新冠病毒防疫专利信息数据简介
2019新型冠状病毒（2019-nCoV），因2019年武汉病毒性肺炎病例而被发现，2020年1月12日被世界卫生组织命名。冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。
2020年1月21日，国家卫健委发布1号公告，将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施。如今距离病毒首次大规模爆发已有一年半之久，经过长达一年半时间的努力，中国政府已经在防疫方面积累了丰富的经验，但疫情未歇，全国各地乃至国际上多个国家仍在为抗击疫情而奋斗着。病毒被发现之初，中国迅速分离出新型冠状病毒并完成了全病毒基因组的核酸测序、研制出新型冠状病毒核酸检测试剂盒，测序速度受到世卫组织肯定。虽然目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法，但许多症状是可以处理的，因此需根据患者临床情况进行治疗，相关疫苗及治疗药物研制也正紧张进行着。
CnOpenData平台将涉及到新冠病毒防疫的相关专利信息数据加以汇总，为下一步疫情防控科研和治疗工作提供基础和支撑，具体内容涵盖新冠肺炎治疗用药、预防用药、检测和诊断试剂盒、医疗器械、防护产品、医用消毒、医疗废弃物处理、废水处理 等多个领域，以期有效分析研判冠状病毒、科学防控疫情传播、研发治疗和预防药物。
CnOpenData数据团队助力医学医药科研和防控，将新冠病毒防疫专利信息数据 开放给学者及公众使用（联系客服获取），愿疫情防控早日胜利！
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按申请日
- 中国防疫专利信息表：1992.07-2019.12
- 世界防疫专利信息表：1912.04-2019.08
按公告日
- 中国防疫专利信息表：1993.04-2020.01
- 世界防疫专利信息表：1913.06-2019.10
数据结构展示
字段展示
| 中国防疫专利信息表 | 中国防疫专利法律状态表 | 世界防疫专利信息表 |
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| 分类 | 公开号 | 分类 |
| 申请人 | 法律状态公告日 | 分类号 |
| 分类号 | 法律状态 | 代理人 |
| 代理人 | 法律状态信息 | PDF下载地址 |
| 国家/省市 | 详细信息 | 摘要 |
| 摘要 | 申请日 | |
| 申请日 | 国家/组织 | |
| 公开日 | 公开/公告日 | |
| 授权公告日 | 引用专利 | |
| 代理机构 | 主分类号 | |
| 引用专利 | 申请号 | |
| 主分类号 | 发明人 | |
| 权力信息 | 主权利要求 | |
| 说明书 | 公开/公告号 | |
| 范畴分类 | 申请人 | |
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| 授权公告号 |
样本数据
中国防疫专利信息表
| 分类 | 申请人 | 分类号 | 代理人 | 国家/省市 | 摘要 | 申请日 | 公开日 | 授权公告日 | 代理机构 | 引用专利 | 主分类号 | 权力信息 | 说明书 | 范畴分类 | 申请人地址 | 申请号 | 发明人 | 主权利要求 | 当前状态 | 公开号 | 授权公告号 |
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| 治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制 | 吉里德科学公司 | C07D309/10;C07H19/00 | 刘晓东 | US(美国) | 提供了用于通过施用式(I)的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法：其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。 | 20110722 | 20130417 | 20151125 | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 | CN101611046A,2009.12.23,全文.;WO2008141079A1,2008.11.20,全文.;WO2009132135A1,2009.10.29,权利要求18.;WO2010002877A2,2010.01.07,全文. | C07D309/10 | 1.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物 用于治疗副黏病毒科病毒感染，其中所述化合物由式II表示： 其中： R1是H； R2是ORa； R3是H或ORa； R5是H； R6是CN、(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基； 每个Ra是H； R7是H或 每个Y或Y1独立地是O； W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基； R8是NR11R12； R9是H；并且 每个R11或R12独立地是H； 其中R6中的每个(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基独立地任选地被一 个或多个卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所 述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S- 或-NRa-代替。 2.根据权利要求1所述用途，其中R3是ORa。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中R6是CN、甲基 或乙炔基。 4.根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中R7是H。 5.根据权利要求1所述的用途，其中所述式II的化合物选自由 以下组成的组： 6.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中，所述药物 还包括药学上可接受的载体或赋形剂。 7.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，所述药物还包括 选自由以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物：皮质类固醇、 抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱 能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它 药物；或其混合物。 8.根据权利要求7所述的用途，其中所述至少一种其它治疗剂是 利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、 MDT-637或BMS-433771或其混合物。 9.根据权利要求7所述的用途，其中所述至少一种其它治疗剂是 10.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中至少一种 治疗剂或其混合物通过吸入来施用。 11.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中至少一种 治疗剂或其混合物通过喷雾来施用。 12.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由副黏病毒亚科病毒引起。 13.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由呼吸道病毒属病毒引起。 14.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由1型或3型人副流感病毒引起。 15.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由肺病毒亚科病毒引起。 16.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中所述副黏 病毒科病毒感染由人呼吸道合胞病毒引起。 17.根据权利要求1-2或5中任一项所述的用途，其中副黏病毒 科聚合酶被抑制。 18.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为： 19.权利要求18的化合物，所述化合物为： 或其药学上可接受的盐。 20.权利要求18的化合物，所述化合物为： 21.权利要求18的化合物，所述化合物为： 或其药学上可接受的盐。 22.权利要求18的化合物，所述化合物为： 23.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求18-22中任一项所 述的化合物和药学上可接受的载体。 24.根据权利要求23所述的组合物，还包括治疗有效量的选自由 以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物：皮质类固醇、抗炎 信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、 黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物； 或其混合物。 25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述至少一种其它治疗 剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、 A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。 26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述至少一种其它治疗 剂是 | 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 发明领域 本发明通常涉及用于治疗副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染 的方法和化合物，特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感 病毒感染的方法和核苷。 发明背景 副黏病毒科家族的副黏病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的 阴性、单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科，即副黏病 毒亚科和肺病毒亚科。亚科副黏病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、 麻疹病毒和腮腺炎病毒。虽然，疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染， 但在2001年这些感染造成745,00人死亡，所以对于易感人群，将期 望另外的治疗。HPIV是较年轻的孩子中的下呼吸道感染的第二最普 遍的原因且总共造成约75%的义膜性喉炎(Croup)病例(http： //www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可 以在整个生命中造成重复感染，包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼 吸道疾病(例如，肺炎、支气管炎和细支气管炎)，后者在老年人中和 在免疫系统受损的患者中是尤其值得关注的(Sable,Infect.Dis.Clin. NorthAm.1995,9,987-1003)。目前，不能得到防止HPIV感染的疫苗。 因此，对抗副黏病毒亚科疗法存在需求。 亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的孩子 在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼 吸道感染的主要原因，且被感染的那些人中的0.5%至2%需要住院治 疗。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人 还具有发展严重的HRSV疾病的高风险(http： //www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。 单克隆抗体帕利珠单抗可用于处于高风险的婴儿，例如，早产儿或患 有心脏病或肺病的那些，但一般使用的成本常常令人不敢问津。利巴 韦林还已经用于治疗HRSV感染但具有有限的效力。因此，通常对抗 肺病毒亚科疗法和抗副黏病毒科疗法存在需求。 核碱吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并 1,2-f三嗪和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的核苷已经被公开 在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82；Nucleosides& Nucleotides(1996),15(1-3),793-807；TetrahedronLetters(1994),35(30), 5339-42；Heterocycles(1992),34(3),569-74；J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11985,3,621-30；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38；WO 2000056734；OrganicLetters(2001),3(6),839-842；J.Chem.Soc. PerkinTrans.11999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11), 2231-5中。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并1,2-f 三嗪核碱的核苷已经被Babu(WO2008/089105和WO2008/141079)和 Francom(WO2010/002877)公开。 Butler等人WO2009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性 的包含吡咯并1,2-f三嗪核碱的1’取代的核苷和前药。然而，没 有公开使用这些化合物治疗副黏病毒科感染的方法。 发明概述 提供了用于治疗由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。 提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物中的副黏病毒科感染的方 法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物： 式I 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2、R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、 S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔 基； 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、 (C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1 和W2各自独立地是式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、 NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、 -CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(= O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa代替-；且 其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷 基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。 在另一个实施方案中，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯的外消旋物、对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定 形形式、水合物或溶剂化物。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒亚科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的肺病毒 亚科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的呼吸道 合胞病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的药物组合物， 该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的药物组合物， 该药物组合物包含与至少一种另外的治疗剂组合的有效量的式I化合 物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合药物药 剂，该组合药物药剂包含： a)第一药物组合物，其包含式I的化合物；或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯；和 b)第二药物组合物，其包含对抗传染性的副黏病毒科病毒有活性 的至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，本申请提供了一种抑制副黏病毒科RNA 依赖性RNA聚合酶的方法，该方法包括使被副黏病毒科病毒感染的 细胞与有效量的式I的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/ 或酯接触。 在另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物和/或酯治疗由副黏病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在另一个方面，本发明还提供本文公开的可用于制备本发明的式 I化合物的方法和新颖中间体。 在其它方面，提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化、表征 和测试本发明的化合物的新颖方法。 示例性实施方案的详细描述 现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在伴随的描述、 结构和式中阐明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明，但应 理解，它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意图覆 盖可以被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。 在另一个实施方案中，提供了一种治疗有需要的哺乳动物中的副 黏病毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯，式I的化合物由式II表示： 式II 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2是ORa或卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、 -CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)N R11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在通过施用式II的化合物治疗副黏病毒科感染的方法的一个实施 方案中，式II的R1是H。在该实施方案的另一个方面，式II的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案 的另一个方面，式II的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施 方案的另一个方面，式II的R6是CN。在该实施方案的另一个方面， 式II的R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，式II的R5是H。在 该实施方案的另一个方面，式II的R2是ORa。在该实施方案的另一 个方面，式II的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式II的R2是F。在该实施方案的另一个方面，式II的R3是ORa。在该实施方 案的另一个方面，式II的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面，式II的R3是OH。在该实施方案的另一 个方面，式II的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式II 的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式II的R8是OR11。在 该实施方案的另一个方面，式II的R8是OH。在该实施方案的另一个 方面，式II的R9是H。在该实施方案的另一个方面，式II的R9是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式II的R9是NH2。在该实施 方案的另一个方面，式II的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式II的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式II的R7是 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中，副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒(Paramyxovirina virus)引起。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚 科病毒是呼吸道病毒属病毒(Respirovirusvirus)。在该实施方案的另 一个方面，副黏病毒亚科病毒是1型或3型副流感病毒。 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中，副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒(Pneumovirinaevirus) 引起。在该实施方案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病 毒。在该实施方案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病 毒。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药 学上可接受的盐或酯，式I的化合物由式III表示： 式III 其中： 每个R2是ORa或F； 每个R3是ORa； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11；且 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、 N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子 中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的一个 实施方案中，式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取 代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN。 在该实施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。在该实施方案的另 一个方面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，式III 的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是F。在该实 施方案的另一个方面，式III的R3是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。 在该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH。在该实施方案的另 一个方面，式III的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式 III的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III的R8是OR11。 在该实施方案的另一个方面，式III的R8是OH。在该实施方案的另 一个方面，式III的R9是H。在该实施方案的另一个方面，式III的 R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式III的R9是NH2。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基，且R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III的 R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，式 III的R6是CN。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。 在该实施方案的另一个方面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另 一个方面，式III的R2是OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实 施方案的另一个方面，式III的R2是OH。在该实施方案的另一个方 面，式III的R2是F。在该实施方案的另一个方面，式III的R3是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式 III的R3是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R9是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R9是NR11R12。在该实施方案的 另一个方面，式III的R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III 的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，式III的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基，R8是NH2， 且R9是H。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN。在该实 施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。在该实施方案的另一个方 面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是 OH、-OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式 III的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是F。在 该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒引起。在该实施 方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是副流感病毒、麻疹或腮腺炎 病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是呼吸道病毒 属病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是1型或3 型副流感病毒。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒引起。在该实施方 案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病毒。在该实施方案 的另一个方面，肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病毒。 在一个实施方案中，提供了式IV的化合物： 式IV 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、 -C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 式Ia 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在式IV的化合物的一个实施方案中，R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在 该实施方案的另一个方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面， R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、-OC(=O)R11或 -OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。在该实施方 案的另一个方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R8是 NH2。在该实施方案的另一个方面，R8是OR11。在该实施方案的另一 个方面，R8是OH。在该实施方案的另一个方面，R9是H。在该实施 方案的另一个方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中，R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基，且R8是NH2。在该实施方案的另一个方 面，R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面， R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是甲基。在该实施方案的 另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。 在该实施方案的另一个方面，R9是H。在该实施方案的另一个方面， R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方 案的另一个方面，R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中，R6是CN、甲基、乙烯基 或乙炔基，R8是NH2，且R9是H。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一 个方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、 -OC(=O)R11或-OC(=O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。 在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个 实施方案中，R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环， 其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 因此，作为实例且不作为限制，-NR11R12部分可以由以下杂环表示： 以及类 似物。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中每个R3、R4、R5、R6、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此，作为实例且不作为 限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12应表示部分例如-CH(NH2)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、 -(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2以及类似部分。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中R3、R4、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷基，其中每个所述(C1-C8) 烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。因此，作为实例且不作为限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12应表 示部分例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、 -(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2以及类似部分。 在另一个实施方案中，提供了治疗样品中的副黏病毒科感染的方 法，该方法包括施用有效量的选自由以下组成的组的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯： 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或酯，该式IV的化合物为 在另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐或酯，该式I的化合物为 定义 除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下 含义： 当在本文使用商品名称时，申请人意图独立地包括商品名称产品 以及商品名称产品的活性药物成分。 如本文使用的，“本发明的化合物”或“式I的化合物”意指式I的 化合物或其药学上可接受的盐。同样地，涉及可分离的中间体时，短 语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐。 “烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。 例如，烷基可以具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳 原子(即，C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基 的实例包括但不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙 基丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基丁 基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2- 甲基-2-丙基丁基、-C(CH3)3)、1-戊基戊基、 -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团，其中如上所定义的烷基经由 氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子 (即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)或1至6个 碳原子(即，C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于，甲氧 基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基 (-O-C(CH3)3或-OtBu)以及类似物。 “卤代烷基”是其中如上所定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素 原子代替的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即， C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1至6个 碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限 于，-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3以及类似物。 “烯基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp2双键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有 2至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-C8烯基) 或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于， 乙烯或乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、环戊烯基(-C5H7) 和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。 “炔基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp三键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有 2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-C8炔烃) 或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于， 乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)以及类似物。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和的、支链的或直链的 或环状的烃基。例如，亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个 碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基 (-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基 (-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似物。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如，亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于，1,2-乙烯 基(-CH=CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如，亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于，亚乙炔基 (-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指可以被认为是氨的衍生物，具有式-N(X)2的氮基 团，其中每个“X”独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或 未被取代的碳环基、取代的或未被取代的杂环基等。氮的杂化是近似 sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环 基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳 基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳 基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷 基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、 -N(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指其中至少一个如本文所定义的 取代烷基连接至氨基氮原子的如上所定义的烷基氨基。取代的烷基氨 基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O- 烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。 “芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍 生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳 原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，从苯(例如，苯 基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。 “芳基烷基”是指其中键合至碳原子（通常是末端或sp3碳原子） 的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不 限于，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、 2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子， 例如，烷基部分是1至6个碳原子，且芳基部分是6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指其中键合至碳原子（通常是末端或sp3碳原子， 还有sp2碳原子）的氢原子中的一个被芳基代替的无环烯基。芳基烯 基的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基烯 基的烯基部分可以包括，例如本文公开的烯基中的任一个。芳基烯基 可以包括8至20个碳原子，例如，烯基部分是2至6个碳原子，且芳 基部分是6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指其中键合至碳原子（通常是末端或sp3碳原子， 还有sp碳原子）的氢原子中的一个被芳基代替的无环炔基。芳基炔基 的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基炔基 的炔基部分可以包括，例如本文公开的炔基中的任一个。芳基炔基可 以包括8至20个碳原子，例如，炔基部分是2至6个碳原子，且芳基 部分是6至14个碳原子。 涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、 碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代 的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别 意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚 烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限 于，-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 =NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、 =N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb2、-S(=O)2-、- S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb2、-S(=O)Rb、-O P(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(OR b)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S) ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(=NRb)NRb2， 其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地是H、 烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基 和亚炔基还可以被类似地取代。除非另外表明，否则当术语“取代的” 与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用 时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。 如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化 学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物，即， 活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类 似物或潜在形式。 本领域技术人员将认识到，式I-IV的化合物的取代基和其它部分 应被选择为提供这样的化合物，其足够稳定以提供可以被配制成可接 受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的 式I-IV的化合物预期落在本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子例如O、N或 S代替的烷基。例如，如果连接至母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例 如，O、N或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如 果没有连接至母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N 或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或 S)代替，则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨 基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基巯基基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷 基可以具有，例如，1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳 原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。 如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中 描述的那些杂环：Paquette,LeoA.；PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，特别是第1、3、4、6、 7和9章；TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至现在)，特别是第 13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在 本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”， 其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、 N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳 族环(即，杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的包括 羰基的任何取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是： 杂环的实例包括作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并 呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、 喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因（氮杂环辛烷）基(azocinyl)、三 嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、 吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、 2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲 哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、 β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、 呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑 烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、 吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁 唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基： 作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5 或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、 3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的 2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或 异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4 位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7 或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5- 吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁 烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、 3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、 二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4 位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基 (1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指其中与碳原子（通常为末端或sp3碳原子）键 合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烷基(即，杂环基-亚烷基-部 分)。典型的杂环基烷基包括但不限于，杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1- 基以及类似物，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述 在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技 术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烷基的烷基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包 含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子，且杂环 基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例且不作为 限制，5-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1- 基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或 氮的杂环，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指其中与碳原子（通常为末端或sp3碳原子，还 有sp2碳原子）键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烯基(即， 杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意 杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中 的那些；杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技 术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烯基的烯基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包 含4-20个碳原子，例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子，且杂 环基部分为2-14个碳原子。 “杂环基炔基”是指其中与碳原子（通常为末端或sp3碳原子，还 有sp碳原子）键合的氢原子中的一个被代替的无环炔基(即，杂环基- 亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、 包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些， 且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员 还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的 炔基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20 个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子，且杂环基部 分为2-14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在 芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基 环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包 括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁 唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基等。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环 烯基，环烷二烯基等)或芳族环，其中具有3-7个碳原子的作为单环， 具有7-12个碳原子的作为双环，和具有高达约20个碳原子的作为多 环。单环碳环具有3-7个环原子，更典型的是5或6个环原子。双环 碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5,6或6,6系 统；或9或10个环原子，排列为双环5,6或6,6系统或螺-稠合环。 单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯 基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己 -2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、 四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所 述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实 例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基 甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(其可以与碳 原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基 的碳原子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基提供化学上 稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷 基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、- 亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意 亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子已经被如本 文所定义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶 基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌 呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻 吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑 基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉 基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶 基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚 基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃 基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩 基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑 基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑 基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选 地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分 的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代 替。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地被代替的”(例如， 所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替)意指 (C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2个或更多个指定 的基团(例如，-O-、-S-或-NRa-)代替。 涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非 末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个 碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为 限制，在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或亚烷基部分 -CH2(C)H2(C)H2CH2-中，C*原子将被视为非末端碳原子。 某些Y和Y1供选方案是氮氧化物，例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。 这些氮氧化物，如这里所示的，连接碳原子，还可以分别由电荷分离 基团例如或表示，且就描述本发明目的而言，意在 与前述表示等效。 “连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化 学部分。连接物包括烷氧基(例如，聚亚乙基氧基，PEG，聚亚甲基氧 基)和烷氨基(例如，聚亚乙基氨基，JeffamineTM)的重复单位；和二酸 酯和酰胺(包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的” 或“磷-连接的”是指，如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以 形成2个部分之间的键，则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。 例如，氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合，而不是通过氨基酸 的氧或碳原子。 在式I-IV化合物的一些实施方案中，W1或W2中的一个或多个独 立地是氮-连接的天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的 实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸，精氨 酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所 描述的那些中的任一种，特别地是其中R是任选地取代的(C1-C8)烷基 的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于，腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、 N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、 N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰 基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、 N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、 5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶（包括6-氮杂胞嘧啶）、2-巯基嘧啶和/或 4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶（包括5-氟尿嘧啶）、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、 C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5- 碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝 基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞 嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嘧 啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次 黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通过 碱基的氮原子连接至核糖或其类似物。碱基上的官能氧和氮基团可以 根据需要或期望而被保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的， 且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙 酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明，否则式I-IV化合物的碳原子意在具有化合价4。 在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成化合价4的化学 结构表示中，提供化合价4所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例 如，具有与 相同的意思。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化 合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用 作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是 本领域熟知的。参见：“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”， TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons、Inc.，NewYork，1991。保 护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的功效， 例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能 团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极 性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学 上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。 受保护的化合物也可以表现出改变的，且在有些情况下优化的体 外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或扣留的抗性。在该作 用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一 个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母 体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收，前药可 以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下) 或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护 后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更 希望产物是药理学上无害的。 “前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、 酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制性化合物分离出的不 稳定的官能团(Bundgaard，Hans，TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”， P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.HarwoodAcademic Publishers，113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活 机制的酶包括，但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱 酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲 脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。 前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯 -CH2OC(=O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(=O)OR30，其中R30是 C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰 氧基烷基酯用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯，参见 Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324；和美国专利No.4816570、 4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中，前药部分 是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜， 和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基 氧基烷基酯(碳酸酯)，它也可以作为本发明组合的化合物中的前药部 分增强口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧基 甲氧基(POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3。一种示例性的碳酸酰氧基甲酯前 药部分是碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感， 例如，但不限于，包含碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)或POM基团的那些。 或者，前药部分可以对酶促可能切割敏感，例如乳酸酯或膦酰胺酯 (phosphonamidate)-酯基团。 据报道，含磷基团的芳基酯，尤其是苯基酯会增强口服生物利用 度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。也已经描述了含有在 磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence， (1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯会产生母体膦酸。 在有些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、 氧化酶等酶的作用，具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可 以产生酚类化合物，其又经历在苄基的C-O键处的切割，产生磷酸和 醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在：Mitchell等人(1992)J. Chem.Soc.PerkinTrans.I2345；Brook等人WO91/19721。已经描述 了其它苄基前药，其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团 (Glazier等人WO91/19721)。据报道，含硫的前药可以用于膦酸酯药 物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基，其中巯基要么被酰 基酯化，要么与另一个巯基组合，形成二硫键。去酯化或二硫键的还 原，产生游离的含巯中间体，其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等 人(1993)AntiviralRes.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem. 39：4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人， 美国专利No.6312662)。 应当指出，本发明包括，在式I-IV范围内的化合物和其药学上可 接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异 构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所 有混合物都在本发明的范围内。 式I-IV化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型 物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以 不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差 异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或 溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于 晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异 构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III 化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 式I-IV化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存 在。本文使用的无定形固体是这样的固体，其中所述固体中的原子的 位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。 可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明 包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。 包含选择的取代基的式I-IV化合物具有递归度。在该上下文中， “递归取代基”是指，取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取 代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合 物。例如，Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以 是W4，且W4可以是R或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普 通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合 理限制。这些性质包括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子 量、溶解度或logP，应用性质例如针对预期目标的活性，和实践性质 例如易于合成。 作为实例且不作为限制，W3和Ry在某些实施方案中是递归取代 基。典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出现20、 19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1或0次。更典型地，在给定的实施方案中，每个递归取代基可以 独立地出现12或更少次。甚至更典型地，在给定的实施方案中，每个 递归取代基可以独立地出现3或更少次。例如，在给定的实施方案中， W3将出现0-8次，Ry将出现0-6次。甚至更典型地，在给定的实施方 案中，W3将出现0-6次，且Ry将出现0-4次。 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员 理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中 的存在程度，如上所述确定总数。 与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示 的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 如本文使用的术语“治疗(treating)”，除非另外表明，否则意指逆 转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多 个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述 病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗 行为，如“治疗”在上文刚定义的。 如本文使用的术语“治疗有效量”是在本文描述的组合物中存在 的、当这样的组合物通过所选择的施用途径被施用时在气道和肺的分 泌物和组织中或可选择地在待治疗的受试者的血流中提供所需的药物 水平以产生预期的生理响应或所需的生物效用所需要的式I-IV化合 物的量。精确量将取决于许多因素，例如特定的式I-IV化合物、组合 物的具体活性、采用的递送装置、组合物的物理特征、其预期用途以 及患者因素例如疾病状态的严重性、患者合作等，且可以容易地由本 领域技术人员基于本文提供的信息来确定。 术语“生理盐水”意指包含0.9%(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”意指包含大于0.9%(w/v)NaCl的水溶液。例如， 3%高渗盐水将包含3%(w/v)NaCl。 式I-IV的化合物可以包括作为R7的磷酸酯基团，其可以是前药 部分其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、 N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3- -；或W1或W2中的一个与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中 的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是下式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、 -C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、 -SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR或 -N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3； 或当合在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个Rx独立地是Ry、保护基或下式： 其中： M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳基 烷基、取代的芳基烷基或保护基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代。 W5碳环和W5杂环可以独立地被0至3个Ry基团取代。W5可以 是包括单环或双环的碳环或杂环的饱和环、不饱和环或芳环。W5可以 具有3至10个环原子，例如3至7个环原子。W5环当包含3个环原 子时是饱和的，当包含4个环原子时是饱和的或单不饱和的，当包含 5个环原子时是饱和的或单不饱和或双不饱和的，且当包含6个环原 子时是饱和的、单不饱和或双不饱和的或芳族的。 W5杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自N、O、 P和S的1至3个杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳 原子和选自N、O、P和S的1至3个杂原子)的双环。W5杂环单环可 以具有3至6个环原子(2至5个碳原子和选自N、O和S的1至2个 杂 | 18D; | 美国加利福尼亚 | CN201180035776.1 | R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·A·西奥多 | 1.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗副黏病毒科病毒感染，其中所述化合物由式II表示：其中：R1是H；R2是ORa；R3是H或ORa；R5是H；R6是CN、(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基；每个Ra是H；R7是H或每个Y或Y1独立地是O；W1和W2各自独立地是式Ia的基团：其中：每个Y2独立地是键、O或NR；M2是0、1或2；每个Rx独立地是Ry或下式：其中：每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R；每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；R8是NR11R12；R9是H；并且每个R11或R12独立地是H；其中R6中的每个(C1-C8)烷基、或(C2-C8)炔基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 | 有效 | CN103052631A | CN103052631B |
| 治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制 | 吉利德科学公司 | A61K31/53;A61K31/675;A61P31/14;A61P31/16;C07D487/04;C07F9/6561 | 陈文平 | US(美国) | 提供了用于通过施用式(I)的核苷、其核苷磷酸盐或酯和前药来治疗副黏病毒科病毒感染的方法：其中核苷糖的1’位被取代。所提供的化合物、组合物和方法特别地可用于治疗人副流感病毒和人呼吸道合胞病毒感染。 | 20110722 | 20160224 | 20180713 | 北京市金杜律师事务所 | WO2009132135A1,2009.11.29,说明书第20页，第21页第26-27行,第33-35页，.;WO2010002877A2,2010.01.07,全文.;WO2008141079A1,2008.11.20,全文. | A61K31/53 | 1.化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备药物中的用途，所述 药物用于治疗副黏病毒科感染，其中所述化合物由式II表示： 其中： R1是H或卤素； R2是卤素； R3是H或ORa； R5是H； R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基； 每个Ra是H； R7是H或 每个Y或Y1是O； W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基； R8是NR11R12； R9是H；并且 每个R11或R12是H。 2.根据权利要求1所述用途，其中所述化合物由式III或其药学 上可接受的盐或酯表示： 式III 其中： R2是F；并且 R3是ORa。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的用途，其中R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。 4.根据权利要求1所述的用途，其中R3是OH。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中R7是H。 6.根据权利要求1-2所述的用途，其中所述化合物选自由以下组 成的组： 或前述化合物的药学上可接受的盐或酯。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中，所述药物还包 括药学上可接受的载体或赋形剂。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中，所述药物还包 括选自由以下组成的组的至少一种其它治疗剂或其组合物：皮质类固 醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗 胆碱能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的 其它药物；或其混合物。 9.根据权利要求8所述的用途，其中所述至少一种其它治疗剂是 利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。 10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中至少一种治疗 剂或其混合物通过吸入来施用。 11.根据权利要求10所述的用途，其中至少一种治疗剂或其混合 物通过喷雾来施用。 12.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述副黏病毒 科感染由副黏病毒亚科病毒引起。 13.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述副黏病毒 科感染由呼吸道病毒属病毒引起。 14.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述副黏病毒 科感染由1型或3型人副流感病毒引起。 15.根据权利要求1-11中任一项所述的用途，其中所述副黏病毒 科感染由肺病毒亚科病毒引起。 16.根据权利要求1-11或15中任一项所述的用途，其中所述副 黏病毒科感染由人呼吸道合胞病毒引起。 17.根据权利要求1-16中任一项所述的用途，其中副黏病毒科聚 合酶被抑制。 18.化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物由式IV表示： 其中： R1是H； R3是H或ORa； R5是H； R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基； Ra是H； R7是H、或 每个Y或Y1是O； W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR、或-SC(＝Y1)R； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基； R8是NR11R12； R9是H；和 每个R11或R12是H。 19.根据权利要求18所述的化合物，其中R7是H，且R3是ORa。 20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。 21.根据权利要求18所述的化合物，所述化合物为： 或其药学上可接受的盐或酯。 22.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求18-21中任一项所 述的化合物和药学上可接受的载体。 23.根据权利要求22所述的组合物，还包括选自由以下组成的组 的至少一种其它治疗剂或其组合物：皮质类固醇、抗炎信号转导调节 剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张药、抗胆碱能药、黏液溶解药、 高渗盐水和用于治疗副黏病毒科病毒感染的其它药物；或其混合物。 24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述至少一种其它治疗 剂是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771或其混合物。 | 用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物 本申请是申请日为2011年7月2日、申请号为201180035776.1、 发明名称为“用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物”的发明 专利申请的分案申请。 发明领域 本发明通常涉及用于治疗副黏病毒科(Paramyxoviridae)病毒感染 的方法和化合物，特别地涉及用于治疗呼吸道合胞病毒感染和副流感 病毒感染的方法和核苷。 发明背景 副黏病毒科家族的副黏病毒属是造成许多流行性人和动物疾病的 阴性、单链RNA病毒。这些病毒包括至少两个主要亚科，即副黏病 毒亚科和肺病毒亚科。亚科副黏病毒亚科包括人副流感病毒(HPIV)、 麻疹病毒和腮腺炎病毒。虽然，疫苗可用于防止麻疹和腮腺炎感染， 但在2001年这些感染造成745,00人死亡，所以对于易感人群，将期 望另外的治疗。HPIV是较年轻的孩子中的下呼吸道感染的第二最普 遍的原因且总共造成约75％的义膜性喉炎(Croup)病例(http： //www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/respiratory/hpivfeat.htm)。HPIV可 以在整个生命中造成重复感染，包括上呼吸道疾病和甚至严重的下呼 吸道疾病(例如，肺炎、支气管炎和细支气管炎)，后者在老年人中和 在免疫系统受损的患者中是尤其值得关注的(Sable,Infect.Dis.Clin. NorthAm.1995,9,987-1003)。目前，不能得到防止HPIV感染的疫苗。 因此，对抗副黏病毒亚科疗法存在需求。 亚科肺病毒亚科包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的孩子 在他们第二岁时将患上HRSV感染。HRSV是婴儿期和童年期中下呼 吸道感染的主要原因，且被感染的那些人中的0.5％至2％需要住院治 疗。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成年人或被免疫抑制的那些人 还具有发展严重的HRSV疾病的高风险(http： //www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前不能得到防止HRSV感染的疫苗。 单克隆抗体帕利珠单抗可用于处于高风险的婴儿，例如，早产儿或患 有心脏病或肺病的那些，但一般使用的成本常常令人不敢问津。利巴 韦林还已经用于治疗HRSV感染但具有有限的效力。因此，通常对抗 肺病毒亚科疗法和抗副黏病毒科疗法存在需求。 核碱吡咯并1,2-f三嗪、咪唑并1,5-f三嗪、咪唑并 1,2-f三嗪和1,2,4三唑并4,3-f三嗪的核苷已经被公开 在CarbohydrateResearch2001,331(1),77-82；Nucleosides& Nucleotides(1996),15(1-3),793-807；TetrahedronLetters(1994),35(30), 5339-42；Heterocycles(1992),34(3),569-74；J.Chem.Soc.PerkinTrans. 11985,3,621-30；J.Chem.Soc.PerkinTrans.11984,2,229-38；WO 2000056734；OrganicLetters(2001),3(6),839-842；J.Chem.Soc. PerkinTrans.11999,20,2929-2936；和J.Med.Chem.1986,29(11), 2231-5中。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并1,2-f 三嗪核碱的核苷已经被Babu(WO2008/089105和WO2008/141079)和 Francom(WO2010/002877)公开。 Butler等人WO2009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性 的包含吡咯并1,2-f三嗪核碱的1’取代的核苷和前药。然而，没 有公开使用这些化合物治疗副黏病毒科感染的方法。 发明概述 提供了用于治疗由副黏病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合 物。 提供了一种用于治疗有需要的哺乳动物中的副黏病毒科感染的方 法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2、R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、 S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔 基； 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、 (C2-C8)取代的炔基或芳基(C1-C8)烷基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9或R10独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、 NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、 -CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝ O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa代替-；且 其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷 基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。 在另一个实施方案中，该方法包括向需要其的哺乳动物施用治疗 有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯的外消旋物、对映 异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定 形形式、水合物或溶剂化物。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒亚科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的副流感 病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的肺病毒 亚科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I的 化合物或其药学上可接受的盐或酯治疗有需要的哺乳动物中的呼吸道 合胞病毒感染。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的药物组合物， 该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的药物组合物， 该药物组合物包含与至少一种另外的治疗剂组合的有效量的式I化合 物或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合药物药 剂，该组合药物药剂包含： a)第一药物组合物，其包含式I的化合物；或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯；和 b)第二药物组合物，其包含对抗传染性的副黏病毒科病毒有活性 的至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，本申请提供了一种抑制副黏病毒科RNA 依赖性RNA聚合酶的方法，该方法包括使被副黏病毒科病毒感染的 细胞与有效量的式I的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/ 或酯接触。 在另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物和/或酯治疗由副黏病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 在另一个方面，本发明还提供本文公开的可用于制备本发明的式 I化合物的方法和新颖中间体。 在其它方面，提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化、表征 和测试本发明的化合物的新颖方法。 示例性实施方案的详细描述 现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在伴随的描述、 结构和式中阐明。尽管将结合所列举的实施方案来描述本发明，但应 理解，它们不意图将本发明限于那些实施方案。相反，本发明意图覆 盖可以被包括在本发明的范围内的所有替代方案、修改和等效物。 在另一个实施方案中，提供了一种治疗有需要的哺乳动物中的副 黏病毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯，式I的化合物由式II表示： 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R2是ORa或卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； 或邻近碳原子上的任何两个R2、R3或R5当合在一起时是 -O(CO)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起时形成双键； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、 -CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)N R11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在通过施用式II的化合物治疗副黏病毒科感染的方法的一个实施 方案中，式II的R1是H。在该实施方案的另一个方面，式II的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、 (C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案 的另一个方面，式II的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施 方案的另一个方面，式II的R6是CN。在该实施方案的另一个方面， 式II的R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，式II的R5是H。在 该实施方案的另一个方面，式II的R2是ORa。在该实施方案的另一 个方面，式II的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式II的R2是F。在该实施方案的另一个方面，式II的R3是ORa。在该实施方 案的另一个方面，式II的R3是OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。 在该实施方案的另一个方面，式II的R3是OH。在该实施方案的另一 个方面，式II的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式II 的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式II的R8是OR11。在 该实施方案的另一个方面，式II的R8是OH。在该实施方案的另一个 方面，式II的R9是H。在该实施方案的另一个方面，式II的R9是 NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式II的R9是NH2。在该实施 方案的另一个方面，式II的R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式II的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式II的R7是 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中，副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒(Paramyxovirina virus)引起。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是副流感 病毒、麻疹或腮腺炎病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚 科病毒是呼吸道病毒属病毒(Respirovirusvirus)。在该实施方案的另 一个方面，副黏病毒亚科病毒是1型或3型副流感病毒。 在包括施用式II的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一个 实施方案中，副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒(Pneumovirinaevirus) 引起。在该实施方案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病 毒。在该实施方案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病 毒。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药 学上可接受的盐或酯，式I的化合物由式III表示： 其中： 每个R2是ORa或F； 每个R3是ORa； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；且 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、羟基、CN、 N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的非末端碳原子 中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的一个 实施方案中，式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取 代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN、甲基、 乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN。 在该实施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。在该实施方案的另 一个方面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，式III 的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是F。在该实 施方案的另一个方面，式III的R3是OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。 在该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH。在该实施方案的另 一个方面，式III的R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式 III的R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III的R8是OR11。 在该实施方案的另一个方面，式III的R8是OH。在该实施方案的另 一个方面，式III的R9是H。在该实施方案的另一个方面，式III的 R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，式III的R9是NH2。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，式III的R6是N3、CN、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8) 取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8) 取代的炔基，且R8是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III的 R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，式 III的R6是CN。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。 在该实施方案的另一个方面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另 一个方面，式III的R2是OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实 施方案的另一个方面，式III的R2是OH。在该实施方案的另一个方 面，式III的R2是F。在该实施方案的另一个方面，式III的R3是 OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式 III的R3是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R9是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R9是NR11R12。在该实施方案的 另一个方面，式III的R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，式III 的R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，式III的R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基，R8是NH2， 且R9是H。在该实施方案的另一个方面，式III的R6是CN。在该实 施方案的另一个方面，式III的R6是甲基。在该实施方案的另一个方 面，式III的R2是ORa。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是 OH、-OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式 III的R2是OH。在该实施方案的另一个方面，式III的R2是F。在 该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH、-OC(＝O)R11或 -OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，式III的R3是OH。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，式III的R7是H。在 该实施方案的另一个方面，式III的R7是 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，副黏病毒科感染由副黏病毒亚科病毒引起。在该实施 方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是副流感病毒、麻疹或腮腺炎 病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是呼吸道病毒 属病毒。在该实施方案的另一个方面，副黏病毒亚科病毒是1型或3 型副流感病毒。 在包括施用式III的化合物的治疗副黏病毒科感染的方法的另一 个实施方案中，副黏病毒科感染由肺病毒亚科病毒引起。在该实施方 案的另一个方面，肺病毒亚科病毒是呼吸道合胞病毒。在该实施方案 的另一个方面，肺病毒亚科病毒是人呼吸道合胞病毒。 在一个实施方案中，提供了式IV的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R1是H或卤素； 每个R3或R5独立地是H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、 卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基； R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、 (C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或 (C2-C8)取代的炔基； 每个n独立地是0、1或2； 每个Ra独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、 -C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、 -S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、 -S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12或 每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR) 或N-NR2； W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2中的一个 与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Rx独立地是Ry或下式： 其中： 每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或当合 在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个R独立地是H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环基、C2-C20取代的杂环基、芳 基烷基或取代的芳基烷基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代； 每个R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、 NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8) 烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的 芳基、任选地取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、 芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 每个R9独立地是H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、 N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、 -CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11； 每个R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8) 炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R11和 R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任 何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；且 其中每个R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤代、 羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中每个所述(C1-C8)烷基的 非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在式IV的化合物的一个实施方案中，R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在 该实施方案的另一个方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面， R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、-OC(＝O)R11或 -OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。在该实施方 案的另一个方面，R8是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R8是 NH2。在该实施方案的另一个方面，R8是OR11。在该实施方案的另一 个方面，R8是OH。在该实施方案的另一个方面，R9是H。在该实施 方案的另一个方面，R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中，R6是N3、CN、卤素、(C1-C8) 烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8) 炔基或(C2-C8)取代的炔基，且R8是NH2。在该实施方案的另一个方 面，R6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一个方面， R6是CN。在该实施方案的另一个方面，R6是甲基。在该实施方案的 另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、 -OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。 在该实施方案的另一个方面，R9是H。在该实施方案的另一个方面， R9是NR11R12。在该实施方案的另一个方面，R9是NH2。在该实施方 案的另一个方面，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在式IV的化合物的另一个实施方案中，R6是CN、甲基、乙烯基 或乙炔基，R8是NH2，且R9是H。在该实施方案的另一个方面，R1是H。在该实施方案的另一个方面，R6是CN。在该实施方案的另一 个方面，R6是甲基。在该实施方案的另一个方面，R3是OH、 -OC(＝O)R11或-OC(＝O)OR11。在该实施方案的另一个方面，R3是OH。 在该实施方案的另一个方面，R7是H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11或 在该实施方案的另一个方面，R7是H。在该实施方 案的另一个方面，R7是 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中R11或R12独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、 (C4-C8)碳环基烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、 -C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。在另一个 实施方案中，R11和R12与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环， 其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 因此，作为实例且不作为限制，-NR11R12部分可以由以下杂环表示： 以及类 似物。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中每个R3、R4、R5、R6、R11或R12独立地是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中所述(C1-C8)烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地任选地被一个或多个卤 代、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此，作为实例且不作为 限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12应表示部分例如-CH(NH2)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、 -(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2以及类似部分。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的哺乳动物中的副黏病 毒科感染的方法，该方法包括施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其 中R3、R4、R5、R6、R11或R12是(C1-C8)烷基，其中每个所述(C1-C8) 烷基的非末端碳原子中的一个或多个可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代 替。因此，作为实例且不作为限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12应表 示部分例如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、 -(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2以及类似部分。 在另一个实施方案中，提供了治疗样品中的副黏病毒科感染的方 法，该方法包括施用有效量的选自由以下组成的组的式I的化合物或 其药学上可接受的盐或酯： 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物或其药学上可接受的 盐或酯，该式IV的化合物为 在另一个实施方案中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的 盐或酯，该式I的化合物为 定义 除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下 含义： 当在本文使用商品名称时，申请人意图独立地包括商品名称产品 以及商品名称产品的活性药物成分。 如本文使用的，“本发明的化合物”或“式I的化合物”意指式I的 化合物或其药学上可接受的盐。同样地，涉及可分离的中间体时，短 语“式(编号)的化合物”意指该式的化合物和其药学上可接受的盐。 “烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。 例如，烷基可以具有1至20个碳原子(即，C1-C20烷基)、1至8个碳 原子(即，C1-C8烷基)或1至6个碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的烷基 的实例包括但不限于，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙 基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、 1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁 基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2- 甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、 -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2- 己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基 (-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”意指具有式-O-烷基的基团，其中如上所定义的烷基经由 氧原子连接至母体分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子 (即，C1-C20烷氧基)、1至12个碳原子(即，C1-C12烷氧基)或1至6个 碳原子(即，C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于，甲氧 基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、叔丁氧基 (-O-C(CH3)3或-OtBu)以及类似物。 “卤代烷基”是其中如上所定义的烷基的一个或多个氢原子被卤素 原子代替的烷基。卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即， C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即，C1-C12卤代烷基)或1至6个 碳原子(即，C1-C6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限 于，-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3以及类似物。 “烯基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp2双键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有 2至20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-C8烯基) 或2至6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于， 乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7) 和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。 “炔基”是包含具有至少一个不饱和部位，即，碳-碳sp三键的正 碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有 2至20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-C8炔烃) 或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于， 乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)以及类似物。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的饱和的、支链的或直链的 或环状的烃基。例如，亚烷基可以具有1至20个碳原子、1至10个 碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于，亚甲基 (-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基 (-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、 1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)以及类似物。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子衍生的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如，亚烯基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于，1,2-乙烯 基(-CH＝CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同的或两个不同的碳原子 除去两个氢原子得到的两个单价基团中心的不饱和的、支链的或直链 的或环状的烃基。例如，亚炔基可以具有1至20个碳原子、1至10 个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于，亚乙炔基 (-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指可以被认为是氨的衍生物，具有式-N(X)2的氮基 团，其中每个“X”独立地是H、取代的或未被取代的烷基、取代的或 未被取代的碳环基、取代的或未被取代的杂环基等。氮的杂化是近似 sp3。氨基的非限制性类型包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳环 基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳 基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳 基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷 基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、 -N(苄基)2等。取代的烷基氨基通常是指其中至少一个如本文所定义的 取代烷基连接至氨基氮原子的如上所定义的烷基氨基。取代的烷基氨 基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O- 烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基)2等。 “芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍 生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳 原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，从苯(例如，苯 基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。 “芳基烷基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子) 的氢原子中的一个被芳基代替的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不 限于，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、 2-萘并苯基乙-1-基以及类似物。芳基烷基可以包括7至20个碳原子， 例如，烷基部分是1至6个碳原子，且芳基部分是6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子， 还有sp2碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环烯基。芳基烯 基的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基烯 基的烯基部分可以包括，例如本文公开的烯基中的任一个。芳基烯基 可以包括8至20个碳原子，例如，烯基部分是2至6个碳原子，且芳 基部分是6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指其中键合至碳原子(通常是末端或sp3碳原子， 还有sp碳原子)的氢原子中的一个被芳基代替的无环炔基。芳基炔基 的芳基部分可以包括，例如本文公开的芳基中的任一个，且芳基炔基 的炔基部分可以包括，例如本文公开的炔基中的任一个。芳基炔基可 以包括8至20个碳原子，例如，炔基部分是2至6个碳原子，且芳基 部分是6至14个碳原子。 涉及烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、 碳环基等的术语“取代的”例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代 的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂环基”和“取代的碳环基”分别 意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的烷基、亚 烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限 于，-X、-Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、 ＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、 ＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、- S(＝O)2OH、-S(＝O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、-O P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(OR b)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S) ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(＝NRb)NRb2， 其中每个X独立地是卤素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地是H、 烷基、芳基、芳基烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷基、亚烯基 和亚炔基还可以被类似地取代。除非另外表明，否则当术语“取代的” 与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用 时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。 如本文使用的术语“前药”是指当被施用至生物体系时由于自发化 学反应、酶催化的化学反应、光解和/或代谢化学反应而产生药物，即， 活性成分的任何化合物。前药因此是治疗活性化合物的共价改性的类 似物或潜在形式。 本领域技术人员将认识到，式I-IV的化合物的取代基和其它部分 应被选择为提供这样的化合物，其足够稳定以提供可以被配制成可接 受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的 式I-IV的化合物预期落在本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子例如O、N或 S代替的烷基。例如，如果连接至母体分子的烷基的碳原子被杂原子(例 如，O、N或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH3等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如 果没有连接至母体分子的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N 或S)代替，则所得到的杂烷基分别是烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如、-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或 S)代替，则所得到的杂烷基分别是羟基烷基(例如，-CH2CH2-OH)、氨 基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基巯基基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷 基可以具有，例如，1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳 原子。C1-C6杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。 如本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实例且不限于在以下中 描述的那些杂环：Paquette,LeoA.；PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry(W.A.Benjamin,NewYork,1968)，特别是第1、3、4、6、 7和9章；TheChemistryofHeterocyclicCompounds,ASeriesofMonographs”(JohnWiley&Sons,NewYork,1950至现在)，特别是第 13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在 本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”， 其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如O、 N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳 族环(即，杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的包括 羰基的任何取代基取代的杂环。羰基取代的杂环基的非限制性实例是： 杂环的实例包括作为实例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、 四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并 呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、 喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、 2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、 十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基(azocinyl)、三 嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、 吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、酚黄素基(phenoxathinyl)、 2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲 哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、 β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、 呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑 烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、 吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁 唑啉基、靛红酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基： 作为实例且不作为限制，碳键合的杂环键合在吡啶的2、3、4、5 或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、 3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的 2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或 异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4 位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7 或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶 基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、 2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5- 吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为实例且不作为限制，氮键合的杂环键合在氮丙啶、氮杂环丁 烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、 3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、 二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4 位和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基 (1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烷基(即，杂环基-亚烷基-部 分)。典型的杂环基烷基包括但不限于，杂环基-CH2-、2-(杂环基)乙-1- 基以及类似物，其中“杂环基”部分包括上述任意的杂环基、包括描述 在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些。本领域技 术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烷基的烷基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烷基包 含3-20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分为1-6个碳原子，且杂环 基部分为2-14个碳原子。杂环基烷基的实例包括，作为实例且不作为 限制，5-元含硫、氧和/或氮的杂环，诸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1- 基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等、6-元含硫、氧和/或 氮的杂环，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 哒嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，还 有sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替的无环烯基(即， 杂环基-亚烯基-部分)。杂环基烯基的杂环基部分包括本文所述的任意 杂环基、包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中 的那些；杂环基烯基的烯基部分包括本文公开的任意烯基。本领域技 术人员还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基 烯基的烯基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基烯基包 含4-20个碳原子，例如杂环基烯基的烯基部分为2-6个碳原子，且杂 环基部分为2-14个碳原子。 “杂环基炔基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，还 有sp碳原子)键合的氢原子中的一个被代替的无环炔基(即，杂环基- 亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分包括本文所述的任意杂环基、 包括描述在PrinciplesofModernHeterocyclicChemistry中的那些， 且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任意炔基。本领域技术人员 还可以理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键与杂环基炔基的 炔基部分连接，条件是所得基团为化学稳定的。杂环基炔基包含4-20 个碳原子，例如杂环基炔基的炔基部分为2-6个碳原子，且杂环基部 分为2-14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在 芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基 环的非限制性实例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包 括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁 唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基等。 “碳环”或“碳环基”是指饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环 烯基，环烷二烯基等)或芳族环，其中具有3-7个碳原子的作为单环， 具有7-12个碳原子的作为双环，和具有高达约20个碳原子的作为多 环。单环碳环具有3-7个环原子，更典型的是5或6个环原子。双环 碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5,6或6,6系 统；或9或10个环原子，排列为双环5,6或6,6系统或螺-稠合环。 单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯 基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己 -2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、 四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指其中与碳原子键合的氢原子中的一个被本文所 述的碳环基代替的无环烷基。碳环基烷基的典型的、但非限制性的实 例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基 甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文定义的杂烷基，其中氢原子(其可以与碳 原子或杂原子连接)已经被如本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基 的碳原子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基提供化学上 稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷 基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、- 亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意 亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任意取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子已经被如本 文所定义的杂芳基代替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶 基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌 呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻 吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑 基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉 基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶 基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚 基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃 基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩 基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑 基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑 基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地取代的”(例如任选 地取代的芳基)是指这样的部分，其中所有取代基是氢，或其中该部分 的一个或多个氢可以被取代基(例如在“取代的”定义下列出的那些)代 替。 涉及式I-III化合物的具体部分的术语“任选地被代替的”(例如， 所述(C1-C8)烷基的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替)意指 (C1-C8)烷基的亚甲基中的一个或多个可以被0、1、2个或更多个指定 的基团(例如，-O-、-S-或-NRa-)代替。 涉及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非 末端碳原子”是指所述部分的这样的碳原子，其插入所述部分的第一个 碳原子和所述部分的最后一个碳原子之间。因此，作为实例且不作为 限制，在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或亚烷基部分 -CH2(C)H2(C)H2CH2-中，C*原子将被视为非末端碳原子。 某些Y和Y1供选方案是氮氧化物，例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。 这些氮氧化物，如这里所示的，连接碳原子，还可以分别由电荷分离 基团例如或表示，且就描述本发明目的而言，意在 与前述表示等效。 “连接物(linker)”或“连接基(link)”是指包含共价键或原子链的化 学部分。连接物包括烷氧基(例如，聚亚乙基氧基，PEG，聚亚甲基氧 基)和烷氨基(例如，聚亚乙基氨基，JeffamineTM)的重复单位；和二酸 酯和酰胺(包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二羟乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 术语例如“氧-连接的”、“氮-连接的”、“碳-连接的”、“硫-连接的” 或“磷-连接的”是指，如果通过使用一个部分中的超过一类的原子可以 形成2个部分之间的键，则在所述部分之间形成的键通过指定的原子。 例如，氮-连接的氨基酸通过氨基酸的氮原子键合，而不是通过氨基酸 的氧或碳原子。 在式I-IV化合物的一些实施方案中，W1或W2中的一个或多个独 立地是氮-连接的天然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的 实例包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、 色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、 谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸，精氨 酸、组氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所 描述的那些中的任一种，特别地是其中R是任选地取代的(C1-C8)烷基 的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱基包括但不限于，腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、 N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、 N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰 基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、 N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、 5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-巯基嘧啶和/或 4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔基嘧啶、 C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5- 碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝 基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞 嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并嘧 啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于，鸟嘌呤、腺嘌呤、次 黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通过 碱基的氮原子连接至核糖或其类似物。碱基上的官能氧和氮基团可以 根据需要或期望而被保护。合适的保护基是本领域技术人员熟知的， 且包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基例如乙酰基和丙 酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明，否则式I-IV化合物的碳原子意在具有化合价4。 在某些其中碳原子不具有足够数目的结合变量来生成化合价4的化学 结构表示中，提供化合价4所需要的剩余碳取代基应当假定为氢。例 如，具有与 相同的意思。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化 合物部分。保护基的化学子结构相差很大。保护基的一个功能是，用 作合成母体药物物质的中间体。化学保护基和保护/去受保护的策略是 本领域熟知的。参见：“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”， TheodoraW.Greene(JohnWiley&Sons、Inc.，NewYork，1991。保 护基经常用于掩蔽某些官能团的反应性，辅助希望的化学反应的功效， 例如以有序的和有计划的方式产生和断裂化学键。除了受保护的官能 团的反应性以外，化合物官能团的保护会改变其它物理性质，例如极 性、亲脂性(疏水性)和通过普通分析工具可以测量的其它性质。化学 上受保护的中间体本身可以是生物学上有活性的或无活性的。 受保护的化合物也可以表现出改变的，且在有些情况下优化的体 外和体内性质，例如穿过细胞膜，和对酶降解或扣留的抗性。在该作 用中，具有预期疗效的受保护的化合物可以称作前药。保护基的另一 个功能是，将母体药物转化成前药，由此前药在体内转化后释放出母 体药物。因为有活性的前药可以比母体药物更有效地被吸收，前药可 以具有比母体药物更大的体内效力。在体外(在化学中间体的情况下) 或在体内(在前药的情况下)去除保护基。利用化学中间体，在去保护 后得到的产物(例如醇)是生理上可接受的并不特别重要，尽管通常更 希望产物是药理学上无害的。 “前药部分”是指，在代谢过程中，全身地，在细胞内，通过水解、 酶切割，或通过一些其它过程，从有活性的抑制性化合物分离出的不 稳定的官能团(Bundgaard，Hans，TextbookofDrugDesignandDevelopment(1991)中的“DesignandApplicationofProdrugs”， P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Eds.HarwoodAcademic Publishers，113-191页)。能对本发明的膦酸酯前药化合物产生酶激活 机制的酶包括，但不限于，酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、胆碱 酯酶和磷酸酶(phosphases)。前药部分可以用于增强溶解度、吸收和亲 脂性，以优化药物递送、生物利用度和功效。 前药部分可以包括有活性的代谢物或药物本身。 示例性的前药部分包括水解敏感的或不稳定的酰氧基甲基酯 -CH2OC(＝O)R30和酰氧基甲基碳酸酯-CH2OC(＝O)OR30，其中R30是 C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C6-C20芳基或C6-C20取代的芳基。酰 氧基烷基酯用作羧酸的前药策略，然后应用于磷酸酯和膦酸酯，参见 Farquhar等人(1983)J.Pharm.Sci.72：324；和美国专利No.4816570、 4968788、5663159和5792756。在本发明的某些化合物中，前药部分 是磷酸酯基的一部分。酰氧基烷基酯可以用于递送磷酸穿过细胞膜， 和增强口服生物利用度。酰氧基烷基酯的一种相近变体是烷氧基羰基 氧基烷基酯(碳酸酯)，它也可以作为本发明组合的化合物中的前药部 分增强口服生物利用度。一种示例性的酰氧基甲基酯是特戊酰基氧基 甲氧基(POM)-CH2OC(＝O)C(CH3)3。一种示例性的碳酸酰氧基甲酯前 药部分是碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)-CH2OC(＝O)OC(CH3)3。 磷酸酯基团可以是磷酸酯前药部分。前药部分可以对水解敏感， 例如，但不限于，包含碳酸特戊酰氧基甲酯(POC)或POM基团的那些。 或者，前药部分可以对酶促可能切割敏感，例如乳酸酯或膦酰胺酯 (phosphonamidate)-酯基团。 据报道，含磷基团的芳基酯，尤其是苯基酯会增强口服生物利用 度(DeLambert等人(1994)J.Med.Chem.37：498)。也已经描述了含有在 磷酸酯邻位的羧酸酯的苯基酯(Khamnei和Torrence， (1996)J.Med.Chem.39：4109-4115)。据报道，苄基酯会产生母体膦酸。 在有些情况下，在邻位或对位的取代基可以加速水解。通过诸如酯酶、 氧化酶等酶的作用，具有酰化的苯酚或烷基化的苯酚的苄基类似物可 以产生酚类化合物，其又经历在苄基的C-O键处的切割，产生磷酸和 醌甲基化物中间体。这类前药的实例描述在：Mitchell等人(1992)J. Chem.Soc.PerkinTrans.I2345；Brook等人WO91/19721。已经描述 了其它苄基前药，其含有与苄基的亚甲基相连的含羧酸酯的基团 (Glazier等人WO91/19721)。据报道，含硫的前药可以用于膦酸酯药 物的细胞内递送。这些前酯(proester)含有乙硫基，其中巯基要么被酰 基酯化，要么与另一个巯基组合，形成二硫键。去酯化或二硫键的还 原，产生游离的含巯中间体，其随后分解成磷酸和环硫化物(Puech等 人(1993)AntiviralRes.，22：155-174；Benzaria等人(1996)J.Med.Chem. 39：4958)。环状膦酸酯也已经被描述为含磷化合物的前药(Erion等人， 美国专利No.6312662)。 应当指出，本发明包括，在式I-IV范围内的化合物和其药学上可 接受的盐的所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物、互变异 构体、多晶型物、假多晶型物。这些对映异构体和非对映异构体的所 有混合物都在本发明的范围内。 式I-IV化合物和它的药学上可接受的盐可以作为不同的多晶型 物或假多晶型物存在。本文使用的晶体多晶型现象是指晶体化合物以 不同晶体结构存在的能力。晶体多晶型现象可以源自晶体堆积中的差 异(堆积多晶型现象)或相同分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶型现象)。本文使用的晶体假多晶型现象是指化合物的水合物或 溶剂化物以不同晶体结构存在的能力。本发明的假多晶型物可以由于 晶体堆积中的差异(堆积假多晶型现象)或由于相同分子的不同构象异 构体之间的堆积差异(构象假多晶型现象)而存在。本发明包含式I-III 化合物和它们的药学上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 式I-IV化合物和其药学上可接受的盐还可以作为无定形固体存 在。本文使用的无定形固体是这样的固体，其中所述固体中的原子的 位置不存在长程有序。当晶体大小是2纳米或更小时，该定义也适用。 可以使用包括溶剂在内的添加剂，建立本发明的无定形形式。本发明 包含式I-IV化合物和它们的药学上可接受的盐的所有无定形形式。 包含选择的取代基的式I-IV化合物具有递归度。在该上下文中， “递归取代基”是指，取代基可再引用其本身的另一实例。由于这些取 代基的递归性质，理论上，在任何指定的实施方案中可存在大量化合 物。例如，Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是W3。W3可以 是W4，且W4可以是R或包含含有Ry的取代基。药物化学领域的普 通技术人员懂得，这些取代基的总数要受预期化合物的所需性质的合 理限制。这些性质包括，作为实例且不作为限制，物理性质例如分子 量、溶解度或logP，应用性质例如针对预期目标的活性，和实践性质 例如易于合成。 作为实例且不作为限制，W3和Ry在某些实施方案中是递归取代 基。典型地，每个递归取代基可以在给定的实施方案中独立地出现20、 19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、 2、1或0次。更典型地，在给定的实施方案中，每个递归取代基可以 独立地出现12或更少次。甚至更典型地，在给定的实施方案中，每个 递归取代基可以独立地出现3或更少次。例如，在给定的实施方案中， W3将出现0-8次，Ry将出现0-6次。甚至更典型地，在给定的实施方 案中，W3将出现0-6次，且Ry将出现0-4次。 递归取代基是本发明的预期方面。药物化学领域的普通技术人员 理解这样的取代基的多样性。关于递归取代基在本发明的实施方案中 的存在程度，如上所述确定总数。 与数量结合使用的修饰词“约”包含所述的值，且具有上下文指示 的含义(例如，包括与特定数量的测量有关的误差程度)。 如本文使用的术语“治疗(treating)”，除非另外表明，否则意指逆 转、减轻该术语所适用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一个或多 个症状、抑制所述病症或疾患或其一个或多个症状的进展或防止所述 病症或疾患或其一个或多个症状。如本文使用的术语“治疗”是指治疗 行为，如“治疗”在上文刚定义的。 如本文使用的术语“治疗有效量”是在本文描述的组合物中存在 的、当这样的组合物通过所选择的施用途径被施用时在气道和肺的分 泌物和组织中或可选择地在待治疗的受试者的血流中提供所需的药物 水平以产生预期的生理响应或所需的生物效用所需要的式I-IV化合 物的量。精确量将取决于许多因素，例如特定的式I-IV化合物、组合 物的具体活性、采用的递送装置、组合物的物理特征、其预期用途以 及患者因素例如疾病状态的严重性、患者合作等，且可以容易地由本 领域技术人员基于本文提供的信息来确定。 术语“生理盐水”意指包含0.9％(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”意指包含大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如， 3％高渗盐水将包含3％(w/v)NaCl。 式I-IV的化合物可以包括作为R7的磷酸酯基团，其可以是前药 部分其中每个Y或Y1独立地是O、S、NR、+N(O)(R)、 N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；W1和W2当合在一起时是-Y3(C(Ry)2)3Y3- -；或W1或W2中的一个与R3或R4合在一起是-Y3-，且W1或W2中 的另一个是式Ia；或W1和W2各自独立地是下式Ia的基团： 其中： 每个Y2独立地是键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、 N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； 每个Y3独立地是O、S或NR； M2是0、1或2； 每个Ry独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、 -C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、 -S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、 -SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR或 -N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保护基或W3； 或当合在一起时，相同碳原子上的两个Ry形成3至7个碳原子的碳环； 每个Rx独立地是Ry、保护基或下式： 其中： M1a、M1c和M1d独立地是0或1； M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 每个R是H、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8) 烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C20芳基、C6-C20取代的芳基、C2-C20杂环、C2-C20取代的杂环基、芳基 烷基、取代的芳基烷基或保护基； W3是W4或W5；W4是R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5； 且W5是碳环或杂环，其中W5独立地被0至3个Ry基团取代。 W5碳环和W5杂环可以独立地被0至3个Ry基团取代。W5可以 是包括单环或双环的碳环或杂环的饱和环、不饱和环或芳环。W5可以 具有3至10个环原子，例如3至7个环原子。W5环当包含3个环原 子时是饱和的，当包含4个环原子时是饱和的或单不饱和的，当包含 5个环原子时是饱和的或单不饱和或双不饱和的，且当包含6个环原 子时是饱和的、单不饱和或双不饱和的或芳族的。 W5杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自N、O、 P | 美国加利福尼亚 | CN201510615482.6 | R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·A·西奥多 | 1.化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗副黏病毒科病毒感染，其中所述化合物由式II表示：其中：R1是H；R2是卤素；R3是H或ORa；R5是H；R6是CN、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；每个Ra是H；R7是H或每个Y或Y1是O；W1和W2各自独立地是式Ia的基团：其中：每个Y2独立地是键、O或NR；M2是0、1或2；每个Rx独立地是Ry或下式：其中：每个M1a、M1c和M1d独立地是0或1；M12c是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；每个Ry独立地是H、R、-C(＝Y1)OR或-SC(＝Y1)R；每个R独立地是H、(C1-C8)烷基或C6-C20芳基；R8是NR11R12；R9是H；并且每个R11或R12是H。 | 有效 | CN105343098A | CN105343098B | |
| 治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制 | 吉利德科学公司 | A61K31/53;A61K31/664;A61K31/683;A61K31/675;A61K31/685;A61P31/12 | 陈文平;侯宝光 | US(美国) | 提供了通过施用式I的核苷及其前药来治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法，其中核苷糖的1'位被取代。所提供的化合物、组合物和方法对于治疗拉沙病毒和胡宁病毒感染特别有用。 | 20160916 | 20180731 | 北京市金杜律师事务所 | A61K31/53 | 1.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化 合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳 原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基 独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1-C 8)烷 基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2-(C 3- C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC(＝Q 2)(N (R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q 2)OR、-N (R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝ NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O) OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 (C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂 环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) (OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20) 芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每 个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替。 2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式IV的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1- C 8)烷基；或者，R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳 原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、芳基(C 1-C 8)烷基、(C 4-C 8)碳 环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S (O) 2(OR)或-SO 2NR 2； 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基； 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基独立地 任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一 个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基； R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基； R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 2)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC(＝Q 2)(N (R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2)OR、-N (R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代。 3.根据权利要求1的方法，其中R 7为H。 4.根据权利要求1所述的方法，其中R 7选自由以下的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H或C 1-C 6烷基； R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基； R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3；和 n'选自1、2、3和4。 5.根据权利要求1所述的方法，其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 6.根据权利要求1、3或4中任一项所述的方法，其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 7.根据权利要求1所述的方法，其中R 7是 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。 8.根据权利要求7所述的方法，其中每个Q 3b是O并且每个R x独立地为： 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 9.根据权利要求1或4-7中任一项所述的方法，其中R 7是 10.根据权利要求1、4或6中任一项所述的方法，其中R 7为 11.根据权利要求1或4中任一项所述的方法，其中R 7是 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 12.根据权利要求11所述的方法，其中R f为C 1-C 8烷基。 13.根据权利要求1或4中任一项所述的方法，其中R 7是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基；和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3。 14.根据权利要求1、4或13中任一项所述的方法，其中R 7是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 15.根据权利要求14所述的方法，其中R f是C 1-C 8烷基。 16.根据权利要求14所述的方法，其中R f是C 1-C 6烷基。 17.权利要求1、4或13的方法，其中R 7是： 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 18.根据权利要求17所述的方法，其中R g是C 1-C 8烷基。 19.根据权利要求18所述的方法，其中R g是C 1-C 6烷基。 20.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法，其中R 7选自下组： 21.根据权利要求1、4、6、10或13中任一项所述的方法，其中R 7为 22.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 23.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 24.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 25.根据权利要求24所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其进一步包含药学上可接受的载体或赋 形剂。 27.根据权利要求1-25中任一项的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一种其 他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、 β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于治疗 沙粒病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。 28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂是利巴韦林、利福拉韦 (也称为T-705或阿维甘)、T-705单磷酸盐、T-705二磷酸盐、T-705三磷酸盐、ST-193和它们 的混合物。 29.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由沙粒病毒科 病毒引起。 30.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由拉沙病毒引 起。 31.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由胡宁病毒引 起。 32.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述沙粒病毒科感染由选自Josiah、 NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 33.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中沙粒病毒科聚合酶被抑制。 34.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其用于治 疗人类中的沙粒病毒科病毒感染。 35.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其用于治 疗人类中的拉沙病毒感染。 36.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗 人类沙粒病毒科病毒感染的药物中的用途。 37.权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗 人类拉沙病毒感染的药物中的用途。 38.一种试剂盒，其包含一个或多个单个剂量单位的选自权利要求1-25中描述的化合 物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、水合物、溶剂合物、立体异构体的混合物或其 互变异构体，以及它们用于治疗人类沙粒病毒科病毒感染的说明书。 39.用于治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化 合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳 原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8) 取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基 独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a；并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的 一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2-(C 3- C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC(＝Q 2)(N (R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2)OR、-N (R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝ NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O) OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 (C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂 环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) (OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、(C 2- C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20) 芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每 个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替。 40.根据权利要求39所述的方法，其中所述化合物是式IV的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1- C 8)烷基；或者，R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳 原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、芳基(C 1-C 8)烷基、(C 4-C 8)碳 环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S (O) 2(OR)或-SO 2NR 2； 其中每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、C 6-C 20芳基、C 6-C 20取代的芳基、C 2-C 20杂环基、C 2-C 20取 代的杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基； 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基独立地 任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一 个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基； R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基； R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N(R) 2、- +N (R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 2)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC(＝Q 2)(N (R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2)OR、-N (R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起形成 具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S(O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代。 41.根据权利要求39所述的方法，其中R 7是H。 42.根据权利要求39所述的方法，其中R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O) (OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H或C 1-C 6烷基； R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基； R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3；和 n'选自1、2、3和4。 43.根据权利要求39所述的方法，其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 44.根据权利要求39、41或42中任一项所述的方法，其中R 7是 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 45.根据权利要求39所述的方法，其中R 7是 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。 46.根据权利要求45所述的方法，其中每个Q 3b是O并且每个R x独立地为： 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 47.根据权利要求39或42-45中任一项所述的方法，其中R 7是 48.根据权利要求39、42或44中任一项所述的方法，其中R 7为 49.根据权利要求39或42中任一项所述的方法，其中R 7是 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 50.根据权利要求49所述的方法，其中R f为C 1-C 8烷基。 51.根据权利要求39或42中任一项所述的方法，其中R 7是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基；和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环烷基 和CF 3。 52.根据权利要求39、42或51中任一项所述的方法，其中R 7是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。 53.根据权利要求52所述的方法，其中R f是C 1-C 8烷基。 54.根据权利要求52所述的方法，其中R f是C 1-C 6烷基。 55.权利要求39、42或51的方法，其中R 7是： 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 56.根据权利要求55所述的方法，其中R g是C 1-C 8烷基。 57.根据权利要求39、42、44、48或51中任一项所述的方法，其中R 7选自下组： 58.根据权利要求39、42、44、48或51中任一项所述的方法，其中R 7是 59.根据权利要求39所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 60.根据权利要求39所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 61.根据权利要求39所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 62.根据权利要求61所述的方法，其中所述式IV的化合物是： 或其药学上可接受的盐或酯。 63.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其进一步包含药学上可接受的载体或赋 形剂。 64.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的至少一 种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂或其组合物选自皮质类固醇、抗炎信号转导调 节剂、β2-肾上腺受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、粘液溶解剂、高渗盐水和其他用于 治疗冠状病毒科病毒感染的药物；或它们的混合物。 65.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒科感染由冠状病毒科 病毒引起。 66.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒科感染由选自SARS、 MERS、229E、NL63、OC43和HKU1的冠状病毒科病毒引起。 67.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒科感染由SARS病毒引 起。 68.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒科感染由MERS病毒引 起。 69.根据权利要求39-62中任一项所述的方法，其中冠状病毒科聚合酶被抑制。 70.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗 人类冠状病毒科病毒感染。 71.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗 人类SARS病毒感染。 72.根据权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗 人类MERS病毒感染。 73.权利要求39-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治 疗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的用途。 74.一种试剂盒，其包含一个或多个单个剂量单位的选自权利要求39-62中描述的化合 物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、水合物、溶剂合物、立体异构体的混合物或其 互变异构体，以及它们用于治疗人类冠状病毒科病毒感染的说明书。 | 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法 相关申请的交叉引用 本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年9月16日提交的美国临时申请第62/ 219,302号和2015年10月9日提交的美国临时申请第62/239,696号的权益。上述申请通过引 用整体并入本文。 技术领域 本发明总的涉及用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法和化合物，尤其是用于治疗 拉沙病毒和胡宁病毒的方法和核苷及其前药。本发明总的涉及用于治疗冠状病毒科病毒感 染的方法和化合物，特别是用于治疗SARS病毒和MERS病毒的方法和核苷及其前药。 背景技术 拉沙病毒是属于沙粒病毒科家族的分段负义RNA病毒。根据血清学交叉反应性、系 统发育关系和地理分布，沙粒病毒进一步细分为旧世界和新世界病毒复合体(Wulff,1978； Bowen,1997)。新世界沙粒病毒复合体包含在北美(即白水阿罗约(WWAV)、Tamiami(TAMV)和 贝尔峡谷(BCNV)病毒)和南美(即Tacaribe(TACV)、胡宁(JUNV)、Machupo(MACV)、Guanarito (GTOV)和Sabia(SABV)病毒)传播的病毒。旧世界复合体包括在非洲、欧洲和亚洲传播的沙 粒病毒(即淋巴细胞性神经节细胞性脑膜炎(LCMV)和拉沙(LASV)病毒)。由于LCMV与全球迁 移的Mus domesticus和小家鼠(M.musculus)有关(Salazar-Bravo，2002)，LCMV分布于世界 各地，除此之外，水库啮齿动物物种的范围限制了沙粒病毒的地理分布。LASV的水库寄主是 Mastomys属的啮齿类动物，它们在撒哈拉以南非洲地区流行(Salazar-Bravo，2002)。据了 解，至少有七种沙粒病毒会引起人类严重的出血热，其中包括分别在西非、阿根廷、玻利维 亚、委内瑞拉和巴西流行的LASV、JUNV、MACV、GTOV和SABV，最近又发现了起源于赞比亚和玻 利维亚的Lujo(LUJV)和Chapare(CHAPV)病毒(Breise,2009；Delgado,2008)。 拉沙病毒(LASV)是西非特有的，估计每年有300,000-500,000人感染(McCormick， 1987)。传播是通过接触感染的啮齿动物(Mastomys natalensis)或病毒污染的啮齿类动物 排泄物发生的，并且人与人之间的传播，特别是在医院环境中已经有记录(McCormick， 1987)。由LASV引起的疾病范围从亚临床感染到与多器官衰竭相关的轻度至重度出血热。与 LASV感染相关的死亡率是变化的，范围为住院病例的从大约2％到15％，在某些暴发情况下 可能超过50％(McCormick,1987；Fisher-Hoch,1995)。尽管发病率高并且相关的发病率和 死亡率高，但没有批准的治疗方法来治疗人类LASV感染。维持疗法和利巴韦林的早期施用 是当前的护理标准。 LASV最初感染单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞并全身传播产生导致内部器官感 染的原发性病毒血症。病毒复制导致炎性细胞因子水平升高和凝血病发展，导致血管渗漏、 低血容量性休克和多器官衰竭(Hensley,2011)。 沙粒病毒的复制由L聚合酶蛋白催化，该L聚合酶蛋白利用由病毒核衣壳蛋白NP包 裹的基因组RNA组成的病毒RNA模板，并包含病毒核糖核蛋白(RNP)(Buchmeier,2007)。在病 毒进入宿主细胞时开始复制，其中与病毒RNP相关的L聚合酶从位于每个基因组RNA区段L和 S的3'端的基因组启动子开始转录。原发转录事件导致从S和L区段合成在反基因组方向上 编码的NP和L聚合酶mRNA。转录终止于基因间区域(IGR)内的茎环(SL)结构的远侧。沙粒病 毒利用戴帽策略获得细胞mRNA的帽结构以促进翻译。戴帽由L聚合酶的核酸内切酶活性介 导，该L聚合酶通过NP的帽结合活性共产生以产生封端的非聚腺苷酸化mRNA。随后，L聚合酶 采用复制酶模式并移动穿过IGR以产生全长互补反基因组RNA(agRNA)。这种agRNA分别作为 从S和L区段合成在基因组方向编码的GPC和ZmRNA，以及合成全长基因组RNA(gRNA)的模板 (Buchmeier,2007；Franze-Fernandez,1987；Meyer,1993；Qi,2010；Lelke,2010；Morin, 2010)。 人类冠状病毒最早是在20世纪60年代中期发现的，它们是在他们生活中的某个时 间感染大多数人的普通病毒，通常会导致轻度到中度的上呼吸道和胃肠道疾病。这种称为 “中东呼吸综合症冠状病毒”(MERS-CoV或MERS)的新型冠状病毒于2012年在沙特阿拉伯首 次报道，并已蔓延至其他几个国家。负责严重急性呼吸系统综合症(SARS)的冠状病毒SARS- Cov于2002年首次在中国得到确认，并导致2002年和2003年全球爆发。 发明内容 提供了用于治疗由沙粒病毒科病毒家族引起的感染的方法和化合物。 提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的 式I的化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O)nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的 环碳原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C (＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、- S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8) 烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1- C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， b) c) 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2- (C 3-C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N (R) 2、- +N(R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC (＝Q 2)(N(R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2) OR、-N(R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者，在相同碳原子上的两个R y一 起形成具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S (O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、- CH(＝NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝ O)OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷 基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基 或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述 杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷 基、(C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S (O)(OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、 (C 2-C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并 且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代 替。 在另一个实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的式I化合物的外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂 合物或其药学上可接受的盐或酯给需要其的哺乳动物。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐或酯来治疗有需要的人的沙粒病毒科感染。 在另一个实施方案中，该方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐或酯来治疗有需要的人的拉沙病毒感染。 在另一个实施方案中，所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的胡宁病毒感染。 在另一个实施方案中，治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法包括施用治疗有 效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯 与药学上可接受的稀释剂或载体。 在另一个实施方案中，治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法包括施用治疗有 效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯 与至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合药剂，其包含：a)第一药 物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和b)第二药物组合物， 其包含至少一种对传染性沙粒病毒科病毒具有活性的另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，本申请提供了抑制沙粒病毒科RNA依赖性RNA聚合酶的方 法，包括使感染了沙粒病毒科病毒的细胞与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶 剂合物和/或酯接触。 在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或 酯用于治疗由沙粒病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 提供了一种治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法，包括施用治疗有效量的式 I化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O)nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的 环碳原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C (＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、- S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8) 烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1- C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， b) c) 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2- (C 3-C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N (R) 2、- +N(R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC (＝Q 2)(N(R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2) OR、-N(R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者，在相同碳原子上的两个R y一 起形成具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S (O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、- CH(＝NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝ O)OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷 基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基 或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述 杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷 基、(C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S (O)(OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、 (C 2-C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并 且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代 替。 在另一个实施方案中，所述方法包括施用治疗有效量的式I化合物的外消旋体、对 映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、无定形形式、水合物或溶剂 合物或其药学上可接受的盐或酯给需要其的哺乳动物。 在另一个实施方案中，所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的冠状病毒科感染。 在另一个实施方案中，所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的MERS病毒感染。 在另一个实施方案中，所述方法包括通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学 上可接受的盐或酯来治疗有需要的人的SARS病毒感染。 在另一个实施方案中，治疗有需要的人的冠状病毒科感染的方法包括施用治疗有 效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯 与药学上可接受的稀释剂或载体。 在另一个实施方案中，在有需要的人中治疗冠状病毒科感染的方法包括施用治疗 有效量的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或 酯与至少一种另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，该方法包括施用治疗有效量的组合药剂，其包含：a)第一药 物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；和b)第二药物组合物， 其包含至少一种对传染性冠状病毒科病毒具有活性的另外的治疗剂。 在另一个实施方案中，本申请提供了抑制冠状病毒科RNA依赖性RNA聚合酶的方 法，包括使感染冠状病毒科病毒的细胞与有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂 合物和/或酯接触。 在另一个实施方案中，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或 酯用于治疗由冠状病毒科病毒引起的病毒感染的用途。 附图说明 图1：载体和化合物32处理的小鼠感染后体重的变化； 图2A和2B：载体和化合物32处理的小鼠感染后第2天和第5天肺组织中的病毒载 量； 图3A-F：感染SARS-CoV的小鼠全身体积描记图； 图4A：载体和化合物32处理的猴感染后体重的变化； 图4B：载体和化合物32处理的猴感染后体温的变化； 图4C：载体和化合物32处理的猴感染后呼吸频率的变化； 图5：处理组的组织病毒RNA浓度。通过qRT-PCR测量病毒载量。 发明详述 I.定义 除非另有说明，否则本文使用的以下术语和短语意欲具有以下含义： 当本文使用商品名称时，申请人意图独立地包括商品名称产品和该商品名称产品 的活性药物成分。 如本文所用，“本发明的化合物”或“式I的化合物”是指式I的化合物或其药学上可 接受的盐。类似地，关于可分离的中间体，短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物及其 药学上可接受的盐。 “烷基”是含有正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烷基可具有 1-20个碳原子(即C 1-C 20烷基)、1-8个碳原子(即C 1-C 8烷基)或1-6个碳原子(即C 1-C 6烷基)。 合适的烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH 3)、乙基(Et，-CH 2CH 3)、1-丙基(n-Pr，正丙 基，-CH 2CH 2CH 3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH 3) 2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH 2CH 2CH 2CH 3)、 2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲 基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH 3) 3)、1-戊基(正戊基，-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基(-CH(CH 3) CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH (CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1- 己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3) (CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3) CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2- 丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3和辛基(-(CH 2) 7CH 3)。 “烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基通过氧原子与母体分 子连接。烷氧基的烷基部分可具有1-20个碳原子(即C 1-C 20烷氧基)、1-12个碳原子(即C 1-C 12 烷氧基)或1-6个碳原子(即C 1-C 6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基(-O- CH 3或-OMe)、乙氧基(-OCH 2CH 3或-OEt)、叔丁氧基(-OC(CH 3) 3或-OtBu)等。 “卤代烷基”是如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子代替。 卤代烷基的烷基部分可具有1-20个碳原子(即C 1-C 20卤代烷基)、1-12个碳原子(即C 1-C 12卤 代烷基)或1-6个碳原子(即C 1-C 6烷基)。合适的卤代烷基的实例包括但不限于-CF 3、-CHF 2、- CFH 2、-CH 2CF 3等。 “烯基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp 2双键)的正、仲、叔或环碳原 子的烃。例如，烯基可具有2至20个碳原子(即C 2-C 20烯基)、2至8个碳原子(即C 2-C 8烯基)或2 至6个碳原子(即C 2-C 6烯基)。合适的烯基的实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH 2)、烯 丙基(-CH 2CH＝CH 2)、环戊烯基(-C 5H 7)和5-己烯基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH＝CH 2)。 “炔基”是含有具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的正、仲、叔或环碳原子 的烃。例如，炔基可具有2至20个碳原子(即C 2-C 20炔基)、2至8个碳原子(即C 2-C 8炔烃)或2至6 个碳原子(即C 2-C 6炔基)。合适的炔基的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH 2C ≡CH)等。 “亚烷基”是指具有通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子 而衍生的两个一价基团中心的饱和的支链或直链或环状烃基。例如，亚烷基可具有1至20个 碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1- 乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-乙基(-CH 2CH 2-)、1,1-丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-丙基(-CH 2CH (CH 3)-)、1,3-丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。 “亚烯基”是指具有通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子 而衍生的两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基。例如，亚烯基可以具有1至 20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1,2-亚乙基(-CH ＝CH-)。 “亚炔基”是指具有通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子 得到的两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基。例如，亚炔基可以具有1至20 个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔(-C≡C-)、 亚丙炔基(-CH 2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH 2CH 2CH 2C≡C-)。 “氨基”通常指氮基，其可被认为是氨的衍生物，具有式-N(X) 2，其中每个“X”独立 地为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基等。氮的杂交 近似为sp 3。氨基的非限制类型包括-NH 2、-N(烷基) 2，-NH(烷基)，-N(碳环基) 2，-NH(碳环 基)，-N(杂环基) 2，-NH(杂环基)，-N(芳基) 2，-NH(芳基)，-N(烷基)(芳基)，-N(烷基)(杂环 基)，-N(碳环基)(杂环基)，-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳基)等。术语“烷基氨基”是指 被至少一个烷基取代的氨基。氨基的非限制性实例包括-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-NH (CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3) 2、-NH(苯基)、-N(苯基) 2、-NH(苄基)、-N(苄基) 2等。取代的烷基氨基通 常指如上所定义的烷基氨基，其中如本文所定义的至少一个取代的烷基连接至氨基氮原 子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷 基)、-N(亚烷基-C(O)-OH) 2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷基) 2等。 “芳基”是指通过从母体芳族环体系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的芳 族烃基团。例如，芳基可具有6-20个碳原子、6-14个碳原子或6-10个碳原子。典型的芳基包 括但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等的基团。 “芳基烷基”是指无环烷基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子)键合的氢原 子之一被芳基取代。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘基甲基、 2-萘基乙烷-1-基、萘基苄基、2-萘基乙烷-1-基等。芳基烷基基团可以包含7至20个碳原子， 例如，烷基部分为1至6个碳原子且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指无环链烯基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子，但也是sp 2 碳原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基烯基的芳基部分可以包括例如本文公开的任 何芳基，并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的任何烯基。芳基烯基基团可以 包含8至20个碳原子、烯基部分为2至6个碳原子且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指无环炔基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子，但也是sp碳 原子)键合的氢原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括例如本文公开的任何 芳基，并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的任何炔基。芳基炔基可以包含8至 20个碳原子，例如，炔基部分为2至6个碳原子且芳基部分为6至14个碳原子。 关于烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取 代的”，例如“取代的烷基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的杂 环基”和“取代的碳环基”分别是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基替代的 烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于-X、-R b、-O -、＝ O、-OR b、-SR b、-S-、-NR b 2、-N +R b 3、＝NR b、-CX 3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO 2、＝ N 2、-N 3、-NHC(＝O)R b、-OC(＝O)R b、-NHC(＝O)NR b 2、-S(＝O) 2-、-S＝O) 2OH、-S(＝O) 2R b、-OS (＝O) 2OR b、-S(＝O) 2NR b 2、-S(＝O)R b、-OP(＝)(OR b) 2、-P(＝O)(OR b) 2、-P(＝O)(O -) 2、-P(＝O) (OH) 2、-P(O)(OR b)(O -)、-C(＝O)R b、-C(＝O)X、-C(S)R b、-C(O)OR b、-C(O)O -、-C(S)OR b、-C(O) SR b、-C(S)SR b、-C(O)NR b 2、-C(S)NR b 2、-C(＝NR b)NR b 2，其中每个X独立地为卤素：F、Cl、Br或I； 并且每个R b独立地为H，烷基，芳基，芳基烷基，杂环或保护基团或前药部分。亚烷基，亚烯基 和亚炔基也可以被类似地取代。除非另外指明，否则当术语“取代的”与具有两个或更多个 能够取代的部分的基团例如芳基烷基一起使用时，取代基可以连接到芳基部分、烷基部分 或两者。 “前药”在药物领域中定义为药物的生物无活性衍生物，其在施用于人体后根据某 些化学或酶途径被转化为生物活性母体药物。 本领域技术人员将认识到，应当选择式I-IV化合物的取代基和其他部分以提供足 够稳定以提供可以配制成可接受的稳定的药物组合物的药学上有用的化合物的化合物。具 有这种稳定性的式I-IV化合物被认为落入本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子被杂原子如O、N或S代替的烷基。例如，如果 与母体分子连接的烷基的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)代替，所得到的杂烷基分别为烷 氧基(例如-OCH 3等)、胺(例如-NHCH 3，-N(CH 3) 2等)或硫代烷基(例如-SCH 3)。如果未与母体分 子连接的烷基的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)代替，则所得的杂烷基分别为烷基醚 (例如，-CH 2CH 2-O-CH 3等)，烷基胺(例如，-CH 2NHCH 3，-CH 2N(CH 3) 2等)或硫代烷基醚(例如- CH 2-S-CH 3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)代替，则所得到的杂烷基分别为 羟烷基(例如，-CH 2CH 2-OH)、氨基烷基(例如，-CH 2NH 2)或烷基巯基(例如-CH 2CH 2-SH)。杂烷基 可以具有例如1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。C 1-C 6杂烷基是指具有1至6 个碳原子的杂烷基。 如本文所用的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于在Paquette,Leo A.； Principles ofModern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)中，特别 是第1、3、4、6、7和9章； The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950to present)，特别是第13、14、16、19和28 卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566描述的那些杂环。在本发明的一个具体实施方案中， “杂环”包括如本文所定义的“碳环”，其中一个或多(例如1、2、3或4)个碳原子已被杂原子 (例如，O、N或S)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳环(即杂芳 环)。取代的杂环基包括例如用本文公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的 杂环基的非限制性实例是： 杂环的实例包括例如并不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑 基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四 唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌 啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢 喹啉基、八氢异喹啉基、azocinyl、三嗪基、6H-1,5,2-噻二嗪基、2H,6H-1，5，2-二噻嗪基、噻 吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、吨基、吩噁噻基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁 唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚啉基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞 嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶 基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪 唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉 基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、isatinoyl和双-四氢 呋喃基： 作为举例但非限制，碳键合的杂环在以下位置键合：吡啶的2、3、4、5或6位、哒嗪的 3、4、5或6位、嘧啶的2、4、5或6位、吡嗪的2、3、5或6位、呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯 或四氢吡咯的2、3、4或5位、噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位、异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5 位、氮丙啶的2或3位、吖丁啶的2、3或4位、喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、 7或8位。更典型地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、 3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡 嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为举例但非限制，氮键合的杂环在以下位置键合：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡 咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3- 吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位、异吲哚或异二氢吲哚的2位、吗啉的4位 和咔唑或β-咔啉的9位。更典型地、氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、 1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指非环烷基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子)键合的氢 原子之一被杂环基替代(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不限于杂环 基-CH 2-、2-(杂环基)乙烷-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任何杂环基基团，包括在 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中描述的那些。本领域技术人员还将理 解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基烷基的烷基部分上，条件是所得 基团是化学稳定的。杂环基烷基包含3至20个碳原子，例如，芳基烷基的烷基部分为为1至6 个碳原子且杂环基部分为2至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括例如但不限于5-元含硫、 氧和/或氮杂环，如噻唑基甲基、2-噻唑基乙烷-1-基、咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噻二唑基 甲基等，6-元含硫、氧和/或氮杂环，如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、 pyridizyl甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。 “杂环基烯基”是指非环烯基，其中与碳原子(通常为末端或sp 3碳原子，但也是sp 2 碳原子)键合的氢原子之一被杂环基替换(即杂环基-亚烯基-部分)。杂环基链烯基的杂环 基部分包括本文所述的任何杂环基，包括在 Principles ofModern Heterocyclic Chemistry中描述的那些，并且杂环基链烯基的链烯基部分包括本文公开的任何链烯基。本 领域技术人员还将理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基链烯基的链 烯基部分上，条件是所得的基团是化学稳定的。杂环基烯基包含4至20个碳原子，例如，杂环 基链烯基的链烯基部分为2至6个碳原子且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂环基炔基”是指非环炔基，其中键合到碳原子(通常为末端或sp 3碳原子，但也 是sp碳原子)的一个氢原子被杂环基(即，杂环基-亚炔基-部分)。杂环基炔基的杂环基部分 包括本文所述的任何杂环基，包括在 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中 描述的那些，并且杂环基炔基的炔基部分包括本文公开的任何炔基。本领域技术人员还将 理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基炔基的炔基部分上，条件是所 得基团是化学稳定的。杂环基炔基包含4至20个碳原子，例如，杂环基炔基的炔基部分为2至 6个碳原子且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂芳基”是指环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可包含在芳环中的合适杂 原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括在“杂环基”的定义中 列出的所有那些芳环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻 吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉 基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。 “碳环”或“碳环基”是指作为单环具有3至7个碳原子、作为双环具有7至12个碳原 子以及作为多环具有多达约20个碳原子的饱和的(即环烷基)、部分不饱和的(例如环烯基、 环二烯基等)或芳族的环。单环碳环具有3至7个环原子，更通常为5或6个环原子。双环碳环 具有7至12个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5,6或6,6体系，或9或10个环原子 排列为双环5,6或6,6体系，或螺稠环。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、 环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己- 2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非限制性实例包括萘基、四氢化萘和十氢化萘。 “碳环基烷基”是指非环烷基，其中与碳原子键合的氢原子之一被如本文所述的碳 环基所代替。碳环基烷基的典型的但非限制性的例子包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基 甲基、环戊基甲基和环己基甲基。 “芳基杂烷基”是指如本文所定义的杂烷基，其中氢原子(其可连接至碳原子或杂 原子)已被本文所定义的芳基代替。芳基可以键合到杂烷基的碳原子上，或键合到杂烷基的 杂原子上，条件是所得到的芳基杂烷基提供化学稳定的部分。例如，芳基杂烷基可具有通 式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳 基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。另外，上述通式中的任何亚烷基部分可以 进一步被本文中定义的或例举的任何取代基取代。 “杂芳基烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子已被本文所定义的杂芳基代 替。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH 2-吡啶基、-CH 2-吡咯基、-CH 2-噁唑基、-CH 2-吲哚 基、-CH 2-异吲哚基、-CH 2-嘌呤基、-CH 2-呋喃基、-CH 2-噻吩基、-CH 2-苯并呋喃基、-CH 2-苯并 噻吩基、-CH 2-咔唑基、-CH 2-咪唑基、-CH 2-噻唑基、-CH 2-异噁唑基、-CH 2-吡唑基、-CH 2-异噻 唑基、-CH 2-喹啉基、-CH 2-异喹啉基、-CH 2-哒嗪基、-CH 2-嘧啶基、-CH 2-吡嗪基、-CH(CH 3)-吡 啶基、-CH(CH 3)-吡咯基、-CH(CH 3)-噁唑基、-CH(CH 3)-吲哚基、-CH(CH 3)-异吲哚基、-CH (CH 3)-嘌呤基、-CH(CH 3)-呋喃基、-CH(CH 3)-噻吩基、-CH(CH 3)-苯并呋喃基、-CH(CH 3)-苯并 噻吩基、-CH(CH 3)-咔唑基、-CH(CH 3)-咪唑基、-CH(CH 3)-噻唑基、-CH(CH 3)-异噁唑基、-CH (CH 3)-吡唑基、-CH(CH 3)-异噻唑基、-CH(CH 3)-喹啉基、-CH(CH 3)-异喹啉基、-CH(CH 3)-哒嗪 基、-CH(CH 3)-嘧啶基、-CH(CH 3)-吡嗪基等。 关于式I-IV化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基)的术语“任选取代的”是指 其中所有取代基为氢或其中该部分的一个或多个氢可以为被诸如“取代的”定义下列出的 取代基代替。 关于式I-IV化合物的特定部分(例如，所述(C 1-C 8)烷基的碳原子可以任选被-O-、- S-或-NR a-代替)的术语“任选代替的”表示(C 1-C 8)烷基的一个或多个亚甲基可以被0、1、2或 更多个指定的基团(例如-O-、-S-或-NR a-)代替。 关于烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分的术语“非末端碳原子”是指 介于该部分的第一个碳原子与该部分的最后一个碳原子之间的碳原子。因此，作为实例而 非限制，在烷基部分-CH 2(C)H 2(C)H 2CH 3或亚烷基部分-CH 2(C)H 2(C)H 2CH 2-中的C*原子将 被认为是非末端碳原子。 某些Q和Q1替代物是氮氧化物例如 +N(O)(R)或 +N(O)(OR)。这些氮氧化物，如此处所 示与碳原子相连，也可以用电荷分离的基团表示，例如 并且旨在与用于描述本发明的目的的上述代表等同。 “接头”或“连接”是指包含共价键或原子链的化学部分。接头包括烷氧基的重复单 元(例如聚乙烯氧基、PEG、聚亚甲基氧基)和烷基氨基的重复单元(例如聚乙烯氨基， Jeffamine TM)；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 诸如“氧连接的”、“氮连接的”、“碳连接的”、“硫连接的”或“磷连接的”的术语是指 如果两个部分之间的键可以通过使用该部分中的多于一个原子类型形成，则部分之间形成 的键是通过指定的原子。例如，氮连接的氨基酸将通过氨基酸的氮原子连接，而不是通过氨 基酸的氧或碳原子连接。 在式I-IV化合物的一些实施方案中，Z 1或Z 2中的一个或多个独立地为氮连接的天 然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的例子包括异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲 硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨 酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸和牛 磺酸。这些氨基酸的酯包含针对取代基R描述的那些中的任一种，特别是其中R为任选取代 的(C 1-C 8)烷基的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于腺嘌呤、N 6-烷基嘌呤、N 6-酰嘌呤(其中酰基 是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N 6-苄基嘌呤、N 6-卤嘌呤、N 6-乙烯基嘌呤、N 6-乙 炔嘌呤、N 6-酰嘌呤、N 6-羟烷基嘌呤、N 6-烯丙基氨基嘌呤、N 6-硫代烯丙基嘌呤、N 2-烷基嘌呤、 N 2-烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶包括6-氮杂 胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶包括5-氟代尿嘧啶、C 5-烷基嘧啶、C 5-苄 基嘧啶、C 5-卤代嘧啶、C 5-乙烯基嘧啶、C 5-乙炔基嘧啶、C 5-酰基嘧啶、C 5-羟烷基嘌呤、C 5-酰 氨基嘧啶、C 5-氰基嘧啶、C 5-5-碘代嘧啶、C 6-碘代-嘧啶、C 5-Br-乙烯基嘧啶、C 6-Br-乙炔基嘧 啶、C 5-硝基嘧啶、C 5-氨基-嘧啶、N 2-烷基嘌呤、N 2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂 尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不 限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。式I-III的嘌呤和嘧啶碱基通 过碱基的氮原子与核糖或其类似物连接。必要或期望时可以保护碱基上的功能性氧和氮基 团。合适的保护基对本领域技术人员来说是公知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅 烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基如乙酰基和 丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明，式I-IV化合物的碳原子旨在具有四价。在一些化学结构表示中，其 中碳原子没有足够数量的变量连接以产生四价，需要提供四价的剩余碳取代基应认为是 氢。例如， 有相同的含义。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或整个化合物的性质的化合物的部分。保 护基的化学亚结构差别很大。保护基的一个功能是作为合成母体药物的中间体。化学保护 基团和保护/去保护策略在本领域中是公知的。参见"Protective Groups in Organic Chemistry",Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。经常使用保护 基团来掩盖某些官能团的反应性，以帮助所需化学反应的效率，例如，以有序的和计划的方 式制造和打破化学键。除了受保护的官能团的反应性之外，化合物的官能团的保护会改变 其他物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)以及可以通过常用分析工具测量的其他性质。化 学保护的中间体本身可能具有生物活性或无活性。“羟基保护基”是指用于保护羟基(-OH) 的那些保护基。 受保护的化合物也可能表现出改变的，在一些情况下，优化的体外和体内性质，例 如通过细胞膜和对酶降解或螯合的抗性。在此期间，具有预期治疗效果的被保护化合物可 被称为前药。保护基团的另一功能是将母体药物转化为前药，由此在体内转化前药时释放 母体药物。由于活性前药可能比母体药物更有效地被吸收，所以前药可能比母体药物在体 内具有更大的效力。在体外，在化学中间体的情况下，或在体内，在前药的情况下，除去保护 基团。对于化学中间体，脱保护后得到的产物例如醇是生理上可接受的不是特别重要，尽管 通常如果产物在药理学上无害，则更为理想。 术语“手性”是指具有镜像伴侣的不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可以 在其镜像伴侣上重叠的分子。 术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间的的排列方面不 同的化合物。 “非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体 异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质，反应性和生物学性 质。例如，当R 7是 且Z 1和Z 2不同时，式I-IV的化合物可具有手性磷原子。当Z 1 或Z 2中的至少一个也具有手性中心时，例如Z 1或Z 2是氮连接的手性、天然存在的α-氨基酸酯 时，则式I-IV的化合物将以非对映异构体形式存在，因为分子中存在两个手性中心。本文所 述的所有此类非对映异构体及其用途都包括在本发明中。非对映异构体的混合物可以在高 分辨率分析程序如电泳、结晶和/或色谱下分离。非对映异构体可以具有不同的物理属性， 例如但不限于溶解度、化学稳定性和结晶度，并且还可以具有不同的生物学性质，例如但不 限于酶稳定性、吸收和代谢稳定性。 “对映体”是指化合物的两个立体异构体，其为彼此不可重叠的镜像。 与量结合使用的修饰词“约”包括所述值并且具有由上下文所指示的含义(例如， 包括与特定量的测量相关联的误差程度)。 除非另有说明，否则本文使用的术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语所适用的 紊乱或病症或者此类病症或病症的一种或多种症状的进展或预防该术语所适用的紊乱或 病症或者此类病症或病症的一种或多种症状。如本文所用，术语“治疗”是指治疗的行为，因 为“治疗”在上面刚刚定义。 如本文所用，术语“治疗有效量”是存在于本文所述的组合物中需要在气道和肺的 分泌物和组织中提供期望水平的药物，或者，当通过所选择的施用途径施用这种组合物时， 在待治疗个体的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应的式I-IV化合物的量。确切 的量将取决于许多因素，例如式I-IV的具体化合物、组合物的比活性、使用的递送装置、组 合物的物理特性、其预期用途以及患者考虑因素，例如疾病状态的严重程度、患者协作等， 并且可以基于本文提供的信息由本领域技术人员容易地确定。 术语“生理盐水”是指含有0.9％(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”是指含有大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如，3％高渗盐水将含 有3％(w/v)NaCl。 “形成反应混合物”是指使至少两种不同物质接触使得它们混合在一起并可以反 应的过程。然而，应该理解，所得到的反应产物可以直接由加入的试剂之间的反应或者由可 以在反应混合物中产生的来自一种或多种加入的试剂的中间体产生。 “偶联剂”是指能够偶联两种不同化合物的试剂。偶联剂可以是催化的或化学计量 的。例如，偶联剂可以是基于锂的偶联剂或基于镁的偶联剂如格氏试剂。示例性偶联剂包括 但不限于n-BuLi、MgCl 2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 “硅烷”是指具有式SiR 4的含硅基团，其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯 基或其他含硅基团。当硅烷与另一种化合物连接时，硅烷被称为“甲硅烷基”并具有式- SiR 3。 “卤代硅烷”是指具有至少一个与硅原子连接的卤素基团的硅烷。代表性的卤代硅 烷具有式卤素-SiR 3，其中每个R基团可以是烷基、烯基、环烷基、苯基或其他含硅基团。特定 的卤代硅烷包括Cl-Si(CH 3) 3和Cl-Si(CH 3) 2CH 2CH 2Si(CH 3) 2-Cl。 “非亲核碱”是指电子供体，路易斯碱，例如氮碱，包括三乙胺、二异丙基乙胺、N,N- 二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。 “离去基团”是指在异裂键裂解过程中保持键合电子对的基团。例如，离去基团在 亲核置换反应期间容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯离子、溴离子、甲磺酸根、 甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、4-硝基苯磺酸根、4-氯苯磺酸根、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基 等。本领域技术人员将认识到可用于本发明的其他离去基团。 “脱保护剂”是指能够除去保护基的任何试剂。脱保护剂将取决于所使用的保护基 团的类型。代表性的脱保护剂是本领域已知的并且可以在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene，第4版，2006中找到。 II.本发明的化合物 现在将详细参考本发明的某些实施方案，其实例在所附说明书\结构和式中说明。 虽然本发明将结合所列举的实施方案进行描述，但是应该理解，它们并不意图将本发明限 制于那些实施方案。相反，本发明旨在涵盖可以包括在本发明的范围内的所有替代、修改和 等同物。 提供了用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的 式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯： 其中： 每个R 1是H或卤素； 每个R 2、R 3、R 4或R 5独立地为H、OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 2-C 8)取代的炔基； 或者在相邻碳原子上的任何两个R 2、R 3、R 4或R 5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的 环碳原子一起形成双键； R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、NO 2、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C (＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、 (C 4-C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基、 (C 2-C 8)取代的炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； R 7选自由以下组成的组： a)H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O)SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、- S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)或-SO 2NR 11R 12， 其中每个R 11或R 12的(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8) 烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并且其中每个所述(C 1- C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替， b) c) 其中： R c选自苯基、1-萘基、2-萘基， R d是H或CH 3； R e1和R e2各自独立地为H、(C 1-C 6)烷基或苄基； R f选自H、(C 1-C 8)烷基、苄基、(C 3-C 6)环烷基和-CH 2-(C 3-C 6)环烷基； R g选自(C 1-C 8)烷基、-O-(C 1-C 8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-(C 3-C 6)环烷基、-O-CH 2- (C 3-C 6)环烷基和CF 3；和 n'选自1、2、3和4；和 d)下式的基团： 其中： Q是O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2； Z 1和Z 2一起为-Q 1(C(R y) 2) 3Q 1-； 其中 每个Q 1独立地为O、S或NR；并且 每个R y独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q 2)R、-C(＝Q 2)OR、-C(＝Q 2)N(R) 2、-N (R) 2、- +N(R) 3、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O)(OR)、-S(O) 2(OR)、-OC(＝Q 1)R、-OC(＝Q 2)OR、-OC (＝Q 2)(N(R) 2)、-SC(＝Q 2)R、-SC(＝Q 2)OR、-SC(＝Q 2)(N(R) 2)、-N(R)C(＝Q 2)R、-N(R)C(＝Q 2) OR、-N(R)C(＝Q 2)N(R) 2、-SO 2NR 2、-CN、-N 3、-NO 2、-OR或Z 3；或者在相同碳原子上的两个R y一起 形成具有3至7个碳原子的碳环； 每个Q 2独立地为O、S、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)或N-NR 2；或者 Z 1和Z 2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 每个Q 3独立地为键、O、CR 2、NR、 +N(O)(R)、N(OR)、 +N(O)(OR)、N-NR 2、S、S-S、S(O)或S (O) 2； M2是0、1或2； 每个R x独立地为R y或下式： 其中： 每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z 3是Z 4或Z 5； Z 4是R、-C(Q 2)R y、-C(Q 2)Z 5、-SO 2R y或-SO 2Z 5；和 Z 5是碳环或杂环，其中Z 5独立地被0至3个R y基团取代； R 8是卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、-CH(＝NR 11)、-CH＝ NNHR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝O)OR 11、(C 1-C 8)烷 基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂 芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基、OR 11或SR 11； 每个R 9或R 10独立地为H、卤素、NR 11R 12、N(R 11)OR 11、NR 11NR 11R 12、N 3、NO、NO 2、CHO、CN、- CH(＝NR 11)、-CH＝NHNR 11、-CH＝N(OR 11)、-CH(OR 11) 2、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝S)NR 11R 12、-C(＝ O)OR 11、R 11、OR 11或SR 11； 每个R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷 基、(C 6-C 20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基 或(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基；或者R 11和R 12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述 杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代替； 每个R a独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷 基、(C 4-C 8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR 2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S (O)(OR)、-S(O) 2(OR)或-SO 2NR 2；其中， 每个R独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯 基、(C 2-C 8)炔基、(C 2-C 8)取代的炔基、(C 6-C 20)芳基、(C 6-C 20)取代的芳基、(C 2-C 20)杂环基、 (C 2-C 20)取代的杂环基、(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基或取代的(C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基； 每个n独立地为0、1或2；和 其中每个R 2、R 3、R 5、R 6、R 11或R 12的每个(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或 (C 6-C 20)芳基(C 1-C 8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N 3、N(R a) 2或OR a取代；并 且其中每个所述(C 1-C 8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR a-代 替。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的由式II表示的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯： 其中， R 1、R 3、R 5、R 7、R 8和R 9如上对式I所定义： 每个R 2是OR a或卤素；和 R 6是OR a、N(R a) 2、N 3、CN、S(O) nR a、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11、-C(＝O)NR 11R 12、-C(＝O) SR 11、-S(O)R 11、-S(O) 2R 11、-S(O)(OR 11)、-S(O) 2(OR 11)、-SO 2NR 11R 12、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 4- C 8)碳环基烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2- C 8)取代的炔基。 在通过施用式II化合物治疗沙粒病毒科感染的方法的一个实施方案中，式II的R 1 为H。在该实施方案的另一方面，式II的R 6为N 3、CN、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、 (C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、(C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基。在该实施方案的另一 方面，式II的R 6是CN、甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面，式II的R 6是CN。在该 实施方案的另一方面，式II的R 6是甲基。在该实施方案的另一方面，式II的R 5为H。在该实施 方案的另一方面，式II的R 2为OR a。在该实施方案的另一方面，式II的R 2是OH。在该实施方案 的另一方面，式II的R 2是F。在该实施方案的另一方面，式II的R 3是OR a。在该实施方案的另一 方面，式II的R 3是OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方面，式II的R 3是 OH。在该实施方案的另一方面，式II的R 8是NR 11R 12。在该实施方案的另一方面，式II的R 8是 NH 2。在该实施方案的另一方面，式II的R 8是OR 11。在该实施方案的另一方面，式II的R 8是OH。 在该实施方案的另一方面，式II的R 9为H。在该实施方案的另一方面，式II的R 9为NR 11R 12。在 该实施方案的另一方面，式II的R 9是NH 2。在该实施方案的另一方面，式II的R 7为H、-C(＝O) R 11、-C(＝O)OR 11或 在该实施方案的另一方面，式II的R 7为H。在该实施方案的另一方面，式II的R 7为 在包括施用式II的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，沙 粒病毒科感染由沙粒病毒科病毒引起。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒是拉沙 病毒或胡宁病毒。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒是拉沙病毒。在该实施方案的 另一方面，沙粒病毒科病毒是胡宁病毒。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒由选自 Josiah、NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 在该实施方案的另一个方面，沙粒病毒科感染由Allpahuayo病毒(ALLV)、Amapari 病毒(AMAV)、熊峡谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、Chapare病毒、Cupiqui病毒(CPXV)、丹顿农 病毒、Flexal病毒(FLEV)、瓜氨酸病毒(GTOV)、Ippy病毒(IPPYV)、胡宁病毒(JUNV)、Kodoko 病毒、拉沙病毒(LASV)、拉丁病毒(LATV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Lujo病毒、 Machupo病毒(MACV)、Mobala病毒(MOBV)、Morogoro病毒、Mopeia病毒(MOPV)、Oliveros病毒 (OLVV)、Parana病毒(PARV)、皮钦德病毒(PICV)、Pinhal病毒、Pirital病毒(PIRV)、Sabia病 毒(SABV)、斯金纳箱病毒、Tacaribe病毒(TCRV)、Tamiami病毒(TAMV)或白水阿罗约病毒 (WWAV)引起。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的由式III表示的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯： 其中， R 6、R 7、R 8和R 9如上对式II所定义； 每个R 2是OR a或F；并且 每个R 3是OR a。 在包括施用式III的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的一个实施方案中，式 III的R 6为N 3、CN、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是CN，甲基，乙烯基 或乙炔基。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是CN。在该实施方案的另一方面，式III的R 6 是甲基。在该实施方案的另一方面，式III的R 2是OR a。在该实施方案的另一方面，式III的R 2 是OH。在该实施方案的另一方面，式III的R 2为F。在该实施方案的另一方面，式III的R 3为 OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方面，式III的R 3是OH。在该实施方案 的另一方面，式III的R 8为NR 11R 12。在该实施方案的另一方面，式III的R 8是NH 2。在该实施方 案的另一方面，式III的R 8是OR 11。在该实施方案的另一方面，式III的R 8是OH。在该实施方案 的另一方面，式III的R 9为H。在该实施方案的另一方面，式III的R 9为NR 11R 12。在该实施方案 的另一方面，式III的R 9是NH 2。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H、-C(＝O)R 11、-C(＝ O)OR 11或 在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为 在包括施用式III化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，，式 III的R 6为N 3、CN、卤素、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)取代的烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)取代的烯基、 (C 2-C 8)炔基或(C 2-C 8)取代的炔基，且R 8为NH 2。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是CN、 甲基、乙烯基或乙炔基。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是CN。在该实施方案的另一方 面，式III的R 6是甲基。在该实施方案的另一方面，式III的R 2是OR a。在该实施方案的另一方 面，式III的R 2为OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方面，式III的R 2是 OH。在该实施方案的另一方面，式III的R 2为F。在该实施方案的另一方面，式III的R 3为OH、- OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方面，式III的R 3是OH。在该实施方案的另 一方面，式III的R 9为H。在该实施方案的另一方面，式III的R 9为NR 11R 12。在该实施方案的另 一方面，式III的R 9是NH 2。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H、-C(＝O)R 11、-C(＝O) OR 11或 在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为 在包括施用式III的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中， 式III的R 6为CN、甲基、乙烯基或乙炔基，R 8为NH 2，并且R 9是H。在该实施方案的另一方面，式 III的R 6是CN。在该实施方案的另一方面，式III的R 6是甲基。在该实施方案的另一方面，式 III的R 2是OR a。在该实施方案的另一方面，式III的R 2为OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在 该实施方案的另一方面，式III的R 2是OH。在该实施方案的另一方面，式III的R 2为F。在该实 施方案的另一方面，式III的R 3为OH、-OC(＝O)R 11或-OC(＝O)OR 11。在该实施方案的另一方 面，式III的R 3是OH。在该实施方案的另一方面，式III的R 7为H、-C(＝O)R 11、-C(＝O)OR 11或 在该实施方案的另一个方面中，式III的R 7为H。在该实施方案的另一方面，式III 的R 7为 在包括施用式III的化合物的治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中， 沙粒病毒科感染由沙粒病毒科病毒引起。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒是拉 沙病毒或胡宁病毒。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒是拉沙病毒。在该实施方案 的另一方面，沙粒病毒科病毒是胡宁病毒。在该实施方案的另一方面，沙粒病毒科病毒由选 自Josiah、NL、z148、Macenta、AV和CSF的菌株引起的拉沙病毒引起。 在该实施方案的另一个方面，沙粒病毒科感染由Allpahuayo病毒(ALLV)、Amapari 病毒(AMAV)、熊峡谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、Chapare病毒、Cupiqui病毒(CPXV)、丹顿农 病毒、Flexal病毒FLEV)、瓜氨酸病毒(GTOV)、Ippy病毒(IPPYV)、胡宁病毒(JUNV)、Kodoko病 毒、拉沙病毒(LASV)、拉丁病毒(LATV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Lujo病毒、 Machupo病毒(MACV)、Mobala病毒(MOBV)、Morogoro病毒、Mopeia病毒(MOPV)、Oliveros病毒 (OLVV)、Parana病毒(PARV)、皮钦德病毒(PICV)、Pinhal病毒、Pirital病毒(PIRV)、Sabia病 毒(SABV)、斯金纳箱病毒、Tacaribe病毒(TCRV)、Tamiami病毒(TAMV)或白水阿罗约病毒 (WWAV)引起 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的由式IV表示的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯： 其中R 7如上对式I所定义。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 可以是H。在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 选自如对式I所定义的a)、b)或c)的组。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 其中Z 1和Z 2各自独立地为具有以下结构的基团： 并且Z 3是Z 5。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 其中每个Q 3b独立地为O或N(R)。在另一个实施方案中，每个Q 3b是O并且每个R x独立 地为： 其中M12c是1、2或3并且每个Q 3独立地为键、O、CR 2或S。 在一些实施方案中，R e1和R e2可各自独立地为H、C 1-C 6烷基或苄基。在一些实施方案 中，R e1可以是H、C 1-C 6烷基或苄基，并且R e2可以是H或C 1-C 6烷基。在一些实施方案中，R e1和R e2 可各自独立地为H或C 1-C 6烷基。在一些实施方案中，R e1和R e2可各自独立地为H或苄基。在一 些实施方案中，R e1可以是H、甲基或苄基，并且R e2可以是H或甲基。在一些实施方案中，R e1可 以是H或甲基，并且R e2可以是H或甲基。在一些实施方案中，R e1可以是甲基，并且R e2可以是H 或甲基。在一些实施方案中，R e1可以是H或苄基，并且R e2可以是H或甲基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 是 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 为 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。在式IV化合物的 另一个实施方案中，R f是C 1-C 8烷基。在式IV化合物的另一个实施方案中，R f是2-乙基丁基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 是 其中， R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基；和 R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2-C 3-C 6环 烷基和CF 3。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV化合物，R 7为 其中R f选自H、C 1-C 8烷基、苄基、C 3-C 6环烷基和-CH 2-C 3-C 6环烷基。在式IV化合物的 另一个实施方案中，R f是C 1-C 8烷基。在式IV化合物的另一个实施方案中，R f是C 1-C 6烷基。在 式IV化合物的另一个实施方案中，R f是2-乙基丁基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV化合物，R 7为： 其中R g选自C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 8烷基、苄基、-O-苄基、-CH 2-C 3-C 6环烷基、-O-CH 2- C 3-C 6环烷基和CF3。在式IV化合物的另一个实施方案中，Rf是C 1-C 8烷基。在式IV化合物的另 一个实施方案中，R f是C 1-C 6烷基。 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，R 7 选自以下基团： 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV化合物，R 7为 在治疗沙粒病毒科感染的方法的另一个实施方案中，包括施用式IV的化合物，Z 1 和Z 2各自可以是： 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其中R 11或R 12独立地为H、(C 1-C 8)烷基、(C 1-C 8)烯基、 (C 2-C 8)炔基、(C 4-C 8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C 1-C 8)烷 基、-S(O) n(C 1-C 8)烷基或芳基(C 1-C 8)烷基。在另一个实施方案中，R 11和R 12与它们都连接的 氮一起形成3-7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选被-O-、-S-或-NR a-代替。 因此，作为实例而非限制，-NR 11R 12基团可以由以下杂环表示： 等。 在另一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括 施用治疗有效量的式I-IV的化合物，其中每个R 3、R 4、R 5、R 6、R 11或R 12独立地为(C 1-C 8)烷基、 (C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8)炔基或芳基(C 1-C 8)烷基，其中所述(C 1-C 8)烷基、(C 2-C 8)烯基、(C 2-C 8) 炔 | 美国加利福尼亚州 | CN201680066796.8 | M·O·H·克拉克;J·Y·丰;R·乔丹;R·L·马克曼;A·S·雷;D·西格尔 | 1.用于治疗有需要的人的沙粒病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物：或其药学上可接受的盐或酯；其中：每个R1是H或卤素；每个R2、R3、R4或R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基；或者在相邻碳原子上的任何两个R2、R3、R4或R5一起是-O(CO)O-或与它们所连接的环碳原子一起形成双键；R6是ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；R7选自由以下组成的组：a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12，其中每个R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替，其中：Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基，Rd是H或CH3；Re1和Re2各自独立地为H、(C1-C6)烷基或苄基；Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基；Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和CF3；和n'选自1、2、3和4；和d)下式的基团：其中：Q是O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Z1和Z2一起为-Q1(C(Ry)2)3Q1-；其中每个Q1独立地为O、S或NR；并且每个Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N(R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3至7个碳原子的碳环；每个Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；或者Z1和Z2各自独立地为式Ia的基团：其中：每个Q3独立地为键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；M2是0、1或2；每个Rx独立地为Ry或下式：其中：每个M1a、Mlc和M1d独立地为0或1；M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Z3是Z4或Z5；Z4是R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；和Z5是碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代；R8是卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NNHR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11；每个R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、R11、OR11或SR11；每个R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、(C6-C20)任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；或者R11和R12与它们都连接的氮一起形成3-7元杂环、其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；每个Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)或-SO2NR2；其中，每个R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、(C6-C20)芳基、(C6-C20)取代的芳基、(C2-C20)杂环基、(C2-C20)取代的杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；每个n独立地为0、1或2；和其中每个R2、R3、R5、R6、R11或R12的每个(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中每个所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 | 审中 | CN108348526A | ||||
| 治疗用药 -> 化学药 -> 抑制病毒核酸复制 | 吉利德科学公司 | A61K31/53;A61K31/675;A61K31/685;C07F9/6561;C07D487/04;A61P31/14 | 陈文平;马慧 | US(美国) | 提供了用于治疗丝状病毒科病毒感染的化合物、方法和药物组合物，通过给予式IV的核苷、核苷磷酸酯及其前药来进行。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒和奇瓦病毒感染。 | 20151029 | 20170818 | 北京市金杜律师事务所 | A61K31/53 | 1.一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量的式IV化合 物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中， R7选自 a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； b) c)选自以下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd选自H或CH3； Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基； Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基； Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3；并且 n'为选自1、2、3和4的整数；和 d)具有下式的基团： 其中： Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2当一起时为-Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地选自O、S或NR；并且 各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N (R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成3 至7个碳原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2各自独立地为式Ia基团： 其中： 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； M2为选自0、1或2的整数； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自独立地为选自0或1的整数； M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代； 各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任 选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6- C20)芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环上 的任一碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替； 各Ra独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、 (C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O) (OR)、-S(O)2(OR)、或-SO2NR2；其中 各R独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、取代 的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基； 各n为独立地选自0、1或2的整数；以及 其中R11或R12的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基独 立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代；并且其中各个所 述(C1-C8)烷基的非末端碳原子中的一个或多个可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 2.权利要求1的方法，其中R7为H。 3.权利要求1的方法，其中R7为： 其中 Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和–CH2-C3-C6环烷基，并且 Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基 和CF3。 4.权利要求1或3中任一项的方法，其中R7为 5.权利要求1的方法，其中式IV化合物选自: 或其药学上可接受的盐或酯。 6.权利要求1的方法，其中式IV的化合物为： 或其药学上可接受的盐或酯。 7.权利要求1的方法，其中式IV的化合物为： 或其药学上可接受的盐或酯。 8.权利要求1-7中任一项所述的方法，还包括药学可接受的载体或赋形剂。 9.权利要求1-7中任一项所述的方法，包括施用治疗有效量的至少一种其它治疗剂或 其组合物，其选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体或激动剂或支气管 扩张剂、抗胆碱能药、粘液分解剂、高渗盐水，和其他用于治疗丝状病毒科病毒感染的药物； 或其混合物。 10.权利要求9的方法，其中所述至少一种其他治疗剂为利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠 单抗、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444、MDT-637、BMS-433771、胺碘酮、决奈达 隆、维拉帕米、埃博拉康复血浆(ECP)、TKM-100201、BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基- 5H-吡咯并3,2-d嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)、法匹拉韦(也称作T-705或 Avigan)、T-705单磷酸酯、T-705二磷酸酯、T-705三磷酸酸酯、FGI-106(1-N,7-N-双3-(二 甲基氨基)丙基-3,9-二甲基喹啉并8,7-h喹啉酮-1,7-二胺)、JK-05、TKM-Ebola、ZMapp、 rNAPc2、VRC-EBOADC076-00-VP、OS-2966、MVA-BN filo、布林西多福韦(brincidofovir)、 Vaxart腺病毒质粒5-基埃博拉疫苗、Ad26-ZEBOV、FiloVax疫苗、GOVX-E301、GOVX-E302、埃 博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)和rVSV-EBOV，以及其混合物。 11.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述丝状病毒科感染由丝状病毒科病毒引起。 12.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述丝状病毒科感染由埃博拉病毒引起。 13.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述丝状病毒科感染由邦地布优埃博拉病 毒、雷斯顿埃博拉病毒、苏丹埃博拉病毒、塔伊森林埃博拉病毒或扎伊尔埃博拉病毒引起。 14.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述丝状病毒科感染由马尔堡病毒引起。 15.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中丝状病毒科聚合酶被抑制。 16.选自如下的化合物： 或其药学上可接受的盐或水合物。 17.权利要求16的化合物，具有如下结构： 或其药学上可接受的盐或水合物。 18.药物组合物，包含治疗有效量的下式化合物： 或其药学上可接受的盐或水合物。 19.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗 人的丝状病毒科病毒感染。 20.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗 人的埃博拉病毒感染。 21.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，其用于 治疗人的马尔堡病毒感染。 22.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，在制备 用于治疗人的丝状病毒科病毒感染的药剂中的用途。 23.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或 酯，在制备用于治疗人的埃博拉病毒感染的药剂中的用途。 24.权利要求1-7和16-17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或 酯，在制备用于治疗人的马尔堡病毒感染的药剂中的用途。 | 治疗丝状病毒科病毒感染的方法 技术领域 本发明总体上涉及用于治疗丝状病毒科(Filoviridae)病毒感染的方法和化合 物，特别是用于治疗埃博拉病毒、马尔堡病毒和奇瓦病毒的方法和核苷。 背景技术 丝状病毒(例如埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV))是最致命和最具破坏性 的病毒之一。它们在人类和非人灵长类动物(例如猴、大猩猩和黑猩猩)中引起严重的、通常 是致命的病毒性出血热。由于可以作为气溶胶传播和武器化，因此丝状病毒作为可能的生 化武器而受到特别的关注。 丝状病毒感染的潜伏期为2至21天。疾病的开始是突发的，其特征在于高烧、头痛、 关节和肌肉酸痛、喉咙痛、疲劳、腹泻、呕吐和胃痛。一些患者可能会看到皮疹、红眼、打嗝和 内外出血。在感染病毒的一周内，大多数患者经历胸痛和多器官衰竭，进入休克并死亡。有 些患者在死亡前也会出现盲症和大量出血。 丝状病毒科是一种RNA病毒家族。已鉴定了两个丝状病毒科家族成员：EBOV和 MARV。已鉴定两个关键的致病型丝状病毒家族：埃博拉病毒和MARV。存在一个确定的MARV变 种和五个已鉴定的埃博拉病毒的种：扎伊尔(即埃博拉病毒，EBOV)、苏丹、塔伊森林、邦地布 优和雷斯顿。丝状病毒科的确切来源，位置和自然栖息地是未知的。然而，根据现有的证据 和类似病毒的性质，推测丝状病毒科是人畜共患(即动物传播)的，通常保持在非洲大陆本 土的动物宿主中。 30多年来，埃博拉病毒与在中非洲地区出现的定期爆发的导致感染患者严重疾病 的出血热关联起来。爆发时的死亡率从埃博拉病毒苏丹种(SEBOV)的50％至高达埃博拉病 毒扎伊尔种(EBOV，ZEBOV)的90％不等(Sanchez et al.,Filoviridae:Marburg and Ebola Viruses,in Fields Virology(eds.Knipe,D.M.&Howley,P.M.)1409-1448(Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia))。2007年晚些时候由明显新的埃博拉病毒物种在乌干 达引起的疫情导致约25％的死亡率(Towner et al.,PLoS Pathog.,4:e1000212(2008))。 ZEBOV也在非洲同一地区成批杀死了野生大猩猩(Walsh et al.,Nature,422:611-614 (2003))。 丝状病毒、包括埃博拉病毒(即EBOV)感染的预防和治疗遇到了许多挑战。事实上， 目前还没有用于预防或控制EBOV感染的疫苗或暴露后治疗形式。患者转而接受支持性疗 法，即电解质和液体平衡，氧气、血压维持和对任何二次感染的治疗。 因此，需要用于治疗EBOV感染的组合物和方法。本发明解决了这些以及其他的需 要。 发明内容 本文提供了一种在有需要的人中治疗人丝状病毒科感染的方法，其包括给予治疗 有效量的式IV化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中， R7选自： a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； b) c)选自以下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd选自H或CH3； Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基； Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基； Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3；并且 n'为选自1、2、3和4的整数；和 d)具有下式的基团： 其中： Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2当一起时为-Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地选自O、S或NR；并且 各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+ N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2) (N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成3 至7个碳原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；或 Z1和Z2各自独立地为式Ia基团： 其中： 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2； M2为选自0、1或2的整数； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自独立地为选自0或1的整数； M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代； 各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任 选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6- C20)芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环上 的任一碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替； 各Ra独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、 (C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R,-C(＝O)OR,-C(＝O)NR2,-C(＝O)SR,-S(O)R,-S(O)2R,-S(O) (OR),-S(O)2(OR),或-SO2NR2；其中 各R独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、取代 的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基； 各n为独立地选自0、1或2的整数；以及 其中R11或R12中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基 独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代；并且其中各个 所述(C1-C8)烷基 的非末端碳原子中的一个或多个可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。 发明详述 I.定义 除非另有说明，用于本文中的以下术语和短语具有如下含义： 当本文使用商品名称时，申请人希望独立地包括商品名称产品和商品名产品的活 性药物成分。 如本文所用，“本发明的化合物”或“式IV的化合物”是指式IV的化合物或其药学上 可接受的盐。类似地，对于可分离的中间体，短语“式(编号)的化合物”是指该式的化合物及 其药学上可接受的盐。 “烷基”是含有正、仲、叔或环碳原子的烃。例如，烷基基团可以具有1至20个碳原子 (即C1-C20烷基)，1至8个碳原子(即C1-C8烷基)，或者1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的烷 基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，n-丙基，- CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲 基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基- 2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3) CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH (CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1- 己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3) CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲 基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2- 丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。 “烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上定义的烷基经由氧原子与母体分 子连接。烷氧基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20烷氧基)，1至12个碳原子(即 C1-C12烷氧基)，或者1至6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲 氧基(-O-CH3或–OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、t-丁氧基(-O-C(CH3)3或–OtBu)等。 “卤代烷基”是如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素原子取代。 卤代烷基的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20卤代烷基)、1至12个碳原子(即C1- C12卤代烷基)，或1至6个碳原子(即C1-C6卤代烷基)。合适的卤代烷基基团的实例包括但不 限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。 “烯基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双 键的烃。例如，烯基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20烯基)、2至8个碳原子(即C2-C8烯基)或 2至6个碳原子(C2-C6烯基)。合适的烯基基团的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙 基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。 “炔基”是指含有正、仲、叔或环碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键 的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20炔基)，2至8个碳原子(即C2-C8炔基)或2 至6个碳原子(即C2-C6炔基)。合适的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基 (-CH2C≡CH)等。 “亚烷基”是指具有两个单价基团中心的饱和的支链或直链或环状烃基，其通过从 母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如，亚烷基可以具有1 至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(- CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2- 亚丙基 (-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。 “亚烯基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的、支链或者直链或环状的烃基， 其通过从母体烯烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而获得。例如，亚烯基 可以具有1至20个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1, 2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。 “亚炔基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的支链或直链或环状烃基，其通过 从母体炔的同一碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子而获得。例如，亚炔基可以具 有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔基 (-C≡C-)、亚炔丙基(-CH2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。 “氨基”通常是指具有式-N(X)2的可以被认为是氨的衍生物的氮自由 基，其中每个“X”独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未 取代的杂环基等。氮的杂化近似sp3杂化。氨基的非限制性类型包括–NH2、-N(烷基)2、-NH(烷 基)、-N(碳环基)2、-NH(碳环基)、-N(杂环基)2、-NH(杂环基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷 基)(芳基)、-N(烷基)(杂环基)、-N(碳环基)(杂环基)、-N(芳基)(杂芳基)、-N(烷基)(杂芳 基)，等。术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基基团取代的氨基。氨基基团的非限制性实例 包括–NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄 基)、-N(苄基)2，等等。取代的烷基氨基通常是指如上所述的烷基氨基基团，其中至少一个 本文定义的取代的烷基连接至氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限制性实例包括-NH(亚烷 基-C(O)-OH)、-NH(亚烷基-C(O)-O-烷基)、-N(亚烷基-C(O)-OH)2、-N(亚烷基-C(O)-O-烷 基)2，等等。 “芳基”是指通过从母体芳族环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的芳族烃 基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括 但不限于衍生自苯(例如苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基等的基团。 “芳基烷基”是指无环的烷基基团，其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子)被芳基基团替换。通常的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯基 乙-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基，等等。芳基烷基基团可包含7 至20个碳原子，例如烷基部分为1至6个碳原子，并且芳基部分为6至14个碳原子。 “芳基烯基”是指无环的烯基基团，其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子，也可以是sp2碳原子)被芳基基团替换。芳基烯基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团，并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公开的 任何一种烯基。芳基烯基基团可以包括8至20个碳原子，例如烯基部分为2至6个碳原子，芳 基部分为6至14个碳原子。 “芳基炔基”是指无环的炔基基团，其中至少一个连接至碳原子的一个氢原子(通 常为末端或sp3碳原子，也可以是sp碳原子)被芳基基团替换。芳基炔基的芳基部分可以包 括例如本文公开的任何一种芳基基团，并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公开的 任何一种炔基。芳基炔基基团可以包括8至20个碳原子，例如炔基部分为2至6个碳原子，芳 基部分为6至14个碳原子。 在烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷氧基、杂环基、杂芳基、碳环基等中的术语“取代 的”，例如“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的芳基”、“取代的芳烷基”、“取代的杂环基” 和“取代的碳环基”中所提到的“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取 代基替换的烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂环基、碳环基。典型的取代基包括但不限于-X、- Rb、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb2、-N+Rb3、＝NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、- NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHC(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-NHC(＝O)NRb2、-S(＝O)2-、-S(＝O)2OH、-S(＝ O)2Rb、-OS(＝O)2ORb、-S(＝O)2NRb2、-S(＝O)Rb、-OP(＝O)(ORb)2、-P(＝O)(ORb)2、-P(＝O) (O-)2、-P(＝O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(＝O)Rb、-C(＝O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C (S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb2、-C(S)NRb2、-C(＝NRb)NRb2,，其中每个X独立地为卤 素：F、Cl、Br或I；且每个Rb独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环或保护基或前药部分。亚烷 基、亚烯基和亚炔基也可以相似地被取代。除非另有说明，当术语“取代的”与诸如具有两个 或多个能够取代的部分的芳基烷基结合使用时，取代基可以连接到芳基部分、烷基部分或 两者。 本文所用的术语“前药”是指当向生物机体施用时，由于自发化学反应、酶催化的 化学反应、光解作用和/或代谢化学反应生成药物物质即活性成分的任何化合物。因此，前 药是有治疗活性化合物的共价修饰的类似物或潜在形式。 本领域技术人员会认识到，式IV化合物的取代基和其它部分应被选择以提供足够 稳定的化合物以提供药学上可用的化合物，其可以被配制成可接受稳定的药物组合物。具 有这种稳定性的式IV化合物被认为落入本发明的范围内。 “杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子如O、N或S替换的烷基基团。例 如，如果连接到母体分子的烷基基团的碳原子被杂原子(例如O、N或S)替换，所得杂烷基分 别是烷氧基(例如-OCH3等)、胺(例如-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如果烷 基的未连接到母体分子的非末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替换，则所得的杂烷基分别 是烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例 如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如O、N或S)替换，则所得杂烷基分别为 羟烷基(例如-CH2CH2-OH)、氨基烷基(例如，-CH2NH2)或烷基硫醇基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂 烷基可具有例如1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基意指具有1至 6个碳原子的杂烷基。 本文中的“杂环”或“杂环基”包括例如但不限于如下文献中描述的杂环： Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic化合物s,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至今)，特别是第13、14、16、19 和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包 括本文中定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如O、N或S) 代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和的环、部分不饱和的环，以及芳香环(即杂芳环)。取 代的杂环基包括例如被本文公开的任何取代基(包括羰基)取代的杂环。羰基取代的杂环基 的非限制性实例是： 杂环的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四 氢苯硫基、硫氧化四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯 并呋喃基、硫茚基(thianaphthalenyl)、吲哚基，indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑 基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四 氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪 基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、 phenoxathinyl、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基(indolizinyl)、 异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉 基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩 嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑 啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并 异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、异鸟酰基(isatinoyl)和双-四氢呋喃基： 作为示例而非限制，碳键合的杂环连接在吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6 位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran，thiophene)、 吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4 或5位，吖啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、 4、5、6、7或8位。更通常地，碳键合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6- 吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶 基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。 作为示例而非限制，氮键合的杂环在吖啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、 3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌 嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；咔唑或β-咔啉 的9位。更通常地，氮键合的杂环包括1-吖啶基、1-氮杂环丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑 基和1-哌啶基。 “杂环基烷基”是指非环状烷基基团，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键 合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不 限于杂环基-CH2-，2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上文所述的任何杂环基， 包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些。本领域技术人员 会理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烷基的烷基部分上，前提是 所得的基团是化学稳定的。杂环基烷基包括3至20个碳原子，例如芳烷基的烷基部分为1-6 个碳原子，杂环基部分为2至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括但不限于含硫、氧和/或氮 的5-元杂环，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基 等；含硫、氧和/或氮的6元杂环如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶 基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等等。 “杂环基烯基”是指非环状烯基基团，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，也 可以是sp2碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-烯基-部分)。典型的杂 环基烯基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些，并且杂环基烯基的烯基部分包括本文所公开的任 意烯基。本领域技术人员会理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基烯 基的烯基部分，前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基烯基基团包括4至20个碳原子， 例如，杂环基烯基的烯基部分为2至6个碳原子，并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂环基炔基”是指非环状炔基基团，其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子，也 可以是sp碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基代替(即杂环基-炔基-部分)。杂环基炔 基的杂环基部分包括本文中所描述的任何杂环基，包括在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中公开的那些，并且杂环基炔基的炔基部分包括本文所公开的任 意炔基。本领域技术人员会理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至杂环基炔 基的炔基部分，前提是所获得的基团是化学稳定的。杂环基炔基基团包括4至20个碳原子， 例如杂环基炔基的炔基部分为2至6个碳原子，并且杂环基部分为2至14个碳原子。 “杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以包括在芳环中的合 适杂原子的非限制性实例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实例包括所有在“杂环基” 的定义中列出的芳香环，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹 啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。 “碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子作为单环，7至12个碳原子作为双环，和 至多约20个碳原子作为多环的饱和、部分不饱和或芳香的环。单环碳环具有3至7个环原子， 还更通常为5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环4,5、5,5、5, 6或6,6系统，或具有9或10个环原子，排列为双环5,6或6,6系统，或者稠合螺环。单 环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环 戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基和苯基。双环碳环的非 限制性实例包括萘基、四氢萘和十氢萘。 “碳环基烷基”是指非环状烷基基团，其中与碳原子键合的氢原子中的一个被如上 定义的碳环基团替换。典型但非限制性的碳环基烷基包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基 甲基、环戊基甲基和环己基甲基。 “芳基杂烷基”是指本文所定义的杂烷基，其中氢原子(其可连接于碳原子或杂原 子上)已经被本文定义的芳基代替。芳基可以与杂烷基的碳原子键合，或者与杂烷基的杂原 子键合，条件是所得芳基杂烷基提供了化学上稳定的基团部分。例如，芳基杂烷基可以具有 通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳 基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基芳基等。此外，上述通式中的任何亚烷基部分可以 进一步用本文定义或例举的任何取代基取代。 “杂芳基烷基”是指本文所定义的烷基，其中氢原子已经被本文定义的杂芳基替 换。杂芳基烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚 基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并 噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻 唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡 啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH (CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并 噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH (CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪 基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。 在指代式IV化合物的特定部分(例如，任选取代的芳基)时，术语“任选取代”是指 其中所有取代基为氢或其中基团部分的一个或多个氢可以被诸如在“取代的”的定义下列 出的取代基取代。 在提及本发明式IV的化合物的特定部分时的术语“任选替换的”(例如所述(C1-C8) 烷基的碳原子可以任选地被–O-、-S-、或–NRa-替换)是指(C1-C8)烷基的一个或多个亚甲基 基团被0、1、2或更多个所确定的取代基(例如–O-、-S-、或–NRa-)替换。 在提及烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时的术语“非末端碳原子” 是指在基团部分的第一个碳原子和最后一个碳原子之间插入的部分中的碳原子。因此，作 为示例而非限制，在烷基部分-CH2(C)H2(C)H2CH3或烯基部分-CH2(C)H2(C)H2CH2-中，C*原 子可以被认为是非末端碳原子。 一些Q和Q1替换物是氮氧化物，例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。这些附着在碳原子上的 氮氧化物也可以由电荷分离的基团表示，分别例如： 并且想要是与前述用于描述本发明的目的的代表物是等同的。 “接头”或“连接”是指包含共价键或原子链的化学部分。接头包括烷氧基重复单元 (例如聚乙烯氧基，PEG，聚亚甲基氧基)和烷基氨基(例如聚乙烯氨基、JeffamineTM)重复单 元；以及二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二乙酸酯、丙二酸酯和己酰胺。 诸如“氧连接的”、“氮连接的”、“碳连接的”、“硫连接的”或“磷连接的”的术语意指 在两个部分之间的键可以通过使用基团部分中多于一个的原子类型形成时，则部分之间经 由所指定的原子形成键。例如，氮连接的氨基酸将通过氨基酸的氮原子而不是通过氨基酸 的氧或碳原子键合。 在式IV的化合物的一些实施方案中，Z1或Z2中的一个或多个独立地是氮连接的天 然存在的α-氨基酸酯的基团。天然存在的氨基酸的实例包括异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲 硫氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨 酸，谷氨酰胺，甘氨酸，脯氨酸，硒代半胱氨酸，丝氨酸，酪氨酸，精氨酸，组氨酸，鸟氨酸和牛 磺酸。这些氨基酸的酯包括对于取代基R所述的那些，特别是其中R是任选取代的(C1-C8)烷 基的那些。 术语“嘌呤”或“嘧啶”碱包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰 基是C(O)烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)，N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、 N6-炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟烷基嘌呤、N6-烯丙基氨基嘌呤、N6-硫代烯丙基嘌呤、N2-烷 基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶，包 括6-氮杂胞嘧啶、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶包括5-氟尿嘧啶、C5-烷基嘧 啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔基嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟烷基嘌呤、 C5-氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-5-碘嘧啶、C6-碘-嘧啶、C5-Br-乙烯基嘧啶、C6-Br-乙烯基嘧 啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基-嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂 尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱包括但不 限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。嘌呤和嘧啶碱基通过碱的氮 原子与核糖或其类似物连接。碱上的官能氧和氮基团可以根据需要或期望进行保护。合适 的保护基是本领域技术人员熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基、和酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺 酰基和对甲苯磺酰基。 除非另有说明，式IV化合物的碳原子为四价。在其中碳原子没有足够数量的连接 以产生四价的变量的一些化学结构表示中，提供四价化合物所需的剩余碳取代基应认为是 氢。例如， 具有与 相同的含义。 “保护基”是指掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的化合物的基团部 分。保护基的化学亚结构变化很大。保护基团的一个功能是用作合成亲本药物的中间体。化 学保护基团和保护/去保护的策略是本领域公知的。参见“Protective Groups in Organic Chemistry”，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991)。另参见 Protective Groups in Organic Chemistry，Peter GM Wuts and Theodora W.Greene，第 4版，2006。保护基通常被用于掩盖某些官能团的反应性，以帮助所需化学反应的效率，例如 以有序和计划的方式制备和破坏化学键。除反应性以外，化合物官能团的保护还改变了受 保护的官能团的其他物理性质，如极性，亲脂性(疏水性)以及其他可通过常用分析工具测 定的性质，化学保护的中间体本身可能是生物活性的或无活性的。“羟基保护基”是指可用 于保护羟基(-OH)的保护基。 受保护的化合物还可以表现出改变的、并且在一些情况下优化的体外和体内性 质，例如穿过细胞膜和对酶降解或螯合具有抗性。在这个作用中，具有预期治疗作用的受保 护化合物可以被称为前药。保护基团的另一个作用是将母体药物转化为前药，由此前药在 体内转化以释放母体药物。因为活性前药可以比母体药物更有效地吸收，所以前药在体内 可能比母体药物具有更大的效力。对于化学中间体，保护基团在体外除去，而对于前药，保 护基团在体内除去。对于化学中间体，脱保护后得到的产物，例如醇是生理上可接受的这一 点不是特别重要，但总地来说希望产品在药理学上是无害的。 术语“手性”是指具有与其镜像配偶体不重叠的性质的分子，而术语“非手性”是指 与其镜像配偶体重叠的分子。 术语“立体异构体”是指具有相同化学构成但空间原子或基团的排列不同的化合 物。 “非对映体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体，其分子不是彼此的镜 像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质、反应性和生物学特性。 例如，当R7是如下基团时，式IV的化合物可具有手性磷原子： 其中Z1和Z2不同。当Z1或Z2中的至少一个也具有手性中心时，例如Z1或Z2是氮键连接的 手性天然存在的α-氨基酸酯，则式IV化合物将以非对映异构体存在，因为分子中有两个手 性中心。本文描述的所有这些非对映异构体及其用途都包括在本发明中。非对映异构体的 混合物可以在高分辨率分析程序如电泳、结晶和/或色谱法下分离。非对映异构体可以具有 不同的物理属性，例如但不限于溶解度、化学稳定性和结晶度，并且还可以具有不同的生物 学特性，例如但不限于酶稳定性，吸收和代谢稳定性。 “对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不重叠的镜像。 结合数量使用的修饰语“约”包括所述值，并具有上下文规定的含义(例如，包括与 特定数量的测量相关联的误差程度)。 除非另有说明，本文所用的动词术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语适用的病 症或病症，或该症状或病症的一种或多种症状。本文所用的名词术语“治疗”是指如在上面 定义的动词“治疗”所描述的治疗的行为。 本文所用的术语“治疗有效量”是在气道和肺的分泌物和组织中提供所需水平的 药物所需要的本文所述组合物中存在的式IV化合物的量，或者，当通过所选择的施用途径 施用这样的组合物时，待处理对象的血流中产生预期的生理反应或期望的生物效应。精确 的量将取决于许多因素，例如具体的式IV化合物、组合物的比活性、所用的递送装置、组合 物的物理特性、其预期用途以及患者考虑如疾病状态的严重性，患者协作等，并且可以由本 领域技术人员基于本文提供的信息容易地确定。 术语“生理盐水”是指含有0.9％(w/v)NaCl的水溶液。 术语“高渗盐水”是指含有大于0.9％(w/v)NaCl的水溶液。例如，3％高渗盐水含有 3％(w/v)NaCl。 “形成反应混合物”是指使至少两种不同物质接触的过程，以使得它们混合在一起 并且可以反应。然而，应当理解，所得到的反应产物可以直接从添加的试剂之间的反应或从 可由一种或多种添加的试剂的在反应混合物中产生的中间体而产生。 “偶联剂”是指能够偶联两种不同化合物的试剂。偶联剂可以是催化的或化学计量 的。例如，偶联剂可以是锂基偶联剂或镁基偶联剂如格氏试剂。示例性偶联剂包括但不限于 n-BuLi、MgCl2、iPrMgCl、tBuMgCl、PhMgCl或其组合。 “硅烷”是指具有式SiR4的含硅基团，其中每个R基团可以是烷基、烯基、各自独立 地选自、苯基或其它含硅基团。当硅烷与另一种化合物连接时，硅烷被称为“甲硅烷基”，并 具有式-SiR3。 “卤代硅烷”是指具有与硅原子连接的至少一个卤素基团的硅烷。代表性的卤代硅 烷具有式卤素-SiR3，其中每个R基团可以是烷基、烯基、各自独立地选自、苯基或其它含硅 基团。具体的卤代硅烷包括Cl-Si(CH3)3和Cl-Si(CH3)2CH2CH2Si(CH3)2-Cl。 “非亲核碱”是指电子供体，路易斯碱，例如氮碱，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N, N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-可力丁、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。 “离去基团”是指在杂原子键断裂期间保持键合电子对的基团。例如，离去基团在 亲核置换反应期间容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯化物、溴化物、甲磺酸盐、 甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、4-硝基苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、4-硝基苯氧基、五氟苯氧基 等。本领域技术人员将认识到其它在本发明中有用的离去基团。 “脱保护剂”是指能够除去保护基的任何试剂。脱保护剂将取决于所使用的保护基 团的类型。代表性的脱保护剂是本领域已知的，可以在Protective Groups in Organic Chemistry,Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,4th Ed.,2006中找到。 II.本发明的化合物 现在将详细描述本发明的一些实施方案，其实例在所附描述，结构和分子式中示 出。虽然本发明将结合所列举的实施例描述，但是应当理解，它们并不旨在将本发明限于那 些实施例。相反，本发明旨在涵盖可以包括在本发明的范围内的所有替换，修改和等同物。 提供了一种用于治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量 的式I化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中： 各R1为H或卤素； 各R2、R3、R4或R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8) 碳环基烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或取代的 (C2-C8)炔基； 其中 各Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳 环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S (O)2(OR)、或-SO2NR2； 各R独立地为H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、 (C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C2-C20杂环基、取代的C2- C20杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基； 或相邻碳原子上的R2、R3、R4或R5中的任意二者一起为-O(CO)O-或与它们所连接的环上 的碳原子一起形成双键； R6为ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O) SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、卤素、(C1-C8)烷基、(C4- C8)碳环基烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、取代的 (C2-C8)炔基、或芳基(C1-C8)烷基； 其中 R11或R12各自独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1- C8)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任意一个碳原 子可任选被-O-、-S-或-NRa-替换； n各自独立地为0、1、或2； R7选自 a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12， 其中R11或R12中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独立地 任选被一或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中各所述(C1-C8)烷基中的非末 端碳原子可任选被-O-、-S-或–NRa-替换，并且 b) c)选自如下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd为H或CH3； Re1和Re2各自独立地为H、C1-C6烷基或苄基； Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基； Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3；并且 n’选自1、2、3和4；以及 d)下式的基团： 其中 Q为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2； Z1和Z2一起为–Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地为O、S或NR；和 各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N (R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或在相同碳原子上的两个Ry一起形成3至 7个碳原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；或者 Z1和Z2各自独立地为式Ia基团： 其中： 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S (O)2； M2为0、1或2； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代； 各R8为卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝NR11)、-CH＝ NNHR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O)OR11、(C1-C8)烷 基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C (＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11或SR11； 各R9或R10独立地为H、卤素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(＝ NR11)、-CH＝NHNR11、-CH＝N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(＝O)NR11R12、-C(＝S)NR11R12、-C(＝O) OR11、R11、OR11或SR11；并且 其中R2、R3、R5或R6中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基独 立地任选被一个或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中各所述(C1-C8)烷基的 一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NRa-替换。 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中R7如上针对式I所定义。 提供了一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量的式 IV化合物： 或其药学上可接受的盐或酯； 其中： R7选自 a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12， 其中 各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任 选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8) 烷基；或R11和R12与它们连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任一碳原子可任选 被-O-、-S-或–NRa-替换； 各Ra独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳 环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S (O)2(OR)、或-SO2NR2； 其中各R独立地为H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、取代的C6-C20芳基、C2-C20杂环基、取代的 C2-C20杂环基、芳基烷基或取代的芳基烷基；和 其中各R11或R12的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自独立 地任选被一种或多个卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；并且其中各所述(C1-C8)烷基中的 一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NRa-替换，以及 b) c)选自如下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd为H或CH3； Re为H或C1-C6烷基； Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基； Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷 基和CF3；并且 n’选自1、2、3和4；以及 d)下式的基团： 其中 Q为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2一起为–Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地为O、S或NR；以及 各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N (R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N (R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者相同碳原子上的两个Ry形成3至7个 碳原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；或 Z1和Z2各自独立地为式Ia的基团： 其中： 各Q3独立地为键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2； M2为0、1或2； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自独立地为0或1； M12c为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代。 提供了一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量的式 IV化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯； 其中， R7选自 a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O) (OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12； b) c)选自以下的基团： 其中： Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基， Rd选自H或CH3； Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基； Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基； Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3- C6)环烷基和CF3；以及 n'为选自1、2、3和4的整数；以及 d)下式的基团： 其中： Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2； Z1和Z2一起为-Q1(C(Ry)2)3Q1-； 其中 各Q1独立地选自O、S、或NR；并且 各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+ N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2) (N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N (R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、或Z3；或相同碳上的两个Ry一起形成3至7个碳 原子的碳环； 各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；或 Z1和Z2各自独立地为式Ia基团： 其中： 各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S (O)2； M2为选自0、1或2的整数； 各Rx独立地为Ry或下式： 其中： M1a、M1c和M1d各自为选自0或1的整数； M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数； Z3为Z4或Z5； Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry、或-SO2Z5；并且 Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代； R11或R12各自独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、 任选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或 (C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环 的任一个碳原子可以任选被-O-、-S-或-NRa-替换； Ra各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷 基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S (O)(OR)、-S(O)2(OR)、或-SO2NR2；其中 R各自独立地选自H、(C1-C8)烷基、取代的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、取代的(C2-C8)烯 基、(C2-C8)炔基、取代的(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基、取代的(C6-C20)芳基、(C2-C20)杂环基、 取代的(C2-C20)杂环基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基或取代的(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基； 各n为独立地选自0、1或2的整数；并且 其中各R11或R12中的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷 基独立地任选被一个或多个选自卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa的取代基取代；并且其中各 所述(C1-C8)烷基的一个或多个非末端碳原子可任选地被-O-、-S-或–NRa-替换。 在式IV化合物的另一个实施方式中，R7可为H。在式IV化合物的另一个实施方案 中，R7选自如式IV中所定义的基团a)、b)、或c)。 在一些实施方案中，Re1和Re2可各自独立地选自H、C1-C6烷基或苄基。在一些实施方 案中，Re1可为H、C1-C6烷基或苄基，并且Re2可为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，Re1和Re2可 各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，Re1和Re2可各自独立地为H或苄基。在一些 实施方案中，Re1可为H、甲基或苄基，并且Re2可为H或甲基。在一些实施方案中，Re1可为H或甲 基，并且Re2可为H或甲基。在一些实施方案中，Re1可为甲基，并且Re2可为H或甲基。在一些实 施方案中，Re1可为H或苄基，并且Re2可为H或甲基。 在另一个式IV化合物的实施方案中，R7为 其中Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。在另一个式IV化合物 的实施方案中，Rf为C1-C8烷基。 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7为 其中 Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基，并且 Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷 基和CF3。 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7为 其中Rf选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。在式IV化合物的另一 个实施方案中，Rf为C1-C8烷基。在式IV化合物的另一个实施方案中，Rf为C1-C6烷基。 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7为 其中Rg选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6 环烷基和CF3。在式IV化合物的另一个实施方案中，Rf为C1-C8烷基。在式IV化合物的另一个 实施方案中，Rf为C1-C6烷基。 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7选自: 在式IV化合物的另一个实施方案中，R7为 在另一个实施方案中，提供了式IV化合物，其为： 或药学可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物，其为： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物，其为： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。 在另一个实施方案中，提供了式IV的化合物，其为： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐、水合物或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐或酯。 在另一个实施方案中，本发明提供了如下化合物： 或其药学上可接受的盐或酯。 本公开的化合物的名称使用用来命名化学化合物的ACD/Name软件(Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Canada)提供。其他化合物或基团可以用常用名称 或系统或非系统名称命名。本公开化合物的命名和编号用式IV的代表性化合物说明： 其命名为(2S)-2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并1,2-f三嗪-7-基)- 5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基氨基)丙酸2-乙基丁基酯。本 发明的其他化合物包括： 其命名为(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基 酯，以及 其命名为(S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7- 基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基 酯。 (S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并2,1-f三嗪-7-基)-5-氰 基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2-乙基丁基酯也可如 下示出： 对本文所述本发明化合物的任何描述还包括对其生理上可接受的盐的描述。本发 明化合物的生理上可接受的盐的实例包括衍生自适当的碱如碱金属或碱土金属的盐(例如 Na+、Li+、K+、Ca+2和Mg+2)，铵和NR4+(其中R在本文中定义)。氮原子或氨基的生理上可接受的 盐包括(a)与无机酸形成的酸加成盐，无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸 等；(b)与有机酸形成的盐，有机酸例如乙酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，葡萄糖 酸，柠檬酸，苹果酸，抗坏血酸，苯甲酸，羟乙磺酸，乳糖酸，单宁酸，棕榈酸，藻酸，聚谷氨酸， 萘磺酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，聚半乳糖醛酸，丙二酸，磺基水杨酸，乙醇 酸，2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐，水杨酸，硬脂酸，邻苯二甲酸，扁桃酸，乳酸，乙磺酸， 赖氨酸，精氨酸，谷氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸等；和(c)由元 素阴离子例如氯，溴和碘形成的盐。羟基化合物的生理上可接受的盐包括所述化合物的阴 离子与合适的阳离子如Na+和NR4+的组合。 式IV的化合物及其药学上可接受的盐可以以不同的多晶型或假多晶型形式存在。 如本文中所使用的，结晶的多晶型是指晶体化合物能够以不同的晶体结构存在。晶体的多 晶现象可以由晶体堆积差异(堆积多晶)或同一分子的不同构象异构体之间的堆积差异(构 象多晶)引起。如本文所用，结晶假多晶现象意指化合物的水合物或溶剂合物以不同晶体结 构存在的能力。本发明的假多晶型可以由于晶体堆积的差异(堆积假多晶)或由于相同分子 的不同构象异构体之间的堆积差异(构象假多晶)而存在。本发明包括式IV化合物及其药学 上可接受的盐的所有多晶型物和假多晶型物。 本文中的式IV化合物及其药学上可接受的盐也可以作为无定形固体存在。如本文 所用，无定形固体是其中固体中原子的位置没有长程有序性的固体。当晶体尺寸为2纳米或 更小时，该定义也适用。添加剂包括溶剂可用于产生本发明的无定形形式。本发明包括本文 所述式IV化合物的所有无定形形式及其药学上可接受的盐的用途。 对于治疗用途，本发明化合物的活性成分的盐是生理学可接受的，即它们是衍生 自生理学可接受的酸或碱的盐。然而，生理学不可接受的酸或碱的盐也可用于例如制备或 纯化生理学可接受的化合物。所有盐，无论是否衍生自生理学可接受的酸或碱，都在本发明 的范围内。 最后，应当理解，本文的组合物包含其未离子化以及两性离子形式的本发明化合 物，以及与水合物中化学计量的水的组合。 应当注意，本发明包括式IV的范围内的化合物的所有对映异构体，非对映体和外 消旋混合物，互变异构体，多晶型物，假多晶型物及其药学上可接受的盐。这些对映异构体 和非对映异构体的所有混合物都在本发明的范围内。 由式IV示例说明的本发明化合物可具有手性中心，例如，手性碳或磷原子。因此， 本发明的化合物包括所有立体异构体的外消旋混合物，包括对映体、非对映异构体和阻转 异构体。此外，本发明的化合物包括在任何或全部不对称的手性原子上的富集或拆分的光 学异构体。换句话说，从描述中可以看出手性中心是手性异构体或外消旋混合物。外消旋和 非对映体混合物以及基本上不含其对映体或非对映体配偶体的分离或合成的各个光学异 构体都在本发明的范围内。通过熟知的技术将外消旋混合物分离成它们各自的基本光学纯 的异构体，例如用光学活性助剂例如酸或碱分离形成的非对映异构体盐，然后转化回光学 活性物质。在大多数情况下，所需的旋光异构体是从所需原料的合适的立体异构体开始通 过立体特异性反应合成的。 本文所用的立体化学定义和惯例总体上遵循S.P.Parker编写的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book公司，纽约；和Eliel，E.和 Wilen，S.的Stereochemistry of Organic化合物(1994)John Wiley&Sons，Inc.，纽约。许 多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光 学活性化合物中，前缀D和L或者R和S被用于指代有关分子手性中心的分子绝对构型。前缀d 和l、D和L，或(+)和(-)被用于表示平面偏振光被化合物旋转，其中S、(-)或l表示化合物是 左旋的，而前缀为R、(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构来说，除了它们是互为 镜像之外，这些立体异构体是相同的。一种特殊的立体异构体也被称为对映异构体，并且这 类异构体的混合物常被称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物被称为外消旋 混合物或外消旋物，其可能当化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时出现。术 语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，缺乏旋光性。 在一些情况下，本发明的化合物也可以作为互变异构体存在。尽管仅可以描绘一 个离域共振结构，但是所有这些形式都在本发明的范围内。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和 四唑体系中可存在烯-胺互变异构体，并且它们所有可能的互变异构形式都在本发明的范 围内。 本文给出的任何式或结构，包括式IV的化合物也旨在表示该化合物或其盐的未标 记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物或其盐具有本文给出的式描述的结构， 不同仅在于一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子替换。可引入本发明化 合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的多种同位素标记的化合物或其 盐，例如掺入放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这种同位素标记的化合物或其盐可用于代 谢研究，反应动力学研究，检测或成像技术，例如正电子发射断层摄影(PET)或单光子发射 计算机断层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或对患者的放射性治疗。 本公开还包括式IV的化合物，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘代替，其中n是分 子中氢的数目。这样的化合物可以表现出增加的对代谢的抗性，因此可用于增加式IV化合 物在给予哺乳动物时的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化 合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过使用其中一个或多个氢已经被氘代替的原料。 本公开的氘标记的或取代的治疗化合物可具有与分布、代谢和排泄(ADME)相关的 改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质。用更重的同位素(例如氘)取代可以提供一些由 更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期，降低的剂量需求和/或治疗指数的改善)带来 的治疗优势。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物及其 前药通常可以通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行下述方 案或实施例和制备中公开的方法来制备。应当理解，在本文中，氘被认为是式IV化合物中的 取代基。 这种较重同位素，特别是氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合 物中，未具体指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有 说明，当位置特别指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。 因此，在本公开的化合物或其盐中，特别指定为氘(D)的任何原子意在表示氘。 只要是本文公开的化合物被一个以上相同指代的基团，例如"R"或"R1"取代时，则 应理解，所述基团可以相同或不同，也即，各基团是独立选择的。波浪线，表示与相邻 的亚结构、基团、部分或原子共价键连接的位点。 形成式IV化合物的选定取代基以递归的方式存在。在这种情况下，“递归取代基” 是指取代基可以引述本身的另一个实例。由于这些取代基的递归性质，理论上，在任何给定 的实施方案中可能存在大量的化合物。例如，Rx包括Ry取代基。Ry可以是R。R可以是Z3。Z3可以 是Z4，Z4可以是R或包括含有Ry的取代基。或者，Z3可以是Z5，其可以包含含有Ry的取代基。药 物化学领域的普通技术人员理解，这样的取代基的总数合理地受所希望的化合物的期望性 质的限制。这些性质包括例如但不限于物理性质如分子量，溶解度或log P，对预期目标的 活性等应用性能，以及合成方便性等实用性能。 作为实例而非限制，在一些实施方案中，Z3和Ry是递归取代基。通常，每个递归取代 基可以独立地出现20、19、18、17、16、15、14、13、12，11、10、9、6、7、6、5、4、3、2、1或0次。更典 型地，在给定的实施方案中，每个递归取代基可独立地出现12次或更少次。甚至更典型地， 在给定的实施方案中，每个递归取代基可以独立地出现3次或更少次。例如，Z3出现0至8次， 在一个给定的实施方案中，Ry出现0至6次。甚至更典型地，在给定的实施例中，Z3出现0至6 次，并且Ry出现0至4次。 递归取代基是本发明的方面。药物化学领域的普通技术人员了解这些取代基的多 样性。在本发明的一个实施方案中如果存在递归取代基，其总数则如上所述确定。 本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。例如，本发明的化合 物可以根据美国专利US8,008,264和美国申请US 2012/0027752中所述的方法制备。 A.本发明化合物的代谢物 本文所述化合物的体内代谢产物也在本发明范围内，只要这样的产物相比于现有 技术是新的和非显而易见的。这样的产物可以例如由所给予化合物的氧化、还原、水解、酰 胺化、酯化等引起，主要是由于酶促过程。因此，本发明包括通过包括使本发明的化合物与 哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法产生的新和和非显而易见的化合物。通常 这些产物如下鉴定：通过制备本发明的放射性标记的(例如C14或H3)化合物，以可检测的剂 量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外给予动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，允许足够的时间 进行代谢(通常约30秒至30小时)，并从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产 物容易分离，因为它们被标记(其它的通过使用能够结合代谢物中保留的表位的抗体来分 离)。以常规方式测定代谢物结构，例如通过MS或NMR分析。通常，代谢物的分析以与本领域 技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物，只要它们不在体内另外发 现，即使其本身没有抗丝状病毒活性，也可用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。 确定替代胃肠道分泌物中化合物稳定性的配方和方法是已知的。本文定义的化合 物在胃肠道中是稳定的，其中在37℃孵育1小时后，少于约50摩尔％的受保护基团在替代肠 或胃液中脱保护。仅仅是由于化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不能在体内水解。本发 明的前药通常在消化系统中是稳定的，但在消化腔、肝脏或其他代谢器官中，或者总体上在 细胞内可以基本上水解为母体药物。 III.药物制剂 本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂 将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服 给药以外形式递送时，通常将是等渗的。所有制剂任选含有赋形剂，如药物赋形剂手册 (Handbook of Pharmaceutical Excipients)(1986)中列举的那些，其整体以引用的方式 并入本文。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)、碳水化合物(如糊精、羟 基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素)、硬脂酸等。制剂的pH值范围从约3到约11，但通常是 约7到10。在一些实施方案中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至约4.在一些实施方 案中，制剂的pH范围为约2至约10，但通常为约3.5至约8.5。 虽然可以将活性成分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无 论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种如上定义的活性成分与一种或多种可接受的 载体，且任选包含其它治疗成分，特别是如本文中所述的其他治疗成分。载体必须是“可接 受的”，其含义是与制剂中的其它成分相容，并且对其接受者而言是生理上无害的。 制剂包括适合于上述给药途径的那些。可以将制剂便利地制成单位剂型，并且可 以通过制药领域的已知的任一方法制成制剂。技术和制剂一般可参见雷明顿药物科学 (Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Co.，Easton，PA.)，其整体 以引用的方式并入本文。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合 的步骤。通常，如下制备制剂：通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体或细分散固体载体 或两者，且然后如果必要，使产物成形。 可以将适合于口服给药的本发明的制剂制成分散单位，如各自包含预定量活性成 分的胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂； 或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为大丸剂、药糖剂或 糊剂给药。 片剂通过压缩或模制制成，任选地具有一种或多种辅助成分。可以通过在合适的 机器中将自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，任选地与粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂， 防腐剂，表面活性剂或分散剂混合来压制压片。模制片剂可以通过在合适的机器中用惰性 液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物模制来制备。可以任选地将片剂包衣或刻痕， 并任选地配制，从而提供活性成分的缓慢或控制释放。 对于眼睛或其他外部组织，例如口部和皮肤的感染，制剂优选作为局部软膏或霜 剂使用，其含有例如0.075至20％(重量/重量)的活性成分(活性成分在0.1％和20％范围 内，增量为0.1％w/w，例如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2至15％w/w，最优选0.5至10％w/ w。当配制在软膏中时，活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者，活性成分 可以用水包油乳膏基质配制成霜剂。 如果需要，乳膏基质的水相可以包括例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多 个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400) 及其混合物。局部制剂可期望地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗 透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。 本发明的乳液的油相可以以已知的成分以已知的方式构成。尽管相可仅包含乳化 剂(也称为致乳剂)，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合 物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包括在内。还优选包括油和 脂肪。整体上，具有或不具有稳定剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，并且蜡与述油和脂肪组成 所谓的乳化软膏基质，其形成乳状制剂的油分散相配方。 适合用于本发明制剂的致乳剂和乳液稳定剂包括60、80、鲸蜡硬 脂醇、苄基醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适用于本发明制剂的其它致乳 液和乳液稳定剂包括80。 对配方中合适的油或脂肪的选择是基于实现所需的化妆品性质。乳剂应优选为非 油腻、无污染且可洗的产品，具有合适的稠度，以避免从管或其他容器中泄漏。直链或支链 的单或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻 酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或者支链酯的混合物， 称作Crodamol CAP，最后三种是优选的酯。它们可以单独使用或组合使用，取决于所需的性 质。或者，使用高熔点脂如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。 根据本发明的药物制剂包含根据本发明的组合以及一种或多种药学上可接受的 载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。含有活性成分的药物制剂可以是适合预期给药方 法的任何形式。当例如口服使用时，可以制备片剂、锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水或油 悬浮液，可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组 合物可以根据本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备，并且这种组合物可含有一 种或多种试剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制备产物。含有活性成 分与适用于制造片剂的无毒药用赋形剂混合的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰 性稀释剂，例如钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘 合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包 衣的，或者可以通过已知的技术，包括微囊化进行包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸附，从而 在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以只采用延迟材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬 脂酸甘油酯，或与蜡一起使用。 用于口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释 剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊。其中活性成分与水或油介质如花生油、 液体石蜡或橄榄油混合。 本发明的水性悬浮液含有活性物质以及混合的适用于制备水悬浮液的赋形剂。这 样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠， 聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷 脂)，具有环氧烷和脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇 (例如，十七烷基乙氧基鲸蜡醇)的缩合产物，环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐 的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。悬浮剂的其它非限制性实例包括(磺丁基醚β-环糊精，SBE-β-CD)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例 如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味 剂，例如蔗糖或糖精。 油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油 中，或在矿物油如液体石蜡中来配制。口服悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸 蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过 加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。 适用于通过加入水制备水性悬浮液的本发明的可分散粉末和颗粒提供与分散剂 或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂，以及悬浮 剂的例子是上面公开的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。 本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄 油或花生油；矿物油，例如液体石蜡；或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶， 例如阿拉伯树胶和黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的 酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的酯，如聚氧乙烯脱水山 梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。糖浆和酏剂可用甜味剂如甘油、山梨糖 醇或蔗糖配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。 本发明的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油 质悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上述已知的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂进 行配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无毒的可注 射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁烷二醇溶液中，或作为冻干粉末制备。无菌可注射制剂也可 以是肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以使用的可接受的载 体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油可以常规地用作溶剂或悬 浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸 如油酸也可以用于制备可注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液等渗 氯化钠溶液，高渗氯化钠溶液和低渗氯化钠溶液。 可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特 定给药方式而变化。例如，用于口服给予人的随时间释放制剂可以含有约1至1000mg活性物 质，其与合适和方便量的载体材料混合，其可以在总组合物的约5至约95％之间变化(重量： 重量)。可以制备药物组合物以提供容易测量的给药量。例如，用于静脉内输注的水溶液可 以每毫升溶液含有约3至500μg的活性成分，以便可以以约30毫升/小时的速度以合适体积 输注。 适合于局部施用于眼睛的制剂还包括眼药水。其中活性成分溶解或悬浮在合适的 载体中，特别是用于活性成分的水性溶剂。活性成分优选以0.5至20％，有利地0.5至10％， 特别是约1.5％w/w的浓度存在于该制剂中。 适用于口腔局部给药的制剂包括锭剂(其包含活性成分位于调味基质中，通常为 蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)；糖锭包含活性成分于惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯 胶中；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。 用于直肠给药的制剂可以以含有例如可可脂或水杨酸盐的合适碱的栓剂形式提 | 16D; | 美国加利福尼亚州 | CN201580059611.6 | 千炳权;M·O·H·克拉克;E·多伊尔弗勒;许汉中;R·乔丹;R·L·麦克曼;J·P·帕里什;A·S·雷;D·西格尔 | 1.一种治疗有需要的人的丝状病毒科感染的方法，包括给予治疗有效量的式IV化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或酯；其中，R7选自a)H、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)NR11R12、-C(＝O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)或-SO2NR11R12；b)c)选自以下的基团：其中：Rc选自苯基、1-萘基、2-萘基，Rd选自H或CH3；Re1和Re2各自独立地选自H、(C1-C6)烷基或苄基；Rf选自H、(C1-C8)烷基、苄基、(C3-C6)环烷基和-CH2-(C3-C6)环烷基；Rg选自(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-(C3-C6)环烷基、-O-CH2-(C3-C6)环烷基和CF3；并且n'为选自1、2、3和4的整数；和d)具有下式的基团：其中：Q选自O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Z1和Z2当一起时为-Q1(C(Ry)2)3Q1-；其中各Q1独立地选自O、S或NR；并且各Ry独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Q2)R、-C(＝Q2)OR、-C(＝Q2)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Q1)R、-OC(＝Q2)OR、-OC(＝Q2)(N(R)2)、-SC(＝Q2)R、-SC(＝Q2)OR、-SC(＝Q2)(N(R)2)、-N(R)C(＝Q2)R、-N(R)C(＝Q2)OR、-N(R)C(＝Q2)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或Z3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成3至7个碳原子的碳环；各Q2独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Z1和Z2各自独立地为式Ia基团：其中：各Q3独立地选自键、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；M2为选自0、1或2的整数；各Rx独立地为Ry或下式：其中：M1a、M1c和M1d各自独立地为选自0或1的整数；M12c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的整数；Z3为Z4或Z5；Z4为R、-C(Q2)Ry、-C(Q2)Z5、-SO2Ry或-SO2Z5；并且Z5为碳环或杂环，其中Z5独立地被0至3个Ry基团取代；各R11或R12独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的(C6-C20)芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12与它们所连接的氮一起形成3至7元杂环，其中所述杂环上的任一碳原子可任选地被-O-、-S-或-NRa-代替；各Ra独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C6-C20)芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝O)SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、或-SO2NR2； 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