 有鼻塞、流涕、喷嚏、干咳，咽部可见充血，肺部可闻干罗音。发热 3～4日后热退，但上呼吸道症状及乏力可持续2周左右。根据中华医 学会呼吸病学分会制定的流行性感冒临床诊断和治疗指南(草案)，流 感与普通感冒的临床症状鉴别见表1。 表1流感与普通感冒的临床症状鉴别 由表1可见，发热、头痛、全身疼痛、疲乏虚弱、胸部不适及咳 嗽为流感的常见症状，另外有时也会伴有鼻塞、喷嚏、咽痛等症状， 目前临床上使用的复方感冒药多是针对普通感冒或流感的上述各种症 状，而具有抗病毒作用，能从根本上治疗流感的复方感冒药比较少， 其抗病毒成分多是金刚烷胺，它仅对甲型流感有一定作用，其疗效不 肯定，同时金刚烷胺还有一定的副作用。所以说，临床上迫切需要一 种既能针对病因、又能减轻症状的标本兼治的复方感冒药物。 发明内容 本发明目的是以抗流感病毒药盐酸阿比朵尔同解热镇痛药布洛 芬、缓解鼻粘膜充血药盐酸伪麻黄碱、止咳药氢溴酸右美沙芬中的一 种、两种或三种药物组成复方制剂，用于治疗流感的不同症状。 盐酸阿比朵尔胶囊(100mg)临床试验证明，盐酸阿比朵尔在有 发热症状的36个小时内服用，每次200毫克，每天3次，即可起到治疗 流感的作用。因此，与盐酸阿比朵尔组成复方制剂的药物应该具有适 当的半衰期，可以每天给药3次。在此前提下，这些药物还应具有疗 效好、不良反应小的优点。 非甾体类抗炎药布洛芬有明显的解热镇痛作用，已被FDA批准 为OTC药品用于成人及6个月以上儿童的解热。布洛芬的吸收迅速 完全，口服生物利用度为80％。峰值浓度出现在服药后1～2h，99％的药 物与血浆蛋白结合，半衰期为1～2h。服用方法成人每次200～400mg， 每天3～4次；儿童10～20mg/kg，每6小时1次。临床研究结果显示， 布洛芬同扑热息痛相比具有解热效果好，作用持续时间长，口服吸收迅 速，不良反应少的优点，因此本发明选择布洛芬作为解热药物组分。 盐酸伪麻黄碱为鼻粘膜血管收缩剂，可减轻鼻粘膜血管充血而引 起的鼻塞、流涕而没有刺激心脏引起心肌和收缩外周血管，引起血压 升高的不良反应。盐酸伪麻黄碱已广泛用于多种复方感冒药，服用方 法为成人每次30mg，一日3次；2～5岁儿童每次10mg，一日3次；6～ 12岁儿童每次15mg，一日3次。 氢溴酸右美沙芬系中枢镇咳药，适用于各种原因引起的干咳。它 的镇咳作用与可待因相等或稍强。它能抑制延髓咳嗽中枢而起镇咳作 用，但无止痛作用，成瘾性弱。口服后半小时起效，作用持续6小时， 在肝脏代谢，然后以原形或代谢物形式由肾脏排出。广泛用于感冒或 其它原因引起的咳嗽。该药被世界卫生组织认为是可取代可待因的镇 咳药，已得到日益广泛的应用。氢溴酸右美沙芬成人每次口服15～ 30mg，一日3～4次。 本发明所提供的含有盐酸阿比朵尔的复方制剂，其活性成分包括 盐酸阿比朵尔、布洛芬、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬，其中阿比 朵尔是药物组合物中必须的一种组分，阿比朵尔可以和布洛芬、盐酸 伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬中的一种、两种或三种活性成分任意组合。 其剂型可以是片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等各种口服剂型。 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，以重量百分比计含有盐 酸阿比朵尔25～40％，布洛芬60～75％。 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，以重量百分比计含有盐 酸阿比朵尔23％38％，布洛芬55～72％，盐酸伪麻黄碱2～10％。 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，以重量百分比计含有盐 酸阿比朵尔23％～38％，布洛芬55～72％，氢溴酸右美沙芬2～10％。 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，以重量百分比计含有盐 酸阿比朵尔20～36％，布洛芬53～72％，盐酸伪麻黄碱2～8.5％，氢溴酸 右美沙芬2～8.5％。 上述各种复方制剂中的活性成分可以采用常规的制备工艺，加入 可接受的口服制剂药用辅料，制成口服固体剂型，片剂、胶囊、颗粒 剂、干混悬剂等口服剂型，并可以调整各种活性成分的的用量，以供 不同年龄的患者服用。 本发明中的片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂等口服固体制剂可采 用这些剂型常规的制备方法进行制备，其配方中可含有上述活性成分 和赋形剂、崩解剂、粘合剂、助悬剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、香 味剂等辅料成分。 因为盐酸阿比朵尔同布洛芬混合后会发生低共熔现象，所以在制 备过程中应采用分别制粒的方法避免使这两种活性成分直接接触， 将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀 后，加入粘合剂制成颗粒I；将其他活性成分与剩余部分赋形剂、崩 解剂在混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后 的两种颗粒在混合机中混合均匀后可直接装入胶囊。 将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、崩解剂置混合制粒机中混合均匀 后，加入粘合剂制成颗粒I；将其他活性成分与部分赋形剂、崩解剂 在混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的两 种颗粒置混合机中，与润滑剂混合均匀后压片可制成片剂。此片剂也 可用很少或不影响片剂溶出的包衣材料进行包衣以保证片剂良好的外 观和稳定性。 将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、甜味剂置混合制粒机中混合均匀 后，加入粘合剂制成颗粒I；将其他活性成分与部分赋形剂、甜味剂 在混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II；将干燥后的两 种颗粒置混合机中，与香味剂混合均匀后分装入小袋中可制成颗粒 剂。 将盐酸阿比朵尔与部分赋形剂、甜味剂、助悬剂置混合制粒机中 混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒I；将其他活性成分与部分赋形剂、 甜味剂、助悬剂在混合制粒机中混合均匀后，加入粘合剂制成颗粒II； 将干燥后的两种颗粒置混合机中，与香味剂混合均匀后分装入小袋中 可制成干混悬剂。 赋形剂选自：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、赤藓糖、 淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等； 崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素等； 粘合剂选自：淀粉、蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维 酮等； 助悬剂选自：羧甲基纤维素钠、聚维酮、海藻酸钠等； 包衣材料选自：羟丙甲基纤维素(包衣粉商品名：欧巴代)、丙 烯酸树脂IV号等； 甜味剂选自：阿斯巴甜、甜蜜素、蔗糖素等； 香味剂选自：各种水果味粉末香精。 本发明所述的复方制剂可参考以下用量服用： 成人：口服，一日3次，每次服用的制剂中相应的活性成分的含 有量为盐酸阿比朵尔100～200mg，布洛芬200～400mg，盐酸伪麻黄 碱15～30mg，氢溴酸右美沙芬15～30mg。 儿童：口服，一日3次，每次服用的制剂中相应的活性成分的含 有量为盐酸阿比朵尔50～100mg，布洛芬100～200mg，盐酸伪麻黄碱 5～15mg，氢溴酸右美沙芬5～15mg。 本发明所述的含有阿比朵尔的复方制剂，各种活性成分协同性 好，产生的良好效果，可通过以下药效实验说明，组方I、II、III、 IV分别为阿比朵尔100mg和布洛芬150mg，阿比朵尔100mg、布洛芬 150mg和盐酸伪麻黄碱15mg，阿比朵尔100mg、布洛芬150mg和氢溴 酸右美沙芬7.5mg，阿比朵尔100mg、布洛芬150mg、盐酸伪麻黄碱15mg 和氢溴酸右美沙芬7.5mg。 一、对小鼠流感病毒性肺炎的作用 将小鼠按体重随机分为10组：不给药的病毒对照组、组方I、II、 III、IV小剂量组和大剂量组(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵尔计)，阿比 朵尔对照组(25mg/kg)，每组10只。于感染前1d开始，连续给药5d。 感染当天，将小鼠经乙醚轻度麻醉，用15LD50的流感病毒鼠肺适应株 FM1进行滴鼻感染。于感染后第4d将小鼠先称体重后解剖取肺称肺 重。计算肺指数值(100×肺重/体重)，进行统计处理，并求出药物对肺 炎的抑制率。 结果表明，组方I、II、III、IV小剂量组和大剂量组对小鼠流病 毒性肺炎有较明显的抑制作用(与病毒对照组比较P＜0.01)，大剂量组 抑制率达37.35％。大剂量组抑制率达26.48％以上与阳性对照组(抑 制率达25.96％)相当，组方II、III、IV中加入盐酸伪麻黄碱、氢溴酸 右美沙芬和布洛芬对对阿比朵尔的药效无显著影响。 二、解热作用 取健康大耳白兔60只，体重1.5kg～2.5kg，随机分为10组，每组 6只，雌雄各半，不给药的病毒对照组、组方I、II、III、IV小剂量 组和大剂量组(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵尔计)、阳性对照组(布洛芬 40mg/kg)。均为灌胃给药，每天1次，连续3d。于末次给药后0.5h从 耳缘静脉注射内毒素(大肠肝菌O111B4)2.4ml/kg(5Eu/ml)，于注射该 菌苗前及之后1、3、4、5、6h测体温(用大连欧姆龙体温计MC-3B电 脑数字式体温计测肛温)1次，连续测量6h。记录各组体温变化。 组方I、II、III、IV对发热兔幼较好的退热作用，其中各大剂量 组其效快而强，在4小时内即可把体温降至正常；小剂量组与阳性对 照相当，在6小时内可把体温降至正常，提示组方II、III、IV中加入 盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬对布洛芬的解热作用无显著影响。 三、镇痛作用 小鼠热板法将热痛反应筛选合格的♀小鼠(痛反应潜伏期在30s 以内者)随机分为10组，每组10只，即空白对照组、阳性对照组(布洛 芬40mg/kg)、组方I、II、III、IV小剂量组和大剂量组(25mg/kg， 50mg/kg以阿比朵尔计)。ig给药，分别测定小鼠给药前与给药后1、2、 4、6h的痛反应(热板法)潜伏期。分别置于DS-501型超级恒温水浴(重 庆实验设备厂生产)的金属板上，水浴温度55℃±0.5℃。用秒表记录 小鼠自投入热板至出现舔后足的时间(s)，以小鼠舔后足的疼痛反应时 间(潜伏期)作为痛阈指标。痛阈值超过60s，按60s计。 冰醋酸诱导小鼠扭体反应取小鼠100只，♀兼用，随机分为 10组，即空白对照组、阳性对照组(布洛芬40mg/kg)、组方I、II、 III、IV小剂量组和大剂量组(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵尔计)。ig给 药1h后，每只鼠ip0.7％冰醋酸0.1mg/10g，立即观察15min内小 鼠扭体(腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部高起)发生次数。配方II、 III、IV中盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬的加入对布洛芬的镇痛作用 无显著影响。 结果表明，组方I、II、III、IV大剂量组可明显提高小鼠热诱发 疼痛反应的痛阈值，与对照组比较差异有显著意义(P＜0.01)，且该作 用维持时间较长。小剂量时对热痛反应的影响与阳性对照组相当。 冰醋酸诱发小鼠扭体反应的结果实验表明ig醋酸后可引起小鼠 较持久的疼痛刺激，小鼠出现扭体反应。组方I、II、III、IV小剂量 组和大剂量组均能减少小鼠的扭体反应次数，抑制率分别为47.5％和 54.7％，15min内扭体次数明显低于空白对照组(P＜0.01)。组方II、 III、IV中盐酸伪麻黄碱和氢溴酸右美沙芬的加入对布洛芬的镇痛作用 无显著影响。 四、对豚鼠鼻粘膜致敏作用的影响 选取健康豚鼠48只，按体重均衡随机分为6组，每组8只。 空白对照组，组方II、IV小剂量组和大剂量组(40mg/kg，80mg/kg以 阿比朵尔计)，盐酸伪麻黄碱阳性对照组(6mg/kg)，ig给药，连续3d， 于末次给药后30min，将2％的二盐酸组胺溶液用加样器每鼻孔50μl滴 入鼻腔内(双侧)，待出现抓鼻或喷嚏反应后观察10min，记录抓鼻和喷 嚏次数。结果见表1。 表2组方II、IV对组胺引起刺激反应的影响(n＝6) 组别 剂量(mg/kg) 喷嚏(次/10min) 抓鼻(次/10min) 生理盐水 - 51.0±8.3 59.6±16.8 组方II 40 37.8±7.8 45.6±9.1 80 35.4±5.4 42.7±10.4 组方IV 40 38.5±12 46.5±12 80 34.0±9.1 41.9±10.5 阳性对照 6 38.9±9.2 46.7±8.2 从表1可知：组方II、IV可减轻组胺引起豚鼠的刺激性反应，与 对照组比较豚鼠的喷嚏和抓鼻现象明显减轻，其效果与盐酸伪麻黄碱 相似。 五、镇咳作用 小白鼠氨水引咳法取体重(20±2g)小鼠60只，♀兼用，进行预 选，取合格小鼠，随机分成6组，空白对照组，组方III、IV小剂量组 和大剂量组(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵尔计)，氢溴酸右美沙芬阳性 对照组(3mg/kg)组，ig给药，每天1次，连续灌胃给药3天，于末次给 药后1h，将小鼠置玻璃钟罩内，进行氨水喷雾刺激20s后即取出，观察 小鼠引咳潜伏期及2min内的咳嗽次数，结果见表2。 表3白蚁巢对小鼠氨水引咳的影响n＝10 组别 剂量(mg/kg) 咳嗽潜伏期(s) 咳嗽次数/2min 生理盐水 - 33.23±16.06 18.09±8.69 配方III 40 53.10±25.03 11.10±7.40 80 61.30±23.91 8.95±7.06 配方IV 40 50.00±22.41 11.33±5.65 80 62.50±25.41 9.10±6.21 阳性对照 3 51.00±21.07 11.78±5.50 注：**与生理盐水组比较，P＜0.01 结果显示，组方III、IV小剂量组和大剂量组可明显延长小鼠引咳 潜伏期(P＜0.01)，组方III、IV小剂量组和大剂量组均可减少2min内的 咳嗽次数(P＜0.01)，组方III、IV小剂量组的作用均于阳性对照组相当。 提示在本实验条件下，组方III、IV小剂量组和大剂量组均有明显止咳 作用。 具体实施方式 本发明所述含有阿比朵尔的复方制剂，其优选组方分别是含有阿 比朵尔100mg和布洛芬150mg；含有阿比朵尔100mg、布洛芬150mg和 盐酸伪麻黄碱15mg；含有阿比朵尔100mg、布洛芬150mg和氢溴酸右 美沙芬7.5mg；含有阿比朵尔100mg、布洛芬150mg、盐酸伪麻黄碱15mg 和氢溴酸右美沙芬7.5mg。 实施例一：盐酸阿比朵尔/布洛芬颗粒剂(1g/袋) (1)配方： 颗粒I： 颗粒II： (2)操作步骤： ①配制粘合剂：将黄色6#溶于少量水后与2％羟丙基甲基纤维素60 ％乙醇溶液混合均匀； ②制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同甘露醇、蔗糖 素在混合制粒机中混合均匀，加入适量粘合剂制粒，50～55℃干燥； ③制颗粒II：将过100目筛的布洛芬同甘露醇在混合制粒机中混 合均匀，加入适量粘合剂制粒，50～55℃干燥。 ④将颗粒I同颗粒II混合，按干颗粒重量加入甜橙粉末香精混合 均匀，分装于铝箔袋中。 实施例二：盐酸阿比朵尔/布洛芬片剂(485mg/片) (1)配方： 颗粒I： 颗粒II： (2)操作步骤： ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同淀粉、微晶纤 维素、交联聚乙烯吡咯烷酮在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％ 聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥； ②制颗粒II：将过100目筛的布洛芬与淀粉及微晶纤维素在混合 制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃ 干燥。 ③将颗粒I同颗粒II混合，按干颗粒重量加入硬脂酸镁混合均 匀，压片。 ④将片芯置包衣锅中包覆胃溶型薄膜衣 实施例三：盐酸阿比朵尔/布洛芬/盐酸伪麻黄碱片(500mg/片) (1)配方： 颗粒I： 颗粒II： (2)操作步骤： ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同淀粉、微晶纤 维素、交联聚乙烯吡咯烷酮在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％ 聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥； ②制颗粒II：将过100目筛的盐酸伪麻黄碱与淀粉采用等量递加 法混匀，再同过100目筛的布洛芬及微晶纤维素在混合制粒机中混合 均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥。 ③将颗粒I同颗粒II混合，按干颗粒重量加入硬脂酸镁混合均 匀，压片。 ④将片芯置包衣锅中包覆胃溶型薄膜衣。 实施例四：盐酸阿比朵尔/布洛芬/盐酸伪麻黄碱片(560mg/片) (1)配方： 颗粒I： 颗粒II： (2)操作步骤： ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同淀粉、微晶纤 维素、交联聚乙烯吡咯烷酮在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％ 聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥； ②制颗粒II：将过100目筛的盐酸伪麻黄碱与淀粉采用等量递加 法混匀，再同过100目筛的布洛芬及微晶纤维素在混合制粒机中混合 均匀，加入适量10％聚维酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥。 ③将颗粒I同颗粒II混合，按干颗粒重量加入硬脂酸镁混合均 匀，压片。 ④将片芯置包衣锅中包覆胃溶型薄膜衣。 实施例五：盐酸阿比朵尔/布洛芬/氢溴酸右美沙芬胶囊(450mg/ 粒) (1)配方： 颗粒I： 颗粒II： (2)操作步骤： ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同乳糖、预胶化 淀粉、羧甲基淀粉钠在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％淀粉浆 制粒，50～55℃干燥； ②制颗粒II：将过100目筛的氢溴酸右美沙芬与乳糖采用等量递 加法混匀，再同过100目筛的布洛芬及乳糖在混合制粒机中混合均匀， 加入适量10％淀粉浆制粒，50～55℃干燥。 ③将颗粒I同颗粒II混合均匀，装入胶囊。 实施例六：盐酸阿比朵尔/布洛芬/氢溴酸右美沙芬胶囊(225mg/ 粒) (1)配方： 颗粒I： 颗粒II： (2)操作步骤： ①制颗粒I：将粉碎过100目筛的盐酸阿比朵尔同乳糖、预胶化 淀粉、羧甲基淀粉钠在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％淀粉浆 制粒，50～55℃干燥； ②制颗粒II：将过100目筛的氢溴酸右美沙芬与乳糖采用等量递 加法混匀，再同过100目筛的布洛芬及乳糖在混合制粒机中混合均匀， 加入适量10％淀粉浆制粒，50～55℃干燥。 ③将颗粒I同颗粒II混合均匀，装入胶囊。 实施例七：盐酸阿比朵尔/布洛芬/盐酸伪麻黄碱/氢溴酸右美沙芬 干混悬剂(2g/袋) (1)配方： 颗粒I： 颗粒II： (2)操作步骤： ①制颗粒I：将粉碎过120目筛的盐酸阿比朵尔同蔗糖粉、甘露 醇、羧甲基纤维素钠在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮 50％乙醇液制粒，50～55℃干燥； ②制颗粒II：将过120目筛的盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、 与羧甲基纤维素钠、蔗糖粉采用等量递加法混匀，再同过120目筛的 布洛芬及甘露醇在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％ 乙醇液制粒，50～55℃干燥。 ③将颗粒I同颗粒II混合，加入草莓粉末香精混合均匀，分装入 铝箔袋中。 实施例八：盐酸阿比朵尔/布洛芬/盐酸伪麻黄碱/氢溴酸右美沙芬 干混悬剂(3g/袋) (1)配方： 颗粒I： 颗粒II： (2)操作步骤： ①制颗粒I：将粉碎过120目筛的盐酸阿比朵尔同蔗糖粉、甘露 醇、羧甲基纤维素钠在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮 50％乙醇液制粒，50～55℃干燥； ②制颗粒II：将过120目筛的盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、 与羧甲基纤维素钠、蔗糖粉采用等量递加法混匀，再同过120目筛的 布洛芬及甘露醇在混合制粒机中混合均匀，加入适量10％聚维酮50％ 乙醇液制粒，50～55℃干燥。 ③将颗粒I同颗粒II混合，加入草莓粉末香精混合均匀，分装入 铝箔袋中。16D;河北省石家庄市中山西路276号CN200410037164.8刘振涛;牛占旗;刘立云;申东民;王莉芳;陈玉洁;王荣端;冯小龙一种含有盐酸阿比朵尔的抗流感复方制剂，基本上由阿比朵尔和布洛芬、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬中的一种、两种或三种组成。失效CN1572298ACN1572298B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制吉林省吴太感康药业有限公司A61K31/405;A61P31/12陈宏伟82(吉林)本发明提供一种复方阿比朵尔广谱抗病毒感冒药物，主要是由阿比朵尔、对乙酰氨基酚及扑尔敏或氯雷他定组成，通过常规的炮制工艺制成口服药物剂型。本发明对甲型流感病毒Ｈ１Ｎ１亚型、呼吸道合胞病毒均有较强的抑制作用，对腺病毒３型也具有一定的抑制作用，并具有解热、镇痛、抗炎及抗过敏作用，是一种广谱抗病毒感冒药物。2003121220041117吉林长春新纪元专利代理有限责任公司A61K31/4051、一种复方阿比朵尔广谱抗病毒感冒药物，其特征在于主要是 由下列重量份数原料药制成： 阿比朵尔50～500份、对乙酰氨基酚150～400份。 2、根据权利要求1所述的药物，其中各原料药的用量为： 阿比朵尔100份、对乙酰氨基酚250～350份。 3、根据权利要求1或2所述的药物，其中原料药还有： 扑尔敏1～2份。 4、根据权利要求1或2所述的药物，其中原料药还有： 1～5份。 5、根据权利要求1-4所述的药物为药剂学任何口服剂型。一种复方阿比朵尔广谱抗病毒感冒药物 技术领域： 本发明涉及一种新型的广谱抗病毒药物，明确地讲是公开一种复 方阿比朵尔广谱抗病毒感冒药物，属于抗病毒药物生产技术领域。 背景技术： 原药物盐酸阿比朵尔(6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基 吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物，Arbidolhydrochloride)是引 自俄罗斯的一种新型抗病毒药物，它对呼吸道病毒具有一定的抑制作 用，但对于解热、镇痛、抗炎及抗过敏临床试验没有反应。 发明内容： 本发明提供一种复方阿比朵尔广谱抗病毒药物，对甲型流感病毒 H1N1亚型、呼吸道合胞病毒均有较强的抑制作用，对腺病毒3型也 具有一定的抑制作用，并具有解热、镇痛、抗炎及抗过敏作用。 本发明主要是由下列重量份数原料药制成： 阿比朵尔50～500份、对乙酰氨基酚150～400份。 本发明的优选配比为： 阿比朵尔100份、对乙酰氨基酚250～350份。 本发明的药物中还有以下原料： 扑尔敏1～2份。 本发明的药物中还可添加以下原料： 氯雷他定1～5份。 本发明原料药可与常规的药用辅剂如：赋形剂、崩解剂、粘合剂、 润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合， 制成颗粒剂、胶囊、片剂等口服药常规剂型。其它项目应符合中华人 民共和国药典2000版相关剂型项目有关要求。 本发明的生产工艺如下： 按上述比例称取阿比朵尔、对乙酰氨基酚原料及药用辅料糖粉、 淀粉、制糊淀粉、硬脂酸镁等，将原、辅料分别在粉碎机中粉碎，筛 过，按照药剂学上的常规生产工艺制成相应的口服药剂型。 本发明为口服给药，给药量(成人)每天500～1720mg，儿童减 半。 具体实施方式： 下面的实验例、实施例可更详细的说明本发明，但不以任何形式 限制本发明。 实施例1 称取阿比朵尔10kg、对乙酰氨基酚25kg、氯雷他定0.2kg原 料及辅料糖粉1.9kg、淀粉3.6kg、制糊淀粉1.4kg、硬脂酸镁0.5kg 为制备十万片药物。 将原、辅料分别在粉碎机中粉碎30min，后分别经100目筛过筛， 备用。分别称取原辅料，混合均匀，再通过80目筛，使之充分混合。 操作工艺： 将阿比朵尔，对乙酰氨基酚，氯雷他定、糖粉、干淀粉投入湿法 混合制粒机的锅料内，干混均匀后加入淀粉浆制成湿粒。 淀粉浆配置方法：将批料中的煮浆淀粉置于煮浆罐中加入纯水配 成15％浓度，搅拌使其成均匀的悬浮液后进行加热至75℃左右糊化 为好，放气至30℃～60℃待用。 干混：搅拌速度800转/分，切碎速度为低档，干混时间5分钟。 制粒：搅拌速度800转/分，切碎速度为高档，搅拌、切碎1分钟 为宜。 干燥：湿颗粒的干燥温度应在55℃，干燥至含水量为2～5％为宜。 整粒：干燥后于摇摆颗粒机中整粒，整粒目数为14目。 批混：将整粒后的干颗粒中加入批数量的硬脂酸镁于批混机中批 混，批混时间为0.5小时，转速为70转/分。 压片：检验合格的颗粒根据含量检测结果，计算片重，上机压片， 十万片。 试验实施例1 对乙酰氨基酚250mg/kg及实施例2355mg/kg、118mg/kg， 71mg/kg对小鼠热板法试验给药60分钟大剂量具有一定的镇痛作用； 对扭体反应试验小鼠对乙酰氨基酚250mg/kg及实施例2355mg/kg有 镇痛作用。对107/0.5ml个大肠杆菌所致的大鼠发热，对乙酰氨基酚 160mg/kg及实施例2大剂量227mg/kg具有一定的解热作用， 114mg/kg、57mg/kg解热作用不明显。 目的 根据实施例2的适应症建立灵敏动物模型，观察其主要药效学作 用，为临床应用提供实验室理论依据。 试验材料 药物对乙酰氨基酚，实施例2，均由吴太医药集团提供。 动物ICR洁净级小白鼠，体重18～20g，合格证编号： scxk(吉)2003-0001；wistar大鼠，体重为190～200g，合格证编号： scxk(吉)2003-0001；由吉林大学基础医学院动物部提供。 仪器YLS-6A智能热板仪，由山东医学科学院设备站生产，出厂 编号：6007274。 结果与方法。 一、实施例2对小鼠热板镇痛作用的影响 用YLS-6A智能热板仪将温度设定在55℃，作为热刺激，记录小 鼠自投入热板仪致出现舔后足的潜伏期作为该鼠痛阈值，在给药前先 测定每只小鼠的痛阈值作为基础痛阈值，剔除喜跳跃者，以5～30s者 为合格，将筛选合格的雌性小鼠50只分为5组，既阳性对照组对乙 酰氨基酚(250mg/kg)；实施例2高、中、低三个剂量组(355mg/kg、 118mg/kg、71mg/kg)；空白对照给予同体积生理盐水，灌胃给药后 30、、60、90分钟分别测定各组小鼠的痛阈值，结果见表1。 表1实施例2对小鼠热板法镇痛作用的影响(X±Sn＝10) 组别剂量 (mg/kg)药前药后30分 空白16.56±5.6313.69±4.34 对乙酰 氨基酚25013.16±5.4817.31±7.64 组方大35514.59±6.2916.64±9.51 组方中11815.36±5.1615.36±9.43 组方小7112.93±5.1215.35±6.01 与空白对照组比较P＞0.05 组别剂量 (mg/kg)药后60分药后90分 空白13.54±4.7915.85±5.06 对乙酰 氨基酚25013.08±5.3617.26±7.81 组方大35515.36±7.6113.49±4.64 组方中11816.33±4.7715.36±8.16 组方小7115.82±8.6719.60±4.64 与空白对照组比较：P＜0.05； 由表1可见，给药60分后实施例2高剂量组对小鼠由热板引起 的疼痛具有抑制作用，与空白对照组比较有统计学意义(P＜0.05)， 但中、低剂量组与空白对照组比较无统计学意义(P＞0.05)；同时阳 性对照组亦未显示明显镇痛作用。 二、实施例2对小鼠扭体试验的镇痛作用 取小鼠50只，雌雄各半，分组及给药同上，灌胃给药30分钟后， 分别将各组小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸，每只0.2ml观察注射冰醋酸 15分钟内出现的扭体次数及药物对扭体反应的抑制率，以判定实施 例2的镇痛效果，结果见表2。 抑制率(％)＝(空白组扭体均数-试药组扭体均数)/空白组扭体 均数×100％ 表2实施例2对小鼠扭体试验的镇痛作用。(X±Sn＝10) 组别剂量扭体次数抑制率 (mg/kg)(药后45分)(％) 空白42.1±13.54 对乙酰 氨基酚25027.1±16.6035.6 组方大35525.3±18.3239.9 组方中11834.6±13.0817.8 组方小7137±18.9612.0 与空白对照组比较*P＜0.05 由表2可见，阳性药对乙酰氨基酚与实施例2高剂量可减少小鼠 由冰醋酸引起的扭体次数，但抑制率均小于50％，乙酰氨基酚与实施 例2高剂量组与空白对照组比较有统计学意义(P＜0.05)。 三、实施例2对大鼠发热反应的影响 取体重为190～200g大鼠50只，分为5组，每组10只，雌雄各 半，即阳性对照对乙酰氨基酚组(160mg/kg)，实施例2三个剂量组 (227mg/kg、114mg/kg、57mg/kg)，空白对照组，给药前将大鼠肛表 涂上凡士林，使其润滑后将肛温计插入大鼠肛门2cm，放置3分钟后， 取出读数，记录每只大鼠的正常体温(摄氏温度)，各组大鼠由尾静 脉注射107/0.5ml个细菌浓度的大肠杆菌菌液150min后灌胃给药，空 白对照组给予同体积生理盐水，用同样方法测量给药后1h、2h、3h、 4h、5h的大鼠体温，比较给药组与对照组大鼠体温的差异情况，结 果见表3. 表3实施例2对大鼠发热反应的影响(X±Sn＝10) 组别剂量(mg/kg)药前1h2h3h 空白38.3±0.3939.09±0.4439.56±0.4139.61±0.31 对乙酰 氨基酚16038.35±0.3938.93±0.1839.46±0.2838.89±0.26 组方大22738.43±0.3838.89±0.5739.1±0.5438.89±0.46 组方中11438.4±0.4138.93±0.4439.41±0.3739.25±0.42 组方小5738.38±0.2338.95±0.2139.54±0.2839.35±0.59 与空白对照组比较：P＜0.01 组别剂量(mg/kg)4h5h 空白39.69±0.1439.88±0.33 对乙酰 氨基酚16038.9±0.36*39.71±0.47 组方大22739.13±0.3439.24±0.79 组方中11439.4±0.5739.55±0.57 组方小5739.49±0.7439.74±0.42 与空白对照组比较：P＜0.01 结果表明，对乙酰氨基酚及实施例2给药组于给药30分后均具 有解热作用。其实施例2与对乙酰氨基酚的作用相同，实施例2中、 低剂量组作用不明显，与空白组比较无统计学意义。 讨论 对实施例2的药效学研究结果表明，该实施例2西药制剂在高剂 量具有一定的解热、镇痛作用与实施例1的作用相似，但扭体法镇痛 试验的镇痛强度弱于实施例1。可能与马来酸氯苯那敏的中枢抑制作 用缺乏有关。热板法镇痛模型在给药高剂量组尚可见到一定的镇痛效 果，扭体法乙酰氨基酚与实施例2高剂量亦可见到一定的镇痛效果， 由此可以证明该药具有一定的镇痛作用。在解热作用中，本试验可见 在高剂量组3-4小时期间出现明显体温下降(P＜0.01)，可以说明实施 例2具有解热作用。但如何确定实施例2的最佳配伍，尚需进一步拆 方试验来证明。 结论：实施例2具有一定的解热、镇痛作用 试验实施例2 盐酸阿比朵尔治疗流行性感冒作用的主要药效学研究(体外) 提要：通过对呼吸道病毒致细胞病变抑制作用的研究表明，盐酸 阿比朵尔及其复方制剂对甲型流感病毒H1N1亚型和呼吸道合胞病毒 (RSV)均有较强的抑制作用，对腺病毒3型(Ad3)也有一定的抑制 作用。提示：盐酸阿比朵尔及盐酸阿比朵尔复方制剂对由呼吸道病毒 所引起的流行性感冒具有一定的预防和治疗作用。 试验目的：原药物盐酸阿比朵尔是引自俄罗斯的一种新型抗病毒 药物。有文献报道，它对呼吸道病毒具有一定的抑制作用，为了进一 步确定其抗呼吸道病毒的作用，我们对盐酸阿比朵尔单方进行了初步 抗呼吸道病毒的实验研究，同时配以对乙酰氨基酚和氯雷他定组成了 复方盐酸阿比朵尔，并进行了相关的药效学及临床应用药物对比试 验，以确定其用于治疗流行性感冒的药学功效。 受试药物：名称，盐酸阿比朵尔(6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2- 苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐一水合物， Arbidolhydrochloride)。实验用盐酸阿比朵尔复方制剂是由盐酸 阿比朵尔、对乙酰氨基酚、氯雷他定三种西药组成，由吉林大学基础 医学院药理研究室提供。 配制方法：盐酸阿比朵尔、对乙酰氨基酚和氯雷他定分别用环氧 乙烷除菌，盐酸阿比朵尔复方制剂的配制比例为盐酸阿比朵尔∶对乙 酰氨基酚∶氯雷他定＝1∶1.17∶0.02，实验时用IMDM细胞培养液配制成 所需浓度待用。 剂量选择：根据各药物对培养细胞的毒性试验结果决定各组实验 剂量(见表1)。 仪器：多用气体培养箱，NCPC03100-1，美国；深低温冰箱，SANYO， 日本；双人超净工作台，SW-CT-ZF型，苏州；离心沉淀机，LXT-II型， 上海；酶标仪，G3022型，南京；真空冷冻干燥机，MRK，日本。 试剂：IMDM细胞培养液，HyClone公司，美国；新生小牛血 清，大连生化试剂厂；胰蛋白酶，Difco进口分装，上海；噻唑蓝 (MTT，3-4，5-dimethylthiazo(-2-yl)-2，5-diphenylte-trazolium dromide，Sigma)产品。 阳性对照药物：盐酸胍(GuanidineHCL)，SIGMA，美国，临用 时以IMDM细胞培养液配制所需浓度(仅体外试验用)。 临床应用药物对照组：病毒唑(利巴韦林注射液)，苏州第六制 药厂，批号：021027，应用剂量参照细胞毒性实验结果(见表1)，应 用时用IMDM细胞培养液配制成实验所需各浓度。 细胞：狗肾传代细胞(MDCK)，美国引进，由中国科学院细胞库 提供，人宫颈癌细胞(Hela)和人羊膜细胞(FL)均由本室保藏。 病毒株：甲型流感病毒H1N1亚型，由长春生物制品研究所提供、 呼吸道合胞病毒(RSV)标准Long毒株和腺病毒3型(Ad3)标准毒 株均由本室保存。 体外抗病毒实验主要步骤和结果 1.盐酸阿比朵尔、对乙酰氨基酚、氯雷他定、利巴韦林注射液和 盐酸胍对体外培养细胞毒性的测定：将待测药物分别配制成 2000μg/ml、1500μg/ml、1000μg/ml、800μg/ml、600μg/ml、 400μg/ml、200μg/ml、100μg/ml、50μg/ml在人宫颈癌细胞(Hela) 上分别测定最大无毒浓度(TD0)和半数中毒浓度(TD50)。结果见表 1，盐酸阿比朵尔对细胞的无毒浓度(TD0)为1500μg/ml，本实验未 测出半数中毒浓度(TD50)；对乙酰氨基酚的无毒浓度(TD0)为 200μg/ml，半数中毒浓度(TD50)为1500μg/ml；氯雷他定的无毒 浓度(TD0)为200μg/ml，半数中毒浓度(TD50)为600μg/ml；利 巴韦林注射液的无毒浓度(TD0)为800μg/ml，半数中毒浓度(TD50) 为1500μg/ml；盐酸胍的无毒浓度(TD0)为250μg/ml，半数中毒 浓度(TD50)为500μg/ml。 2.实验分组：实验设正常细胞对照组、完全病毒感染组、阳性药 物盐酸胍对照组、临床应用药物利巴韦林注射液对照组 和实验组。盐酸阿比朵尔单方实验组自TD0开始设 1000μg/ml，500μg/ml，250μg/ml共3个浓度实验组。复方盐酸阿 比朵尔实验组自TD0开始设250μg/ml，125μg/ml，62.5μg/ml共 3个浓度实验组。根据阳性药物毒性实验结果，阳性药物盐酸胍实验 浓度为250μg/ml。临床应用药物利巴韦林注射液实验浓度为 800μg/ml。 3.对呼吸道病毒感染细胞病变抑制实验：将各浓度组再分为先加 药后吸附病毒组；吸附病毒同时加药组；先吸附病毒后加药组。以 20万/ml细胞，0.1ml/孔接种96孔板，2天后用于实验，每组均设8 个平行孔，感染病毒的毒力均为100TCID50/0.1ml。72小时后开始在 显微镜下观察细胞CPE，待病毒对照组CPE为++++时记录结果，并用 MTT法测定各孔的OD570值，以确定各实验组药物对病毒感染细胞的 病变抑制程度。结果见表2、3、4、5、6、7。由100TCID50病毒感染 的细胞病变抑制实验结果表明：对甲型流感病毒H1N1亚型和呼吸道 合胞病毒(RSV)标准Long毒株的致细胞病变具有较强的抑制作用， 对腺病毒3型(Ad3)的致细胞病变也具有一定的抑制作用。 讨论：实验结果表明，盐酸阿比朵尔及复方制剂对甲型流感病毒 H1N1亚型、呼吸道合胞病毒均有较强的抑制作用，对腺病毒3型也 具有一定的抑制作用。显然，盐酸阿比朵尔及复方盐酸阿比朵尔对引 起流行性感冒和呼吸系统疾病的主要感染病毒具有较强的抑制作用， 同时又对由呼吸道病毒感染的体外培养宿主细胞具有一定的保护作 用。由于盐酸阿比朵尔已被证明是一种新型的广谱抗病毒药物，我们 的实验又进一步证明了该药物及其复方制剂对引起呼吸道感染及流 行性感冒的主要致病病毒均具有较强的抑制繁殖作用，其作用明显高 于临床应用对比药物利巴韦林注射液，所以它可以作为一种用于治疗 流行性感冒的新药进行开发。 结论：综上所述，盐酸阿比朵尔及复方制剂能够达到治疗感冒、 流行性感冒的主要药效学功效。盐酸阿比朵尔复方制剂与阳性对照药 物盐酸胍和临床应用药物利巴韦林注射液相比，在抗病毒作用上具有 明显的提高。 实施例2 称取原料阿比朵尔10kg、对乙酰氨基酚25kg、扑尔敏0.2kg和 辅料糖粉1.9kg、淀粉3.6kg、制糊淀粉1.4kg、硬脂酸镁0.5kg为制 成十万片药物量。 操作工艺： 1将检验合格的原辅料分别在粉碎机中粉碎30min，后分别经100 目筛过筛，备用。 2根据处方量分别称取原辅料，混合均匀，再通过80目筛，使 之充分混合。 3湿法制粒 3.1将阿比朵尔，对乙酰氨基酚，扑尔敏、糖粉、干淀粉投入 湿法混合制粒机的锅料内，干混均匀后加入淀粉浆制成湿粒。 3.2工艺参数 淀粉浆配置方法：将批料中的煮浆淀粉置于煮浆罐中加入纯水配 成15％浓度，搅拌使其成均匀的悬浮液后进行加热至75℃左右糊化 为好，放气至30℃～60℃待用。 干混：搅拌速度800转/分，切碎速度为低档，干混时间5分钟。 制粒：搅拌速度800转/分，切碎速度为高档，搅拌、切碎1分 钟为宜。 4干燥：湿颗粒的干燥温度应在55℃，干燥至含水量为2～5％为 宜 5整粒：干燥后于摇摆颗粒机中整粒，整粒目数为14目。 6批混：将整粒后的干颗粒中加入批数量的硬脂酸镁于批混机中 批混，批混时间为0.5小时，转速为70转/分。 7压片： 检验合格的颗粒根据含量检测结果，计算片重，上机压片。 试验实施例2 对乙酰氨基酚250mg/kg及实施例1352mg/kg、117.2mg/kg， 70.4mg/kg对扭体反应试验小鼠有明显镇痛作用；对小鼠热板法试验 给药60分钟大剂量具有一定的镇痛作用。对107/0.5ml个大肠杆菌所 致的大鼠发热，对乙酰氨基酚160mg/kg及实施例1大剂量225mg/kg 具有一定的解热作用，112.5mg/kg、56.2mg/kg解热作用不明显。 目的：根据实施例1的适应症建立灵敏动物模型，观察其主要药 效学作用，为临床应用提供实验室理论依据。 试验材料： 药物对乙酰氨基酚，实施例1，均由吴太医药集团提供。 动物ICR洁净级小白鼠，体重18～20g，合格证编号： scxk(吉)2003-0001；wistar大鼠，体重为190～200g，合格证编号： scxk(吉)2003-0001；由吉林大学基础医学院动物部提供。 仪器YLS-6A智能热板仪，由山东医学科学院设备站生产，出厂 编号：6007274。 结果与方法。 一、实施例1对小鼠热板镇痛作用的影响 用YLS-6A智能热板仪将温度设定在55℃，作为热刺激，记录 小鼠自投入热板仪致出现舔后足的潜伏期作为该鼠痛阈值，在给药前 先测定每只小鼠的痛阈值作为基础痛阈值，剔除喜跳跃者，以5～30s 者为合格，将筛选合格的雌性小鼠50只分为5组，既阳性对照组对 乙酰氨基酚(250mg/kg)；实施例1高、中、低三个剂量组(352mg/kg、 117.2mg/kg、70.4mg/kg)；空白对照给予同体积生理盐水，灌胃给药 后30、60、90分钟分别测定各组小鼠的痛阈值，结果见表1。 表1实施例1对小鼠热板法镇痛作用的影响(X±Sn＝10) 组别剂量(mg/kg)药前药后30分 空白16.16±5.7118.23±8.55 对乙酰 氨基酚25017.03±7.1018.07±9.66 组方大35217.08±6.7716.61±8.16 组方中117.216.21±7.5420.11±10.70 组方小70.416.67±4.2518.49±6.98 与空白对照组比较P＞0.05 组别剂量(mg/kg)药后60分药后90分 空白25.93±13.7819.43±5.73 对乙酰 氨基酚25021.47±13.1721.40±12.76 组方大35215.86±5.3416.05±6.74 组方中117.218.34±7.7924.36±15.95 组方小70.427.95±4.8520.52±7.70 与空白对照组比较P＞0.05，P＜0.05； 由表1可见，给药60分后实施例1高剂量组对小鼠由热板引起 的疼痛具有抑制作用，与空白对照组比较有统计学意义(P＜0.05)， 但中、低剂量组与空白对照组比较无统计学意义(P＞0.05)；同时阳 性对照组亦未显示明显镇痛作用。 二、实施例1对小鼠扭体试验的镇痛作用 取小鼠50只，雌雄各半，分组及给药同上，灌胃给药30分钟后， 分别将各组小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸，每只0.2ml观察注射冰醋酸 15分钟内出现的扭体次数及药物对扭体反应的抑制率，以判定实施 例1的镇痛效果，结果见表2。 抑制率(％)＝(空白组扭体均数-试药组扭体均数)/空白组扭体均数×100％ 表2实施例1对小鼠扭体试验的镇痛作用。(X±Sn＝10) 组别剂量(mg/kg)扭体次数(药后45分)抑制率(％) 空白30.9±9.81 对乙酰 氨基酚25010.7±11.2265.37 组方大3524±8.7587.06 组方中117.24.2±7.8186.41 组方小70.48.9±1071.20 与空白对照组比较*P＜0.001 由表2可见，阳性药对乙酰氨基酚与实施例1高、中、低剂量 可减少小鼠由冰醋酸引起的扭体次数，抑制率均大于50％，与空白对 照组比较有显著的统计学意义(P＜0.001)，量效关系明显，但给药各 组标准差值过高，甚至超过均值。根据试验记录，对乙酰氨基酚及给 药组中各组有不同例数的零值，由此导致标准差值过高。 三、实施例1对大鼠发热反应的影响： 取体重为190～200g大鼠50只，分为5组，每组10只，雌雄各 半，即阳性对照对乙酰氨基酚组(160mg/kg)，实施例1三个剂量组 (225mg/kg、112.5mg/kg、56.2mg/kg)，空白对照组，给药前将大鼠肛 表涂上凡士林，使其润滑后将肛温计插入大鼠肛门2cm，放置3分钟 后，取出读数，记录每只大鼠的正常体温(摄氏温度)，各组大鼠由 尾静脉注射107/0.5ml个细菌浓度的大肠杆菌菌液150min后灌胃给 药，空白对照组给予同体积生理盐水，用同样方法测量给药后1h、 2h、3h、4h、5h的大鼠体温，比较给药组与对照组大鼠体温的差异 情况，结果见表3。 表3实施例1对大鼠发热反应的影响(X±Sn＝10) 组别(mg/kg)剂量药前1h2h3h 空白38.49±0.5339.08±0.3939.52±0.3939.53±0.34 对乙酰 氨基酚16038.53±0.5239.01±0.2539.44±0.2838.98±0.30 组方大22538.6±0.5038.95±0.5339.13±0.4838.98±0.46 组方中112.538.56±0.5039.01±0.4439.43±0.4339.29±0.39 组方小56.238.54±0.4138.98±0.2039.51±0.3239.43±0.56 与空白对照组比较P＞0.05；P＜0.01 组别(mg/kg)剂量4h5h 空白39.6±0.2239.82±0.32 对乙酰 氨基酚16038.92±0.35*39.78±0.44 组方大22539.15±0.3139.33±0.73 组方中112.539.44±0.5339.57±0.54 组方小56.239.6±0.6939.8±0.39 与空白对照组比较P＞0.05；***P＜0.01 结果表明，对乙酰氨基酚及实施例1给药组于给药30分后均具 有解热作用。其实施例1与对乙酰氨基酚的作用相同，实施例1中、 低剂量组作用不明显，与空白组比较无统计学意义。 讨论 对实施例1的药效学研究结果表明，该实施例1西药制剂在高剂 量具有一定的解热、镇痛作用。热板法镇痛模型是一种物理方法造成 的急性锐痛，在对乙酰氨基酚常规动物用量下未见镇痛作用，而给药高 剂量组尚可见到一定的镇痛效果，由此可以证明该药具有一定的镇痛 作用.扭体法实验结果支持前面的结论。在解热作用中，利用生存状态 的高浓度大肠杆菌导致发热反应，是一可靠的动物模型，其特点为发热 反应出现缓慢，在3.5小时达高峰，但由于内毒素等致热源的不断释放， 发热持续时间较长，一般药物尚难以控制。本试验可见在3-4小时 期间出现明显体温下降(P＜0.01)，可以说明实施例1具有解热作用。 但如何确定实施例1的最佳配伍，尚需进一步拆方试验来证明。 结论：实施例1具有一定的解热、镇痛作用 试验实施例2 盐酸阿比朵尔治疗流行性感冒的主要药效学研究(体内) 摘要：通过对流感病毒体内感染模型抗病毒作用的研究表明：盐 酸阿比朵尔与盐酸阿比朵尔复方制剂对小鼠肺内流感A1型病毒颗粒 的增殖具有较强的抑制作用。提示：盐酸阿比朵尔复方对由病毒而引 起的流行性感冒具有一定的预防和治疗作用。 试验目的：流行性感冒的发病与由流感病毒直接损伤组织细胞而 导致的呼吸系统炎症有关。本项实验的目的在于通过动物体内模型， 观察盐酸阿比朵尔复方对小鼠肺组织流感病毒感染的抑制作用。 受试药物：系西药盐酸阿比朵尔、对乙酰氨基酚和氯雷他定组成 的白色粉末。盐酸阿比朵尔复方的配制比例为盐酸阿比朵尔∶对乙酰 氨基酚∶氯雷他定＝100g∶250g∶2g本复方配制比例由吉林大学基础医 学院药理教研室提供。 配制方法和剂量选择：将盐酸阿比朵尔、对乙酰氨基酚和氯雷他 定按上述比例配方混合，研成细粉，干燥即成。体内试验，将盐酸阿 比朵尔复方制剂用水调和成悬液，盐酸阿比朵尔复方高剂量组： 49.28mg/ml，其中盐酸阿比朵尔净含量为14mg/ml；盐酸阿比朵尔复 方中剂量组：16.408mg/ml，其中盐酸阿比朵尔净含量为4.6614mg/ml； 盐酸阿比朵尔复方低剂量组：9.856mg/ml，其中盐酸阿比朵尔净含量 为：2.8mg/ml；盐酸阿比朵尔对照组：49.28mg/ml，各剂量组含量符 合试验要求。 阳性对照药物：盐酸吗啉胍片，东芝堂药业(安徽)有限公司出 品，批号：030318，规格：0.1g。配制成1.9mg/ml的溶液备用。 仪器：多用气体培养箱，NCPC03100-1，美国；深低温冰箱，SANYO， 日本；SARTORIUSGMBHGOTTINGEN精密天平(精度：0.00001)，德 国；双人超净工作台，SW-CT-ZF型，中国苏州；离心沉淀机，LXT-II 型，中国上海；真空冷冻干燥机，MRK，日本；双筒显微镜，OLYMPUS BHF。 试剂：IMDM细胞培养液，HyClone公司，美国；新生小牛血清， 大连生化试剂厂。 动物及饲养条件：远杂交系昆明种小白鼠，封闭群，起源于瑞士， 1989年由中国科学院引进，雌雄兼用，体重13-15g，动物合格证号： 960101017，动物数1000只，封闭式隔离无菌观察室饲养。由吉林省 中医中药研究院动物饲养室提供。 病毒株：流感病毒A1型鼠肺适应株(H1N1)，由长春生物制品研 究所提供。 细胞：狗肾细胞(MDCK)，由上海中国科学院细胞库提供。 试验主要步骤和结果 1.实验分组：小鼠雌雄兼用，随机分组，每笼同性别10只饲养。 实验分成5组，正常对照组；病毒对照组；西药阳性药物(盐酸吗啉 胍片)对照组，13.3mg/kg；盐酸阿比朵尔组和盐酸阿比朵尔复方药 物实验组。实验组中再设3个剂量试验组，盐酸阿比朵尔复方高剂量 组(352mg/kg)；盐酸阿比朵尔复方中剂量组(117.2mg/kg)；盐酸阿 比朵尔复方低剂量组(70.4mg/kg)。 2.病毒毒力测定：于试验前7天取20只小鼠，滴鼻感染流感A1 型鼠肺适应株病毒，稀释度分别为10-1、10-2、10-3和10-4的病毒液 0.03ml，次日开始统计死亡％，计算LD50。LD50的测定结果为 100TCID50/0.03ml。 3.对小鼠流感病毒引起肺炎的抑制作用：于感染前1天开始灌胃 给药，每只鼠0.1ml，连续3天，正常对照组和病毒对照组连续灌服 相同体积的生理盐水。灌药后第3天，各实验组(正常对照组除外) 经乙醚浅度麻醉下滴鼻流感病毒A1型鼠肺适应株15LD50/0.05ml。感 染后实验组每天继续按上述剂量灌胃服药，96小时后随机选取10只 杀剖小鼠取肺称重，计算出各实验组肺重量指数的平均值，分别与病 毒对照组比较，计算出肺病变抑制率。结果见表1。盐酸阿比朵尔复 方3个剂量组，均有显著的治疗作用。盐酸阿比朵尔组也同样具有相 似的作用，与阳性药物病毒灵对照组比较，其作用有明显提高，与病 毒对照组比较，差异呈极显著水平。 4.对体内病毒颗粒增殖的影响：以流感A1型鼠肺适应株病毒原 液50μl滴鼻感染小鼠，药物实验组于病毒感染前一天开始灌胃给药 0.1ml，感染后实验组每天继续按同样剂量灌胃服药，8天后剖杀小 鼠，取肺匀浆制成悬液，离心并冷冻真空浓缩上清液，微量滤菌器滤 菌后，接种MDCK细胞，每天观察CPE，待病毒对照组细胞90％以上出 现病变后，收集各组细胞，反复冻融三次，在MDCK细胞上测定各实 验组肺悬液中的病毒滴度(TCID50)，与病毒对照组比较，以TCID50 降低1个对数值以上判为有效1，确定药物在动物体内对病毒颗粒增 殖的影响，结果见表2，各实验组与病毒对照组比较，TCID50值均降 低1个以上对数值，差异呈极显著水平。 试验结论：试验结果表明，盐酸阿比朵尔复方制剂对流感A1型 病毒具有较强的抑制作用，其作用明显强于阳性对照药物病毒灵。提 示：盐酸阿比朵尔复方对流感病毒而引发的流行性感冒具有一定的治 疗作用。上述实验结果表明，盐酸阿比朵尔复方对流行性感冒具有一 定的治疗作用，同时对由病毒感染所致的组织细胞损伤具有一定的恢 复和保护作用。盐酸阿比朵尔复方的抗病毒作用可以为该药物治疗流 行性感冒提供药效学依据。 结论：综上所述，盐酸阿比朵尔及复方制剂能够达到治疗感冒、 流行性感冒的主要药效学功效。盐酸阳比朵尔复方制剂与阳性对照药 物盐酸胍和临床应用药物利巴韦林注射液相比，在抗病毒作用上具有 明显的提高。 实施例3 称取阿比朵尔10kg、对乙酰氨基酚25kg原料及辅料糖粉1.9kg、 淀粉3.6kg、制糊淀粉1.4kg、硬脂酸镁0.5kg为制备十万片药物。其 它项目应符合中华人民共和国药典2000版片剂项目有关要求。 实施例4 称取阿比朵尔20kg、对乙酰氨基酚55kg原料及辅料糖粉1.9kg、 淀粉4.0kg、制糊淀粉1.9kg、50％乙醇适量，制粒，整粒，烘干，装 1#胶囊，每粒0.2g。其它项目应符合中华人民共和国药典2000版胶 囊项目有关要求。16D吉林省长春市胜利大街498号CN200310115916.3李欣一种复方阿比朵尔广谱抗病毒感冒药物，其特征在于主要是由下列重量份数原料药制成：阿比朵尔５０～５００份、对乙酰氨基酚１５０～４００份。失效CN1546019A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制湖北丽益医药科技有限公司C07D209/42;C07C309/04;C07C303/32余晓雪 王敏锋83(武汉)本发明公开了一种抗流感病毒药物甲磺酸阿比朵尔的合成方法，该合成方法提供了一条新的阿比朵尔碱基合成路线，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过胺化，再和对苯醌经过Ｎｅｎｉｔｚｅｓｃｕ反应，溴化、缩合、Ｍａｎｎｉｃｈ反应，得到的阿比朵尔碱基最后再和甲磺酸成盐得到目标产物甲磺酸阿比朵尔，本发明的阿比朵尔合成工艺路线比现有技术更简单，关键工艺步骤操作更简便，所用试剂更加环保，适合工业化生产。2011090120111130武汉宇晨专利事务所C07D209/421.一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1）胺化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20-50℃搅拌下滴加40wt%的甲胺水溶液，滴毕，继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体（B）3-甲胺基-丁烯酸乙酯； 2）缩合：首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25-60℃搅拌下滴加中间体（B），滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥后即得中间体（C）1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯； 3）溴化：在氯仿中加入中间体（C）搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D)6-溴-2溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯； 4）取代：首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均匀，加入苯硫酚，搅拌2小时后，再加入中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体（E）6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯； 5）甲基化：在0-5℃搅拌条件下，将33wt%二甲胺溶液、37wt%甲醛溶液和中间体（E）依次加到冰醋酸中，然后升温到60-70℃保温反应2小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体（F）6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯； 6）成盐：向中间体（F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55℃下搅拌1小时后冷却，抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。 2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤1）中所述的乙酰乙酸乙酯与甲胺水溶液中的甲胺的摩尔比为：1:1.1-1:1.4。 3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2）中所述的中间体（B）和对苯醌的摩尔比为：1:1。 4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2）中所述的溶剂丙酮的用量与对苯醌的比例为（8.0-10.0）mL:1.0g。 5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3）中所述的中间体（C）与氯仿的用量比例为1.0g：（5.0-8.0）mL。 6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤3）中所述的中间体（C）和液溴的摩尔比为1：2.5。 7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤4）中所述的甲醇和氢氧化钠用量比例为：（25-30）mL：1g； 所述的氢氧化钠与苯硫酚的摩尔比为：2.4:1； 所述的苯硫酚和中间体(D)的摩尔比为：1:1。 8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤5）中所述的33wt%二甲胺溶液中的二甲胺、37wt%甲醛溶液中的甲醛与中间体（E）三者的摩尔比为：1.3:1.3:1； 所述的冰醋酸与中间体（E）的用量比例为2mL：1g。 9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤6）中所述的中间体（F）和甲磺酸的摩尔比为：1:1.3-1:1.5； 所述的中间体（F)中和丙酮的用量关系为1g:（5-6）mL。一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法 技术领域 本发明涉及医药原料药的合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法。 背景技术 目前国内临床上使用的抗病毒化学药物主要有阿比朵尔、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、 奥司他韦、扎那米韦等。其中，利巴韦林在大剂量使用时，对甲型和乙型流感病毒均有活性，但 其具有核苷类药物的致畸、致变毒性，会引起贫血及免疫抑制。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流 感有效，且易出现耐药性。该类药物还会引起中枢神经系统的毒性反应，从而降低了其临床使用 价值。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦疗效确切，但价格很昂贵。 已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比朵尔及其口服固体制剂(片、胶囊、分散片、颗粒剂)是 一种抗流感病毒新药。其作用机理是通过激活2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒脂质囊 膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。盐酸阿比朵尔已在俄罗斯和中国成功上市，主要 用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下优势和特点：1、对流感病毒甲型和 乙型均有效；2、既有治疗作用，也有预防作用；3、兼有直接抑制病毒和诱导产生内源性干扰素 的双重作用。盐酸阿比朵尔毒性很低，国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg，耐受良好， 表明口服急性毒性很低，估计LD50＞3000mg/kg。小鼠口服LD50＝340mg/kg。慢性毒性试验：大鼠 100-125mg/kg，狗25mg/kg，口服给药6个月，均未出现病理学变化，对兔和豚鼠长期用药也较 安全。 盐酸阿比朵尔理化性质特点为其在水中几乎不溶(1g本品在10000mL水中不能溶解)，制剂 溶出较慢，有可能影响其体内吸收。 俄罗斯继盐酸阿比尔上市后，又开展了甲磺酸阿比朵尔的研究，研究表明甲磺酸阿比朵尔有 较好的抗流感病毒疗效且毒性低，是一种有开发前景的新产品。 甲磺酸阿比朵尔为6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚 -3-羧酸乙脂甲磺酸盐，英文名AbidolMesylate。结构式如下： 甲磺酸阿比朵尔与盐酸阿比朵尔具有共同的碱基，目前一般阿比朵尔碱基的合成方法如下： 以乙酰乙酸乙酯和甲胺为起始原料，经胺化，缩合、酰化、溴化、取代、甲基化制得该碱基。 详细合成路线如下图： 该方法缺点如下： 一、胺化工序，需要通入甲胺气体，实际操作不方便，而且反应量无法控制，后处理繁琐。 二、在中间体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧基乙酯和中间体6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚 -3-羧基乙酯的制备过程中分别使用了一类溶剂1，2-二氯乙烷和四氯化碳，因其毒性较大，国 家建议限制其使用，无法工业化生产。 三、另外因必须在吲哚环的6位连接上一个溴原子，需要对其5位上活泼氢原子进行保护后 再进行溴原子的取代反应，然后再脱去保护基团，这使反应步骤延长，增加了人力物力成本，也 不利于环保。 四、生产周期长、收率不高。 发明内容 针对现有技术中存在的不足，申请人研发了一种甲磺酸阿比朵尔的合成新工艺，其目的在于 提供一种水溶性优于盐酸阿比朵尔的化合物甲磺酸阿比朵尔(1g本品可溶于27mL水中)，针对现 有合成方法中存在的缺陷，提供了一条线路短、收率高、安全性高的甲磺酸阿比朵尔合成新线路。 本发明方法通过如下技术方案得以实现，一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)胺化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20-50℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液，滴毕， 继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体(B)3-甲胺基-丁烯酸乙酯； 所述的乙酰乙酸乙酯与甲胺水溶液中的甲胺的摩尔比为：1∶1.1-1∶1.4； 2)缩合：首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25-60℃搅拌下滴加中间体(B)，滴毕，继 续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体，干燥后即得中间体(C) 1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯； 所述的中间体(B)和对苯醌的摩尔比为：1∶1； 所述的溶剂丙酮的用量与对苯醌的比例为(8.0-10.0)mL∶1.0g； 3)溴化：在氯仿中加入中间体(C)搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流 反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D)6-溴-2溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯； 所述的中间体(C)与氯仿的用量比例为1.0g∶(5.0-8.0)mL； 所述的中间体(C)和液溴的摩尔比为1∶2.5； 4)取代：首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均匀，加入苯硫酚，搅拌2小时后，再加入中间体(D)， 搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E)6- 溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯。 所述的甲醇和氢氧化钠用量比例为：(25-30)mL∶1g； 所述的氢氧化钠与苯硫酚的摩尔比为：2.4∶1； 所述的苯硫酚和中间体(D)的摩尔比为：1∶1； 5)甲基化：在0-5℃搅拌条件下，将33wt％二甲胺溶液、37wt％甲醛溶液和中间体(E)依次 加到冰醋酸中，然后升温到60-70℃保温反应2小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到 中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3- 羧基乙酯。 所述的33wt％二甲胺溶液中的二甲胺、37wt％甲醛溶液中的甲醛与中间体(E)三者的摩尔比 为：1.3∶1.3∶1； 所述的冰醋酸与中间体(E)的用量比例为2mL∶1g； 6)成盐：向中间体(F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55℃下搅拌1小时后冷却， 抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。 所述的中间体(F)和甲磺酸的摩尔比为：1∶1.3-1∶1.5。 所述的中间体(F)中和丙酮的用量关系为1g∶(5-6)mL。 其反应式如下： 本发明的甲磺酸阿比朵尔合成工艺路线比现有技术更简单，关键工艺步骤操作更简便，该路 线以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过胺化，再和对苯醌经过Nenitzescu反应，溴化、缩合、Mannich 反应，再和甲磺酸成盐得到目标产物。具体优点如下： 1、在制备甲磺酸阿比朵尔碱基时不采用通入甲胺气体的方式进行胺化反应，而采用直接滴 加甲胺水溶液的方法，保温反应，直接分层，即可。 2、制备中间体(C)的反应避免使用一类溶剂1，2-二氯乙烷，而是使用毒性较低的三类溶 剂丙酮替代，更加环保。 3、在缩合和溴化反应中同时避免了两种一类溶剂二氯乙烷和四氯化碳的使用，更符合环保 的要求。 4、制备中间体6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的溴化制备过程避免了使用一类溶 剂四氯化碳，而是使用毒性较低的二类溶剂三氯甲烷(氯仿)替代，更加环保。 5、去掉吲哚环上活泼羟基的保护省去了脱保护反应，直接进行溴代反应，减少了反应步骤， 缩短了工艺反应时间，降低了生产成本。 附图说明 图1为实施例1制得的甲磺酸阿比朵尔的质谱图谱； 图2为实施例1制得的甲磺酸阿比朵尔的碳原子核磁共振图谱； 图3为实施例1制得的甲磺酸阿比朵尔的氢原子核磁共振图谱； 图4为实施例1制得的甲磺酸阿比朵尔的红外图谱。 具体实施方式 下面结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细阐述。 实施例1 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯150.0g，在25℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液160mL，滴毕， 在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)157.6g，收率： 95.5％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将124.0g对苯醌溶于1200mL丙酮中，搅拌均匀，加热至30℃后在搅拌下滴加中 间体(B)150.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得 固体，干燥得中间体(C)90.1g，收率：36.9％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将80.0g中间体(C)加入到400mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加44.0mL液溴，滴毕， 继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)107.4g，收率：80.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在650mL甲醇中加入24.5g氢氧化钠，搅拌均匀，得澄清液，加入28.2g苯硫酚，搅拌2小 时后，再加入100.0g中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，有大量固体析出， 静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E)91.2g，收率：85.0％。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在0-5℃搅拌条件下，将33wt％二甲胺溶液20mL、37wt％甲醛溶液11mL和中间体(E)48.0g， 依次加到98mL冰醋酸中，然后升温到65℃保温反应2小时，冷却至室温后，加氢氧化钠溶液中 和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F)43.4g，收率：79.6％。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入40g中间体(F)，加入200mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸10.5g，55℃下搅 拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔40.8g，收率85.0 ％，通过HPLC检测得产品纯度为99.2％。 实施例2 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯100g，在30℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液120mL，滴毕， 在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)99.0g，收 率：90.0％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将74.7g对苯醌溶于700mL丙酮中，搅拌均匀，加热至40℃后在搅拌下滴加中间 体(B)90.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固 体，干燥得中间体(C)52.3g，收率：37.7％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将40.0g中间体(C)加入到300mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴22.0mL液溴，滴毕， 继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)56.9g，收率：85.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例1。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例1。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入10g中间体(F)，加入50mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸2.7g，55℃下搅拌1 小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔10.0g，收率83.3％， 通过HPLC检测得产品纯度为98.8％。 实施例3 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯153.2g，在35℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液180mL，滴毕， 在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)161.9g，收率： 96.14％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将132.9g对苯醌溶于1300mL丙酮中，搅拌均匀，加热至45℃后在搅拌下滴加中 间体(B)160.0g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂。冷却至0-5℃后过滤得固 体，干燥得中间体(C)91.2g，收率：35.0％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将90.0g中间体(C)加入到600mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加49.6mL液溴，滴毕， 继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)117.8g，收率：78.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例1。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例1。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入35.0g中间体(F)，加入210mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸12.1g，55℃下 搅拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔34.7g，收率82.5％， 通过HPLC检测得产品纯度为98.6％。 实施例4 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯100g，在40℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液120mL，滴毕， 在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)104.1g，收率： 94.6％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将83.0g对苯醌溶于800mL丙酮中，搅拌均匀，加热至50℃后在搅拌下滴加中间 体(B)100g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体， 干燥得中间体(C)55.4g，收率：34.0％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将50.0g中间体(C)加入到400mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加27.5mL液溴，滴毕， 继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)116.7g，收率：82.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例1。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例1。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入18.3g中间体(F)，加入91mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸4.8g，55℃下搅 拌1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔17.5g，收率79.5％， 通过HPLC检测得产品纯度为98.9％。 实施例5 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下： 1)3-甲胺基-丁烯酸乙酯的制备 向反应瓶中投入乙酰乙酸乙酯200g，在45℃搅拌下滴加40wt％的甲胺水溶液235mL，滴毕， 在该温度下继续搅拌反应3小时，静置分层，下层有机层用水洗，干燥得中间体(B)205.1g，收率： 93.3％。 2)1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 在反应瓶中将132.8g对苯醌溶于1500mL丙酮中，搅拌均匀，加热至50℃后在搅拌下滴加中 间体(B)160g，滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5℃后过滤得固体， 干燥得中间体(C)92.7g，收率：35.6％。 3)6-溴-2-溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯的制备 将85g中间体(C)加入到650mL氯仿中，搅拌至溶清，加热回流，滴加46.8mL液溴，滴毕， 继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥，得中间体(D)122.7g，收率：86.0％。 4)6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例1。 5)6-溴-5-羟基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯的制备 该步反应同实施例1。 6)甲磺酸阿比朵尔的制备 在烧瓶中投入中间体(F)15.6g，加入78mL丙酮，升温回流，加入甲磺酸4.0g，55℃下搅拌 1小时，冷却至0-5℃，抽滤，将固体干燥，得白色结晶(G)甲磺酸阿比朵尔15.2g，收率81.5％， 通过HPLC检测得产品纯度为98.8％。 药效对比试验 用实施例1得到的甲磺酸阿比朵尔做体外药效试验：在安全浓度范围内，甲磺酸阿比朵尔和 盐酸阿比朵尔分别选取6个浓度梯度，每个浓度重复3孔，加入含药维持培养基，35℃、5％CO2培养，同时设正常细胞对照和甲流感病毒H1N1病毒对照。每天于倒置显微镜下观察细胞变化， 待甲流感病毒H1N1病毒对照组CPE达80％以上，且细胞对照组正常时，用MTT对活细胞染色， 读取A590吸光值。计算药物对病毒的抑制率，根据抑制率和对应浓度关系，绘制probit回归曲 线，计算药物IC50。最后，依据TC50(半数中毒浓度)和IC50(半数有效浓度)计算药物的治 疗指数TI(TI＝TC50/IC50)。其进行三次试验，结果如下： 体外抗流感病毒药效学试验结果显示甲磺酸阿比朵尔对甲流感病毒H1N1和其临床分离株作 用优于盐酸阿比朵尔，且细胞毒性更低。18D湖北省武汉市东湖新技术开发区黄龙山南路8号科益产业园CN201110256386.9陶令峰;成龙;樊迎春;彭畅;李瑛;李旻１．一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：１）胺化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在２０－５０℃搅拌下滴加４０ｗｔ％的甲胺水溶液，滴毕，继续反应３小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体（Ｂ）３－甲胺基－丁烯酸乙酯；２）缩合：首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在２５－６０℃搅拌下滴加中间体（Ｂ），滴毕，继续反应２小时，反应完毕，蒸出２／３的溶剂，冷却至０－５℃后过滤得固体，干燥后即得中间体（Ｃ）１，２－二甲基－５－羟基吲哚－３－羧基乙酯；３）溴化：在氯仿中加入中间体（Ｃ）搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流反应３小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体（Ｄ）６－溴－２溴甲基－５－羟基吲哚－３－羧基乙酯；４）取代：首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均匀，加入苯硫酚，搅拌２小时后，再加入中间体（Ｄ），搅拌３小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体（Ｅ）６－溴－５－羟基－１－甲基－２－苯硫甲基吲哚－３－羧基乙酯；５）甲基化：在０－５℃搅拌条件下，将３３ｗｔ％二甲胺溶液、３７ｗｔ％甲醛溶液和中间体（Ｅ）依次加到冰醋酸中，然后升温到６０－７０℃保温反应２小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体（Ｆ）６－溴－５－羟基－４－二甲氨甲基－２－苯硫甲基吲哚－３－羧基乙酯；６）成盐：向中间体（Ｆ）中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，５５℃下搅拌１小时后冷却，抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。失效CN102260205A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制广州医科大学附属第一医院;广州呼吸疾病研究所;中国科学院广州生物医药与健康研究院A61K31/4045;A61P31/14曹爱红81(广州)本发明公开了以阿比多尔为主要成分的药物及其在药学上可接受的盐在抗中东呼吸系统综合征冠状病毒感染方面的应用。本发明首次发现盐酸阿比多尔对中东呼吸道病毒有抗病毒作用，可阻断中东呼吸系统综合征冠状病毒感染宿主细胞，可用作治疗抗中东呼吸系统综合征冠状病毒感染方面的疾病治疗。2016061320161109广州新诺专利商标事务所有限公司A61K31/40451.如结构式(1)所示的盐酸阿比多尔在制备预防和治疗抗中东呼吸系统综合征冠状病 毒的药物中的应用, 其中：其中HO-代表羟基，Br-代表溴。 2.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述的药物是以结构式(I)所示的盐酸阿比多 尔作为有效成分的药物, 3.根据权利要求1的应用，其特征在于，所述药物为盐酸阿比多尔及其药学可可接受的 盐及其在药学上可接受的载体或赋形剂。 4.一种用于预防和治疗抗中东呼吸综合症冠状病毒的的药物组合物，其特征在于，所 述的药物组合物含有如式(I)所示的盐酸阿比多尔， 5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以式(I)所示的 盐酸阿比多尔作为有效成份， 6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有以式(I)所 示的盐酸阿比多尔及其药学可可接受的盐及其在药学上可接受的载体或赋形剂。盐酸阿比多尔在制备预防和治疗抗中东呼吸系统综合征冠状 病毒的药物中的应用 技术领域 本发明是关于盐酸阿比多尔在抗中东呼吸系统综合征冠状病毒感染方面的应用， 属于医药技术领域。 背景技术 中东呼吸综合征(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)，又称新沙士，2012 年首次在伦敦发现，并命名为1号新型冠状病毒Lodon1 novel CoV 2012，其结构和SARS 的病毒相似，源于中东。2013年5月23日，世界卫生组织将新型冠状病毒感染命名为“中东呼 吸综合征”。冠状病毒在系统分类上属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属 (Coronavirus)。冠状病毒属的病毒是具外套膜(envelope)的正链单股RNA病毒，直径约80 ～120nm，其遗传物质是所有RNA病毒中最大的，只感染人、鼠、猪、猫、犬、禽类脊椎动物。冠 状病毒的一个变种是引起非典型肺炎的病原体，属于RNA病毒。冠状病毒最先是1937年从鸡 身上分离出来，病毒颗粒的直径60-200nm，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形，具有多形 性。病毒有包膜，包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，不同的冠状病毒的棘突有明显的差异。 在冠状病毒感染细胞内有时可以见到管状的包涵体Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde,2014,158(158):A8119-A8119。 中东呼吸系统综合征冠状病毒(MERS-CoV)与其它冠状病毒类似，其形态结构为圆 形或卵圆形，病毒颗粒直径大约60～220nm，核心为单股正链RNA，病毒的衣壳外面包含有糖 蛋白组成的刺突样的结构，因其覆盖表面而使得整个病毒粒子在电镜下如皇冠样的形状， 因而得名冠状病毒。中东呼吸系统综合征冠状病毒的宿主源于中东单峰骆驼，其全基因组 大小约为301Kb，至少包含有10个开放阅读框(open reading frame,ORF)，分别编码一个大 的复制酶多聚蛋白、表面刺突糖蛋白、小包膜蛋白、外膜蛋白、核衣壳蛋白、及5个非结构蛋 白等。其中由ORF1a/ORF1b编码的复制酶多聚蛋白包含两个多聚蛋白pp1a和pp1ab，然后由 蛋白酶剪切为15或16个非结构蛋白产物NSP1-NSP16，而NSP12即为RNA依赖的RNA聚合酶 New England Journal of Medicine,2013,369(5):407-416。 自2012年下半年开始，沙特阿拉伯最先开始零星出现患有急性呼吸系统综合征并 伴随肾功能衰竭的病人，病原体检测显示这些患者均染有一种新病毒。它与人们熟知的非 典病毒同属冠状病毒，但类型不同，其传染性弱于非典病毒，但病死率比非典高，达40％。此 后，约旦、卡塔尔、阿联酋、突尼斯乃至法国、德国、英国、美国先后发现该病确诊病例。世界 卫生组织将这一新型冠状病毒命名为“中东呼吸系统综合征冠状病毒”。值得特别关注的 是，这个疾病到现在没有可用的疫苗和药物治疗方法。在针对东呼吸系统综合征冠状病毒 (MERS-CoV)病毒药物研发方面，我们试探的去研究盐酸阿比多尔抗MERS-CoV病毒作用。 盐酸阿比多尔，已经被证实对多种病毒具有抗病毒广谱作用Arbidol:a broad- spectrum antiviral compound that blocks viral fusion.Curr Med Chem.2008,15 (10):997-1005。其广谱性的作用机制源于它存在膜融合抑制作用Membrane fusion.Nature Structural&Molecular Biology.2008,15(7):658-64。基于他的作用机 制，我们假设他对中东呼吸系统综合征冠状病毒依然有抗病毒作用机制。所以我们开展盐 酸阿比多尔在中东呼吸系统综合征冠状病毒抗病毒药效的应用性研究。 发明内容 本发明的目的在于提供盐酸阿比多尔在制备预防或治疗抗中东呼吸系统综合征 冠状病毒的药物中的应用。 具体而言，为解决的本发明的技术问题，采用如下技术方案： 本发明提供了如结构式(I)所示的盐酸阿比多尔在制备预防和治疗抗中东呼吸系 统综合征冠状病毒的药物中的应用。 所述的药物是以结构式(I)所示的盐酸阿比多尔作为有效成分的药物。 上述的应用中，所述的药物是以结构式(I)所示的盐酸阿比多尔作为有效成分的 单体化合物 所述药物为结构式(I)所示的盐酸阿比多尔和药学上可接受的载体或赋形剂。 所述药物的剂型为丸剂、片剂、胶囊或口服液。 本发明的化合物的体外半数细胞毒性评价模型为MTT法半数细胞毒性的检测评价 模型。 本发明所述的MTT法半数细胞毒性评价模型是指使用MTT染色剂能与活细胞线粒 体结合，可定量检测出细胞的半数细胞毒性浓度(TC50)。 本发明化合物外抗病毒给药模型分别为预防给药模型，和治疗给药模型及预防与 治疗混合模式。 本发明所述的预防与治疗混合模型是用200μL的倍比稀释的药物长满单层的24孔 板细胞板作用24小时。后去除药物，加200μL病毒滴度为100TCID50/0.1mL的病毒液吸附两小 时，去病毒液，换200μL的倍比稀释的药物的维持培养基，48小时后，观察细胞病变，收集病 毒液，测试各组的TCID50病毒滴度，评价药物抑制率。 本发明通过运用体外三种抗病毒药效评价模型，评价盐酸阿比多尔化合物对中东 呼吸系统综合征冠状病毒抑制作用，首次发现盐酸阿比多尔对中东呼吸道病毒有抗病毒作 用，可阻断中东呼吸系统综合征冠状病毒感染宿主细胞，可用作治疗抗中东呼吸系统综合 征冠状病毒感染方面的疾病治疗。 附图说明 图1是盐酸阿比多尔抗中东呼吸系统综合征冠状病毒感染模型。长满单层VERO细 胞的24孔细胞板模型，黑色孔代表含孵育病毒及药物药效组，无色孔代表无药药物作用的 病毒对照组，阴影线孔代表含无病毒孵育的药物毒性组。 具体实施方式 实施例1.药物评价原理 病毒扩增 将非洲绿猴肾细胞(VERO)按3X105个/孔，接种至96孔板中，置37℃，5％CO2培养，待 长满单层。将中东呼吸系统综合征冠状病毒临床分离株100倍稀释接种到长满单层细胞的 96孔板中,置37℃，5％CO2培养两天(含正常对照组)。 两天后，病变程度高达75％以上，置-80℃超低温冰箱，反复冻融一次，收集细胞扩 增的病毒液，3000r/min离心30分钟，去沉淀物，分装小管置-80℃超低温冰箱长期保存。 中东呼吸系统综合征冠状病毒半数致死滴度(TCID50)测定 将非洲绿猴肾细胞(VERO)按3X105个/孔，接种至96孔板中，置37℃，5％CO2培养，待 长满单层。加入十倍倍比稀释的MERS-CoV病毒液，100μL/孔，37℃孵育2小时或3000转离心1 小时；弃去上清，加入新鲜培养液，100μL/孔，2日后观察结果，记录CPE。并用Reed-Muench计 算病毒半数致死滴度(TCID50)Reed LJ,Muench H.A simple method of estimating fifty percent endpoints.Am J Hyg,1938,27(3):493-497。 盐酸阿比多尔抗中东呼吸系统综合征冠状病毒药效评价 96孔板单层细胞以PBS洗涤1次，加入含约100TCID50的病毒稀释液100μL/孔，37℃、 5％CO2培养箱中孵育2小时，弃去病毒液，加入2倍梯度稀释的药物，每个浓度设置4个复孔， 以最大无毒浓度为药物起始浓度，在34℃、5％CO2培养箱中孵育2天。记录细胞病变 (Cytopathogenic Effect，CPE)。细胞出现CPE按6级标准记录(表1)。记录CPE后，用MTT染 色，进行OD值测定。用Reed-Muench法计算药物半数有效浓度(IC50)，计算治疗指数 (Selective Index，SI)：SI＝TC50/IC50)。参照《药理实验方法学，徐叔云主编》，治疗指数 (SI)>1表示有效。 盐酸阿比多尔药物毒性评价 盐酸阿比多尔粉末用DMSO溶解后，加入培养液稀释至20mg/mL，DMSO终浓度为1％， 经0.22μm滤膜过滤后置4℃保存；过滤后置4℃保存。按每孔约2.5×104细胞接种到96孔板， 24～48h后待细胞长成单层后，弃去培养液，加入不同稀释度的药物100μL/孔，正常细胞对 照孔加入100μL/孔MEM，37℃5％CO2继续培养2～5天，每孔加MTT溶液(5mg/mL)20μL，置37 ℃，5％CO2温箱中继续孵育4小时。吸弃培养上清液，每孔加100μL二甲基亚砜(DMSO)，低速 振荡10分钟，使结晶物充分融解。选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值。 按照下列公式计算抑制率，并用Reed-Muench法2计算50％毒性浓度为药物半数有毒浓度 (TC50)。计算抑制率＝(正常组－给药组)/正常组×100％ 盐酸阿比多尔药效评价 用200μL的倍比稀释的药物长满单层的24孔板细胞板作用24小时。后去除药物，加 200μL病毒滴度为100TCID50/0.1mL的病毒液吸附两小时，去病毒液，换200μL的倍比稀释的 药物的维持培养基，48小时后，观察细胞病变，收集病毒液，测试各组的TCID50病毒滴度，评 价药物抑制率。 实施例2.盐酸阿比多尔抗病毒模型的实验结果 盐酸阿比多尔药物毒性评价 盐酸阿比多尔以DMSO溶解后，完全溶解，无色澄清，加入培养液过滤后，有少许白 色析出，震荡均匀溶液澄清。盐酸阿比多尔在非洲绿猴肾细胞(VERO)的半数有毒浓度(TC50) 为(61.3±0.02)μM，最大无毒浓度为48.25μM。 中东呼吸系统综合征冠状病毒半数致死滴度(TCID50)测定 通过Reed-Muench方法学，检测出扩增的中东呼吸系统综合征冠状病毒为 105.25TCID50/0.1mL。 盐酸阿比多尔抗中东呼吸系统综合征冠状病毒药效评价 通过MDCK细胞病变抑制法及MTT法对盐酸阿比多尔进行药效评价，对中东呼吸系 统综合征冠状病毒(MERS-CoV)的半数有效浓度IC50分别为12.82±1.12μM、16.27±1.08μ M，治疗指数分别是4.78、3.77，有效(见表1) 表1.MDCK细胞病变抑制法及MTT法对阿比多尔进行药效评价 盐酸阿比多尔抗中东呼吸系统综合征冠状病毒活性评价 预防与治疗混合模型，LOGTCID50/30μL结果显示，45.12μM浓度的盐酸阿比多尔的 上清液的MERS-CoV病毒为0，完全抑制，22.56μM、11.28μM浓度的盐酸阿比多尔的上清液清 液的MERS-CoV病毒分别为1.38±0.01、3.6±0.02，说明盐酸阿比多尔阻断中东呼吸系统综 合征冠状病毒感染活性，具体见表2。 表2盐酸阿比多尔阻断中东呼吸系统综合征冠状病毒感染活性16D;广东省广州市越秀区沿江路151号CN201610421259.2杨子峰;胡文辉;李润峰;赵金存;赵昕;钟南山1.如结构式(1)所示的盐酸阿比多尔在制备预防和治疗抗中东呼吸系统综合征冠状病毒的药物中的应用,其中：其中HO-代表羟基，Br-代表溴。失效CN106074506A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制沈阳中海生物技术开发有限公司A61K31/405;A61K9/00;A61K9/20;A61K9/16;A61K9/48;A61P31/16;A61K31/185王为89(沈阳)本发明涉及一种含有阿比朵尔和牛磺酸的抗病毒感冒复方制剂及其应用，本发明所述的药物可以制成任何一种药剂学上认可的剂型，特别是口服固体剂型、本发明对流感病毒具有一定的抑制作用，并且具有良好的解热作用。2006020820061004北京华科联合专利事务所（普通合伙）A61K31/4051.一种复方药物制剂，其特征在于，该制剂的活性成分为阿比朵尔或其药学上可接受的 盐与牛磺酸。 2.根据权利要求1中所述的复方制剂，其特征在于，所述复方药物制剂是任何药物上 可接受的剂型。 3.根据权利要求1中所述的复方制剂，其特征在于，所述复方药物制剂为口服固体剂型。 4、根据权利要求1中所述的复方制剂，其特征在于，所述口服固体剂型选自片剂、控 释片、分散片、咀嚼片、肠溶片、胶囊、软胶囊、颗粒剂、干混悬剂。 5.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔或其药学上可接受的盐 与牛磺酸的重量配比为1～20∶20～1。 6.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔或其药学上可接受的盐 与牛磺酸的重量配比为1～10∶10～1。 7.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔或其药学上可接受的盐 与牛磺酸的重量配比为1～5∶5～1。 8.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔或其药学上可接受的盐 与牛磺酸的重量配比为1～2∶2～1。 9.根据权利要求1所述的复方制剂，其特征在于，所述阿比朵尔药学上可接受的盐为盐 酸阿比朵尔。 10.权利要求1～9任一项中所述的复方制剂在制备用于治疗病毒性感冒的药物中的应 用。含有阿比朵尔和牛磺酸的抗病毒感冒复方制剂 技术领域 本发明属于医药技术领域，涉及一种复方药物制剂，即由阿比朵尔或其药学上可接 受的盐与牛磺酸组成的复方药物制剂，本发明还涉及该制剂在制备用于治疗病毒性感冒 药物中的应用。 背景技术 流感是由流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病，传染性强，传播面广，严重危害人 类的生命健康。流感通常会引起患者一系列症状如发热、头痛、剧咳和全身酸痛等。对 于婴儿、老年人以及患有呼吸功能障碍、心血管疾病和免疫系统受损的病人，因流感而 导致的并发症具有很高的死亡率。在流感流行期间，抗流感病毒药物可发挥治疗作用和 预防作用，并能控制流感的流行，降低流感对个人和社会造成的损失，是流感病毒疫苗 的有效补充。 盐酸阿比朵尔(arbidolhydrochloride)，其化学名为1-甲基-4-(二甲胺基)甲基-2- (苯硫基甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，结构式见式1。盐酸阿比朵尔 由前苏联VNIKhFI公司开发，1993年在俄罗斯上市，用于治疗和预防流感和急性病毒 性呼吸道感染。 式1盐酸阳比朵尔的结构式 盐酸阿比朵尔对甲型和乙型流感病毒均有效，对流感病毒的抑制作用主要发生在流 感病毒复制的早期阶段，通过与血凝素作用，抑制病毒包膜与内吞体膜的融合。此外盐 酸阿比朵尔还具有免疫调节作用，诱导干扰素的产生，对巨噬细胞的吞噬作用有显著的 活化作用，并以原形进入细胞核，诱发2，5-寡腺嘌呤核苷酸的合成，即类干扰素作用， 导致mRNA降解，抑制病毒生长和增殖。 临床研究结果报道盐酸阿比朵尔是一种防治甲型和乙型流感及其它急性呼吸道病 毒感染的高效药物，可以防止感染后并发症的发生；降低流感病人原有慢性病的恶化率； 在流感和其它急性呼吸道感染的并发症肺炎的联合疗法中使用本品，可加速痊愈，减少 抗生素用量。研究中未见明显的副作用，且耐受良好。另一项大规模临床研究报道，2000 名流感患者服用盐酸阿比朵尔后，可缩短发热、卡他综合症以及其它临床症状的持续期 和防止流感后并发症的发生。值得注意的是，盐酸阿比朵尔由于其不良反应少，几乎无 毒副作用，因此可用于儿童。综上所述，盐酸阿比朵尔是一种对治疗和预防流感和上呼 吸道感染非常有效的抗病毒药物。 对流感的治疗，除给予抗病毒药物之外，还应针对流感的临床症状进行对症治疗。 发热、头痛、全身疼痛、疲乏虚弱、胸部不适及咳嗽为流感的常见症状，目前临床上使 用的复方感冒药成分多为扑热息痛、咖啡因、马来酸氯苯那敏等，该类药物的副作用较 大，特别是对于儿童。其不良反应普遍表现为嗜睡、头晕、乏力、恶心、上腹不适、口 干和食欲不振等。目前临床上应用的抗病毒药，其抗病毒成分多是金刚烷胺。金刚烷胺 仅对甲型流感病毒有效，而对乙型流感病毒无效，并且在临床应用中，易出现耐药病毒 株，耐受性差，不良反应较多。因此，临床上急需既能抗病毒又能改善感冒或流感症状， 并且毒副作用低，可适用于儿童的新型复方感冒药物。 牛磺酸的化学名称为2-氨基乙磺酸，是生物界分布很广泛的一种含硫氨基酸，是名 贵中药“牛黄”的重要成分之一。现已确认牛磺酸具有多种药学功能，并具有解热、消炎、 镇痛及膜稳定等十分广泛的药理作用。由于它的消炎、解热作用，从而可解除炎症引起 的疼痛刺激。它能在短时间内将高烧患者体温降至正常，疗效持久，无反跳，其作用与 其占据热源载体有一定的关系。它还可以提高机体的特异性和非特异性免疫功能，对病 毒感染有良好的拮抗作用，亦能拮抗葡萄球菌、大肠杆菌所引发的炎症。按照治疗剂量 服用可迅速缓解感冒发热症状，对于中度发热和低热效果尤佳，并且到目前为止，医学 界尚未发现其有毒副作用。因此，牛磺酸可应用于幼儿和儿童以及成人感冒和流感的治 疗。 本发明意外的发现，将阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸联合应用或组成复 方药物制剂，能够产生相互协同的优良作用，不仅具有抗流感病毒和呼吸道病毒作用， 并且可以提高机体免疫力，缓解流感或感冒发热症状，疗效明显提高，副作用低，耐受 性良好，适用于成人、儿童用药。 发明内容 本发明的目的是提供一种以抗流感病毒药阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺 酸为主要活性成分组成的复方制剂，用于病毒性感冒的治疗。 本发明所述的复方制剂，含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量配比 为1～20∶20～1(含端点)。 本发明所述的复方制剂，优选含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重量 配比为1～10∶10～1(含端点)。 本发明所述的复方制剂，更优选含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重 量配比优选为1～5∶5～1(含端点)。 本发明所述的复方制剂，最优选含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸的重 量配比优选为1～2∶2～1。 本发明中，阿比朵尔可以是游离形式，也可以是其药学上可接受的盐，如盐酸盐、 硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺 酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、洒石 酸盐、苹果酸盐、焦谷氨酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐等，优选为盐酸盐。 阿比朵尔盐的制备方法可以采用文献方法，也可以采用以下方法：将阿比朵尔与适 宜的酸在合适的溶剂中充分混合，使阿比朵尔与酸在液体环境中接触而形成盐，再将溶 剂通过蒸发、过滤、烘干或冷冻干燥等方法而除去，即会得到固体形态的阿比朵尔盐或 其溶剂化物。 阿比朵尔是已知化合物，可以从市场上买到，也可以根据文献制备。 本发明中，牛磺酸也是已知的化合物，也可以从市场上买到，也可以使用文献方法 制备。 本发明的复方制剂，可以是任何可使用的药物剂型。如注射剂型或口服剂型，优选 的是口服固体剂型，如片剂、控释片、分散片、咀嚼片、肠溶片、胶囊、软胶囊、颗粒 剂、干混悬剂，也可以是其它剂型，如口服液、大输液、冻干粉针、无菌粉末等。本发 明的制备方法是将一定量的活性组分，加入药物上接受的辅料，也可不加，混合均匀， 按制剂学上的通用方法制成各种剂型的复方制剂，并可以调整上述两种活性成分的用 量，以供不同年龄的患者服用。 本发明的复方制剂，除阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸两种活性成分外， 必要时还可根据制剂的需要，加入药物上可接受的辅料，以利于制剂。所述药物的辅料 包括片剂的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、包衣剂、甜味剂和香味剂等； 口服液的溶剂、稳定剂、酸碱调节剂；注射剂的助溶剂、抗氧剂和酸碱调节剂等。 如所述药物可接受的载体可以选自：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、 维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、 磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木 糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅 衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、 土温60-80、司班-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙 醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊 精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。 本发明的复方制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。 本发明在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛 磺酸0.01-100g，其余为药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料以重量计可以是制 剂总重量的0.1-99.9％。 本发明还包括本发明的复方制剂，在制备用于治疗流感及病毒性感冒疾病的药物中 的应用。 以下通过实验数据说明本发明的有益效果： 受试药物：将盐酸阿比朵尔与牛磺酸按照比例混合，研成细粉，干燥即得。 组方I：100mg∶250mg；组方II：100mg∶100mg；组方III：100mg∶50mg。 一、对小鼠体内对甲型流感病毒感染治疗效果的初步观察 受试药物：组方I、II和III。配制时先用10％DMSO溶解后溶于水中。 病毒：流感病毒甲1型FM1鼠肺适应株A/FM/1/47(H1N1)。 实验动物：Swiss小鼠雌雄各半，3-4W龄，16-18g，雌雄分别分组。 阳性对照药采用利巴韦林和盐酸阿比朵尔。 实验方法： 1小鼠随机分组，10只/组，于感染前一天开始灌胃给药，连续5d，对照组灌服 相同体积的蒸馏水。对照组在乙醚浅麻醉下滴鼻感染流感病毒鼠肺适应株FM1，15LD50， 分别记录，于感染后96h解剖，取肺称重，逐个算出肺指数值，与对照组比较，进行组 间t检验。计算出动物发病率、死亡率、药物的保护率、生命延长率和治疗指数(TI)。 并进行统计学处理，分别计算实验组与病毒对照组x，t值和P值，根据统计学意义判 断效果。 2肺病变组织学和病理学检查：取各试验组鼠肺、固定、包埋、切片染色、镜检 等，具体方法略。 实验结果： 1对小鼠肺炎的影响结果，采用EXCEL统计软件，进行两组均数T检验，详见表1。 表1盐酸阿比朵尔与牛磺酸复方制剂对小鼠流感病毒性肺炎的作用 组别 剂量(g/kg/d) (以盐酸阿比朵尔计) 动物 (只) 肺指数值 ( X±SD) 肺病变减轻 (％) P值 病毒对照 正常对照 盐酸阿比朵尔 组方I 组方II 组方III - - 0.0250 0.0250 0.0250 0.0250 10 10 10 10 10 10 1.561±0.14 1.300±0.02 1.325±0.03 1.298±0.03 1.317±0.02 1.320±0.04 15.12 16.84 15.63 15.43 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 2肺病变组织学和病理学检测结果 病毒性肺炎模型组镜下可见：支气管、细支气管壁、肺泡壁等肺间质充血、水肿以 及淋巴细胞、单核细胞浸润，肺泡壁增宽，肺泡呈炎症反应。盐酸阿比朵尔与牛磺酸复 方制剂治疗各组鼠肺病变明显减轻，部分肺组织形态结构正常。 初步的体内抗病毒试验结果显示，盐酸阿比朵尔与牛磺酸可有效的抑制流行性感冒 病毒所致的病毒性肺炎，优于盐酸阿比朵尔。 二、解热作用 取健康大耳白免48只，体重1.5kg～2.5kg，随机分为8组，每组6只，雌雄各半，病 毒对照组、组方I、II、III小剂量组(25mg/kg，以盐酸阿比朵尔计)和大剂量组(50mg/kg， 以盐酸阿比朵尔计)，及阳性对照组(布洛芬40mg/kg)。均为灌胃给药，每天1次，连 续3天。于末次给药后0.5h从耳缘静脉注射内毒素(大肠杆菌)2.4ml/kg(5Eu/ml)，于 注射该菌前及之后1h、3h、4h、5h、6h测体温1次，比较给药组与对照组体温的差异 情况。 组方I、II、III对发热免均有较好的退热作用，其中，组方I、组方II大剂量组效 快而强，在4h内即可将体温降至正常，其它组方可在6～8h内将体温降至正常。 药理实验结果表明，阿比朵尔与牛磺酸组成的复方制剂，各种活性成分具有协同作 用，不仅可提高抗病毒效力，并且可以良好的解热作用。 具体实施方式 下面的实施例可更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。 实施例1：阿比朵尔及其药理上可接受的盐的制备 阿比朵尔的制备按照专利US5198552的方法制备。 将阿比朵尔(0.1mol)放至无水乙醇中，室温滴加无机酸或有机酸(0.12mol)，搅 拌，0～5℃静置过夜，抽滤，无水乙醇洗，得到相应的阿比朵尔盐，收率为75～95％。 按照此法，可制得阿比朵尔的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯 磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、三氟乙酸 盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、洒石酸盐、苹果酸盐、焦谷氨酸盐、醋酸盐、琥 珀酸盐。 实施例2：盐酸阿比朵尔牛磺酸片 处方： 盐酸阿比朵尔100.0g 牛磺酸100.0g 微晶纤维素66.0g 羧甲基淀粉钠90.0g 硬脂酸镁4.0g 5％聚维酮75％乙醇溶液适量 共制1000片，每片重0.36g，含主药0.2g 制备工艺： 将盐酸阿比朵尔和牛磺酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁分别干燥，粉碎， 原料药过100目筛，辅料过80目筛备用；准确称取处方量的原料药、微晶纤维素及处 方量一半量的羧甲基淀粉钠(内加)，混合均匀，加5％聚维酮75％乙醇溶液制软材，过 20目筛制粒，于40℃干燥，再将处方量的硬脂酸镁和剩余的羧甲基淀粉钠(外加)加入， 混匀，过20目筛整粒，测定颗粒主药含量，确定片重，压片机压片，得片芯，测定重 量差异，包装即得。 实施例3盐酸阿比朵尔牛磺酸胶囊 处方： 盐酸阿比朵尔125g牛磺酸12.5g 微晶纤维素42.5g微粉硅胶20g 羧甲基淀粉钠100g5％聚维酮75％乙醇溶液适量 共制1000粒，每粒重0.3g，含主药0.1375g 制备工艺： 将原料药、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基淀粉钠等分别干燥，粉碎。原料药过 100目筛，辅料过80目筛备用；准确称取处方量的原料药、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠， 混合均匀，加5％聚维酮75％乙醇溶液制软材，过20目筛制粒，于40℃干燥，加入处方 量的微粉硅胶，混匀，过20目筛整粒，测定颗粒主药含量，确定囊重，装入胶囊，测 定重量差异，包装即得。 实施例4盐酸阿比朵尔牛磺酸胶囊 处方： 盐酸阿比朵尔25g牛磺酸125g 微晶纤维素30g微粉硅胶20g 羧甲基淀粉钠100g5％聚维酮75乙醇溶液适量 共制1000粒，每粒重0.3g，含主药0.15g 制备工艺同实施例3。 实施例5酒石酸阿比朵尔/牛磺酸分散片 处方： 酒石酸阿比朵尔200g 牛磺酸10g 乳糖125g 阿司帕坦20g 交联聚乙烯吡咯烷酮120g 泊洛沙姆5g 硬脂酸镁20g 5％聚维酮75乙醇溶液适量 共制1000片，每片重0.5g，含主药0.21g 制备工艺： 将原料药、交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、阿司帕坦、泊洛沙姆、硬脂酸镁等分别干 燥，粉碎。原料药过100目筛，辅料过80目筛备用，准确称取处方量的原料药、乳糖、 阿司帕坦、泊洛沙姆和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加5％聚维酮的75％乙醇溶液制 成软材，过20目筛制粒，40℃干燥，以20目筛整粒。测定颗粒的主药含量，确定片重， 压片机压片，检测重量差异，包装即得。 实施例6柠檬酸阿比朵尔/牛磺酸颗粒剂 处方： 柠檬酸阿比朵尔10g 牛磺酸200g 乳糖350g 甘露醇400g 阿司帕坦20g 聚维酮10g 75％乙醇适量 共制1000袋，每袋重1.0g，含主药0.21g 制备工艺： 将原料药、乳糖、甘露醇、阿司帕坦和聚维酮等分别干燥，粉碎。原料药过100目 筛，辅料过80目筛备用；将处方量的聚维酮溶于适量75％乙醇中，准确称取处方量的 原料药、乳糖、甘露醇、阿司帕坦混合均匀，加聚维酮75％乙醇溶液制软材，过20目筛 制粒，40℃干燥，过20目筛整粒，测定颗粒主药含量，确定装量，测定装量差异，包装 即得。 实施例7盐酸阿比朵尔/牛磺酸咀嚼片 处方： 盐酸阿比朵尔100g 牛磺酸20g 乳糖358g 阿司帕坦20g 香精适量 硬脂酸镁2g 共制1000片，每片重0.5g，含主药0.12g 制备工艺： 将原料药、乳糖、阿司帕坦、硬脂酸镁分别干燥、粉碎，原料药过100目筛，辅料 过80目筛备用；准确称取处方量的原料药、乳糖、阿司帕坦、硬脂酸镁混合均匀，喷 入适量香精，过20筛整粒，测定颗粒主药含量，确定片重，压片机压片，检测重量 差异，质检，包装即得。 实施例8注射用甲磺酸阿比朵尔牛磺酸粉针的制备 处方： 甲磺酸阿比朵尔12g 牛磺酸60g 共制1000瓶 制备工艺： 甲磺酸阿比朵尔溶媒结晶性无菌粉末和牛磺酸溶媒结晶性无菌性粉末，在无菌条件 下，混匀均匀，检查含量均匀度，按预定量在无菌条件下分装于抗生素玻璃瓶中即可。 实施例9注射用甲磺酸阿比朵尔冻干粉针 处方： 甲磺酸阿比朵尔60g 牛磺酸20g 甘露醇2.5g 注射用水2000ml～5000ml 共制1000瓶 制备工艺： A、配制药液：称取处方量阿比朵尔甲磺酸盐、牛磺酸及甘露醇，加注射用水1800 mL～4800mL，使其溶解。 B、除热原：上述药液中加入注射用活性炭(活性炭用量为总体积的0.3％左右)， 在60～70℃加热20分钟，过滤，收集滤液。 C、除菌：将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行除菌滤过，用0.22μm微孔滤膜， 滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行检查和半成品含量测定，然后分装。 D、灌装： E、冻干：-40℃以下预冻1.5～2小时，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下 升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过30℃)待温度曲线和 真空曲线分别重合后，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。 F、封口。 实施例10酒石酸阿比朵尔牛磺酸葡萄糖注射液 处方： 酒石酸阿比朵尔10g 牛磺酸100g 葡萄糖5000g 稀盐酸溶液适量 注射用水加至100L 共制1000瓶 制备工艺： A、称取处方量的酒石酸阿比朵尔和牛磺酸，搅拌溶解后，加入总配置量50％的注 射用水，按浓溶液量加入0.05％的活性炭，搅拌，保温静置15分钟，抽滤脱炭。 B、称取处方量的葡萄糖，溶于适量煮沸的注射用水中，使之成50％～60％的浓溶 液，加入0.05％的活性炭，混匀，加热煮沸15分钟，趁热滤过脱炭。 C、将上述脱炭后的溶液合并，补加注射用水至配制量的95％，搅匀后，用稀盐酸 溶液适量调节药液pH值至3.5，补加注射用水至全量，搅匀。 D、检测中间体颜色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜过滤器 粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。 E、灌封、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、包装 即得。16D辽宁省沈阳市东陵区南塔街129巷28号2号楼CN200610003446.5史秀兰一种复方药物制剂，其特征在于，该制剂的活性成分为阿比朵尔或其药学上可接受的盐与牛磺酸。失效CN1839829A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制沈阳中海生物技术开发有限公司;湖北华恒医药有限公司A61K31/404;A61K9/08;A61K9/14;A61K9/19;A61P31/16;A61P11/00王为89(沈阳)本发明涉及阿比朵尔及其盐的静脉给药制剂及制备方法和应用，本发明提供了制备阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂的方法，及该静脉给药制剂在抗流感病毒方面的应用。200511292006062820080213北京华科联合专利事务所（普通合伙）CN1535680A2004.10.13;WO2005/102320A12005.11.03A61K31/4041.一种静脉给药制剂，其特征在于，活性成份为阿比朵尔的2-羟基乙磺酸盐。 2.根据权利要求1所述的静脉给药制剂，其特征在于，所述制剂是通过溶媒结 晶无菌粉末分装而得或通过冷冻干燥法制备的注射剂。 3.根据权利要求1所述的静脉给药制剂，其特征在于，所述制剂含有pH调节 剂，水溶性填充剂，渗透压调节剂，有机溶媒和增溶剂。 4.根据权利要求3所述的静脉给药制剂，其特征在于，所述的pH调节剂选自： 磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、马来酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铵；所述的水溶性填充剂选 自：甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、 枸橼酸、磷酸氢二钠或碳酸钠；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡 萄糖或者它们任意比例的混合物；所述有机溶媒，选自丙二醇、乙醇、二甲 基亚砜、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺或者它们任意比例的混合物；所述 增溶剂选自吐温-80、十二烷基磺酸钠、山梨醇酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻 油或聚维酮。 5.根据权利要求1所述的静脉给药制剂，其特征在于，每单位制剂含有相当于 阿比朵尔0.1～100mg的阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐。 6.根据权利要求1所述的静脉给药制剂，其特征在于，每单位制剂含有相当于 阿比朵尔1～50mg的阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐。 7.权利要求2所述的静脉给药制剂的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥法 制备，包括下列步骤： a.配制药液：将阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐与药物可接受的载体混匀，加注 射用水溶解，并至规定量； b.除热原：在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤 过； c.除菌：将步骤b的滤液用除菌滤器进行除菌滤过； d.灌装：用管制抗生素瓶进行无菌灌装； e：冻干：在低温真空下进行冷冻干燥； 所述通过溶媒结晶无菌粉末分装，包括将溶媒结晶的阿比朵尔2-羟基乙磺酸 盐于无菌条件下直接分装，或将其与水溶性填充剂接触混合的步骤。 8.权利要求1的静脉给药制剂在制备用于抗流感病毒治疗的药物中的应用。阿比朵尔及其盐的静脉给药制剂及制备方法 技术领域 本发明属于医药技术领域，涉及一种静脉注射给药制剂，其活性成份为阿比 朵尔或其盐及它们的溶剂化物。本发明还提供了制备阿比朵尔或其盐静脉给药制 剂的制备方法。 背景技术 盐酸阿比朵尔(arbidolhydrochloride)，其化学名为1-甲基-4-(二甲胺 基)甲基-2-(苯硫基甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，结构 式见式1。盐酸阿比朵尔由前苏联VNIKhFI公司开发，1993年在俄罗斯上市，用 于治疗和预防流感和急性病毒性呼吸道感染。在流感暴发期间，阿比朵尔的有效 率可达到80％。专利US5198552报道了盐酸阿比朵尔的合成方法。 盐酸阿比朵尔已经上市或正在进行研究的制剂主要是其片剂和胶囊，口服制 剂生物利用度低，影响了肠道给药和非肠道给药剂型的开发。 采用注射途径给药，更能发挥阿比朵尔的药效作用，吸收快，作用迅速，并 且不受消化液及食物的影响。 式1盐酸阿比朵尔的结构式 发明目的 本发明的目的是针对上述问题提供阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂。本发明 的静脉给药制剂稳定性好、无局部刺激性及毒性低，可以适应临床上的不同需要， 并同时改善阿比朵尔的体内吸收，提高其生物利用度。 发明内容 本发明的静脉给药制剂，其活性成份为阿比朵尔或其盐及它们的溶剂化物。 本发明的无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐。 本发明中所提到的阿比朵尔有机酸盐中的有机酸包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、 马来酸、富马酸、洒石酸、苹果酸、焦谷氨酸、醋酸、琥珀酸等。 本发明的阿比朵尔有机酸盐优选为柠檬酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸 盐、苹果酸盐、焦谷氨酸盐和乳酸盐、琥珀酸、马来酸；更为优选的有机酸盐为 甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐；再一步优选的有机酸盐为甲磺酸盐、 酒石酸盐；特别优选为甲磺酸盐。 本发明所提到的有机酸分子中可具有不对称中心，因此包括其对映体、消旋 体及其混合物。 本发明的阿比朵尔有机酸盐也可以为未取代或被1～3个羟基任意位置取代 的C1～C4直链或支链烷烃磺酸盐，优选为2-羟基乙磺酸盐。 我们研究发现；阿比朵尔或其无机盐在加入合适的增溶剂后可以增加水溶 性。与L酒石酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸、柠檬酸和马来酸、琥珀酸成 盐后也可提高阿比朵尔的水溶性，而且水溶液的pH适当，从而改善了阿比朵尔 稳定性差的缺点；同时所形成的盐在水中易于释放出阿比朵尔，从而保证它能迅 速而充分地发挥药效，为阿比朵尔在药物上的应用提供了新的有机酸盐化合物形 式，可用于制备注射用无菌粉末。本发明的阿比朵尔的盐具有与阿比朵尔完全一 致的药理作用。 本发明提供的阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂，可以通过溶媒结晶无菌粉末 分装或冷冻 干燥法制备，也可以是针剂。 与已有技术相比，本发明的优点是：阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂与口服 剂型相比，其达到相同的药效所需剂量减小；注射后可快速达到药效浓度，从而 迅速发挥治疗作用；无局部刺激性，静脉滴注使用时不易产生静脉炎以及其它不 良反应，稳定性好；而且本发明的制备工艺相对简单，易于工业生产。本发明的 注射剂对于严重的流感患者、儿童和不宜口服的患者有十分重要的意义。 本发明提供的阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂，每单位制剂(每安瓿或每瓶) 含有阿比朵尔0.1～100mg(含端点)，或含有相当于阿比朵尔0.1～100mg(含端 点)的阿比朵尔盐，优选为阿比朵尔1～50mg(含端点)，或含有相当于阿比朵 尔1～50mg(含端点)的阿比朵尔盐。 另外，本发明领域内的技术人员可以理解的是，阿比朵尔与酸在成盐制备过 程中，为了保持特有的晶体结构，会包含溶剂，因此，本发明阿比朵尔盐还包括 其溶剂化物。 阿比朵尔盐的制备方法是将阿比朵尔与适宜的酸在合适的溶剂中充分混合， 使阿比朵尔与酸在液体环境中接触而形成盐，再将溶剂通过蒸发、过滤、烘干或 冷冻干燥等方法而除去，即会得到固体形态的阿比朵尔盐或其溶剂化物。 本发明的静脉给药制剂，可含有pH调节剂、水溶性填充剂和增溶剂、渗透 压调节剂。 pH调节剂可选自下列成份：磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、马来酸、柠檬 酸、盐酸、氢氧化钠，碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐。 水溶性填充剂可选自下列成份：甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、 麦芽糖、明胶、聚维酮、枸橼酸、磷酸氢二钠和碳酸钠填充剂。 增溶剂可选自下列成份：吐温-80、十二烷基磺酸钠、山梨醇酯、聚乙二醇、 聚氧乙烯 蓖麻油、聚维酮。 针剂所用溶剂可以是丙二醇、乙醇、二甲基亚砜和聚乙二醇、甘油、二甲基 乙酰胺。也 可以是它们任意比例的混合溶剂。 本发明的渗透压调节剂可以是氯化钠、氯化钾、葡糖糖，或者它们任意比例 的混合物。 本发明的静脉给药制剂用于抗流感病毒治疗。 以下通过实验数据说明本发明的有益效果。 实验例1 阿比朵尔、盐酸阿比朵尔、阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐、阿比朵尔甲磺酸盐、 阿比朵尔L(+)酒石酸盐、阿比朵尔柠檬酸盐、阿比朵尔乙璜酸盐、阿比朵尔马 来酸盐、阿比朵尔琥珀酸盐的水溶性 表1阿比朵尔及其有机酸盐在水中的溶解度 物质名称 阿比朵尔 盐酸盐 2-羟基 甲磺酸盐 L(+) 乙磺酸盐 酒石酸盐 溶解度mg/mL 不溶 不溶 250 60 45 物质名称 乙磺酸盐 柠檬酸盐 马来酸 琥珀酸 溶解度mg/mL 10 11 30 28 实验例2 阿比朵尔、盐酸阿比朵尔、硫酸阿比朵尔、磷酸阿比朵尔DMSO中的溶解性。 表2阿比朵尔及其无机酸盐在DMSO中的溶解度 物质名称 阿比朵尔 盐酸阿比朵尔 硫酸阿比朵尔 磷酸阿比朵尔 溶解度(mg/mL) 15 20 21 18 具体实施方式 通过下面的实施例对本发明的阿比朵尔盐作进一步的具体说明，但并不表示 实施例对本发明的限制。 阿比朵尔的制备按照专利US5198552的方法制备。 实施例1阿比朵尔无机酸盐的制备 (1)盐酸阿比朵尔的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至无水乙醇150mL中，室温滴加盐酸至pH 值为3～4，0～5℃静置过夜，抽滤，无水乙醇洗，水洗，干燥，得盐酸阿比朵 尔(C22H25BrN2O3S·HCI·H2O)50g，收率为93％。 (2)硫酸阿比朵尔的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至无水乙醇150mL中，室温滴加硫酸的乙 溶液(50％，V/V)，至pH值为3～4，0～5℃静置过夜，抽滤，无水乙醇洗，水 洗，干燥，得硫酸阿比朵尔(C22H25BrN2O3S·H2SO4)52.3g，收率为90％。 (3)磷酸阿比朵尔的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至无水乙醇150mL中，室温滴加磷酸至pH 值为3，0～5℃静置过夜，析出白色晶状固体，抽滤，无水乙醇洗，水洗，干 燥，得磷酸阿比朵尔(C22H25BrN2O3S·H3PO5)52.3g，收率为92.5％。 实施例2阿比朵尔有机酸盐的制备 (1)阿比朵尔甲磺酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至无水乙醇150mL中，室温滴加甲磺酸12.5 g(0.13mol)的无水乙醇溶液至阿比朵尔全部溶解，0～5℃静置过夜，抽滤， 无水乙醇洗，干燥，得阿比朵尔甲磺酸盐(C22H25BrN2O3S·CH3SO3H)51.0g，收率 为89％。 (2)阿比朵尔L(+)酒石酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，加热至50℃，滴加L(+) 酒石酸12.5g(0.13mol)的饱和丙酮溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过 夜，抽滤，丙酮洗，干燥，得阿比朵尔L(+)酒石酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H6O6)54.1g， 收率为86.3％ (3)阿比朵尔富马酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，加热至50℃，滴加富马 酸15.1g(0.13mol)的饱和丙酮溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜， 抽滤，丙酮洗，干燥，得阿比朵尔富马酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H4O4)56.7g，收 率为95.6％。 (4)阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至异丙醇150mL中，加热至50℃，滴加2- 羟基乙磺酸16.4g(0.13mol)的异丙醇溶液，全部溶解后，冷却至室温，静 置过夜，抽滤，异丙醇洗，干燥，得阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐(C22H25BrN2O3S·C2H6O4S) 48.5g。 (5)阿比朵尔苹果酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，室温滴加DL-苹果酸17.4 g(0.13mol)的丙酮饱和溶液，全部溶解后，0～5℃静置过夜，抽滤，丙酮洗， 得阿比朵尔苹果酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H6O5)56.7g，收率92.9％。 (6)阿比朵尔L-焦谷氨酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至异丙醇150mL中，加热回流状态下，滴 加L-焦谷氨酸16.8g(0.13mol)的异丙醇饱和溶液，至全部溶解后，0～5℃ 静置过夜，抽滤，异丙醇洗，干燥，得阿比朵尔L-焦谷氨酸盐(C22H25BrN2O3S·C5H7NO3) 41.6g，收率68.6％。 (7)阿比朵尔柠檬酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，滴加柠檬酸27.3g(0.13 mol)的饱和丙酮溶液，全部溶解后，静置过夜，抽滤，丙酮洗，干燥，得阿比 朵尔柠檬酸盐(C22H25BrN2O3S·C6H8O7)57.1g，收率85.4％。 (8)阿比朵尔乳酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至叔丁醇150mL中，室温下滴加乳酸11.7g (0.13mol)的饱和叔丁醇溶液，全部溶解后，0～5℃静置过夜，抽滤，叔丁醇 洗，干燥，得阿比朵尔乳酸盐(C22H25BrN2O3S·C3H6O3)51g，收率89.9％。 (9)阿比朵尔乙磺酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至异丙醇150mL中，加热至50℃，滴加乙 磺酸18.5g(0.13mol)的异丙醇溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜， 抽滤，异丙醇洗，干燥，得阿比朵尔2-乙磺酸盐(C22H25BrN2O3S·C2H6O3S)50g， 收率75.5％。 (10)阿比朵尔马来酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至乙醇150mL中，加热至50℃，滴加马来 酸15.5g(0.13mol)的乙醇溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜，抽滤， 乙醇洗，干燥，得阿比朵尔马来酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H7O4)50.1g，收率79.2％。 (11)阿比朵尔琥珀酸盐的制备 将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，加热至50℃，滴加琥珀 酸15.1g(0.13mol)的乙醇溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜，抽滤， 丙酮洗，干燥，得阿比朵尔琥珀酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H6O4)48.7g，收率77.5％。 实施例3注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备 处方： 甲磺酸阿比朵尔0.12g 共制1000瓶规格0.1mg(以阿比朵尔计) 制备工艺： 甲磺酸阿比朵尔溶媒结晶性无菌粉末按预定量在无菌条件下分装于抗生素 玻璃瓶中即可。 实施例4注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备 处方： 甲磺酸阿比朵尔1.2g 共制1000瓶规格1mg(以阿比朵尔计) 制备工艺： 同实施例3。 实施例5注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备 处方： 甲磺酸阿比朵尔30g 乳糖3g 共制1000瓶规格25mg(以阿比朵尔计) 制备工艺： 甲磺酸阿比朵尔溶媒结晶性无菌粉末与乳糖，在无菌条件下，混合均匀，检 查含量均匀度，分装、压盖、质检、包装即得。 实施例6注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备 处方： 甲磺酸阿比朵尔60g 甘露醇2g 共制1000瓶规格50mg(以阿比朵尔计) 制备工艺： 同实施例5。 实施例7注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备 处方： 甲磺酸阿比朵尔120g 甘露醇4g 共制1000瓶规格100mg(以阿比朵尔计) 制备工艺： 同实施例6。 实施例8注射用酒石酸阿比朵尔粉针 处方： 酒石酸阿比朵尔52.6g 山梨醇5g 共制1000瓶规格40mg(以阿比朵尔计) 制备工艺： 酒石酸阿比朵尔溶媒结晶性无菌粉末与山梨醇，在无菌条件下，混合均匀， 检查含量均匀度，分装、压盖、质检、包装即得。 实施例9注射用2-羟基乙磺酸粉针的制备 处方：2-羟基乙磺酸阿比朵尔25.3g 甘露醇1.5g 共制1000瓶规格20mg 制备工艺： 同实施例5的制备工艺。 实施例10注射用甲磺酸阿比朵尔冻干粉针的制备 处方： 甲磺酸阿比朵尔12g 甘露醇0.5g 注射用水1000mL 共制1000瓶规格10mg 制备工艺： A、配制药液：称取处方量阿比朵尔甲磺酸盐原料药及甘露醇，加注射用水 1000mL，使其溶解。 B、除热原：上述药液中加入注射用活性炭(活性炭用量为总体积的0.1～ 0.3％)，在60～70℃加热20分钟，过滤，收集滤液。 C、除菌：将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行除菌滤过，用0.22μm 微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行检查和半成品含量测定， 然后分装。 D、灌装： E、冻干：-40℃以下预冻1.5～2小时，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托) 真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过30℃) 待温度曲线和真空曲线分别重合后，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。 F、封口。 实施例11注射用酒石酸阿比朵尔冻干粉针的制备 处方： 酒石酸阿比朵尔26.3g 右旋糖苷1.5g 注射用水2000mL 共制1000瓶规格20mg 制备工艺： A、配制药液：称取处方量阿比朵尔甲磺酸盐原料药及右旋糖苷，加注射用 水2000mL，使其溶解。 B、C、D、E、F同实施例10。 实施例12硫酸阿比朵尔针剂的制备 处方： 硫酸阿比朵尔12g 丙二醇100ml 注射用水加至1000ml 规格10mg/支 制备工艺： a.将硫酸阿比朵尔加丙二醇溶解，加注射用水到规定量； b.在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过； c.灌封； d.热压灭菌。 实施例13盐酸阿比朵尔针剂的制备 处方： 盐酸阿比朵尔1.1g DMSO50ml 注射用水加至1000ml 规格10mg/支 制备工艺： a.将盐酸阿比朵尔加DMSO溶解，加注射用水到规定量； b.在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过； c.灌封； d.热压灭菌。 实施例14甲磺酸阿比朵尔葡萄糖注射液 处方： 甲磺酸阿比朵尔120g 葡萄糖50g 0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至3.5 注射用水加至1000ml 规格：100ml∶100mg 制备工艺： a、称取处方量的甲磺酸阿比朵尔，加入DMSO中，搅拌溶解后，加入总配置 量50％的注射用水，按浓溶液量加入0.05％的活性炭，搅拌，保温静置15分钟，趁 热抽滤脱炭。 b、称取处方量的葡萄糖，溶于适量煮沸的注射用水中，使之成50％～60％的 浓溶液，加入0.05％的活性炭，混匀，加热煮沸15分钟，趁热滤过脱炭。 c、将上述脱炭后的溶液合并，补加注射用水至配制量的95％，搅匀后，用 0.1mol/L盐酸溶液适量调节药液pH值至3.5，补加注射用水至全量，搅匀。 d、检测中间体颜色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜 过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。 e、灌封、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、 包装即得。16D辽宁省沈阳市东陵区南塔街129巷28号2号楼CN200510124240.3史秀兰;徐华一种静脉给药制剂，其特征在于，活性成份为阿比朵尔或阿比朵尔的盐及它们的溶剂化物。失效CN1792362ACN100367957C
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制华中科技大学A61K9/06;A61K31/7056;A61K47/36;A61P11/02;A61P31/12夏惠忠83(武汉)本发明属于制药领域，涉及用于治疗感冒和流感的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂及其制备方法，其主要成分包含广谱强效的抗病毒有效量利巴韦林为主药及壳聚糖作为鼻用凝胶基质。将利巴韦林和壳聚糖混合后形成凝胶，加入防腐剂后，用pH调节剂调pH值至5.8-6.2之间，搅拌均匀后灭菌分装即可。该发明采用水溶性的凝胶为基质制成了利巴韦林鼻用凝胶剂，制备工艺简单，在鼻腔内滞留时间长，具有一定的缓释效果，可增加药物的生物利用度，从而更好地发挥药物的治疗作用，毒副作用小。对鼻部常见感染流感病毒有较强抑制作用，且具有使用方便和舒适的优点。2013012520130508华中科技大学专利中心A61K9/061.一种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂，其特征在于它是按以下方法制成的药 物制剂： 步骤一：取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.1mol/L的盐酸溶液0.1mL，搅拌使其 自然胶溶至完全溶解； 步骤二：再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g，搅匀，加蒸馏水调整总量至1000mL； 步骤三：用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8～6.2，搅匀，灭菌分装即得。 2.一种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂的制备方法，包括以下步骤： 步骤一：取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.1mol/L的盐酸溶液0.1mL，搅拌使其 自然胶溶至完全溶解； 步骤二：再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g，搅匀，加蒸馏水调整总量至1000mL； 步骤三：用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8～6.2，搅匀，灭菌分装即得。一种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂及其制备方法 技术领域 本发明属于医药领域，涉及滴鼻液，具体涉及用于治疗感冒和流感的利巴韦林滴鼻剂及 其制备方法。 背景技术 利巴韦林，又称为三氮唑核苷或病毒唑，是一种广谱的抗病毒药物。利巴韦林滴鼻液防 治鼻部感染疗效确切，临床用于治疗病毒性感冒已被中国药典收载。滴鼻液的制备方法简单， 成本低，但在给药时，滴鼻液药物流失会导致个体差异，且由于鼻纤毛的清除功能，药液在 鼻腔内的滞留时间短，因此在一定程度上影响了药物的的吸收和疗效。并在多次过程中滴鼻 液难免要留到咽部，刺激咽部粘膜，出现口腔干燥、咽干、咽痛等症状，使患者依从性降低。 因此，临床上急需一种能够克服上述现有技术不足的新型制剂。 发明内容 本发明的任务是提供一种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂，使其具有使用方便、 疗效好、使用舒适等特点，并能克服现有利巴韦林滴鼻液的不足之处。 本发明的又一个任务是提供这种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂的制备方法。 实现本发明的技术方案是： 本发明提供的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂，是按以下方法制成的药物制剂： 步骤一：取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.1mol/L的盐酸溶液0.1mL，搅拌使其 自然胶溶至完全溶解； 步骤二：再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g，搅匀，加蒸馏水调整总量至1000mL； 步骤三：用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8～6.2，搅匀，灭菌分装即得。 本发明提供的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂的制备方法，包括以下步骤： 步骤一：取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.1mol/L的盐酸溶液0.1mL，搅拌使其 自然胶溶至完全溶解； 步骤二：再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g，搅匀，加蒸馏水调整总量至1000mL； 步骤三：用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8～6.2，搅匀，灭菌分装即得。 本发明是针对现有的利巴韦林滴鼻液的前述弱点，提供一种利巴韦林鼻用凝胶剂用于鼻 腔给药。本发明提供的这种利巴韦林鼻用凝胶剂，具有一定的缓释作用，能使药物缓慢持续 地被释放，增加药物与鼻粘膜的接触时间。 本发明中壳聚糖的加入不影响主药利巴韦林的理化性质，可增加药物生物利用度又减少 其对皮肤粘膜的刺激，迅速缓解感染，同时促进鼻咽部创伤的愈合。本发明中凝胶基质的加 入都增加了黏度，使利巴韦林在鼻腔内的滞留时间延长，达到延长药物的作用时间、减少纤 毛的清除的目的，从而提高利巴韦林的生物利用度。且质量稳定。本发明采用水溶性的凝胶 为基质制成了利巴韦林鼻用凝胶剂，制备工艺简单，在鼻腔内滞留时间长，具有一定的缓释 效果，可增加药物的生物利用度，从而更好地发挥药物的治疗作用，毒副作用小，对鼻部常 见感染流感病毒有较强抑制作用，且具有使用方便和舒适的优点。能有效克服现有利巴韦林 滴鼻液的不足。 附图说明 图1：利巴韦林凝胶剂和滴鼻溶液剂的体外释放曲线。 具体实施方式 以下通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围 之中。 实施例1制备用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂 取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.1mol/L的盐酸溶液0.1mL，搅拌使其自然胶溶 至完全溶解；再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g，搅匀，加蒸馏水调整总量至1000mL， 用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8～6.2，搅匀，灭菌分装即得。 实施例2用实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂进行实验 一、体外释放性能试验： 1.试验目的： 观察实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂的缓释效果。 2.受试物： 分别用实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称 为利巴韦林鼻用凝胶剂)和市售的利巴韦林滴鼻液。 3.试验方法： 采用Franz聚四氟乙烯扩散池法研究药物的体外释放情况，扩散池内径为1.3cm。将半透 膜(截留分子量6000-8000u)固定于Franz扩散池两池间。分别称取利巴韦林滴鼻液和利巴 韦林鼻用凝胶药0.2g(3mL)，往扩散池的药池中准确加入，使其均匀分布在半透膜的表面。 往接收池中加入生理盐水7mL作为接收液，并在接收池中置一搅拌子以300rpm的转速转动， 于15、30、45、60、90、120、180、240、300min时分别取样，将接收液全部取出并迅速补 加等量的生理盐水。接收样经0.45μm微孔滤膜滤过，采用HPLC测定利巴韦林含量，计算累 计释放百分率，分别绘制利巴韦林鼻用凝胶剂和滴鼻溶液剂的释放曲线(见图1)。 4.实验结果 00.5％壳聚糖为基质的利巴韦林鼻用凝胶剂及利巴韦林滴鼻溶液剂外释放曲线如图1所 示。本发明利巴韦林鼻用凝胶制剂具有较好的缓释效果。同时以0.5％卡波姆1971为参照比 较缓释效果，0.5％壳聚糖具有一定的缓释效果，释药效果与0.5％卡波姆相近，见图1。 二、在体鼻腔滞留试验 1.试验目的： 观察实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称 为利巴韦林鼻用凝胶剂)在鼻腔的停留及鼻粘膜吸收情况。 2.受试物： 实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称为利 巴韦林鼻用凝胶剂)，即以0.5％壳聚糖为基质制成的含量为0.5％利巴韦林鼻用凝胶剂。 3.试验动物： 成年健康Wistar雄性大鼠(体重200-250g)4只，由同济医学院实验动物中心提供。 4.实验方法 将实验用大鼠按照HussainA方法进行手术，将大鼠腹腔注射乌拉坦(20％，5mL/kg)麻 醉后，颈部切开，暴露气管和食管，向气管中插入聚乙烯套管，用直径相同的鼻腔套管由食 管插向鼻腔后部，将口腔与鼻腔相连的鼻腭封闭，以防止药液从口腔流出。用一橡胶管与插 入大鼠鼻腔后部的套管相连，管子的另一端与清洗液生理盐水接触。采用单侧鼻腔给予0.5％ 利巴韦林鼻用凝胶20uL，另一鼻孔用502胶封闭。给药后，药物在鼻腔中滞留一定时间，用 电子泵将生理盐水以2mL/min的流速冲洗4min，使将药液从鼻孔中冲出，收集滞留时间为 10、30、60、90、120min的清洗液，经微孔滤膜滤过后，用HPLC法测定其中利巴韦林含量。 用给药量减去残留药量即为吸收药量。 5.实验结果 表1结果显示，0.5％壳聚糖为基质制成的利巴韦林鼻用凝胶剂在给药后，在鼻腔的滞留 时间可达2个小时以上，大大减少了纤毛对药物的清除。 表1以壳聚糖为基质制成的利巴韦林鼻用凝胶 鼻腔滞留实验鼻腔残留药量和吸收药量 三、鼻黏膜毒性评价 1.试验目的： 采用在体纤毛毒性评价方法，从纤毛形态和纤毛摆动持续时间，评价实施例1制备的用于 治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称为利巴韦林鼻用凝胶剂)、其原 料药及辅料的纤毛毒性。 2.受试物： 分别测试原料药0.5％利巴韦林、防腐剂0.5％苯甲酸钠、及实施例1制备的用于治疗感冒 的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称为利巴韦林鼻用凝胶剂)，即0.5％壳聚 糖为凝胶基质制成的含量为0.5％的利巴韦林鼻用凝胶。另用公认无纤毛毒性的1.0％盐酸麻黄 碱作为阴性对照，有严重纤毛毒性的1.0％去氧胆酸钠作为阳性对照，生理盐水作为空白对照。 3.试验动物： 选择体重30～35g的中华大蟾蜍54只，随机分为9组，每组6只。 4.实验方法 采用在体蟾蜍上颚模型法。将蟾蜍用探针破坏脊髓后，仰卧固定在手术板上，用止血钳 牵拉使口腔张开，裸露出上颚。于上颚黏膜处滴加受试物0.5mL，使上颚完全浸没其中30min。 用生理盐水将受试物充分冲洗净，然后用眼科剪和镊子小心分出离出上颚黏膜。分离后立即 用生理盐水洗净血块及杂物等，黏膜纤毛面向上平铺于载玻片上，于400倍显微镜下观察纤 毛摆动情况。观察完毕，将标本置于加有蒸馏水的层析缸中，密闭，使水蒸气接近饱和状态， 留待观察。之后，每隔适当时间将标本取出，在盖玻片边缘先滴加适量生理盐水，然后同法 观察纤毛摆动情况。若纤毛有摆动现象，则将标本仍放回层析缸中，继续观察。记录从给药 开始至纤毛停止摆动所持续时间。 5.纤毛毒性评价结果 以给药后显微镜下纤毛形态以及纤毛持续摆动的时间相对于生理盐水的百分率为指标，评 价利巴韦林鼻用凝胶制剂及其处方中原料和辅料对鼻腔纤毛运动的影响。分别给予制剂中所 用的原料药0.5％利巴韦林和辅料0.5％苯甲酸钠后，纤毛形态与给予生理盐水和盐酸麻黄碱情 况相似，纤毛持续摆动的时间相对于生理盐水的百分率在88.0～97.4％之间，与阴性对照盐酸 麻黄碱(1.0％)的结果97.6％接近，说明该制剂中的原料和辅料均无明显纤毛毒性，可用于 鼻腔给药系统。用0.5％壳聚糖为凝胶基质制成的利巴韦林鼻用凝胶剂，纤毛持续摆动相对百 分率为88.6％，也不具有明显的纤毛毒性，可用于鼻腔给药。16D;湖北省武汉市洪山区珞喻路1037号CN201310029858.6徐鸿博1.一种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂，其特征在于它是按以下方法制成的药物制剂：步骤一：取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.1mol/L的盐酸溶液0.1mL，搅拌使其自然胶溶至完全溶解；步骤二：再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g，搅匀，加蒸馏水调整总量至1000mL；步骤三：用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8～6.2，搅匀，灭菌分装即得。失效CN103083227A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制沈阳药科大学A61K31/7056;A61P31/12;A61P31/14;A61P31/04;A61P11/00李宇彤89(沈阳)本发明是一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂及其制备方法。它具有广谱的抗病毒及提高机体免疫力同时具有强力抗炎作用，以针对该病的病原及病症。分别选用已被临床证明对非典型性肺炎有效的抗病毒药物利巴韦林为主要活性成分，加用鱼腥草素钠以增强该制剂的抗病毒活性，它包括利巴韦林和新鱼腥草素钠及药用辅料，以上成分制成注射用冻干粉针、注射剂、注射用粉针，给药途径为静脉给药。每一个剂量含有利巴韦林５０～２５００ｍｇ，新鱼腥草素钠０．２５～２５ｍｇ，其他为药用辅料，经加热，搅拌，混合，过滤，调节ｐＨ值制得，适合治疗非典型肺炎等疾病使用。2003051620040218沈阳杰克知识产权代理有限公司A61K31/70561、一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂，它包括利巴韦 林、新鱼腥草素钠和药用辅料，其特征在于：含有以上药理成分制备 的注射用冻干粉针、注射用无菌分装粉针、注射剂，给药途径为静脉 给药。 2、根据权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复 方制剂，其特征在于：每一个剂量含有利巴韦林50～2500mg，新鱼腥 草素钠0.25～25mg，其他为药用辅料。 3、根据权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复 方制剂，其特征在于：所述药用辅料为右旋糖酐、注射用水等药用辅 料。 4、一种如权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠 的复方制剂的制备方法，其特征在于：取处方量鱼腥草素钠，加注射 用水14000ml，加热至70～80℃搅拌使溶解至澄明；另取处方量利巴 韦林加注射用水6000ml，加热搅拌使其溶解，将上述两种溶液混合后， 加入处方量的右旋糖酐S40，加热搅拌至溶液澄明，加20g活性炭，搅 拌吸附30分钟，滤过除炭，用盐酸(1→10)溶液调节pH至6.0，0.22 μm微孔滤膜过滤，测定含量，分装，每支2.0ml，冷冻干燥即得复 方制剂注射用冻干粉针，冻干条件：真空度750mmHg，预冻温度-40 ℃，预冻时间2小时；升华温度-20℃，升华时间10小时；第一次干 燥温度20℃，干燥时间4小时；第二次干燥温度40℃，干燥时间6～ 8小时，即得。 5、一种如权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠 的复方制剂的制备方法，其特征在于：在无菌操作室内称取处方量的 利巴韦林、新鱼腥草素钠，充分混合均匀，无菌操作分装于10ml的 西林瓶中，封口，压铝盖即得复方制剂注射用粉针。 6、一种如权利要求1所述的一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠 的复方制剂的制备方法，其特征在于：称取处方量的利巴韦林、新鱼 腥草素钠取处方量鱼腥草素钠，加注射用水14000ml，加热至70～80 ℃搅拌使溶解至澄明；另取处方量利巴韦林加注射用水6000ml，加热 搅拌使其溶解，将上述两种溶液混合后，加热搅拌至溶液澄明，加20g 活性炭，搅拌吸附30分钟，滤过除炭，用盐酸(1→10)溶液调节pH 至6.0，0.22μm微孔滤膜过滤，测定含量，分装即得复方制剂注射剂。一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂及其制备方法 技术领域： 本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种含有利巴韦林和新 鱼腥草素钠的复方制剂及其制备方法。 背景技术： 自2003年2月非典型肺炎在广东爆发后，中国卫生部和中医药管 理局等有关机构先后发布治疗非典方案以及中药“防非典方”，其中就 包括了利巴韦林。香港中文大学医学院最近对针对治疗非典型肺炎特 效药利巴韦林作了测试，看它能否有效降低血液内病毒数量的情况。 试验结果表明，利巴韦林(Ribervirin)加类固醇的疗法现时在港有不 错的表现，成功率达百分之九十五。世界卫生组织和美国药物控制中 心对采用利巴韦林有怀疑，但香港的研究显示，使用利巴韦林至某较 大剂量时是可控制病毒。在外国的小鼠试验中，可看到利巴韦林不单 对病毒有效，亦在控制免疫系统方面有效。利巴韦林比较安全和疗效 较阔、对治疗上呼吸道病毒有效。 非典型性肺炎的主要病原体为冠状病毒及其变种，根据目前在我 国及东南亚地区的防治经验，该疾病药物治疗的关键环节有三个： 1、具有广谱抗病毒作用包括冠状病毒的活性化合物，目前已被香 港多家医院证明有效的抗病毒药物为利巴韦林。 2、由于冠状病毒变异较快，需要联合用药使制剂的抗病毒谱更加 广泛，并具有多环节的作用机制。同时为降低二次感染的发生，制剂 应具有广泛的抑菌作用。 3、为降低该疾病的急性死亡率，制剂应具备较强的抗炎作用，为 缩短疾病的康复周期，制剂应具备非特异性免疫增强作用。 利巴韦林又名三氮唑核苷、病毒唑，是一种核苷类抗病毒药。其 化学结构式为： 利巴韦林不易产生耐药性，活性较强，毒副作用低，临床应用安 全、广泛。能抑制脱氧核糖(DNA)病毒和核糖核酸(RNA)病毒的 生长，其结构与鸟苷和肌苷相似，在人体内参与鸟嘌呤代谢，干扰鸟 嘌呤、GMPC-核酸鸟苷的生物合成，本品的特点为阻止病毒的复制。 本品的抗病毒作用比阿糖胞苷、金刚烷胺、吗啉胍等强，疗效确切。 体外具抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种病 毒生长的作用，其机制不全清楚。本品并不改变病毒吸附、侵入和脱 壳，也不诱导干扰素的产生。药物进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸 化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、 流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而细胞内鸟苷三磷酸 的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的传播与复制受抑。此外， 利巴韦林还对免疫功能起作用。利巴韦林可使小鼠脾脏T细胞对ConA 的增殖反应明显降低，表明该药可抑制细胞免疫反应。以小鼠脾脏B 细胞对LPS的增殖反应作为特异性体液免疫功能的指标，观察到利巴 韦林对体液免疫功能也有抑制作用。利巴韦林还可使小鼠腹腔巨噬细 胞吞噬鸡红细胞的百份率和吞噬指数降低，表明该药对非特异性免疫 功能也有抑制作用。本发明实验证明利巴韦林为一种免疫抑制剂，该 药对病毒感染有效，除了其对病毒核酸合成的阻断作用外，可能与它 的免疫作用减轻了病毒感染的炎症反应。 鱼腥草素钠为中药鱼腥草的有效成分鱼腥草素的亚硫酸钠加成 物，具有抗菌、抗病毒、抗炎和增强机体免疫等方面的药理作用。其 化学结构式为： 体外抑菌试验表明，合成鱼腥草素对多种革兰氏阳性及阴性细菌都具 有较明显的抑菌作用，以金黄色葡萄球菌及其耐青霉素株、肺炎双球 菌、甲型链球菌、流感杆菌等为敏感，卡他球菌、伤寒杆菌等次之， 而大肠杆菌、绿脓杆菌及痢疾杆菌不甚敏感。对金黄色葡萄球菌及其 耐青霉素株之MIC为62.5～80mg/ml，对流感杆菌为1.25mg/ml，普 拜氏液体培养基上对结核杆菌H37RV株为16mcg/ml，而在改良的苏 通氏半固体培养基上则有报告为25mcg/ml，其钾盐为12.5mcg/ml， 对于小鼠的结核菌感染，鱼腥草素能明显延长动物的生存时间。此外， 合成鱼腥草素对白色念珠菌、新型隐球菌、孢子丝菌、曲菌、着色霉 菌、红色癣菌、叠瓦癣菌、石膏样小孢子菌、铁锈色小孢子菌、鲨癣 菌等也均有明显抑制作用，其MIC为2mg/ml。 鱼腥草对多种病毒都有抑制作用。国内外用组织培养观察到鱼腥 草提取物对亚洲甲型病毒有抑制作用；而朱氏等人观察经流感病毒 (FM1)感染过的小鼠，发现鱼腥草的非挥发部分提取物对其有明显 的保护作用；郑氏研究证明鱼腥草对出血热病毒(EHFV)也有一定 的抑制作用。 鱼腥草可以增强白细胞的吞噬能力，提高血清备解素水平，以增 强机体非特异免疫能力。同时也有报道鱼腥草能够显著提高外周血T 淋巴细胞的比例，增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力，促进绵羊红细 胞免疫所致的IgM的生成，从而可以提高机体的特异性免疫能力。鱼 腥草素对脾切除动物免疫功能有影响，脾切除小鼠DTH反应强度与 ANAE阳性率均有明显低于假手术组，表明脾切除后T淋巴细胞功能 和数量均降低。合成鱼腥草素两个剂量对以上两个指标均有明显增强 作用，与其正常动物的作用一致，表明该药对机体细胞的免疫功能有 增强作用。合成鱼腥草素能进一步提高小鼠淋巴结中淋巴细胞个数， 并能促进淋巴结中T淋巴细胞增殖，说明合成鱼腥草素主要是通过促 进脾切后淋巴结的代偿机制来调节机体的免疫功能。 现已有研究表明利巴韦林和鱼腥草联合应用时具有协同抗流感病 毒作用。通过体外和体内抗病毒试验，结果表明体外抑制流感A3病毒 复制时有协同作用。并且联用比单独使用时，抗病毒效果大为提高。 联用时抑制CPE出现所需利巴韦林和鱼腥草的浓度比单独使用时，分 别下降了512、1024倍。在小鼠体内实验表明，低剂量利巴韦林和常 规剂量(15mg/kg/d和2mg/kg/d)单独使用时治疗小鼠流感病毒性肺 炎效果均不明显，但如果联合使用则治疗效果大为提高。利巴韦林为 有效的抗流感病毒药物，但其为化学药在常规剂量时毒副作用较大， 限制了其在临床上的广泛应用。中医认为鱼腥草能清热解毒，对肺内 邪热已盛的咳嗽气喘有显著疗效。有研究表明鱼腥草具有广谱抗菌作 用，抗病毒作用和提高入和动物的免疫应答力。该实验表明二者联用 时在相同的抗病毒效果时，可使利巴韦林的浓度大大降低。 从以上的材料可以看出利巴韦林、鱼腥草素钠二者联用时对抗病 毒和抗菌会产生协同作用。并能增加机体的免疫力有利于患者的治疗 和恢复，对呼吸道病毒感染(如流感病毒和SARS病毒感染)和肺炎 会产生较好的治疗效果。并且联用时利巴韦林的浓度可大大下降，注 射用复方利巴韦林制剂的开发对人类找到治疗呼吸道病毒感染(如流 感病毒和SARS病毒感染)及肺炎的合理的用药方案具有十分重要的 理论和实验意义 发明内容： 本发明的目的在于提供一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方 制剂及其制备方法。它涉及广谱的抗病毒及提高机体免疫力同时具有 强力抗炎作用，以针对该病的病原及病症。分别选用已被临床证明对 非典型性肺炎有效的抗病毒药物利巴韦林为主要活性成分，加用鱼腥 草素钠以增强该制剂的抗病毒活性，同时增加其抗病毒谱；同时本复 方制剂中所使用的各成分均已在临床广泛使用，已被证明十分安全。 它包括利巴韦林和新鱼腥草素钠及药用辅料，以上成分制成注射用冻 干粉针、注射剂、注射用粉针，给药途径为静脉给药。每一个剂量含 有利巴韦林50～2500mg，新鱼腥草素钠0.25～25mg，其他为药用辅 料。其最优处方为利巴韦林125mg，新鱼腥草素钠2.5mg。鱼腥草素 钠具有较强的抗菌活性，可预防二次感染，有利于非典型性肺炎的治 疗；鱼腥草素钠亦具有很强的抗炎作用，有利于降低非典型性肺炎的 急性死亡率。本发明还提供了一种注射用冻干粉针、注射用粉针、注 射剂的制备方法。 本发明的优点是： 研究表明利巴韦林和鱼腥草联合应用时具有协同抗流感病毒作 用。通过体外和体内抗病毒试验，结果表明体外抑制流感A3病毒复制 时有协同作用。并且联用比单独使用时，抗病毒效果大为提高。联用 时抑制CPE出现所需利巴韦林和鱼腥草的浓度比单独使用时，分别下 降了512、1024倍。在小鼠体内实验表明，低剂量利巴韦林和常规剂 量(15mg/kg/d和2mg/kg/d)单独使用时治疗小鼠流感病毒性肺炎效 果均不明显，但如果联合使用则治疗效果大为提高。利巴韦林为有效 的抗流感病毒药物，但其为化学药在常规剂量时毒副作用较大，限制 了其在临床上的广泛应用。中医认为鱼腥草能清热解毒，对肺内邪热 已盛的咳嗽气喘有显著疗效。有研究表明鱼腥草具有广谱抗菌作用， 抗病毒作用和提高人和动物的免疫应答力。该实验表明二者联用时在 相同的抗病毒效果时，可使利巴韦林的浓度大大降低。 从以上的材料可以看出利巴韦林、鱼腥草素钠二者联用时对抗病 毒和抗菌会产生协同作用。并能增加机体的免疫力有利于患者的治疗 和恢复，对呼吸道病毒感染(如流感病毒和SARS病毒感染)和肺炎 会产生较好的治疗效果。并且联用时利巴韦林的浓度可大大下降，注 射用复方利巴韦林制剂的开发对人类找到治疗呼吸道病毒感染(如流 感病毒和SARS病毒感染)及肺炎的合理的用药方案具有十分重要的 理论和实验意义。 具体实施方式： 实施例1(注射用冻干粉针)：取处方量鱼腥草素钠，加注射用水 14000ml，加热至70～80℃搅拌使溶解至澄明；另取处方量利巴韦林 加注射用水6000ml，加热搅拌使其溶解。将上述两种溶液混合后，加 入处方量的右旋糖酐S40，加热搅拌至溶液澄明。加20g活性炭，搅拌 吸附30分钟，滤过除炭，用盐酸(1→10)溶液调节pH至6.0。0.22 μm微孔滤膜过滤，测定含量，分装，每支2.0ml。冷冻干燥即得。 冻干条件：真空度750mmHg，预冻温度-40℃，预冻时间2小时；升 华温度-20℃，升华时间10小时；第一次干燥温度20℃，干燥时间4 小时；第二次干燥温度40℃，干燥时间6～8小时，即得。 实施例2(注射用粉针)在无菌操作室内称取处方量的利巴韦林、 新鱼腥草素钠，充分混合均匀，无菌操作分装于10ml的西林瓶中， 封口，压铝盖即可。 实施例3(注射剂)称取处方量的利巴韦林、新鱼腥草素钠取处 方量鱼腥草素钠，加注射用水14000ml，加热至70～80℃搅拌使溶解 至澄明；另取处方量利巴韦林加注射用水6000ml，加热搅拌使其溶解。 将上述两种溶液混合后，加热搅拌至溶液澄明。加20g活性炭，搅拌 吸附30分钟，滤过除炭，用盐酸(1→10)溶液调节pH至6.0。0.22 μm微孔滤膜过滤，测定含量，分装。16D辽宁省沈阳市沈河区文化路103号药大科研处CN200310011681.3唐星;卢亚欣;丁志毅;何海冰;丁怡一种含有利巴韦林和新鱼腥草素钠的复方制剂，它包括利巴韦林、新鱼腥草素钠和药用辅料，其特征在于：含有以上药理成分制备的注射用冻干粉针、注射用无菌分装粉针、注射剂，给药途径为静脉给药。失效CN1475223A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制上海兴康医药研究开发有限公司A61K9/00;A61K31/7056;A61K47/32;A61P11/00;A61P31/14王巍31(上海)本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种利巴韦林粘膜给药制剂。该制剂包括利巴韦林作为主要活性成分与凝胶基质、抑菌剂、等渗调节剂、ｐＨ调节剂与水组成的。本发明的制剂可用于眼、口腔或鼻腔、药效试验表明可用于预防ＳＡＲＳ病毒。本发明提供了制备方法。2003062520031105上海新天专利代理有限公司A61K9/001、一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其特征在于该制剂包括重 量百分比计的下列组分组成： 利巴韦林 0.1-15 凝胶基质 0.1-50 抑菌剂 0.01-0.3 等渗调节剂 0.1-10 pH调节剂 调节制剂的pH值为5-9的量 水 加至100％ 2、根据权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其 特征在于其中所述的凝胶基质为泊洛沙姆407、卡波姆或木质葡聚糖。 3、要根据权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂， 其特征在于其中所述的抑菌剂为选自苯扎氯铵、苯扎溴铵或尼泊钾、乙、 丙酯中的一种或一种以上的混合物。 4、根据权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其 特征在于其中所述的等渗调节剂为选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘 油或丙二醇。 5、根据权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其 特征在于其中所述的pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、硫酸、枸橼酸、枸 橼酸钠、硼酸、硼酸钠或三乙醇胺。 6、根据权利要求1或2所述的凝胶基质，其特征在于其中所述的泊洛 沙姆407为聚氧乙烯聚氧丙烯醚即α-氢-ω-羟聚(氧乙烯)a-聚(氧丙 烯)b-聚(氧乙烯)c嵌段共聚物，平均分子量为9840-14600。 7、一种如权利要求1所述的一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂的 制备方法，其特征在于该方法为按上述配方的称量将利巴韦林搅拌溶解 于水，再加入凝胶基质、抑菌剂、等渗调节剂，搅拌使溶解。用pH调 节剂调节溶液pH值为5-9，溶液通过微孔滤膜过滤，再自滤器上加水 至总量，取样进行质量鉴定，合格后，按GMP要求分装，包装即得。用于预防SARS的利巴韦林黏膜给药制剂及制备方法 技术领域 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种用于预防SARS的利 巴韦林黏膜给药制剂及制备方法 背景技术 利巴韦林又称为三氮唑核苷或病毒唑，是一种能抑制核酸合成的广 谱抗病毒药，目前，利巴韦林主要用于呼吸道合胞病毒(RSV)引起的 病毒性肺炎与支气管炎，流行性出血热和拉沙热的预防和治疗。局部应 用可治疗单纯性疱疹病毒性角膜炎。另外，尚可用于治疗病毒性肝炎、 风疹、流行性腮腺炎等病毒感染性疾病。利巴韦林国内外应用广泛，中 国药典收载有该药的片剂、注射液、滴鼻液、滴眼液等剂型，并有多家 厂家生产。由于疗效确切，毒副作用较低，已被列入国家社会医疗保险 甲类药品，也是基本药物中唯一能治疗上呼吸道感染的抗病毒药。 传染性非典型肺炎是一种传染性很强的呼吸系统疾病，世界卫生组 织将传染性非典型肺炎称为严重急性呼吸综合征(SevereAcute RespiratorySyndromes)，简称SARS。目前除在国内部分地区有病例 发生外，在世界其他多个国家和地区也有出现。该病主要通过近距离空 气飞沫和密切接触传播的呼吸道传染病，据目前所知，冠状病毒的一个 变种是引起非典型肺炎的病原体。该病毒在物体表面、空气飞沫中均能 存活相当长时间，口腔、鼻、眼等处的黏膜，防护能力较弱，如果用携 带病毒的手去揉口腔、鼻、眼等处，或空气飞沫直接进入这些部位，病 毒就有可能侵入人体。利巴伟林是目前治疗SARS临床使用最广泛的药 物。 黏膜给药是指药物与生物黏膜表面直接接触，通过该处上皮细胞进 入组织或直接作用于黏膜的给药方式。由于黏膜不存在皮肤那样的角质 层，且黏膜下毛细血管丰富，使黏膜给药具有剂量小，起效快，无肝脏 首过代谢，生物利用度高等优点，而且因SARS病毒主要通过眼、鼻、 口腔及上呼吸道等的局部黏膜进入人体引起疾病，因此局部用药是预防 和提高疗效的重要手段。实验研究表明，利巴韦林通过口服或注射吸收 后，药物绝大部分贮存在红细胞中，而且达到黏膜的浓度不到全身含量 的1％，而采用黏膜给药方式，黏膜分泌物中的利巴韦林浓度是血浆高 峰浓度的500-1000倍。因此临床上黏膜给药用量明显低于口服或注射 用量，且疗效明显优于口服或注射给药等剂型。 目前常用的口腔、眼、鼻腔黏膜给药制剂有喷雾剂、粉(气)雾剂、 滴鼻液、滴眼液等，这些黏膜给药制剂虽有剂量小，起效快，无肝脏首 过代谢，生物利用度高等优点，但存在易流失，难于维持长久疗效和预 防作用的缺点。 发明内容 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之外，设计研制一种 利巴韦林新的粘膜给药制剂。 本发明提供一种利巴伟林黏膜给药的在体凝胶制剂。本发明黏膜给 药的在体凝胶制剂为一种在室温及非生理环境下呈液体状态，而在生理 环境下呈胶凝状态的眼、口腔或鼻腔用制剂。本发明在体凝胶制剂是一 种用于预防SARS局部给药制剂，它以利巴韦林为主要成份，以泊洛沙 姆407(又名Poloxamer407、普流罗尼克F-127、PluronicF-127)、卡 波姆(Carbomer)、木质葡聚糖(Xyloglucam)等为凝胶基质，辅以等渗 调节剂、pH调节剂、抑菌剂、灭菌注射用水等制成眼、口腔或鼻用凝 胶剂。该制剂具有特殊胶凝性质，黏膜给药后，凝胶在局部停留时间较 长，不易流失，能维持有效药物浓度，且刺激性小，毒性低，相容性好， 是一个理想的黏膜给药制剂。 本发明黏膜给药在体凝胶制剂，是由下列组分组成： 组分含量(重量％) 利巴韦林0.1-15 凝胶基质0.1-50 抑菌剂0.01-0.3 等渗调节剂0.1-10 pH调节剂调节制剂的pH值为5-9的量 水加至100％ 本发明在体凝胶制剂中的主要组分是利巴韦林，它又名三氮唑核苷 或病毒唑，英文名：Ribavirin，化学名：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2， 4-三氮唑-3-羧酰胺。 凝胶基质是选自下列聚合物中的一种型号： 泊洛沙姆407：又名Poloxamer407、普流罗尼克F-127、Pluronic F-127等，为聚氧乙烯聚氧丙烯醚即α-氢-ω-羟聚(氧乙烯)a-聚(氧 丙烯)b-聚(氧乙烯)c嵌段共聚物，平均分子量为9840-14600。 卡波姆又名：卡波普耳、卡泊末、Carbomer等。 木质葡聚糖：Xyloglucam。 抑菌剂是选自下列：苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯中 的一种或一种以上的混合物。 等渗调节剂是选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇及其 他用于调节渗透压的常规药用辅料。 pH调节剂是采用氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、 硼酸、硼酸钠、三乙醇胺及其它用于调节pH的常规药用辅料。 本发明的另一目的是提供了利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂的 制备方法。 步骤如下：按上述配方的称量将利巴韦林搅拌溶解于水，再加入凝 胶基质、抑菌剂、等渗调节剂，搅拌使溶解。用pH调节剂调节溶液pH 值为5-9，溶液通过微孔滤膜过滤，再自滤器上加水至总量，取样进行 质量鉴定，合格后，按GMP要求分装，包装即得。 本发明制剂产品的理化性状： (1)室温及非生理环境下为液体，生理环境下成为凝胶，黏度随外 应力的增加而降低。 (2)黏膜给药后，能在黏膜表面形成凝胶，胶凝时间为5-300秒。 本发明眼用制剂适用于预防SARS及其它已知的利巴韦林有效的病 症，如呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性肺炎与支气管炎，流行性 出血热和拉沙热的预防和治疗。 用法：本品滴于眼睑、鼻腔或喷雾于咽喉处，每日2-3次，每次1-2 滴，或遵医嘱。 本发明的利巴韦林黏膜给药的在体凝胶制剂为一种室温及非生理 环境下成液体状态，生理环境下呈凝胶的眼、口腔或鼻腔用制剂。其毒 性低，刺激性小，生物相容性好，可提高患者依从性和耐受性。与常用 黏膜给药剂型相比有如下优点：①本品室温下为液体状态，剂量容易准 确控制、使用方便，且滴入眼内后易于铺展与配置。②凝胶为水性基质， 粘性适中，润滑性好，对眼部无刺激性，且透明性好，不影响视线，使 用后不留痕渍，因此不会影响美观，使用舒适。③凝胶给药与黏膜后， 均匀铺展，且粘度增大粘附在黏膜上，不易流失，从而使药物在局部缓 慢释放，维持相对长的治疗时间，增强预防与治疗效果。④本发明的在 体凝胶制剂在流变学上呈塑性或假塑性性质，随切变应力增加而黏度降 低，使用感觉舒适。 本发明的利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂动物药效试验如下： 以林巴韦林在体凝胶，加入1％的生物染色剂荧光素钠，作为受试 物。另取市售利巴韦林滴眼液，加入1％的荧光素钠染色剂，作为对照 物，进行兔眼黏膜给药保留时间试验。选取10只健康成年白色家兔， 将动物左眼的下眼睑从眼球上轻轻拉开，取受试物0.1ml滴入结膜囊 内，将上下眼睑闭合10秒；右眼给予对照物，将上下眼睑闭合10秒。 测定家兔双眼自药品滴入眼内后至荧光素钠在眼球表面和结膜囊内消 失时间(紫外灯下观察)。结果见表5-2 表5-2兔眼给药保留时间试验结果(时间：分钟) 编号1234578910 受试物505550506055505055 对照物101010101510101510 以上实验研究表明：本品能显著延长药物在黏膜保留时间，药物的 使用次数可较同类黏膜给药制剂减少，这样既保证了预防和治疗效果， 降低药物的毒副作用，又大大方便了患者。能应用于临床，是一个很有 效的预防SARS新药，因此本发明黏膜给药在体凝胶制剂具有广阔的开 发前景。 具体实施方式 实施例1 取注射用水39Kg，加利巴韦林0.25Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆 40710Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯铵0.005Kg，氯化 钠0.4Kg，搅拌溶解。用硼酸调节pH为6，溶液通过0.22μm微孔滤膜 过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后，按GMP 要求分装于滴眼用瓶中，包装即得。 实施例2 取注射用水45Kg，加利巴韦林0.05Kg，搅拌使溶解。取卡波姆 0.15Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎溴铵0.005Kg，氯化钠 0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N盐酸调节pH为5，溶液通过0.22μm微孔 滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg，取样进行质量鉴定，合格后， 按GMP要求分装于鼻用定量喷雾瓶中，包装即得。 实施例3 取注射用水45Kg，加利巴韦林0.5Kg，搅拌使溶解。取木质葡聚糖 0.15Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊 金丙酯0.015Kg，甘油0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为 7。溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取 样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。 实施例4 取注射用水39Kg，加利巴韦林0.25Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆 40710Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯铵0.005Kg，氯化 钠0.4Kg，搅拌溶解。用硼酸调节pH为6，溶液通过0.22μm微孔滤膜 过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后，按GMP 要求分装口腔定量喷雾瓶中，包装即得。 实施例5 取注射用水45Kg，加利巴韦林0.05Kg，搅拌使溶解。取卡波姆 0.15Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎溴铵0.005Kg，氯化钠 0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N盐酸调节pH为5，溶液通过0.22μm微孔 滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg，取样进行质量鉴定，合格后， 按GMP要求分装于滴眼液瓶中，包装即得。16D上海市徐汇区斜土路1969号CN200310029495.2郑梁元;汪世琼一种利巴韦林粘膜给药的在体凝胶制剂，其特征在于该制剂包括重量百分比计的下列组分组成：利巴韦林 ０．１－１５凝胶基质 ０．１－５０抑菌剂 ０．０１－０．３等渗调节剂 ０．１－１０ｐＨ调节剂 调节制剂的ｐＨ值为５－９的量 水 加至１００％。失效CN1452982A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制东北师范大学;中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所A61K33/24;C07F5/00;C07F7/00;C07F9/00;C07F15/00;A61P31/12;A61P11/00刘延军 李荣武82(吉林)稀土杂多酸盐（蓝）类抗ＳＡＲＳ病毒药物及其合成方法。本发明属于化学合成药物及其合成方法。本发明的抗ＳＡＲＳ病毒药物的通式是Ａ＃－［ｘ］（Ｈ＃－［２］Ｏ）＃－［ｘ］［Ａ＃－［ｙ］Ｌｎ＃－［ｚ］（Ｈ＃－［２］Ｏ）＃－［２ｘ］Ｃｌ＃－［ｑ］Ｘ＃－［ｊ］Ｍ＃－［１２－ｍ］Ｍ’＃－［ｍ］Ｏ＃－［４０］］·ｎＯｇ，具有Ｋｅｇｇｉｎ结构的稀土多酸化合物。该药物的制备方法，是将二水合钨酸钠、含ＩＩＩＡ－ＶＡ族或ｄ区过渡元素的化合物溶解在蒸馏水中，滴加四氯化钛后，经过回馏，过滤，重结晶，溶于水，加入还原剂搅拌等工艺流程制得。本发明对ＶｅｒｏＥ６细胞的无毒浓度１００μｇ／ｍｌ，此浓度对ＳＡＲＳ病毒有完全抑制作用。对ＳＡＲＳ病毒抑制活性高，毒性低，价格低廉（一个ＳＡＲＳ病人，约需１００元）。200307292004041420050914长春市东师专利事务所A61K33/241.抗SARS病毒药物，其特征是以分子式K4(H2O)4K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40·NH2OH和 K4(H2O)4K4.5Nd0.5(H2O)8ClSiTi2W10O40·NH2NH2所表示的，具有Keggin结构的稀土多酸化合 物，其结构中P和Si为杂原子，通常以四面体构型与四个氧原子连接，W是配原子以八面 体配位与周围六个氧原子连接，Ti是取代原子，结构中共有四组三金属簇它们之间共角连 接。 2.按权利要求1的抗SARS病毒药物的制备方法，其特征是将二水合钨酸钠，磷酸二 氢钠或硅酸钠，和四氯化钛，按摩尔比例为5.7∶2.7∶1混合溶解在蒸馏水中，回馏，过 滤，向滤液中加入一定量的氯化钾得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到一定质量的 固体KyXTi2W10O40·5H2O，其中X＝P，y＝7；X＝Si，y＝8，一定质量的KyXTi2W10O40·5H2O溶于蒸 馏水，加入一定量还原剂搅拌，再加入一定量氯化镧或氯化钕，在40~80℃下搅拌2~8小时， 几天后析出固体K4(H2O)4K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40·NH2OH或 K4(H2O)4K4.5Nd0.5(H2O)8ClSiTi2W10O40·NH2NH2。 3.按权利要求2的抗SARS病毒药物的制备方法，其特征是将二水合钨酸钠1.82mol 和磷酸二氢钠0.86mol，溶在2000克蒸馏水中，滴加四氯化钛0.32mol回馏20分钟，过滤， 向滤液中加入固体氯化钾8.1mol得白色沉淀物，沉淀物用500克热水重结晶，得到固体 K7PTi2W10O40·5H2O，将K7PTi2W10O40·5H2O 0.022mol溶于500克水，加入盐酸羟胺0.158mol 搅拌，再加入氯化镧0.030mol，50~60℃搅拌5小时，几天后析出固体 K4(H2O)4K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40·NH2OH。 4.按权利要求2的抗SARS病毒药物的制备方法，其特征是将二水合钨酸钠1.82mol， 九水合硅酸钠0.86mol，溶在2000克蒸馏水中，滴加四氯化钛0.32mol回馏20分钟，过滤， 向滤液中加入固体氯化钾8.1mol得白色沉淀物，沉淀物用500克热水重结晶，得到固体 K8SiTi2W10O40·5H2O，将K8SiTi2W10O40·5H2O 0.022mol溶于500克水，加入水合肼0.158mol 搅拌，再加入氯化钕0.030mol，50~60℃搅拌5小时，几天后析出固体 K4(H2O)4K4.5Nd0.5(H2O)8ClSiTi2W10O40·NH2NH2。抗SARS病毒药物及其合成方法 技术领域 本发明属于化学合成药物及其合成方法，特别涉及到杂多酸(盐)蓝类化学药物及其合成方法。 背景技术 非典型肺炎被世界卫生组织统称为“严重急性呼吸道综合症”英文简称为 SARS(SeriousAtypicaRespiratorySyndrome)，2003年4月16日世界卫生组织正式确 认，引起非典型肺炎的病原体是冠状病毒的一个变种，以前没有在人体发现过。冠状病毒 直径为80-160nm，为有包膜的单股RNA病毒。目前对SARS病毒药物的研究(筛选)主要集 中在：美国陆军传染病医学研究所，是美国筛选“非典”药物的主要机构。该所研究人员 计划对数万种药物展开测试，其中包括全球范围内所有已上市的药物及一些制药厂商正在 开发的药物。 世界第一个正式获准上市的预防非典的重组人干扰素α-2b喷雾剂，在天津医药集 团下属企业天津华立达生物工程有限公司问世。国家食品药品监督管理局日前批准重组 干扰素ω鼻喷剂，用于预防非典型肺炎的临床研究。重组干扰素ω鼻喷剂，由中国人民 解放军军事医学科学院微生物流行病研究所研制。体外药效学试验显示，对实验细胞预 防性给药后防止“非典”病毒的感染具有一定的预防保护作用。 上海生命科学研究院药物研究所，已重点确定了一些中药，正着手进行临床试验。 在药物设计方面，拟定了蛋白质结构模建和药物设计方案。已获取1000多个抗病毒药物 的结构、活性和靶点的信息，并在建立蛋白质结构数据库，对现有抗病毒药物进行筛选。 已有报道多肽类对抗SARS病毒有作用。 由于SARS首次在人类中发生，虽然国内外已经开始多方探讨、研究，但是到目前为 止，真正对SARS病毒有完全抑制作用，在临床应用中有特效的治疗SARS的药物尚未有 上市，治疗SARS的药物仍处在研究、探索之中。 本发明在国内外出版物中尚未见报导。 发明内容 本发明的目的之一在于提供一种抗SARS病毒活性高、毒性低，价格低廉的抗SARS 药物。 本发明的目的之二在于提供一种制备上述药物的方法。 本发明的抗SARS病毒药物是以分子式K4(H2O)4K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40·NH2OH和 K4(H2O)4K4.5Nd0.5(H2O)8ClSiTi2W10O40·NH2NH2所表示的，具有Keggin结构的稀土多酸化合 物，其结构中P和Si为杂原子，通常以四面体构型与四个氧原子连接，W是配原子以八面 体配位与周围六个氧原子连接，Ti是取代原子，结构中共有四组三金属簇它们之间共角连 接。 本化合物易溶于水或极性有机溶剂中，本发明的抗SARS药物的水溶液在pH＝2~8时化 学性质是稳定的，其水溶液的酸碱稳定性是依据电位滴定法测定的。 本发明的抗SARS病毒药物的制备方法，是将二水合钨酸钠，磷酸二氢钠或硅酸钠，和 四氯化钛，按摩尔比例为5.7∶2.7∶1混合溶解在蒸馏水中，回馏，过滤，向滤液中加入 一定量的氯化钾得白色沉淀物，沉淀物用热水重结晶，得到一定质量的固体 KyXTi2W10O40·5H2O，其中X＝P，y＝7；X＝Si，y＝8。一定质量的KyXTi2W10O40·5H2O溶于蒸馏水， 加入一定量还原剂搅拌，再加入一定量氯化镧或氯化钕，在40~80℃下搅拌2~8小时，几 天后析出固体K4(H2O)4K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40·NH2OH或 K4(H2O)4K4.5Nd0.5(H2O)8ClSiTi2W10O40·NH2NH2。 体外实验： 一、实验材料 1.细胞：VeroE6细胞(非洲绿猴肾细胞) 2.病毒：SARS病毒Bj-01株 3.培养液：含10％胎牛血清的DMEM培养液 二、实验条件：生物安全三级实验室 三、实验步骤： 1.CPE法测定病毒对VeroE6细胞半数毒性浓度(TCID50) 2.CPE法结合MTT法确定药物对细胞的无毒浓度 3.药物的最大无毒浓度对SARS病毒的药效测定 四、实验结果 1.病毒的TCID50为10-7 2.药物取5个浓度即100、50、10、5和1μg/ml进行细胞毒性测定，每 浓度做4个复孔，同时设细胞对照。结果显示最大无毒浓度为100μg/ml。 3.取100μg/ml药液，做4个复孔，观察对SARS病毒的抑制作用。试验 设病毒对照和细胞对照。结果显示该浓度药物对SARS病毒有抑制作用。 五、结论 在本试验条件下，本化合物对VeroE6细胞的无毒浓度100μg/ml，此浓 度对SARS病毒有完全抑制作用。 对本发明经我国军事医学科学院微生物流行病研究所检测、结论为：在此试验条件下， 样品对VeroE6细胞的无毒浓度100μg/ml，此浓度对SARS病毒有完全抑制作用。 本发明对SARS病毒抑制活性高，毒性低，价格低廉(一个SARS病人，约需100元)。 具体实施方式 实施方式1 10-钨二钛一氯磷酸镧钾杂多蓝抗SARS药物的制备方法是将二水合钨酸钠1.82mol和 磷酸二氢钠0.86mol，溶在2000克蒸馏水中，滴加四氯化钛0.32mol回馏20分钟，过滤， 向滤液中加入固体氯化钾8.1mol得白色沉淀物。沉淀物用500克热水重结晶，得到固体 K7PTi2W10O40·5H2O.将K7PTi2W10O40·5H2O0.022mol溶于500克水，加入盐酸羟胺0.158mol 搅拌，再加入氯化镧0.030mol，50~60℃搅拌5小时，几天后析出固体 K4(H2O)4K3.5La0.5(H2O)8ClPTi2W10O40·NH2OH。 实施方式2 10-钨二钛一氯硅酸钕钾杂多蓝抗SARS药物的制备方法是将二水合钨酸钠1.82mol， 九水合硅酸钠0.86mol，溶在2000克蒸馏水中，滴加四氯化钛0.32mol回馏20分钟，过 滤，向滤液中加入固体氯化钾8.1mol得白色沉淀物。沉淀物用500克热水重结晶，得到固 体K8SiTi2W10O40·5H2O。将K8SiTi2W10O40·5H2O0.022mol溶于500克水，加入水合肼0.158mol 搅拌，再加入氯化钕0.030mol，50~60℃搅拌5小时，几天后析出固体 K4(H2O)4K4.5Nd0.5(H2O)8ClSiTi2W10O40·NH2NH2。 对本发明经我国军事医学科学院微生物流行病研究所检测，结论为：在此试验条件下， 样品对VeroE6细胞的无毒浓度100μg/ml，此浓度对SARS病毒有完全抑制作用。16D吉林省长春市人民大街5268号CN200310046197.4王恩波;李娟;安海艳;韩正波;许林;王京燕一种稀土杂多酸盐（蓝）类抗ＳＡＲＳ病毒药物，其特征是其通式为Ａ↓［ｘ］（Ｈ↓［２］Ｏ）↓［ｘ］［Ａ↓［ｙ］Ｌｎ↓［ｚ］（Ｈ↓［２］Ｏ）↓［２ｘ］Ｃｌ↓［ｑ］Ｘ↓［ｊ］Ｍ↓［１２－ｍ］Ｍ’↓［ｍ］Ｏ↓［４０］］·ｎＯｇ，具有Ｋｅｇｇｉｎ结构的稀土多酸化合物，（Ａ：碱金属；氨基酸阳离子，金刚烷氨，病毒唑；Ｘ为周期表中ⅢＡ－ⅤＡ族或ｄ区过渡元素中的一种，Ｍ为Ｍｏ、Ｗ；Ｍ’为Ｔｉ、Ｖ、Ｃｏ等第一过渡元素；Ｌｎ为镧系元素（Ｐｍ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ除外）；Ｏｇ为羟胺或肼；通常下ｘ＝１～６，ｙ＝１～５，ｚ＝０－１，ｑ＝１，ｊ＝１，ｍ＝１～３，ｎ＝１～５，Ｍ为＋６或其中部分＋５价）其结构中Ｘ为杂原子，通常以四面体（ＸＯ↓［４］）构型与四个氧原子连接，Ｍ是配原子以八面体配位与周围六个氧原子连接，Ｍ’是取代原子。结构中共有四组三金属簇（Ｍ↓［３］Ｏ↓［１３］）它们之间共角连接，如Ｍ被还原则呈杂多蓝。失效CN1488634ACN1218705C
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制福建广生堂药业股份有限公司A61K31/675;A61P31/16王为35(福建)本发明涉及替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途，具体是在制备治疗甲型或乙型流感的药物中的应用，在制备预防甲型或乙型流感的药物中的应用。2013051420130807北京华科联合专利事务所（普通合伙）A61K31/6751.替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在制备治疗甲型或乙型流感的药物中的应用。 2.替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在制备预防甲型或乙型流感的药物中的应用。 3.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述替诺福韦二吡 呋酯药用盐选自：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、 替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬 酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐，替诺福韦二吡呋 酯富马酸盐。 4.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述替诺福韦二吡 呋酯药用盐是富马酸替诺福韦二吡呋酯。 5.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物含有替诺 福韦二吡呋酯或其药用盐10～500mg。 6.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物含有替诺 福韦二吡呋酯或其药用盐50～300mg。 7.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物含有替诺 福韦二吡呋酯或其药用盐300mg。 8.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物中含有药 物可接受的载体，其占组合物的重量百分比是0.1%-99.9%。 9.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物选自：片剂、 胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、粉剂、注射剂、 栓剂、膏剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、滴丸剂。 10.一种药物组合物，每1000个单位制剂其配方中含有：替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途 技术领域 本发明涉及替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途，包括防治各种流感上的 用途。 背景技术 富马酸替诺福韦二吡呋酯（fovirdisoproxilfumarate,TDF）,其化 学名为：9-[(R)-2-[[双[（异丙氧基羰基）氧基甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基] 腺嘌呤富马酸盐（1∶1）,其结构如下式1： 式1 富马酸替诺福韦二吡呋酯是由美国GleadScierices公司研发，是用于治疗 HIV感染的核苷酸类逆转录抑制剂。其适用于与其他抗逆转录病毒药物合用，治 疗HIV-1感染。 在一项有186例HIV－1感染者参与的研究中，病人接受安慰剂或富马酸替 诺福韦二吡呋酯3种剂量（75、150或300毫克）中的一种，联合其它抗逆转录 病毒药物，用药24～48周。24周时血浆HIV－1RNA水平对数值的加权时间平均 值较基础值变化为安慰剂组增高0.02，而富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组减低 0.58。且反应一直持续着，至48周时本品组较基础值的变化为减低0.62。研究 显示，对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性下降的大部分毒株，对富马酸替诺福韦二 吡呋酯有响应。 值得注意的是，在治疗HIV-1感染临床上，富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与 TRUVADA或ATRIPLA合用。 另外，富马酸替诺福韦二吡呋酯还有在治疗HBV的相关报道。2007年的美 国AASLD第58届肝病年会上，德国学者vanBommel等报告了对应用拉米夫定 （LAM）耐药后，换用阿德福韦酯（ADV）再次出现耐药的10例慢性乙型肝炎病 人，进行了超过12月的富马酸替诺福韦二吡呋酯单一治疗。研究结论显示：富 马酸替诺福韦二吡呋酯单一治疗对ADV相关及合并的不同耐药变异位点的 HBV-DNA均有显著的抗病毒作用。 目前已经上市的替诺福韦二吡呋酯可药用盐为富马酸盐，但替诺福韦二吡呋 酯的其他药用盐也具有同样的药物活性，这些盐包括：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸 盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡 呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺 福韦二吡呋酯磷酸盐等。 综上，替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在临床上有治疗HIV感染和HBV感染的 应用。然而，在其他方面的应用目前未见有报道。 本发明在研究过程中发现，替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在防治病毒引起的 流感也有很好的效果。 发明内容 本发明的目的是提供替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途。 本发明所述的药物，可以制成经口服用的药物制剂，也可制成非胃肠道给药 的药物制剂。 本发明所述的药物，在制成各个剂型时，其药物制剂中含有替诺福韦二吡呋 酯或其药用盐10～500mg。优选替诺福韦二吡呋酯或其药用盐50～300mg；特别 优选替诺福韦二吡呋酯或其药用盐300mg。 以上所述替诺福韦二吡呋酯药用盐的含量在投料时均以替诺福韦二吡呋酯 的含量计，如替诺福韦二吡呋酯药用盐的的投料量折算成替诺福韦二吡呋酯的含 量为10-500mg,50-300mg,300mg。 本发明的药物，根据需要，还可加入药物可接受的载体，其占组合物的重量 百分比可以是0.1%-99.9%。 本发明的药物，其中所述替诺福韦二吡呋酯药用盐选自：替诺福韦二吡呋酯 琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福 韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、 替诺福韦二吡呋酯磷酸盐、富马酸替诺福韦二吡呋酯等，本发明最优选的为：富 马酸替诺福韦二吡呋酯。 本发明还进一步的提供了所述的药物在药物制剂中的应用。所述制剂可制成 任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、 胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、 膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、 喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选为口服剂型和注射剂。其中口服剂型 特别优选的是片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。本发明的药物组合物，可以根据 药物制剂学的常规技术制备得到，如将替诺福韦二吡呋酯或其药用盐和药物可接 受的载体混合，通过制颗粒，药片，装胶囊等方法制备成口服药物制剂。 上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的常规方法。 优选的，本发明的药物组合物，每1000个单位制剂其配方中含有： 该配方是经过筛选获得的，以下为筛选实验的稳定性数据，分别对实施例1 片剂和实施例3胶囊中的有效成分富马酸替诺福韦二吡呋酯进行稳定性考察，结 果如下： 由上表可见，制成片剂与胶囊剂后的有效成分没有多大的变化。 本发明的目的是提供该药物的新用途。即使用本发明的药物防治各种流感。 根据病毒抗原特性及其基因特性的不同，流感病毒分为A（甲）、B（乙）、 C（丙）三种类型。具体分类如下： A型(甲型)流感：A型流感病毒能感染人、禽、猪、马、海豹、鲸鱼及其他 动物，但野生禽类是这种病毒的天然宿主。A型流感病毒总在不断变异，根据病 毒表层的两种蛋白质被分为不同的亚型。这两种蛋白质分别为血细胞凝集素(HA) 和神经氨酸(NA)。其中HA有15个亚型，NA有9个亚型。HA和NA两种蛋白质可 能形成多种组合。只有几种A型流感病毒亚型目前在人群中普遍传播(H1N1、H1N2 和H3N2)。其他亚型病毒主要见于各种动物，例如能够导致马群感染的H7N7和 H3N8型病毒。A型流感病毒亚型的名称根据HA和NA两种表层蛋白质而定。例如， H5N1型病毒由HA5和NA1两种蛋白质组成。 B型(乙型)流感：B型流感病毒通常只见于人体。与A型流感病毒不同的是， 这种病毒不会迅速变异，因此没有亚型分类。虽然B型流感病毒能在人群中引发 流感，但这种病毒不会导致疫情。 C型(丙型)流感：C型流感病毒只会导致人体出现轻微病状，不会导致流感 疾病或疫情。C型流感病毒没有亚型分类。 本药物组合物的在防治各种流感的具体应用如下： 1）用于各种普通病毒引起的流感的治疗。例如B（乙）型流感和C（丙）型 流感。 2）用于特殊流感的治疗，其中包括SARS、A(甲)型流感中的HN系列等流感。 其中，HN系列包括有H1N1，H1N2，H2N2，H3N2，H3N8，H5N1，H7N7，H7N9,H9N2 等。 3）用于易感染人群、高危人群等人群感染流感的预防。例如免疫力下降人 群，已患流感的患者家属与接触者、治疗流感的医护人员等人群，本发明的药物 组合物具有预防的功效。 具体实施方式 下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据 和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。 实施例1（片剂） 处方： 其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。 制法：将上述微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁分别粉碎过100目,于100℃ 减压干燥10小时以上,冷至室温,再与富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀,干法制 粒机制粒,压制成1000片,即得。 实施例2（注射剂） 处方： 其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。 制法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于Glycofurol75中，然后加入苯甲醇，溶 解，加水至3ml，后将混合液通过无菌微孔滤器过滤并密封于3ml安瓿玻璃小瓶 中。 实施例3（胶囊剂） 处方： 其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。 制法：上述中的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过100目,于100℃减压干 燥10小时以上,冷至室温,与富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀,干法制粒机制 粒,加入硬脂酸镁,混匀,灌装入1000粒空心胶囊中,即得所述药物组合物胶囊。 实施例4（胶囊剂） 处方： 其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。 制法：与实施例3一致。 实施例5（糖浆剂） 处方： 其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。 制法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于甘油和大部分纯化水的混合液中，然后加 入山梨糖醇溶液，最后加入木糖醇，加纯化水至所需体积，并混匀，即得。 实施例6（其他剂型） 按照制剂学上的常规方法制成其他剂型，例如分散片，糖衣片剂、薄膜衣片剂、 肠溶衣片剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丹剂、丸剂、散剂、粉剂、溶液 剂等。 实施例7实施例1-6的药物在制备治疗甲型或乙型流感的药物中的应用。 将实施例1中的片剂分别用于甲型H2N2流感病毒、乙型流感病毒试验中， 发现甲型H2N2流感病毒、乙型流感病毒均失去活性。 实施例8实施例1-6所述药物在制备预防甲型或乙型流感的药物中的应用。 将实施例2中的注射剂注射到实验家禽中与空白组家禽比较，并同时接触同 一H1N1流感病毒，发现只有小于15%实验家禽组感染H1N1流感，而空白家禽组 约有80%感染H1N1流感。可见，该药物具有预防的功效。16D;福建省宁德市柘荣县东源乡富源工业区CN201310176519.0李国栋;杨喜鸿;苏葳;姚建堤1.替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在制备治疗甲型或乙型流感的药物中的应用。失效CN103230404A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制福建广生堂药业股份有限公司A61K31/675;A61K47/38;A61P31/16;A61P31/18;A61K31/513王为35(福建)本发明涉及一种抗病毒药物组合物及其制备方法和用途，本发明的药物组合物，它包含替诺福韦二吡呋酯或其药用盐和拉米夫定，本发明还涉及含有所述药物组合物的制备方法及其新用途，包括防治各种流感上的用途。2013051420130724北京华科联合专利事务所（普通合伙）A61K31/6751.一种药物组合物，含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐和拉米夫定。 2.一种药物组合物，每单位制剂中含有50～300mg的替诺福韦二吡呋酯或其药 用盐和50～300mg的拉米夫定。 3.权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为 口服剂型。 4.权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的替诺福韦二 吡呋酯药用盐选自：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸 盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯 柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐，替诺福韦二 吡呋酯富马酸盐。 5.权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述替诺福韦二吡呋酯药用盐是 富马酸替诺福韦二吡呋酯。 6.一种药物组合物，在制成注射剂型时，每单位制剂中含有替诺福韦二吡呋酯 或其药用盐10～300mg，拉米夫定10～300mg。 7.一种药物组合物，每1000个单位制剂其配方中含有： 8.权利要求1-7任何一项药物组合物在制备治疗甲型或乙型流感的药物中的应 用。 9.权利要求1-7任何一项药物组合物在制备预防甲型或乙型流感的药物中的应 用。 10.权利要求1-7任何一项药物组合物在制备防治HIV的药物中的应用。一种抗病毒药物组合物及其制备方法和用途 技术领域 本发明涉及治疗的药物组合物，它包含替诺福韦二吡呋酯或其药用盐和拉米 夫定，本发明还涉及含有所述药物组合物的制备方法及其新用途，包括防治各种 流感上的用途。 背景技术 富马酸替诺福韦二吡呋酯（fovirdisoproxilfumarate,TDF）,其化 学名为：9-[(R)-2-[[双[（异丙氧基羰基）氧基甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基] 腺嘌呤富马酸盐（1∶1）,其结构如下式1： 式1 富马酸替诺福韦二吡呋酯是由美国GleadScierices公司研发，是用于治疗 HIV感染的核苷酸类逆转录抑制剂。在临床应用方面，德国学者vanBommel等 报告了对应用拉米夫定（LAM）耐药后，换用阿德福韦酯（ADV）再次出现耐药的 10例慢性乙型肝炎病人，进行了超过12月的富马酸替诺福韦二吡呋酯单一治 疗。研究结论显示：富马酸替诺福韦二吡呋酯单一治疗对ADV相关及合并的不同 耐药变异位点的HBV-DNA均有显著的抗病毒作用。 目前已经上市的替诺福韦二吡呋酯可药用盐为富马酸盐，但替诺福韦二吡呋 酯的其他药用盐也具有同样的药物活性，这些盐包括：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸 盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡 呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺 福韦二吡呋酯磷酸盐等。 拉米夫定（LAM），其化学名为：(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫 杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，结构如下式2： 式2 拉米夫定是临床应用中疗效较好的、具代表性的核苷类似物。它的作用机制 为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性 抑制作用，因此适用于慢性乙型肝炎。对大多数乙型肝炎患者的血清HBVDNA 检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。 同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或 阻止肝脏纤维化的进展。 然而至今，替诺福韦二吡呋酯或其药用盐和拉米夫定联合用药治疗慢性乙型 肝炎未有报道。 因此，本发明将两者结合使用，治疗慢性乙型肝炎取得了良好的治疗效果， 为此本发明提出将两者联合制备成一种复方药物制剂，以方便患者服用。 本发明意外的发现，将两者联合制备成复方药物制剂，有使血清转氨酶降至 正常的作用，同时可抑制核苷酸逆转录酶，所以在整个治疗过程中二者联合可以 起到更好的效果。 本发明的药物组合物，既降低了药物成本，在治疗上给患者带来新的福音。 在本发明过程中，还惊奇的发现该药物组合物在防治病毒引起的流感也有很好的 效果。 发明内容 本发明的目的是提供一种含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐和拉米夫定两 种药物活性成分的药物组合物。 本发明的另一目的是提供上述药用组合物的制备方法。 本发明还有一个目的是提供该药物组合物的新用途。 本发明的药物组合物，可以制成经口服用的药物制剂，也可制成非胃肠道 给药的药物制剂。 本发明的药物组合物，在制成口服剂型时，其药物制剂中含有替诺福韦二吡 呋酯或其药用盐10～500mg，拉米夫定10～500mg。优选替诺福韦二吡呋酯或其 药用盐50～300mg，拉米夫定50～300mg；特别优选替诺福韦二吡呋酯或其药用 盐300mg，拉米夫定150mg。 本发明的药物组合物，在制成注射剂型时，其药物制剂中含有替诺福韦二吡 呋酯或其药用盐10～300mg，拉米夫定10～150mg。优选替诺福韦二吡呋酯或其 药用盐10～100mg，拉米夫定10～50mg；特别优选替诺福韦二吡呋酯或其药用盐 50mg，拉米夫定25mg。 以上所述替诺福韦二吡呋酯药用盐的含量在投料时均以替诺福韦二吡呋酯 的含量计，如替诺福韦二吡呋酯药用盐的的投料量折算成替诺福韦二吡呋酯的含 量为10-500mg,50-300mg,300mg,或,10-300mg,10-100mg,50mg。 本发明的药物组合物，根据需要，还可加入药物可接受的载体，其占组合物 的重量百分比可以是0.1%-99.9%。 本发明的药物组合物，其中所述替诺福韦二吡呋酯药用盐选自：替诺福韦二 吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、 替诺福韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水 杨酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐、富马酸替诺福韦二吡呋酯等，本发明最优选 的为：富马酸替诺福韦二吡呋酯。 本发明还进一步的提供了所述的药物组合物在药物制剂中的应用。所述制剂 可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶 衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、 散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、 霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选为口服剂型和注射剂。其中口 服剂型特别优选的是片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。本发明的药物组合物，可 以根据药物制剂学的常规技术制备得到，如将替诺福韦二吡呋酯与拉米夫定混匀 后再和药物可接受的载体混合，通过制颗粒，药片，装胶囊等方法制备成口服药 物制剂。 上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的常规方法。 优选的，本发明的药物组合物，每1000个单位制剂其配方中含有： 该配方是经过筛选获得的，以下为筛选实验的稳定性数据，分别对实施例1 片剂和实施例3胶囊中的有效成分富马酸替诺福韦二吡呋酯与拉米夫定进行稳 定性考察，结果如下： 由上表可见，制成片剂与胶囊剂后的有效成分没有多大的变化，且相应的有 效成分没有相互影响而影响到整个药物组合物的稳定性，而候选的其他配方不具 有上述优点，稳定性较差，为此这些配方被剔除。 本发明另一目的是提供该药物组合物的新用途。即使用本发明的药物组合物 防治各种流感。 根据病毒抗原特性及其基因特性的不同，流感病毒分为A（甲）、B（乙）、 C（丙）三种类型。具体分类如下： A型(甲型)流感：A型流感病毒能感染人、禽、猪、马、海豹、鲸鱼及其他 动物，但野生禽类是这种病毒的天然宿主。A型流感病毒总在不断变异，根据病 毒表层的两种蛋白质被分为不同的亚型。这两种蛋白质分别为血细胞凝集素(HA) 和神经氨酸(NA)。其中HA有15个亚型，NA有9个亚型。HA和NA两种蛋白质可 能形成多种组合。只有几种A型流感病毒亚型目前在人群中普遍传播(H1N1、H1N2 和H3N2)。其他亚型病毒主要见于各种动物，例如能够导致马群感染的H7N7和 H3N8型病毒。A型流感病毒亚型的名称根据HA和NA两种表层蛋白质而定。例如， H5N1型病毒由HA5和NA1两种蛋白质组成。 B型(乙型)流感：B型流感病毒通常只见于人体。与A型流感病毒不同的是， 这种病毒不会迅速变异，因此没有亚型分类。虽然B型流感病毒能在人群中引发 流感，但这种病毒不会导致疫情。 C型(丙型)流感：C型流感病毒只会导致人体出现轻微病状，不会导致流感 疾病或疫情。C型流感病毒没有亚型分类。 本药物组合物的在防治各种流感的具体应用如下： 1）用于各种普通病毒引起的流感的治疗。例如B（乙）型流感和C（丙）型 流感。 2）用于特殊流感的治疗，其中包括SARS、A(甲)型流感中的HN系列等流感， 例如，HN系列包括但不限于H1N1，H1N2，H2N2，H3N2，H3N8，H5N1，H7N7，H7N9,H9N2， 等等。 3）用于易感染人群、高危人群等人群感染流感的预防。例如免疫力下降人 群，已患流感的患者家属与接触者、治疗流感的医护人员等人群，本发明的药物 组合物具有预防的功效。 另外，本发明所述的药物组合物还有在防治HIV的应用。其中，替诺福韦二 吡呋酯和其他逆转录酶抑制剂联合用于HIV-1感染的治疗已有相关报道。本发明 所述的药物组合物刚好结合二者，因此其在防治HIV有一定的功效。 具体实施方式 下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据 和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。 实施例1（片剂） 处方： 其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。 制法：将上述微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁分别粉碎过100目,于100℃ 减压干燥10小时以上,冷至室温,再与替诺福韦二吡呋酯或其药用盐与拉米夫定 混合均匀,干法制粒机制粒,压制成1000片,即得。 实施例2（片剂） 处方： 其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。 制法：将上述微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁分别粉碎过100目,于100℃ 减压干燥10小时以上,冷至室温,再与替诺福韦二吡呋酯或其药用盐与拉米夫定 混合均匀,干法制粒机制粒,压制成1000片,即得。 实施例3（注射剂） 处方： 制法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯与拉米夫定溶于Glycofurol75中，然后加入 苯甲醇，溶解，加水至3ml，后将混合液通过无菌微孔滤器过滤并密封于3ml安 瓿玻璃小瓶中。 实施例4（胶囊剂） 处方： 制法：上述中的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过100目,于100℃减压干 燥10小时以上,冷至室温,与富马酸替诺福韦二吡呋酯与拉米夫定混合均匀,干 法制粒机制粒,加入硬脂酸镁,混匀,灌装入1000粒空心胶囊中,即得所述药物组 合物胶囊。 实施例5（胶囊剂） 处方： 其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。 制法：与实施例3一致。 实施例6（糖浆剂） 处方： 制法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯与拉米夫定溶于甘油和大部分纯化水的混合液 中，然后加入山梨糖醇溶液，最后加入木糖醇，加纯化水至所需体积，并混匀， 即得。 实施例7（其他剂型） 按照制剂学上的常规方法制成其他剂型，例如分散片，糖衣片剂、薄膜衣片 剂、肠溶衣片剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丹剂、丸剂、散剂、粉剂、 溶液剂等。 实施例8实施例1-7的药物组合物在制备治疗甲型或乙型流感的药物中的应用。 将实施例1中的片剂分别用于甲型H2N2流感病毒、乙型流感病毒试验中， 发现甲型H2N2流感病毒、乙型流感病毒均失去活性。 实施例9实施例1-7所述药物组合物在制备预防甲型或乙型流感的药物中的应 用。 将实施例2中的注射剂注射到实验家禽中与空白组家禽比较，并同时接触同 一H1N1流感病毒，发现只有小于10%实验家禽组感染H1N1流感，而空白家禽组 约有80%感染H1N1流感。可见，该药物组合物具有预防的功效。 实施例10实施例1-7所述药物组合物在制备防治HIV的药物中的应用。 将实施例3的胶囊给HIV患者按每天600mg剂量食用,临床数据显示，HIV 病毒得到控制且有所下降。16D;福建省宁德市柘荣县东源乡富源工业区CN201310176233.2李国栋;杨喜鸿;苏葳;姚建堤1.一种药物组合物，含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐和拉米夫定。失效CN103211826A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制石家庄中硕药业集团有限公司A61K31/4045;A61K31/13;A61P31/16李羡民 郭绍华13(河北)一种治疗病毒性感冒的药物组合物，所述药物组合物中含有如下重量份的成分：盐酸金刚乙胺或盐酸金刚烷胺，以金刚乙胺或金刚烷胺计为１－４份；阿比朵尔或其可药用盐，以阿比朵尔计为２－８份；所述盐酸金刚乙胺为如下结构：本发明药物组合物既能有效发挥协同效应，又能有效降低组合物中金刚乙胺的给药剂量，从而降低药物不良反应，减少耐药性的产生。本发明能达到所需要的治疗病毒性流感的目标水平，而这样的水平是现有治疗药物所不能达到的。2012041320120822石家庄冀科专利商标事务所有限公司A61K31/40451.一种治疗病毒性感冒的药物组合物，其特征在于，所述组合物中含有如下重量份的成分： 盐酸金刚乙胺或盐酸金刚烷胺，以金刚乙胺或金刚烷胺计为1-4份； 阿比朵尔或其可药用盐，以阿比朵尔计2-8份； 所述盐酸金刚乙胺为如下结构： 所述盐酸金刚烷胺为如下结构： 。 2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述盐酸金刚乙胺以金刚乙胺计为2-3重量份，阿比朵尔或其可药用盐以阿比朵尔计为 5-7重量份。 3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述盐酸金刚乙胺以金刚乙胺计为 2重量份，阿比朵尔或其可药用盐以阿比朵尔计为 6重量份。 4.根据权利要求1、2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述阿比朵尔可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐或乙酸盐。 5.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中还含有临床或药学上可接受的辅料。 6.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊或颗粒剂。一种治疗病毒性感冒的药物组合物 技术领域 本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种治疗病毒性感冒的药物组合物，属医药技术领域。 背景技术 流行性感冒（influenza，简称流感）是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。 流感病毒属正粘病毒科，直径80～120nm，球形或丝状。可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。甲型H1N1也就是甲型一种。20世纪发生过4次甲型流感世界大流行，中国近半个世纪内（1953年至今）流感流行共计发生大中小规模的流感流行17次，其中2次为大流行。乙型流感病毒变异较少，可感染人类，引起爆发或小流行。丙型较稳定，可感染人类，多为散发病例。 流感病毒有一层脂质囊膜，膜上有蛋白质，由血凝素(H)和神经氨酸酶（N）组成，均具有抗原性。A型流感病毒变异是常见的自然现象，主要是H和N的变异。一般感染人类的流感病毒的血凝素有H1、H2和H3三种。H4至H16则只会感染人类以外的其他动物，如鸡、猪及鸟类。N分为N1~N9共9个亚型。 盐酸金刚烷胺是最早用于抑制流感病毒的抗病毒药，美国于亚洲感冒流行的1966年批准其作为预防药。并于1976年在预防药的基础上确认其为治疗药。该药对成年患者的疗效及安全性已得到广泛认同。 盐酸金刚烷胺的结果如下： 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水或乙醇中易溶，在氯仿中溶解。 早在1964年就发现金刚烷胺对甲型流感病毒具有抑制作用。1976年在全面考察金刚烷胺对流感治疗作用的临床资料基础上，美国食品及药品管理局（FDA）又批准金刚烷胺应用于流感的防治。目前金刚烷胺及其类似物金刚烷胺被认为是治疗甲型流感的首选药物。金刚烷胺用于预防甲型流感，特别当该病毒的抗原变异株引起甲型流感大流行而流感疫苗一时尚不能使用时，该药的应用价值更大。 治疗甲型流感性疾病一般持续5~7天，或在症状改善后再持续48小时。在发病早期（48小时内）用药可以减轻症状，缩短病程。成人每天200毫克剂量可有效预防甲型流感，但需在整个流行期间（约4~8周）用药。 研究显示，M2蛋白是流感病毒第7节段基因编码的蛋白，位于流感病毒外膜上，具有离子通道活性。其横跨膜部为α螺旋束状相同四聚体糖蛋白的氢离子通道。M2蛋白在流感病毒的生活周期中在两个方面起着重要的作用：一是随着病毒的内吞作用和形成内涵体，M2蛋白被激活，导致病毒内酸化，使病毒核酸和病毒衣壳的结合减弱而易于进入细胞进而繁殖；二是在病毒脱出时保护病毒HA蛋白构象不发生因酸化引起的不可逆变化。 生物医药学观点认为M2是金刚烷胺的靶位，是甲型流感病毒的抑制剂。金刚烷胺的抗病毒作用是阻止病毒脱壳而抑制甲型流感病毒早期的复制与增生，以及阻断病毒进入细胞的通道。多数甲型流感病毒的毒株，包括H3N2、H1N1均可被每毫升0.4微克或更低浓度的金刚烷胺所抑制。 虽然金刚烷胺的疗效显著，但治疗剂量与产生副作用的剂量很接近，对高龄者及有慢性心肺疾病或肾脏疾病者的剂量和给药计划很难确定。另外，随着金刚烷胺的长时间广泛应用，耐药性病毒的产生也是一个不容忽视的问题。 盐酸金刚乙胺是金刚烷胺的衍生物，其结构如下： 本品为白色结晶性粉末，溶于乙醇、氯仿或水。 金刚乙胺的抗病毒作用与金刚烷胺类似，但抗病毒谱较广，抗Ａ２型病毒、副流感病毒等效果均优于金刚胺。用于预防亚洲Ａ２型流感病毒的感染，疗效优于金刚烷胺。另外，金刚乙胺的毒副反应较小。 但在耐药性问题上，金刚乙胺和金刚烷胺面临一样的境地，那就是长时间用药，流感病毒容易变异。 病毒的强变异性往往导致现有抗流感病毒药物专属性不强，直接体现是药物对病毒的杀灭效果并不显著，尤其是长时间大剂量给药，病毒往往产生耐药性。 流感的易感人群通常包括以下人群： 1、老人、小孩，因其自身抵抗力较差，感冒流行时易被感染； 2、青年人机体免疫力下降时，也易成为易感人群； 3、冠心病、肝病、肾病等慢性病患者抵抗力弱，易患感冒。 单纯采用现有的金刚烷胺和金刚乙胺治疗流感，为了发挥抗病毒效果，病人往往会自己增大给药剂量。实际情况是，金刚烷胺的中毒剂量与发挥药效的剂量接近，如此大的给药剂量很容易让病人产生与治疗不相关的不良反应。对于上述三类易感人群，因其本身年龄、体质、疾病，代谢排泄药物的器官尚未发育成熟或器官衰竭，其不良反应发生的频率和程度更甚。 阿比朵尔属于非核苷类广谱抗病毒药物，对机体的非特异性免疫系统具有激活作用，包括诱导干扰素产生以及激活吞噬细胞。干扰素是体内一类具有广谱抗病毒功能的免疫活性蛋白，阿比朵尔可能通过诱导干扰素生成，调节宿主免疫环境，间接实现抗病毒作用。药理试验表明，正常小鼠灌胃给予盐酸阿比朵尔后，血清中可检测到干扰素生成，以18h后浓度最高。另外，阿比朵尔同时能够促进正常和免疫低下小鼠的非特异性免疫、体液免疫功能和细胞免疫功能。 目前没有关于盐酸金刚烷胺、金刚乙胺与阿比朵尔或其可药用盐联合应用治疗流感病毒引起的感冒的相关研究。 发明内容 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种治疗流感病毒引起的感冒的药物组合物，该药物组合物既能有效发挥协同效应，又能有效降低组合物中金刚烷胺或金刚乙胺的给药剂量，从而降低药物不良反应，减少耐药性的产生；此外，本发明还要提供该药物组合物的制备方法。 本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。 一种治疗病毒性感冒的药物组合物，所述药物组合物中含有如下重量份的成分： 盐酸金刚乙胺或盐酸金刚烷胺，以金刚乙胺或金刚烷胺计为1-4份； 阿比朵尔或其可药用盐，以阿比朵尔计2-8份； 所述盐酸金刚乙胺为如下结构： 所述盐酸金刚烷胺为如下结构： 作为优选的技术方案，上述药物组合物，所述盐酸金刚乙胺以金刚乙胺计为2-3重量份，阿比朵尔或其可药用盐以阿比朵尔计为5-7重量份；更优选的，上述药物组合物，所述盐酸金刚乙胺以金刚乙胺计为2重量份，阿比朵尔或其可药用盐以阿比朵尔计为6重量份。 上述药物组合物，所述阿比朵尔可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硫酸盐或乙酸盐。 上述药物组合物，所述组合物中还含有临床或药学上可接受的辅料。 上述药物组合物，所述药物组合物为片剂、胶囊或颗粒剂。 本发明对流感病毒的致病机理及相关药物治疗进行了深入研究，发现采用现有的金刚乙胺或金刚乙胺与阿比朵尔组合在一起具有良好的治疗病毒性流感的效果，含有阿比朵尔的药物组合物既能有效发挥协同效应，又能有效降低组合物中金刚烷胺或金刚乙胺的给药剂量，从而降低药物不良反应，减少耐药性的产生。该药物组合物能达到所需要的治疗病毒性流感的目标水平，而这样的水平是现有治疗药物所不能达到的。 附图说明 图1为实施例1中金刚烷胺和阿比朵尔的复方缓释片的释放曲线； 图2为实施例2中金刚烷胺和阿比朵尔的复方缓释片的释放曲线。 具体实施方式 下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说。 实施例1阿比朵尔+金刚烷胺组合物的片剂配方及工艺 配方如下（1000片）： 盐酸阿比朵尔 以阿比朵尔计250g 盐酸金刚烷胺 以金刚烷胺计75g 乳糖 30g 羟丙甲纤维素（K15） 45g 90%乙醇 适量 硬脂酸镁 4g 制备工艺： 按配方精密称取盐酸金刚烷胺、阿比朵尔、乳糖、羟丙甲纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用90%乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，压片。 释放度测定 取金刚烷胺和阿比朵尔复方缓释片，照释放度测定方法，以900毫升水为介质，转速100r/min，温度37.0±0.5℃，于规定时间取样5ml，过滤后，经适当稀释，摇匀。采用高效液相色谱法测定所取样品溶液中的金刚烷胺和阿比朵尔含量。计算出累积释放量。 金刚烷胺和阿比朵尔的复方缓释片的释放曲线见图1。 实施例2阿比朵尔+金刚烷胺组合物的片剂配方及工艺 配方如下（1000片）： 氢溴酸阿比朵尔 以阿比朵尔计200g 盐酸金刚烷胺 以金刚烷胺计75g 微晶纤维素 20g 乳糖 30g 羟丙甲纤维素（K15） 45g 90%乙醇 适量 硬脂酸镁 4g 制备工艺： 按配方精密称取金刚烷胺、阿比朵尔、乳糖、羟丙甲纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用90%乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，压片。 释放度测定 取金刚烷胺和阿比朵尔复方缓释片，照释放度测定方法，以900毫升水为介质,转速100r/min，温度37.0±0.5℃，于规定时间取样5ml，过滤后，经适当稀释，摇匀。采用高效液相色谱法测定所取样品溶液中的金刚烷胺和阿比朵尔含量。计算出累积释放量。 金刚烷胺和阿比朵尔的复方缓释片的释放曲线见图2。 实施例3阿比朵尔+金刚乙胺组合物的胶囊配方及工艺 配方如下（1000粒）： 酒石酸阿比朵尔 以阿比朵尔计50g 盐酸金刚乙胺 以金刚乙胺计25g 乳糖 30g 微晶纤维素 45g 10%PVP水溶液 适量 硬脂酸镁 1.5g 制备工艺： 按配方精密称取盐酸金刚乙胺、阿比朵尔、乳糖、微晶纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用10%PVP水溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，灌装胶囊。 实施例4阿比朵尔+金刚乙胺组合物的片剂配方及工艺 配方如下（1000片）： 枸橼酸阿比朵尔 以阿比朵尔计200g 盐酸金刚乙胺 以金刚乙胺计25g 乳糖 100g 微晶纤维素 100g 10%PVP水溶液 适量 硬脂酸镁 4.5g 制备工艺： 按配方精密称取盐酸金刚乙胺、阿比朵尔、乳糖、微晶纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用10%PVP水溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，压制成片。 实施例5阿比朵尔+金刚乙胺组合物的片剂配方及工艺 配方如下（1000片）： 硫酸阿比朵尔 以阿比朵尔计50g 盐酸金刚乙胺 以金刚乙胺计100g 乳糖 50g 微晶纤维素 50g 10%PVP水溶液 适量 硬脂酸镁 2.5g 制备工艺： 按配方精密称取盐酸金刚乙胺、阿比朵尔、乳糖、微晶纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用10%PVP水溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，压制成片。 实施例6阿比朵尔+金刚乙胺组合物的片剂配方及工艺 配方如下（1000片）： 乙酸阿比朵尔 以阿比朵尔计200g 盐酸金刚乙胺 以金刚乙胺计100g 乳糖 100g 微晶纤维素 100g 10%PVP水溶液 适量 硬脂酸镁 5.0g 制备工艺： 按配方精密称取盐酸金刚乙胺、阿比朵尔、乳糖、微晶纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用10%PVP水溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，压制成片。 实施例7阿比朵尔+金刚乙胺组合物的片剂配方及工艺 配方如下（1000片）： 盐酸阿比朵尔 以阿比朵尔计240g 盐酸金刚乙胺 以金刚乙胺计80g 乳糖 75g 微晶纤维素 75g 10%PVP水溶液 适量 硬脂酸镁 3.5g 制备工艺： 按配方精密称取盐酸金刚乙胺、阿比朵尔、乳糖、微晶纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用10%PVP水溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，压制成片。 实施例8阿比朵尔+金刚乙胺组合物的片剂配方及工艺 配方如下（1000片）： 盐酸阿比朵尔 以阿比朵尔计150g 盐酸金刚乙胺 以金刚乙胺计75g 乳糖 75g 微晶纤维素 75g 10%PVP水溶液 适量 硬脂酸镁 3.5g 制备工艺： 按配方精密称取盐酸金刚乙胺、阿比朵尔、乳糖、微晶纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用10%PVP水溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，压制成片。 实施例9阿比朵尔+金刚乙胺组合物的片剂配方及工艺 配方如下（1000片）： 氢溴酸阿比朵尔 以阿比朵尔计200g 盐酸金刚乙胺 以金刚乙胺计75g 微晶纤维素 20g 乳糖 30g 羟丙甲纤维素（K15） 45g 90%乙醇 适量 硬脂酸镁 4g 制备工艺： 按配方精密称取金刚乙胺、阿比朵尔、乳糖、羟丙甲纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用90%乙醇溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，压片。 释放度测定 取金刚乙胺和阿比朵尔复方缓释片，照释放度测定方法，以900毫升水为介质,转速100r/min，温度37.0±0.5℃，于规定时间取样5ml，过滤后，经适当稀释，摇匀。采用高效液相色谱法测定所取样品溶液中的金刚乙胺和阿比朵尔含量。计算出累积释放量。 实施例10阿比朵尔+金刚烷胺组合物的片剂配方及工艺 配方如下（1000片）： 盐酸阿比朵尔 以阿比朵尔计150g 盐酸金刚烷胺 以金刚烷胺计50g 乳糖 75g 微晶纤维素 75g 10%PVP水溶液 适量 硬脂酸镁 3.5g 制备工艺： 按配方精密称取盐酸金刚烷胺、阿比朵尔、乳糖、微晶纤维素，一起过筛混匀，混合均匀后用10%PVP水溶液为粘合剂制软材，20目筛制粒，50℃烘干2-3小时，然后以18目筛整粒，最后加入硬脂酸镁作为润滑剂混合3-5min，压制成片。 实施例11阿比朵尔+金刚烷胺组合物治疗病毒性流感的效果 （1）试验设计78例流感患者均是确诊的门诊患者,其中男性41例，女性37例。年龄从21-66岁。随机分成两组不同的治疗方案组，A组为金刚乙胺与阿比朵尔组，B组为金刚乙胺组,治疗后电话随访疗效。两组的资料见表1，两组病例间年龄,发病期均无显著差异。 表1两组流感患者的临床治疗 组别 病例数 年龄（岁） 发病期（天） A组 39 41.35±9.12 3.10±1.23 B组 39 43.70±10.29 3.36±1.35 t值 1.07 0.89 p值 ＞0.05 ＞0.05 （2）治疗方案 A组：实施例1所得金刚烷胺阿比朵尔缓释片，口服，每次一片，含阿比朵尔250mg、金刚烷胺75mg，一日2次，共4日。B组：单用金刚烷胺片剂，口服，一次100mg，一日2次，共4日。 （3）疗效的判定及观察指标%：以治愈率为指标来考察治疗效果。 （4）两种方案的治疗效果见表2。 表2两种方案的治疗效果 组别 例数 治愈率（%） A组 39 76.92 B组 39 53.85 卡方 4.59 P值 ＜0.05 从表2的结果可以看出，应用联合方案治疗流感，治愈率明显高于单用金刚烷胺组，两组之间差别具有显著性意义。另外，应用药物组合物可以降低金刚烷胺的给药剂量。 实施例12阿比朵尔+金刚乙胺组合物治疗病毒性流感的效果 （1）试验设计93例流感患者均是确诊的门诊患者,其中男性51例，女性42例。年龄从30-71岁。随机分成两组不同的治疗方案组，A组为金刚乙胺与阿比朵尔组，B组为金刚乙胺组,两组的资料见表3，两组病例间年龄，发病期均无显著差异。 表3两组流感患者的临床治疗 组别 病例数 年龄（岁） 发病期（天） A组 46 43.10±8.26 2.48±1.03 B组 47 45.03±8.45 2.61±1.31 t值 1.02 0.48 p值 ＞0.05 ＞0.05 （2）治疗方案 A组：实施例7所得金刚乙胺阿比朵尔片，口服，每次1片，含阿比朵尔240mg、金刚乙胺80mg，一日2次，共4日。B组：单用金刚乙胺片剂，口服，一次100mg，一日2次，共4日。 （3）疗效的判定及观察指标%：以治愈率为指标来考察治疗效果。 （4）两种方案的治疗效果见表4。 表4两种方案的治疗效果 组别 例数 治愈率（%） A组 46 86.96 B组 47 53.19 卡方 12.6 P值 ＜0.01 从表4的结果可以看出，应用联合方案治疗流感，治愈率明显高于单用金刚乙胺组，两组之间差别具有显著性意义。另外，应用药物组合物可以降低金刚乙胺的给药剂量。16D河北省石家庄市仓丰路58号CN201210108193.3杨丽英;田建宣;刘福利;赵晓雷;张伟锋;李志永;孙丽亚;李巍;岳丽娜;沈芳;汪泳１．一种治疗病毒性感冒的药物组合物，其特征在于，所述组合物中含有如下重量份的成分：盐酸金刚乙胺或盐酸金刚烷胺，以金刚乙胺或金刚烷胺计为１－４份；阿比朵尔或其可药用盐，以阿比朵尔计２－８份；所述盐酸金刚乙胺为如下结构：所述盐酸金刚烷胺为如下结构：　　　。失效CN102641266A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制HIV蛋白酶北京万全德众医药生物技术有限公司A61K31/513;A61K9/10;A61K47/38;A61P31/18;A61P37/0211(北京)本发明提供了含洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬液及其制备方法，所述口服混悬液包括洛匹那韦及利托那韦活性成分，以及药学上可接受的辅料。本发明的洛匹那韦及利托那韦复方口服混悬液质量稳定，长时间放置不会出现沉降、结块等现象，振摇后可迅速分散均匀，口感良好，患者依从性较好。本发明的洛匹那韦及利托那韦复方口服混悬液溶出度高，提高了生物利用度。本发明的制剂制备方法简单，适合于工业化生产。2016111620180525A61K31/5131.一种含洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬制剂，其特征在于，包括：洛匹那韦及利 托那韦，以及药学上可接受的辅料，其中，所述药学上可接受的辅料包括增溶剂及分散性纤 维素。 2.根据权利要求1所述增溶剂选自：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇 脂肪酸酯、亚烷基二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯、或脱水山梨醇脂肪酸单酯，其HLB值在4 至10范围内。 3.根据权利要求1所述分散性纤维素为羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合物，比例为 1:5.67-1:8.09。 4.根据权利要求1所述分散性纤维素为艾维素，优选艾维素RC-591或艾维素CL-611。 5.根据权利要求1所述洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬液，其特征在于：每100mL 混悬液包含洛匹那韦2g-20g，利托那韦0.5g-5g，增溶剂1g-30g，分散性纤维素40g-80g，其 中，洛匹那韦和利托那韦二者的重量比为2:1-6:1，优选4:1。 6.根据权利要求1所述，活性成分洛匹那韦和利托那韦的粒度范围在1μm-100μm范围 内，优选1μm-50μm。 7.根据权利要求1所述药学上可接受的辅料包括：矫味剂、助溶剂、pH调节剂及防腐剂。 8.制备权利要求1-7任一项所述的含洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬液，其特征 在于，包含如下步骤： （1）将甘油加热至50-55℃，加入防腐剂，溶解制成防腐剂溶液； （2）将分散性纤维素加入水中，采用高剪切设备，将其分散均匀，呈现均匀的混悬体系； （3）将加热至50-55℃的纯化水与增溶剂混合制备成分散液； （4）将矫味剂、步骤（1）制得的防腐剂溶液与步骤（2）所得的混悬体系混合均匀，备用； （5）将微粉化的洛匹那韦和利托那韦与步骤（3）中的分散液混合均匀，加入到步骤（4） 所得的混合物中，采用高剪切设备剧烈高速搅拌； （6）加入pH调节剂适量，调节步骤（5）混悬液pH值至5.0-6.0，即得。一种包含洛匹那韦及利托那韦的口服混悬制剂 技术领域 本发明属药物制剂领域，具体涉及一种含洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬液 及其制备方法。 背景技术 人类免疫缺陷病毒（HIV）是致病性逆转录病毒，并且是获得性免疫缺陷综合征 （AIDS）及相关病症的病原体。2011年，全球艾滋病感染患者3400多万人，其中新增250万，有 170万死于与其相关的疾病。据我国卫生部数据显示，2011年我国艾滋病数达20450例，同比 2010年增长27.96%，死亡人数9224人，同比增长19.13%。 目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的三个关键酶，即逆转录酶、蛋白 酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即：核苷类逆转录酶抑 制剂（NRTIs）、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、进入抑制剂（EIs）、 整合酶抑制剂（IIs）和CCR5受体拮抗剂等。齐多夫啶（AZT）作为首个抗HIV药物于1987年获 得上市，它属于核苷类逆转录酶抑制剂，沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，由 罗氏于1995年开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）联合治疗 晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。 洛匹那韦利托那韦是世界上首个治疗艾滋病的复合蛋白酶抑制剂，是欧美艾滋病 诊疗指南中初始抗病毒治疗联合方案中首选的蛋白酶抑制剂之一，强效持久，副作用温和。 目前国内申请的专利主要涉及固体制剂，只有申请号为CN103655571A的专利公布了一种含 洛匹那韦及利托那韦的复方高均匀度纳米共分散体，但是工艺较为复杂，而且对设备要求 较高，需采用纳米分散研磨机将样品研磨至纳米级，不利于产业化生产。本发明开发了制备 工艺简单的口服混悬液，相对于固体制剂而言，口服混悬液制剂药物吸收快，起效迅速，患 者服用方便，但是对于复方制剂由于其药物组分复杂，各原料间、辅料间存在相互作用，药 物稳定性不佳，且在溶液状态下更会对药物稳定性带来负面影响。因此本发明采用制剂手 段解决了以上问题，一方面加入HLB合适的增溶剂，增加了活性成分的溶解度，另一方面通 过添加分散性纤维素，解决了样品物理稳定性的问题，制成复方口服混悬液，适合儿童和具 有吞咽困难的患者，而且大大提高样品的生物利用度。 发明内容 本发明提供了一种含洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬制剂及其制备方法。 含洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬制剂，其特征在于，包括：洛匹那韦及利托 那韦，以及药学上可接受的辅料，其中，所述药学上可接受的辅料包括增溶剂及分散性纤维 素。 所述增溶剂选自：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、亚 烷基二醇脂肪酸单酯、蔗糖脂肪酸酯、或脱水山梨醇脂肪酸单酯，其HLB值在4至10范围内。 所述分散性纤维素为羧甲基纤维素钠和微晶纤维素混合物，比例为1:5.67-1: 8.09。 所述分散性纤维素为艾维素。 所述洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬液，其特征在于：每100mL混悬液包含洛 匹那韦2g-20g，利托那韦0.5g-5g，增溶剂1g-30g，分散性纤维素40g-80g，其中，洛匹那韦和 利托那韦二者的重量比为2:1-6:1。 所述活性成分洛匹那韦和利托那韦的粒度范围在1μm-100μm范围内。 所述药学上可接受的辅料包括：矫味剂、助溶剂、pH调节剂及防腐剂。 所述矫味剂选自蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、三氯蔗糖、安赛蜜、草莓香精、香橙香精、 香草香精中的至少一种；所述助溶剂选自丙二醇、乙醇、甘油中的至少一种；所述pH调节剂 选自醋酸钠、醋酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠中 的一种或几种；所述防腐剂选自苯甲酸及其钠盐、山梨酸及其钾盐、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟 苯丙酯中的至少一种。 以上任一项所述的含洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬液，其特征在于，包含 如下步骤： （1）将甘油加热至50-55℃，加入防腐剂，溶解制成防腐剂溶液； （2）将分散性纤维素加入水中，采用高剪切设备，将其分散均匀，呈现均匀的混悬体系； （3）将加热至50-55℃的纯化水与增溶剂混合制备成分散液； （4）将矫味剂、步骤（1）制得的防腐剂溶液与步骤（2）所得的混悬体系混合均匀，备用； （5）将微粉化的洛匹那韦和利托那韦与步骤（3）中的分散液混合均匀，加入到步骤（4） 所得的混合物中，采用高剪切设备剧烈高速搅拌； （6）加入pH调节剂适量，调节步骤（5）混悬液pH值至5.0-6.0，即得。 本发明能够达到以下技术效果： 使用分散性纤维素对混悬液中的活性成分进行分散，分散性纤维素分散于液体中会形 成触变性胶体，可保证口服混悬液中的洛匹那韦及利托那韦颗粒分散于胶体中，不会沉降， 稳定性好。而在服用时，振摇10-20秒，胶体消失，粘度下降，方便儿童和具有吞咽困难的患 者使用。 具体实施方式 以下实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但本发明并不仅仅限于该实施 例。 处方组成： 制备工艺： （1）将甘油、丙二醇加热至50-55℃，加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，溶解制成防腐剂溶液； （2）将艾维素CL-611（对比实施例1不加入）加入水中，采用高剪切设备，将其分散均匀， 呈现均匀的混悬体系； （3）将加热至50-55℃的纯化水与聚氧乙烯烷基醚（对比实施例2不加入）混合制备成分 散液； （4）将阿斯巴甜、香橙香精、步骤（1）制得的防腐剂溶液与步骤（2）所得的混悬体系混合 均匀，备用； （5）将微粉化的洛匹那韦和利托那韦与步骤（3）中的分散液混合均匀，加入到步骤（4） 所得的混合物中，采用高剪切设备剧烈高速搅拌； （6）加入枸橼酸、枸橼酸钠适量，调节步骤（5）混悬液pH值至5.0-6.0，即得。 评价结果 （1）理化性质 表1 不同样品理化性质评价结果 根据口服混悬液的评价标准，沉降体积比越接近1，则表明药物分散越均匀，一般口服 混悬剂的沉降体积比不应低于0.9，由表1可知，未添加分散性纤维素的对比实施例1沉降体 积比不合格，样品物理稳定性差，将不进行后续性质及稳定性考察，因此，处方中添加分散 性纤维素能显著改善样品沉降稳定性，且样品粘度适中，分散均匀时间段，方便给药。 （2）溶出度考察 表2 不同样品0天溶出度考察 表2结果表明，不添加增溶剂的对比实施例2样品30min溶出量较低，因此，处方中添加 增溶剂能较好改善样品的溶出度。102206 北京市昌平区生命科学园博达大厦南楼CN201611006360.8张庭;马莉1.一种含洛匹那韦及利托那韦的复方口服混悬制剂，其特征在于，包括：洛匹那韦及利托那韦，以及药学上可接受的辅料，其中，所述药学上可接受的辅料包括增溶剂及分散性纤维素。审中CN108066344A
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制HIV蛋白酶上海星泰医药科技有限公司A61K31/513;A61K9/10;A61K9/00;A61P31/18;A61K31/427王巍31(上海)本发明提供了一种洛匹那韦和利托那韦的高均匀度的纳米共分散体，由洛匹那韦和利托那韦作为活性成分与分散助剂、防团聚材料、分散稳定剂、分散载体和润滑剂组成。作为活性成分的洛匹那韦和利托那韦所占比例为25%-60%。本发明方法制得的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体可以按常规方法制备成单剂量的制剂。本发明制剂进行溶出度实验，30分钟释放量在40%-80%。本发明分散体制得的制剂溶出度高，提高了生物利用度。本发明制得的洛匹那韦和利托那韦的复方纳米共分散体符合并优于混合均匀性标准。本发明制备方法简单易行，推广了纳米机械研磨技术在制药行业上的应用，推动了该技术的发展，宜于工业化生产，有较大的应用价值。201209112014032620160420上海新天专利代理有限公司A61K31/5131.一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的制备方法，其特征在于， 配方： 制备： 将200克洛匹那韦、50克利托那韦和10克聚氧乙烯40氢化蓖麻油分散在1800克纯化水中，将230克羟丙基纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀，将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨3.5小时，粒径分布达到400纳米以下，D90是312纳米，研磨结束，制备成储备液一；将250克蔗糖溶解在1160克纯化水中，溶解完全后缓慢倒入储备液一中，边倒边搅拌，制备成储备液二；将250克微晶纤维素小球加到流化床中，预热到70度时开始将储备液二喷到微晶纤维素小球上，底板使用D板，筛网使用150微米筛网，上药结束后将产品温度控制在45度干燥10分钟后取出产品，加入10克硬脂酸镁后混合3分钟，制备成固体最终混合物1000克，将混合物先装到容器中，使用取样器对容器上中下左右分别取样，检测，洛匹那韦含量为98.3％，相对标准偏差1.5％，利托那韦含量为98.5％，相对标准偏差1.2％。一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法 技术领域 本发明涉及药物制剂，具体涉及一种高均匀度的纳米共分散体,尤其涉及一 种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法。 背景技术 据报道，在药物中起主要药理活性的活性物质约有40%是水难溶性的。难溶 性药物(poorlywater-solubledrug)因其在水中溶解度小，药物难以被机体吸 收，体内消除速度较快，生物利用度差。目前，发现新的化学结构的药物越来越 困难，而且，即使发现了新的候选药物，由于存在水溶性差的缺陷，约有四成左 右的侯选药物不能上市。据报道估计，全球每年约有650亿美元的药品因生物利 用度差而造成治疗费用与疗效比例的严重失调。但是，实际上，许多水溶性差的 药物有着很强的生物活性，在治疗肿瘤、心血管疾病等领域有着良好疗效。因此， 如何提高药物的溶解度和吸收率，一直是药剂学研究的热点与难点，迫切需要发 展新的制剂技术和剂型来解决这一问题。当前，在药剂学研究中能提高水溶性差 的药物溶解度和溶解速率的方法有若干种，例如加入助溶剂、增溶剂和亲水性介 质；制备成固体分散体或包含物；制成微粒分散系统，形成共分散体；减少药物 的粒径大小，制备成微米甚至纳米粒等。在这些制剂手段中，对于不同的药物往 往起到的效果不一，而且不同的药物也并不是所有手段都适合。但是，其中采用 减少药物的粒径，增加了药物的表面积，可以很明显地增加药物的溶解度，而且 粒径降低到200纳米以下时，基本可以认为药物就达到了分子状态，可以极大的 增加药物的溶解性和渗透性，因此，这种手段的适应性更广泛，基本可以涵盖所 有的药物，。 目前，全球上市的以纳米技术生产的药物不超过10个，其中比较典型的技 术手段有纳米乳化系统和纳米机械研磨系统。例如，1995年诺华公司上市了环 孢素A的微乳产品，在临床迅速得以推广。现在上市的同类品种还有雷帕霉素自 微乳化给药系统。纳米机械研磨系统发展较快，目前已有5种产品利用这种技术 生产并在美国上市，包括惠氏公司的Rapamune(西罗莫司)、默克公司的Emend(阿 瑞吡坦)、雅培公司的Tricor(非诺贝特)以及Par公司的MegaceES(甲地孕酮) 等。从国际纳米技术发展的情况来看，纳米机械研磨系统的发展更加迅速，原因 就在于其在工艺难度，设备条件，工艺参数控制等方面更简单，更优良。雅培 公司在2000年在美国上市了爱滋病治疗药物KALETRA，该药物是洛匹那韦和利 托那韦的复方制剂，该产品使用了热融挤出技术，使得制备的洛匹那韦、利托那 韦和其他材料形成固体分散体，增加了洛匹那韦和利托那韦的溶解度。热融挤出 技术属于固体分散技术的一种，能够很好地将药物和固体辅料在熔融状态形成固 体分散体，但是热熔挤出工艺有其受限制的地方，如：一，挤出时温度一般需要 在100度以上，在生产进行操作的时候，挤出各部分温度控制的均匀性不是很好； 二，挤出的物料一般成条状或柱状，需要进行粉碎，由于挤出时一般要加入一定 量的增塑剂，所以这些物料粉碎起来有一定的难度；三，热熔挤出的物料吸湿性 比较大，在存放时需要控制湿度，而且在后续操作过程中需要对操作条件进行严 格的控制；四，由于需要将洛匹那韦和利托那韦热熔分散到基质中，因此基质量 要求是原料量的3倍以上，导致制成的片剂片重过大，服用不方便。因此，寻找 到工艺难度，设备条件，工艺参数控制更简单，技术适用范围更广的制剂技术很 有必要。 发明内容 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计工艺难度，设 备条件，工艺参数控制更简单的洛匹那韦和利托那韦制剂。 本发明提供了一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体。 洛匹那韦的结构式如下： 利托那韦的结构式如下： 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体由洛匹那 韦和利托那韦作为活性成分与分散助剂、防团聚材料、分散稳定剂、分散载体和 润滑剂组成。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体中活性成 分洛匹那韦和利托那韦所占比例为25%-60%，洛匹那韦和利托那韦二者的重量比 例为1:1-8:1，优选4:1。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散助 剂所占比例为0.1%-35%。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的防团聚 材料所占比例为2%-39%。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散稳 定剂所占比例为4%-60% 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散载 体所占比例为10%-47%。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的润滑剂 所占比例为0.1%-35%。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散助 剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、硬脂酸聚氧乙烯酯、月桂硫酸钠、 山梨坦酯、大豆油、氢化植物油等、泊洛沙姆、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、维 生素ETPGS、葡聚糖或N-甲基吡咯烷酮。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的防团聚 材料选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、阿拉 伯胶、明胶、聚乙烯醇、甲基纤维素或羟乙基纤维素。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散稳 定剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、蔗糖、葡萄糖或果糖。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散载 体选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、二氧化硅、硅铝酸钠、硅铝酸、蔗糖球形颗粒、 碳酸钙或磷酸氢钙。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的润滑剂 选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、月桂硫酸钠或滑石粉。 洛匹那韦和洛匹那韦在甲醇和乙醇中易溶，在异丙醇中溶解，在水中几乎不 溶。本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体，极大地提 高了洛匹那韦和利托那韦在水中的溶解度，从而提高了它们的生物利用度。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的粒径分 布在50纳米-1000纳米，优选粒径在50纳米-400纳米，更优选粒径在50纳米 -250纳米。 本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体剂型为混 悬液、固体或半固体制剂。 本发明的另一目的是提供了洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分 散体的制备方法。 该方法包括下列步骤： （1）将洛匹那韦、利托那韦和分散助剂均匀分散到水中，使洛匹那韦、利 托那韦和分散助剂混合物的粒度范围在1微米-50微米； （2）再加入防团聚材料搅拌分散均匀，将分散均匀后材料使用纳米分散研 磨机研磨，在线监测，直到分散体粒径分布在50纳米-1000纳米，优选粒径在 50纳米-400纳米，更优选粒径在50纳米-250纳米，制成储备液一； （3）于储备液一中加入分散稳定剂、分散载体和润滑剂分散均匀，制成洛 匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体混悬液；或 于储备液一中加入分散稳定剂，使用流化床技术将其分散到分散载体上，加 入润滑剂混合形成洛匹那韦和利托那韦的高均匀度的纳米共分散体固体；或 于储备液一中加入分散稳定剂、分散载体和润滑剂搅拌均匀，静置后制成洛 匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体半固体。 本发明方法制得的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体检测 如下： （1）洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体混悬液检测： 在存放混悬液的容器的不同位置取样，取样点不少于5个，测定含量， 测得值相对理论值的比例在97%-103%，相对标准偏差在2%以内。 （2）洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体固体检测： 在存放固体的容器的不同位置取样，取样点不少于5个，测定含量，测得值 相对理论值的比例在97%-103%，相对标准偏差在2%以内。 （3）洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体半固体检测： 在存放半固体的容器的不同位置取样，取样点不少于5个，测定含量，测得 值相对理论值的比例在97%-103%，相对标准偏差在2%以内。 根据美国FDA的“GuidanceforIndustry（工业化指导原则）”中对“ANDAs: BlendUniformityAnalysis（仿制药：混合均匀性的分析）”的规定，含量的可 接受范围为标示量的90.0%-110.0%，相对标准偏差在5.0%以内。因此，本发明制 得的洛匹那韦和利托那韦的复方纳米共分散体符合混合均匀性标准，并且优于该 标准，说明本发明制得的洛匹那韦和利托那韦的复方纳米共分散体是高度均匀 的。 本发明方法制得的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体可以 按常规方法将上述混悬液、固体或半固体制备成单剂量的制剂，剂型可以是口服 液、片剂、胶囊、软胶囊。制剂的规格包括洛匹那韦100毫克利托那韦25毫克 和洛匹那韦200毫克利托那韦100毫克。 本发明将上述单剂量制剂在不加表面活性剂的纯化水中进行溶出度实验，30 分钟释放量在40%-80%。本发明分散体制得的制剂溶出度高，提高了生物利用度。 本发明制备方法简单易行，推广了纳米机械研磨技术在制药行业上的应用， 推动了该技术的发展，宜于工业化生产，有较大的应用价值。 具体实施方式 以下实施例所用的纳米机械研磨设备的型号是NT-0.5L，使用的粒度监测设 备的型号是Bettersize2000，使用的流化床型号是GPCP2。 洛匹那韦，利托那韦原料药采购自印度美吉斯实验室有限公司。 其它原料均由市售得到。 实施例1 配方： 名称 量（克） 洛匹那韦 200 利托那韦 50 聚氧乙烯40氢化蓖麻油 10 羟丙基纤维素SL 230 蔗糖 250 微晶纤维素小球 250 硬脂酸镁 10 总计 1000 制备： 将200克洛匹那韦、50克利托那韦和10克聚氧乙烯40氢化蓖麻油分散在 1800克纯化水中，将230克羟丙纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均 匀，将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨3.5小时，粒径分布达 到400纳米以下，D90是312纳米，研磨结束，制备成储备液一；将250克蔗糖 溶解在1160克纯化水中，溶解完全后缓慢倒入储备液一中，边倒边搅拌，制备 成储备液二；将250克微晶纤维素小球加到流化床中，预热到70度时开始将储 备液二喷到微晶纤维素小球上，底板使用D板，筛网使用150微米筛网，上药结 束后将产品温度控制在45度干燥10分钟后取出产品，加入10克硬脂酸镁后混 合3分钟，制备成固体最终混合物1000克。将混合物先装到容器中，使用取样 器对容器上中下左右分别取样，检测，洛匹那韦含量为98.3%，相对标准偏差 1.5%，利托那韦含量为98.5%，相对标准偏差1.2%。 实施例2： 配方： 名称 量（克） 洛匹那韦 100 利托那韦 25 月桂山梨坦 50 羟丙基甲基纤维素E3 25 羧甲基纤维素钠 12 微晶纤维素 25 滑石粉 13 纯化水 1000 总计 1250 制备： 将100克洛匹那韦、25克利托那韦和50克月桂山梨坦均匀分散在1000克 纯化水中，将25克羟丙基甲基纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀， 将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨5.3小时，粒径分布达到 250纳米以下，D90是210纳米，研磨结束，制备成储备液一；将12克羧甲基纤 维素钠、25克微晶纤维素和13克滑石粉加入储备液一中，使用在线乳化分散系 统循环分散3小时，制备成共分散体混悬液，固体含量是20%。将混悬液装到不 锈钢物料桶中，分别在上中下左右取样，检测，洛匹那韦含量为99.1%，相对标 准偏差1.2%，利托那韦含量为99.5%，相对标准偏差0.8%。 实施例3： 配方： 名称 量（克） 洛匹那韦 100 利托那韦 25 聚山梨醇80 10 羟丙基纤维素SL 30 羧甲基纤维素钠 25 微晶纤维素RC591 50 滑石粉 25 纯化水 400 总计 665 制备： 将100克洛匹那韦、25克利托那韦和10克聚山梨醇80均匀分散在400克 纯化水中，将30克羟丙纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀，将分 散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨5.5小时时，粒径分布达到250 纳米以下，D90是221纳米，研磨结束，制备成储备液一；将25克羧甲基纤维 素钠、50克微晶纤维素和25克滑石粉加入储备液一中，使用在线乳化分散系统 循环分散2小时，制备成共分散体混悬液，固体含量是40%，将混悬液装到不锈 钢物料桶中，静置12小时，制备成共分散体半固体。分别在容器的上中下左右 取样，检测，洛匹那韦含量为99.3%，相对标准偏差0.9%，利托那韦含量为99.5%， 相对标准偏差1.2%。 实施例4： 将实施例1制备的固体混合物使用旋转压片机压片，片重为500毫克，每片 包括洛匹那韦100毫克，利托那韦25毫克。使用中国药典溶出度检测法桨法对 该片剂和上市产品进行溶出度检测，溶媒是纯化水，搅拌强度时50转/分钟，在 30分钟取样检测释放量。实施例4片剂洛匹那韦释放量为51%，利托那韦释放量 为56%；上市产品片剂洛匹那韦释放量为57%，利托那韦释放量为55%。16D;上海市浦东新区李冰路306号1号楼3楼CN201210335108.7何平;钱晓明1.一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的制备方法，其特征在于，配方：制备：将200克洛匹那韦、50克利托那韦和10克聚氧乙烯40氢化蓖麻油分散在1800克纯化水中，将230克羟丙基纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀，将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨3.5小时，粒径分布达到400纳米以下，D90是312纳米，研磨结束，制备成储备液一；将250克蔗糖溶解在1160克纯化水中，溶解完全后缓慢倒入储备液一中，边倒边搅拌，制备成储备液二；将250克微晶纤维素小球加到流化床中，预热到70度时开始将储备液二喷到微晶纤维素小球上，底板使用D板，筛网使用150微米筛网，上药结束后将产品温度控制在45度干燥10分钟后取出产品，加入10克硬脂酸镁后混合3分钟，制备成固体最终混合物1000克，将混合物先装到容器中，使用取样器对容器上中下左右分别取样，检测，洛匹那韦含量为98.3％，相对标准偏差1.5％，利托那韦含量为98.5％，相对标准偏差1.2％。有效CN103655571ACN103655571B
治疗用药 -> 化学药 -> 抑制HIV蛋白酶伊兹瓦里诺帕玛有限责任公司A61K31/513;A61K31/427;A61K47/32;A61K47/34;A61K9/20;A61P31/18顾一明RU(俄罗斯联邦)本发明涉及化学制药工业领域。一种用于治疗HIV感染的药物组合物包含有效量的洛匹那韦和利托那韦、以及聚合物。在这种情况下，所述药物组合物通过挤出获得。所述组合物包含作为所述聚合物的由PEG6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯组成的基质聚合物，所述基质聚合物的量为所述药物组合物重量的5‑25％，并与共聚维酮一起使用，所述共聚维酮的量为所述药物组合物重量的45‑65％。本发明扩大了药代动力学性质得到改善的药物的品种。2017082520190521无锡市汇诚永信专利代理事务所（普通合伙）A61K31/5131.一种用于治疗HIV感染的药物组合物，其通过挤出获得并包含有效量的洛匹那韦和 利托那韦、以及聚合物，其特征在于，作为所述聚合物，含有由PEG 6000/乙烯基己内酰胺/ 乙酸乙烯酯组成的基质聚合物，所述基质聚合物的量为所述药物组合物重量的5-25％，并 与共聚维酮一起使用，所述共聚维酮的量为所述药物组合物重量的45-65％。 2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述挤出是在加热的情况下进行 的。 3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述挤出温度为105-145℃。 4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述挤出温度为135℃。 5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它还含有助流剂、表面活性剂和崩 解剂。 6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，它含有硬脂酰富马酸钠作为助流 剂。 7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，它含有交联羧甲基纤维素作为崩解 剂。 8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，它含有Span 60和Span 20的混合物 作为表面活性剂。 9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，它含有Softisan 601和Span 20的 混合物作为表面活性剂。用于治疗HIV感染的药物组合物 本发明涉及化学和制药工业领域。 HIV蛋白酶抑制剂(PI)，包括洛匹那韦和利托那韦，是对HIV蛋白酶活性中心具有 亲和力的物质，HIV蛋白酶必须将Gag-Pol病毒的多蛋白切割成单个功能性蛋白。由于蛋白 酶抑制剂的作用，它不能发挥其功能，并形成不能感染新细胞的病毒颗粒。PI经常对消化道 有副作用。长期使用可能会不同程度地导致脂质代谢的破坏，以及脂肪代谢障碍的发展。 在HIV蛋白酶抑制剂中，已知有诸如奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、达鲁那韦、茚 地那韦、阿塔扎那韦、利托那韦、洛匹那韦、帕利那韦、福萨姆普列那韦等物质。 众所周知，几乎所有的HIV蛋白酶抑制剂都是在水中微溶的物质。有鉴于此，在基 于这些物质来制造最终药物剂型的过程中出现技术困难。另外，一项非常困难的任务是选 择辅助物质的成分，以便改善最终药物剂型的药代动力学参数，从而改善APS的生物利用 率，以及通过减小最终药物剂型的质量来提高服用药物的舒适度。 在现有技术中，已知一种由德国雅培制药有限公司制造的 片剂，其包有 薄膜衣(洛匹那韦200mg+利托那韦50mg)，在专利EA 011924中对其进行了描述并以其作为 原型。 如专利EA 0011924所述，作者试图改善洛匹那韦+利托那韦的固体药物剂型的生 物利用率。该任务是通过以下方式来解决的：将量足够大的水溶性聚合物引入最终药物剂 型的组成成分中，其量为约重量50至约85％，并引入药学上可接受的表面活性剂，其量为相 对于剂型重量的约2至约20％，并且采用了热塑性挤出技术。 一直需要开发改进的固体剂型。特别地，聚合物载体组合物是形成固体分散体所 必需的，其显示出更高的溶解药物的能力和/或可以降低熔体粘度而不会损害剂型储存期 间的机械性质和稳定性。 提高难溶物质的生物利用率的方法之一是使用熔融挤出技术。该技术的必要阶段 是熔化或微熔化聚合物粘合剂和活性药物成分、以及可能但不一定包括补充辅助物质的混 合物，并且由熔体形成挤出物。在下面的几个阶段，使用任何合适的方法，对挤出物进行加 工，以准备形成最终药物剂型。作为实施该技术的方法的结果，在基质中形成活性药物成分 的固溶体。在选择辅助物质的合适构成和技术参数方面存在许多困难。科研人员们正在进 行持续研究，旨在开发适合解决该问题的新组合物。 WO 01/00175公开了若干种机械稳定的药物剂型，它们是辅助试剂基质中的活性 成分的固溶体。基质含有N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物和液体或半液体表面活性 剂。 WO 00/57854公开了用于口服的若干种机械稳定的药物剂型，它们都含有至少一 种活性化合物、至少一种热塑性成形基质辅助物质，并且可以按质量含有大于10％且最多 40％的表面活性剂，该表面活性剂具有2至18的HLB值(亲水-亲油平衡平衡)，在20℃下是液 体或具有20℃至50℃的滴点。 所使用的缩写词含义 HLB—亲水-亲油平衡 BCS—一种生物制药分类系统。 PI—蛋白酶抑制剂 HIV—人类免疫缺陷病毒 PEG—聚乙二醇 SAXS—小角度X射线散射 APS—活性药物 附图说明 图1.使用小角度X射线散射—SAXS(Anton Paar)对根据实施例2的药物组合物进 行的结晶度分析。1—聚合物和APS的混合物(挤出物)，2—洛匹那韦，3—挤出物中所含的聚 合物的混合物。 图2.使用SAXS(Anton Paar)对根据实施例2的药物组合物进行的结晶度分析。1— 挤出后储存6个月的聚合物和APS的混合物(挤出物)，2—洛匹那韦，3—挤出后储存6个月的 聚合物混合物，4—利托那韦 图3.洛匹那韦(图3A、C、E、G)和利托那韦(图3B、D、F、H)从所研究的制剂—洛匹那 韦和利托那韦—释放的动力学研究(实线)，制剂分别是来自实施例5、7、8和4的薄膜衣片 剂，分别与对比制剂-Kaletra(虚线)-相比较。纵坐标是以％表示的进入溶体中的物质的 量，横坐标表示样品取样时间，以分钟为单位。 本发明的目的是开发药物剂型(HIV蛋白酶抑制剂)的替代成分及其制备技术，改 善药物剂型的药代动力学参数。 出乎意料地发现，当使用由PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯与一定比例的 共聚维酮组合而成的基质聚合物作为主要聚合物，而不是使用原型中所使用的那种时，可 以改善有效物质从最终药物剂型中溶解的动力学。此外，最终药物剂型中共聚维酮的含量 应为最终药物剂型重量的5-65％，基质聚合物PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯的含 量应为5-55％。优选地，最终药物剂型中的共聚维酮的含量应为45至65％，PEG 6000/乙烯 基己内酰胺/乙酸乙烯酯的含量应为5至25％。在改变这些物质的含量或从最终药物剂型中 排除一种物质的情况下，不可能改善有效物质的溶解动力学(参见图3E、3F、3G和3H)。 从图3A和图3B可以看出，可以实现溶解速率的提高。为了评估所获得的改变，引入 了图表的其他数字特征：AUC是试验时间限定的曲线下面积(以凭经验表征所研究的药物制 剂的溶解速率对药代动力学指标的影响)，C 1/2-一半有效物质溶入溶体中的时间(以凭经验 评估溶解速率对药代动力学指标的影响)。显然，这些特征不能直接外推到已知的药代动力 学指标，但它们的改善显然对药代动力学指标有积极作用，因为该药物制剂的两种有效物 质都属于BCS的第二类。 如从所获得的曲线图中看到的，(对比制剂的)利托那韦的AUC-5842.50，(试验制 剂的)利托那韦的AUC-6204.75，(对比制剂的)洛匹那韦的AUC-5986.50，(试验制剂的)洛匹 那韦的AUC-6387.00。几乎10％的数值特征的差异表明溶解速率对药代动力学指标的影响。 如从所获得的曲线图中看到的，(对比制剂的)利托那韦的C 1/2-28分钟，(试验制剂 的)利托那韦的C 1/2-25分钟，(对比制剂的)洛匹那韦的C 1/2-27分钟，(试验制剂的)洛匹那韦 的C 1/2-23分钟。对比制剂和试验制剂之间的一半有效物质溶入溶体中的时间指标的差异表 明，试验制剂的药代动力学指标相对于对比制剂的该指标得到改善。 该问题的解决是因为本发明人开发了一种药物组合物，该组合物包含洛匹那韦、 利托那韦、由PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯组成的基质聚合物，与共聚维酮和药 学上可接受的辅助物质相组合，各组分按一定的数量比例加入。 PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯可用作基质聚合物。 除了活性物质和基质聚合物与共聚维酮组合外，该药物组合物还可含有药物制备 技术中常用的常见辅助物质，如粘合剂、填充剂、防腐剂、流动度调节剂、软化剂、润湿剂、分 散剂、乳化剂、溶剂、抗氧化剂和/或推进剂、药效延长剂Sucker et al.:Pharmazeutische Technologie,Thieme-Verlag,Stuttgard,1991(Sucker等人：《制药技术》，斯图加特蒂梅出 版社，1991年)。 作为填充剂，药物组合物含有下列物质中的一种或多种：糖及其衍生物(乳糖、改 性乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、改性甘露醇、山梨糖醇、果糖)、多糖(纤维素及其衍生物、淀 粉、改性淀粉、糊精、右旋糖、葡萄糖晶体、麦芽糖糊精)、钙及其盐(磷酸盐、碳酸盐、氯化 物)、交聚维酮、共聚维酮、环糊精、海藻酸及其盐、糖精及其盐、钠及其盐(氯化物、柠檬酸 盐、富马酸盐、碳酸盐)、阿斯巴甜、乳酸及其盐、琥珀酸、抗坏血酸、酒石酸、胶体二氧化硅。 优选地，药物组合物含有按重量计0.5％至60％的上述填充剂(整个固体药物剂型 重量为100％)。 除基质聚合物外，最终药物剂型还可含有其他药学上可接受的聚合物，其可选自 水溶性聚合物、水分散性聚合物和水溶胀性聚合物及其任何混合物。如果聚合物在水中形 成澄清的均匀溶液，则认为它们可溶于水。在20℃下，在水中溶解且浓度达2％(质量/体积) 时，水溶性聚合物的粘度优选为1-5000mPa·s，更优选1-700mPa·s，最优选5-100mPa·s。 水分散性聚合物是当与水相互作用时形成胶体分散体而不是澄清溶液的聚合物。当与水或 水溶液相互作用时，在水中溶胀的聚合物通常形成橡胶状凝胶。 例如，优选的药学上可接受的聚合物可选自适用于本发明的药物组合物的水溶性 聚合物，包括但不限于以下物质：N-乙烯基内酰胺均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷 酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸 乙烯酯的共聚物；高分子量聚亚烷基氧化物，如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷，以及环氧乙烷和 环氧丙烷的共聚物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲 基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/2-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯共聚物， 聚(羟烷基丙烯酸酯)，聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，如乙酸 乙烯酯和巴豆酸的共聚物；聚乙烯醇；低聚糖和多糖，如角叉菜胶；纤维素酯和纤维素醚，特 别是甲基纤维素和乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟乙基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素， 特别是羟丙基纤维素，纤维素琥珀酸盐，特别是羟丙基甲基纤维素琥珀酸盐或羟丙基甲基 纤维素乙酸琥珀酸盐。在一个有利的实施方案中，所述亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、 聚环氧烷，特别是聚环氧乙烷和/或纤维素衍生物，特别是羟丙基甲基纤维素。 可用于本发明的不溶于水的聚合物包括但不限于以下物质：微晶纤维素、低取代 的羟丙基纤维素。 优选地，药物组合物含有重量为10％至70.0％的聚合物(整个固体药物剂型重量 为100％)。 适用于本发明的药物组合物的表面活性剂包括但不限于下列物质：聚山梨酸酯80 (例如，TWEEN-80牌的聚山梨酸酯)、Macrogol6000(聚乙二醇6000)、脂肪酸的脱水山梨醇单 酯，例如 20、 40和 60；或前述各项中的一项或多项的混合物；蓖麻油 聚氧乙烯衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油( EL；巴斯夫公司(BASF Corp.))，或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯如聚乙二醇40氢化蓖麻油( RH 40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油( RH 60)；α-生育酚聚乙二醇 琥珀酸酯，通常缩写为维生素E TPGS；以及聚烷氧基化甘油酯，由嘉法狮公司以商品名 和 销售，例如 44/14(十二烷酰聚乙二醇-32甘油酯，通过 利用PEG 1500牌的聚乙二醇对氢化棕榈油进行再行醚化获得)， 50/13(十八烷 酰聚乙二醇-32甘油酯，通过利用PEG 1500牌的聚乙二醇对氢化棕榈油进行再行醚化获得) 或Labrafil M1944CS(油酰聚乙二醇-6-甘油酯，通过利用PEG 300牌的聚乙二醇对杏仁核 油进行再行醚化获得)，Softisan 601。 优选地，药物组合物包含按重量计0.3％到10.0％的表面活性剂(整个固体药物剂 型重量为100％)。 最终药物剂型可以进一步包含一种或多种润滑剂和助流剂，其可分别包括硬脂酸 及其衍生物或酯，如硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙和相应的酯，如：硬脂酰富马酸钠；滑石 和二氧化硅，但不限于此。润滑剂和/或助流剂的量优选为组合物重量的0.25％至5％。 优选地，药物可以以粉剂、片剂、组合的片剂、胶囊、糖锭剂、包衣颗粒剂、栓剂、用 于制备悬浮液的粉剂的形式来制造。药物剂型可以传统方式来制备(《制药技术-药物剂型 制备技术》，第2版，莫斯科，2006年)。 本发明的药物组合物可以口服给药。剂量取决于患者的年龄、病情和体重。 以下实施例说明(不限制权利要求的范围)本发明最优选的实施方案，并且还证实 了获得药物组合物和实现这些技术结果的可能性。 为了在升高的温度下，即在聚合物的软化温度下或在至少70℃的较高温度下获得 由相应组分组成的固体剂型，获得可成形的物质，如果需要，随后在成形完成后将其冷却。 通常，熔体的温度范围为约40℃至约200℃，优选约50℃至约160℃。 组分的混合和可成形物质的制备可以以不同方式进行。可以在加热物质的单个组 分或所有组分之前、加热期间和/或加热之后进行搅拌。例如，为了获得可成形物质，可以首 先搅拌混合相应的组分，然后加热。此外，可以同时对它们进行搅拌混合和加热。通常可另 外使可成形物质进一步均匀，以确保生物活性物质的高度分散的分布。 加热是在通常用于此目的的设备中进行的。可加热挤出机或混合器是特别合适 的，特别是连续运转混合器(例如，来自理思(List)公司的ORP、CRP、AP或DTB型，来自克劳 斯-玛菲(Krauss-Maffei)公司的Reaktotherm型或来自布斯(Buss)公司的Baker-Perkins 型的蜗杆式混合器)、双叶片双槽式(槽形搅拌机)、柱塞式(内部)混合器或转子/定子型系 统(例如PSA公司的Dispax)。 作为挤出机，可以使用单蜗杆挤出机、脊形螺杆挤出机以及多蜗杆挤出机，特别是 双蜗杆挤出机，如果需要，配备搅拌盘，可以带有蜗杆的单向或多向旋转。特别优选的是来 自Wemer u.Pfleiderer公司的ZSK系列双蜗杆挤出机。 取决于挤出机或混合器的设计，以常规方式连续或间歇地向其中装载物质。粉末 状组分可以通过自流方式装载，例如通过差异化配料重量。塑性物质可以直接从挤出机或 通过齿轮泵进料，在高粘度和高压力值的情况下优选使用齿轮泵。液体介质可以用合适的 泵进行配料。 由此产生的物质具有糊状的稠度。通常，将它们成形。在这种情况下，根据成形工 具的类型和成形方法，可以给可成形物质赋予各种各样的形状。例如，在使用挤出机的情况 下，可以在一条带和一个辊之间、在两条带之间或两个辊之间使挤出的流束成形，如欧洲专 利申请EP-A-358105中所述，或者通过在配备有两个成形辊的压延机上进行加工(参见例如 欧洲专利申请EP-A-240904)。 例如，可以通过挤出和热或冷切割挤出的流束来获得细粒。另外，还可以将冷却的 物质研磨成粉末状态，然后对粉末进行普通压制以获得片剂。另外，还可以使用用于压片的 辅助物质。 以下实施例用于更详细地解释本发明。 实施例1 混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯、Span 60、胶体二氧化硅并添加Span 20，均质化，加入洛匹那韦和利托那韦并继续混合。 将所获得的混合物在135℃下挤出、粉化、制成片剂。 实施例2 混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯、Span 60、胶体二氧化硅并添加Span 20，均质化，加入洛匹那韦和利托那韦并继续混合。 将所获得的混合物在105℃至145℃的温度下挤出、粉化、制成片剂。 实施例3 混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯、胶体二氧化硅，添加Span 20和交联 羧甲基纤维素，均质化，加入洛匹那韦和利托那韦并继续混合。 将所获得的混合物在105℃至145℃的温度下挤出、粉化、制成片剂。 实施例4 混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯、胶体二氧化硅，添加Span 20和交联 羧甲基纤维素，均质化，加入洛匹那韦和利托那韦并继续混合。 将所获得的混合物在105℃至145℃的温度下挤出、粉化、制成片剂。 实施例5 混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯和共聚维酮，均质化，加入洛匹那韦 和利托那韦并继续混合。 将所获得的混合物在105℃至145℃的温度下挤出、粉化、制成片剂。 实施例6 混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯和共聚维酮，均质化，加入洛匹那韦 和利托那韦并继续混合。 将所获得的混合物在135℃的温度下挤出、粉化、制成片剂。 实施例7 混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯和共聚维酮，均质化，加入洛匹那韦 和利托那韦并继续混合。 将所获得的混合物在120℃的温度下挤出、粉化、制成片剂。 实施例8 混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯和共聚维酮，均质化，加入洛匹那韦 和利托那韦并继续混合。 将所获得的混合物在120℃的温度下挤出、粉化、制成片剂。 实施例9 混合PEG 6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯和共聚维酮，均质化，加入洛匹那韦 和利托那韦并继续混合。 将所获得的混合物在125℃的温度下挤出、粉化、制成片剂。 实施例10 用SAXS分析挤出物(实施例1)和挤出物组分的材料结晶度。SAXSpace系统-低角度 X射线散射(SAXS)是一种用于研究材料的结晶度和朝向、分散的稳定性的非破坏性方法。 在高达5-10度的区域内挤出物没有特征明显的峰表明，在新制备的挤出物(图1) 中，以及在20℃/60HD下挤出物储存6个月后(图2)，APS处于无定形状态。 实施例11 与原始制剂相比，来自实施例5(图3A和B)、7(图3C和D)、8(图3E和F)和4(图3G和H) 的试验制剂的溶解动力学。俄罗斯莫斯科微努扣夫斯扣安置地微努扣夫斯扣公路1.5公里1号住房开发区1号楼CN201780057215.9埃林纳·瑟吉福纳·卡兹阿诺瓦;瑟吉·尔里维奇·诺盖;德米其·弗拉基米罗维奇·伊阿括夫里夫1.一种用于治疗HIV感染的药物组合物，其通过挤出获得并包含有效量的洛匹那韦和利托那韦、以及聚合物，其特征在于，作为所述聚合物，含有由PEG6000/乙烯基己内酰胺/乙酸乙烯酯组成的基质聚合物，所述基质聚合物的量为所述药物组合物重量的5-25％，并与共聚维酮一起使用，所述共聚维酮的量为所述药物组合物重量的45-65％。审中CN109789140A

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